有風(fēng)險的對象。
[0026] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異n惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于降低COPD惡化發(fā)生率或防止其惡化的藥物 中的應(yīng)用。
[0027] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異n惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽用于降低COPD惡化發(fā)生率或防止其惡化。
[002引在一個實施方式中，所述哮喘或COPD患者感染HRV或有感染HRV的風(fēng)險。
[0029]在其他實施方式中，給藥是口服給藥、經(jīng)鼻給藥、吸入、吹入或靜脈內(nèi)給藥。口服給 藥尤其優(yōu)選。在另一實施方式中，所述口服給藥是口服腸道給藥。在另一實施方式中，所述 口服給予的3-乙氧基-6-{2-[ 1-(6-甲基-U達(dá)嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異口惡 挫或其藥學(xué)上可接受的鹽是固體形式或液體形式。在另一實施方式中，所述固體形式是片 劑或膠囊。
[0030] 在另一實施方式中，所述3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異n惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽W每天Img-SOOmg的劑量給予。
[0031] 在另一實施方式中，所述3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異fl惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種哮喘藥物分別、同時或依次聯(lián) 合給予。
[0032] 在一個方面，本發(fā)明提供含3-乙氧基-6-{2-[ 1-(6-甲基-化嗦-3-基）-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異晤勘坐或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種哮喘藥物的藥物組合。
[0033] 附圖簡要說明
[0034] 圖1:柱狀圖顯示通過就25mg、100mg和400mg 3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異fl惡挫相對安慰劑而培養(yǎng)ITT群（（+90和95%置信區(qū) 間）的HRV AUC病毒負(fù)荷。
[0035] 圖2:柱狀圖顯示就衍生自正常供體、哮喘供體和COPD供體的組織而言，人呼吸道 上皮組織的人類細(xì)胞衍生組織培養(yǎng)模型巧piAirway?系統(tǒng)）中3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異B惡挫游離堿的初步結(jié)果(n = l)。
[0036] 發(fā)明詳述
[0037] 3-乙氧基-6-{2-[ 1-(6-甲基-U達(dá)嗦-3-基）-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異日惡挫 如W002/50045所公開(其通過引用全文納入本文)且具有下述結(jié)構(gòu)：
[0039] 顯示3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基）-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異 曠挫在體外具有抗HRV活性(相對HRV株系2的ICso0.00 化g/m巧日相對HRV株系14的ICso0.00 5 jig/ml)。
[0040] 目前顯示3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基）-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并 [d]異fl惡挫和其藥學(xué)上可接受的鹽在治療、緩解、防止或減輕哮喘或COPD的癥狀和惡化中有 效。不希望被理論所限制，認(rèn)為3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧 基}-苯并[d]異[!惡挫和其藥學(xué)上可接受的鹽有效祀向哮喘或COPD的癥狀或惡化的病毒誘 因，所述病毒誘因目前沒有批準(zhǔn)的療法。
[0041] 哮喘患者可為成人（> 18歲）或兒童(<18歲）。在兒童哮喘患者的情況中，所述哮喘 通常指兒科哮喘。所述患者可為輕度、中度或嚴(yán)重哮喘（用全球防治哮喘"GINA"指南評估）。
[0042] 由于呼吸道病癥和疾病如哮喘和COPD的復(fù)雜特性，目前需要有效的治療和控制策 略。因此設(shè)想的替代策略是補充目前處方的治療活性試劑(和藥物）W控制或防止呼吸道病 癥和疾病的患者如哮喘患者(尤其是兒童)和COPD患者中的癥狀。
[0043] 一種該策略設(shè)及將3-乙氧基-6-{2-[ 1-(6-甲基-化嗦-3-基）-贓晚-4-基]-乙氧 基}-苯并[d]異R惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種哮喘藥物聯(lián)合給予。該組合中，給藥 模式可設(shè)及W相同或分別的劑型通過同一或不同給藥途徑分別、同時或依次給予3-乙氧 基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異H惡挫或其藥學(xué)上可接 受的鹽和至少一種哮喘藥物。
[0044] 因此，一個實施方式提供3-乙氧基-6-{2-[ 1-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異n惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種哮喘藥物的聯(lián)合給予。
[0045] 在另一方面，還提供含3-乙氧基-6-{2-[ 1-(6-甲基-U達(dá)嗦-3-基）-贓晚-4-基]-乙 氧基}-苯并[d]異n!挫或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種哮喘藥物的藥物組合。通常所述 藥物組合還包括藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或運載體。
[0046] 哮喘藥物的示例包括茶堿、抗膽堿能藥(如異丙托錠）、短效選擇性的-腎上腺素能 受體激動劑(如丙卡特羅、化布特羅和沙下胺醇(又稱為舒喘寧））、吸入式長效的-腎上腺素 能受體激動劑(LABA)(如沙美特羅和福莫特羅）、白S締改性劑或白S締受體括抗劑化TRA; 如孟魯司特、普侖司特、扎魯司特和齊留通）；吸入式皮質(zhì)類固醇(如氣替卡松、布地奈德、曲 安西龍、氣尼縮松、倍氯米松、莫米松和環(huán)索奈德）；和口服/靜脈內(nèi)皮質(zhì)類固醇(如氯潑尼松 和甲潑尼龍）。特別優(yōu)選支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)類固醇。
[0047] 在一些實施方式中，所述藥物組合是其中混合了 3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化 嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異n惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種哮喘劑 的藥物組合物。通常所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或運載體。
[004引在其他實施方式中，提供藥物組合作為3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異R惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽和其他哮喘劑部分的藥盒。在 運些實施方式中，所述部分的藥盒中各組分W適于和其他組分聯(lián)合給予的形式提供。在此 方面，所述部分的藥盒中的兩種組分可為：（i)作為單獨制劑提供（即彼此獨立），之后聚集 起來用于在組合治療中彼此聯(lián)合使用；或（ii)作為組合包的單獨組分一起包裝并呈現(xiàn)，用 于在組合治療中彼此聯(lián)合使用。通常該藥物組合的各組分還包括藥學(xué)上可接受的佐劑、稀 釋劑或運載體。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明，3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基）-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異B惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽可用任何方法給予，包括口服、經(jīng)鼻、靜脈內(nèi)或通過吸 入或吹入。在一些實施方式中，3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧 基}-苯并[d]異Fl惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽配制用于經(jīng)鼻給予、靜脈內(nèi)給予、吸入或吹入。 優(yōu)選口服給予，因此在一些實施方式中，3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異n惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽配制用于口服遞送。
[0050] 藥物制劑包括適于口服（包括口服腸道給藥）、直腸、經(jīng)鼻、局部（包括口頰和舌 下）、陰道或腸胃外(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)給予）的那些或W適于吸入或吹入給予的形 式。提供的組合物優(yōu)選為適于口服或經(jīng)鼻給藥的形式或通過吸入或吹入或靜脈注射的形 式。液體優(yōu)選用于靜脈內(nèi)給予。在一些實施方式中，所述組合物適于通過鼻內(nèi)遞送、吸入或 吹入。液體和粉末通常優(yōu)選經(jīng)鼻給予。在一些實施方式中，所述組合物適于口服給予。尤其 優(yōu)選口服組合物或制劑，且可采用液體或固體形式。所述形式的示例包括片劑、膠囊、懸浮 液、乳劑和糖漿。固體形式如片劑和膠囊尤其優(yōu)選。
[0051] 合適的固體形式制品還可包括旨在臨使用前轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制品W用于口服的 那些。
[0052] 3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基）-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異H惡挫 或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種藥學(xué)上可接受的運載體、稀釋劑和/或賦形劑一起 配制。
[0053] 運載體和/或稀釋劑包括任何和所有溶劑（包括用于形成溶劑化物如氨氧化物 時）、分散介質(zhì)、包被、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。對藥物活性物質(zhì)使用運 些介質(zhì)和試劑是本領(lǐng)域眾所周知的。運載體和賦形劑理想上為"藥學(xué)上可接受"，表示所述 運載體或賦形劑與組合物或制劑的其他成分基本相容且對對象基本無害?？衫缤ㄟ^使用 常規(guī)固體或液體載劑或稀釋劑W及適于所需給藥模式的藥學(xué)添加劑類型（例如賦形劑、粘 合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、風(fēng)味劑等）按照如藥學(xué)制劑領(lǐng)域熟知的那些技術(shù)（參見例如 Remington = The Science and Practice of曲arma巧（《雷明登：藥物科學(xué)與實踐》）第21 版，2005,利平科特?威廉斯和威爾金斯出版公司(Xippincott Williams&Wilkins))來配 制所述活性成分。合適的運載體示例為碳酸儀、硬脂酸儀、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、 凝膠、黃著膠、甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼、低烙點蠟、可可油等。
[0054] 合適的液體形式制品包括溶液、懸液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。制備適于 口服使用的水溶液可通過將3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧 基}-苯并[d]異啜挫或其藥學(xué)上可接受的鹽溶于水中并根據(jù)需要添加合適著色劑、風(fēng)味劑、 穩(wěn)定劑和增稠劑。適于口服使用的水溶液可通過用黏性材料將細(xì)碎活性成分分散于水中制 備，所述黏性材料如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼的或其他熟知的 懸浮劑。
[0055] 固體形式制品包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、錠劑、栓劑和可分散的粒劑。術(shù) 語"制品"包括3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異 口惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽與作為運載體的包封材料的制劑，從而提供具有或不具有運載 體的活性成分被運載體圍繞的膠囊。干粉的形式中，所述制品可為例如合適的粉末基料中 的化合物混合物，所述基料如葡萄糖、乳糖、淀粉、淀粉衍生物如徑