專利名稱：作為細(xì)胞因子抑制劑的三取代尿素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，1，3-三取代尿素，其能抑制炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放，所述細(xì)胞因子是造成一種或多種人類或高等哺乳動物疾病狀態(tài)的原因。本發(fā)明還涉及包括所述N-1，1，3-三取代尿素的組合物和用于預(yù)防、緩解或換句話講控制酶的方法，所述酶被認(rèn)為是造成本文所述的疾病狀態(tài)的活性組分。
背景技術(shù)：
白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是屬于已知統(tǒng)稱為“細(xì)胞因子”的重要生物學(xué)物質(zhì)。這些分子被認(rèn)為可調(diào)節(jié)與感染劑免疫識別相關(guān)的炎性反應(yīng)。
這些促炎性細(xì)胞因子被暗示為在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病、惡病質(zhì)、牛皮癬中的重要媒介物，并且因此可導(dǎo)致人類疾病狀態(tài)的進(jìn)展和表現(xiàn)。
因此，長期迫切需要這樣的化合物和包括化合物的藥物組合物，其能阻礙、緩解、控制、減輕或防止產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。
發(fā)明概述本發(fā)明通過已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)某些1，1，3-三取代尿素滿足了上述需求，例如，1-(4-取代的和未取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-芳基尿素、1-(3-取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-芳基尿素、1-(2-取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-芳基尿素、1-(2，6-二取代的取代芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-芳基尿素等是有效的用于抑制炎性細(xì)胞因子，特別是白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)從細(xì)胞中的釋放并且因此預(yù)防、緩解或換句話講控制酶，所述酶被認(rèn)為是造成本文所述的疾病狀態(tài)的活性組分。
本發(fā)明的第一方面涉及化合物，包括所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R具有下式-(L)x-R3其中R3選自i) 取代的或未取代的C6-C10芳基；ii) 取代的或未取代的C1-C10雜芳基；iii) 取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；或iv) 取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；R1具有下式-(L1)y-R5R5是選自以下的單元i) 取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；ii) 取代的或未取代的C6-C10芳基；iii) 取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；和iv) 取代的或未取代的C1-C10雜芳基；所述指數(shù)y是0或1；R2具有下式
-(L2)z-R6R6是選自以下的單元i)氫；ii) 取代的或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基；iii) 取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；iv) 取代的或未取代的C6-C10芳基；v)取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；和vi) 取代的或未取代的C1-C10雜芳基；L、L1和L2是連接基團(tuán)，它們中的每一個獨(dú)立地選自i)-C(R7)2-；ii) -NR7-；和iii) -O-；每個R7是氫、C1-C4直鏈或支鏈的烷基；或兩個R7單元可被合在一起以形成一個羰基單元。
本發(fā)明還涉及包括依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的組合物或制劑。一般地，本發(fā)明的組合物包括a)適量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
所述的藥物組合物是針對一種或多種與炎性細(xì)胞因子的釋放相關(guān)的疾病，除了別的以外，是選自骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、艾滋病毒(HIV)感染、疼痛(提供痛覺喪失的組合物)、牛皮癬和炎癥性腸病(IBD)。
本發(fā)明還涉及用于控制一種或多種人類或高等哺乳動物的疾病的方法，特別是選自骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、艾滋病毒(HIV)感染、疼痛(提供痛覺散失的組合物)、牛皮癬和炎癥性腸病(IBD)的疾病。所述方法包括給需要減輕病痛的人類或高等哺乳動物服用安全有效量的一種或多種1，1，3-三取代尿素，如下文所述。
本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明所述1，1，3-三取代尿素(類似物)的方法。
對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，通過閱讀下列詳述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。除非另外指明，本文中所述的所有百分?jǐn)?shù)、比率和比例均按重量計。除非另外指明，所有溫度均為攝氏度(℃)。所有引用文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用不應(yīng)被解釋為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
發(fā)明詳述本發(fā)明致力于若干未解決的醫(yī)學(xué)需求，特別是；1)提供能夠有效阻斷炎性細(xì)胞因子從細(xì)胞中產(chǎn)生的藥物組合物，從而緩解、減輕、控制、減少、延緩或防止一種或多種疾病狀態(tài)或綜合癥狀，所述病狀與一種或多種細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放相關(guān)；a)影響白介素-1(IL-1)的釋放被暗示是造成多種疾病狀態(tài)，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及與結(jié)締組織退化相關(guān)的其它疾病狀態(tài)的分子。
b)影響可誘發(fā)的環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達(dá)細(xì)胞因子釋放抑制劑被認(rèn)為是可誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)的抑制劑，其已被發(fā)現(xiàn)由于細(xì)胞因子而增加。
2)提供可有效影響腫瘤壞死因子-α(TNf-α)釋放的藥物組合物這一促炎性細(xì)胞因子被認(rèn)為是在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀中，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病和惡病質(zhì)的重要媒介。
3)提供可有效提供人類或高等哺乳動物痛覺喪失，或換句話講緩解疼痛的藥物組合物。
這些和其它未解決的醫(yī)學(xué)需求通過本發(fā)明的化合物被令人驚訝的解決了，所述的化合物能夠選擇性的影響一種或多種疾病狀態(tài)或病癥或由細(xì)胞因子細(xì)胞外釋放引起的或影響的綜合征。
盡管每個化合物不會有效地治療由細(xì)胞因子細(xì)胞外釋放引影響的每一個疾病狀態(tài)，然而所述配制人員被要求選擇所述化合物并配制藥物組合物，所述組合物用于處理下文所述的選定的病癥或疾病的非限制性實(shí)施例。
本發(fā)明涉及1，1，3-三取代尿素，例如，1-(4-取代的和未取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-芳基尿素、1-(3-取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-芳基尿素、1-(2-取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-芳基尿素、1-(2，6-二取代的取代芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-芳基尿素等是適于緩解、控制或否則抑制某些細(xì)胞因子尤其是炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放，所述細(xì)胞因子在刺激過程中發(fā)揮作用，導(dǎo)致或顯現(xiàn)多種疾病、疾病狀態(tài)或綜合病癥。
下列的化學(xué)體系用于整個說明書以特別指出并清楚地要求保護(hù)包含本發(fā)明化合物的單元。所述術(shù)語“烴基”代表任何碳原子基單元，所述單元任選地包含一種或多種有機(jī)官能團(tuán)，包括無機(jī)原子，包括鹽，特別是羧酸鹽和季銨鹽。包含在術(shù)語“烴基”范疇內(nèi)的術(shù)語“無環(huán)的”和“環(huán)狀的”單元將烴基單元劃分成環(huán)狀的和非環(huán)狀的類別。環(huán)狀的烴基單元包括單環(huán)的、二環(huán)的、稠環(huán)的和螺環(huán)的體系。雜環(huán)的和雜芳基單元包括一種或多種選自氮、氧、硫和這些雜原子組合的雜原子。
1.取代的和未取代的C1-C10無環(huán)的烴基對本發(fā)明而言，術(shù)語“取代的和未取代的C1-C10無環(huán)的烴基”包括3種單元i)C1-C10直鏈或支鏈的烷基，其非限制性實(shí)施例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)；取代的C1-C10直鏈或支鏈的烷基、其非限制性實(shí)施例包括羥甲基(C1)，氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨甲基(C1)，1-氯乙烷(C2)、2-羥基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)和3-羧丙基(C3)。
ii)C2-C10直鏈或支鏈的鏈烯基、其非限制性實(shí)施例包括乙烯基(C2)，3-丙烯基(C3)，1-丙烯基(即2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(即2-甲基乙烯-2-基)(C3)和丁烯-4-基(C4)；取代的C2-C10直鏈或支鏈的鏈烯基、其非限制性實(shí)施例包括2-氯乙烯基(即2-氯乙烯基)(C2)、4-羥基丁烯-1-基(C4)、7-羥基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)和7-羥基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)。
iii)C2-C10直鏈或支鏈的炔基、其非限制性實(shí)施例包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(即炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；取代的C2-C10直鏈或支鏈的炔基，其非限制性實(shí)施例包括5-羥基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)和5-羥基-5-乙基庚-3-炔基(C9)。
2.取代的和未取代的C1-C10環(huán)狀的烴基對本發(fā)明而言，術(shù)語“取代的和未取代的C1-C10環(huán)狀的烴基”包括5種單元i)C3-C10碳環(huán)單元，其非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基(C3)、環(huán)丁基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)己基(C6)、環(huán)庚基(C7)、十氫萘基(C10)和十氫甘菊環(huán)基(C10)；取代的C3-C10碳環(huán)單元，其非限制性實(shí)施例包括2-甲基環(huán)丙基(C3)、2，5-二甲基環(huán)戊基(C5)、4-叔丁基環(huán)戊基(C5)、3，5-二氯環(huán)己基(C6)和4-羥基環(huán)己基(C6)。
ii)C6-C10芳基單元，其包括苯基、萘次甲-1-基和萘次甲-2-基、取代的C6-C10芳基單元，其非限制性實(shí)施例包括4-氟代苯基(C6)、2，6-二叔丁基苯基(C6)、3-羥基苯基(C6)、8-羥基亞萘-2-基(C10)和6-氰基亞萘-1-基(C10)。
iii)C1-C10雜環(huán)單元，其是包含1至10個碳原子和選自氮、氧、硫以及它們混合物的一種或多種雜原子的雜環(huán)單元；其非限制性實(shí)施例包括1，2，3，4-四唑基(C1)、氮丙啶基(C2)、噁唑基(C3)、四氫呋喃(C4)、二氫吡喃基(C5)、哌啶-2-酮(戊內(nèi)酰胺)(C5)，2，3，4，5-四氫-1H-氮雜卓(C6)、2，3-二氫-1H-吲哚(C8)和1，2，3，4-四氫喹啉(C9)；取代的C1-C10雜環(huán)單元，其非限制性實(shí)施例包括2-氨基-4，5-二氫-3H-吡咯基(C4)、N-甲基嗎啉基(C4)、2，6-二甲基哌嗪基(C4)和1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
iv)C1-C10雜芳基單元，其是包含1至10個碳原子和選自氮、氧、硫以及它們混合物的一種或多種雜原子的雜芳基單元；其非限制性實(shí)施例包括三嗪基(C3)、呋喃基C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)和6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶(C8)；取代的C1-C10雜芳基單元，其非限制性實(shí)施例包括4-二甲基氨基吡啶基(C5)和2-甲基吲哚(C8)。
本發(fā)明取代的和未取代的C1-C10環(huán)狀烴基單元可被直接鍵合在所述嘧啶基尿素核心架構(gòu)上 或它們可用下文所述的連接單元(鏈單元)鍵合到核心架構(gòu)上。連接或鏈單元包括亞烷基芳基單元，其是通過一個亞烷基單元鍵合到所述核心架構(gòu)上的芳基單元，例如，具有下式的芐基單元 或亞烷基雜芳基單元，例如，具有下式的2-吡啶甲基單元 其中Ra代表一個或多個對芳基環(huán)氫原子任選的取代基。取代的和未取代的C6-C10亞烷基芳基單元的非限制性實(shí)施例包括2-甲基芐基(C6)、3-N，N-二甲基氨基芐基(C6)、4-氟代芐基(C6)、(8-羥基)萘-2-基甲基(C10)和2-(3-羥基苯基)乙基(C6)。取代的和未取代的C1-C10亞烷基雜芳基單元的非限制性實(shí)施例包括哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氫吡喃-4-基甲基、嗎啉-4-基甲基、異喹啉-1-基甲基和咪唑啉-2-基乙基。C3-C10亞烷基碳環(huán)單元的非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基甲基(C3)、環(huán)戊基乙基(C5)和環(huán)己基甲基(C6)。
與本發(fā)明相關(guān)的術(shù)語“芳?；笔欠蓟鶈卧I合到羰基單元的衍生物，芳基單元包括苯和萘。芳?；鶈卧姆窍拗菩詫?shí)施例是具有通式的取代的或未取代的苯甲?；鶈卧?其中Ra代表一個或多個對氫原子可能的取代基。雜芳?；鶈卧茄苌噪s芳基單元鍵合到羰基單元的單元。
對本發(fā)明包含一個雜原子的稠環(huán)單元以及螺環(huán)、雙環(huán)等等而言，將被認(rèn)為是屬于包含雜原子環(huán)的環(huán)狀的類別。例如，對于本發(fā)明而言，具有下式的1，2，3，4-四氫喹啉 被認(rèn)為是雜環(huán)單元。對于本發(fā)明的目的，具有下式的6，7-二氫-5H-[1]氮茚 被認(rèn)為是雜芳基單元。當(dāng)稠環(huán)單元在飽和的環(huán)和芳環(huán)上包含雜原子時，芳環(huán)將起支配作用并且決定了環(huán)所屬的類別的類型。例如，對于本發(fā)明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氫-[1，8]吡啶并吡啶
被認(rèn)為是雜芳基單元。
術(shù)語“取代的”用于整個說明書。術(shù)語“取代的”被本文定義為“烴基部分”，無論是無環(huán)的或是環(huán)狀的，其具有一個或多個氫原子被取代基或幾個取代基置換，如下文所定義。取代氫原子的單元能夠同時置換包括烴基部分的一個氫原子、兩個氫原子或三個氫原子。此外，這些取代基能夠置換在兩個鄰近碳原子上的兩個氫原子以形成所述取代基、新的部分或單元。例如，需要一個氫原子置換的取代單元包括鹵素、羥基等等。兩個氫原子的置換包括羰基、肟基等。從相鄰碳原子的兩個氫原子置換包括環(huán)氧基等。三個氫原子置換包括氰基等。術(shù)語取代的被用于本說明書全文，表示烴基部分尤其是可具有一個或多個被取代基置換氫原子的芳族環(huán)、烷基鏈。當(dāng)部分被描述為“取代的”時，任何數(shù)目的氫原子可被置換。例如，4-羥基苯基是“取代的芳族碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基單元”，3-胍丙基是“取代的C3烷基單元”，和2-羧基吡啶基是“取代的雜芳基單元”。
下列是可在烴基或其它單元上對氫原子取代的單元的非限制性實(shí)施例i)-OR8；ii) -C(O)R8；iii) -C(O)OR8iv) -C(O)N(R8)2；v)-CN；vi) -N(R8)2；vii) -鹵素；viii) -CF3、-CCl3、-CBr3；和ix) -SO2R8其中每個R8獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基，或者兩個R8單元可以合在一起以形成包含3至7個原子的環(huán)。
本發(fā)明的化合物是具有下列核心架構(gòu)的1，1，3-三取代尿素
其在中心羰基單元的任一側(cè)包含一個第一位的氮原子(N1)和一個第三位的氮原子(N3)。向該核心架構(gòu)上接附所述第一位的氮原子(N1)，一個2-取代的嘧啶-4-基單元，其帶有所述R2單元作為2號環(huán)位置的取代基。還接附到所述第一位的氮原子(N1)上的是一個如下文限定的R1單元。接附到所述第三位的氮原子(N3)上的是一個R單元，其是如下文所述的單元。
R單元具有下式-(L)x-R3其中R3是選自i)取代的或未取代的C6-C10芳基；ii) 取代的或未取代的C1-C10雜芳基；iii) 取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；或iv) 取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；當(dāng)如下文所述的接單元L不存在(指數(shù)x等于0)，R的第一范疇涉及R3的下列方面。
R3單元的第一范疇涉及取代的或未取代的C6芳基單元，即芳基單元包含6個碳原子，其中所述取代基選自鹵素、C1-C4直鏈或支鏈的烷基、-OR8、-CN、-N(R8)2、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-NO2和-SR8；每個R8獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基；或者兩個R8單元可以合在一起以形成包含3至7個原子的環(huán)。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面涉及取代的或未取代的C6芳基單元，其第一迭代包括選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，3-二氟代苯基、2，4-二氟代苯基、2，5-二氟代苯基、2，6-二氟代苯基、3，4-二氟代苯基、2，3，4-三氟代苯基、2，3，5-三氟代苯基、2，3，6-三氟代苯基、2，4，5-三氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基和2，4，6-三氯苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第二迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基和2，4，6-三乙基苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第三迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基苯基、2，3，6-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基和2，4，6-三羥基苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第四迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基和2，4，6-三甲氧基苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第五迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2-苯腈、3-苯腈、4-苯腈、2，3-二腈基苯基、2，4-二腈基苯基、2，5-二腈基苯基、2，6-二腈基苯基、3，4-二腈基苯基、2，3，4-三腈基苯基、2，3，5-三腈基苯基、2，3，6-三腈基苯基、2，4，5-三腈基苯基和2，4，6-三腈基苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第六迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2-硝基苯基3-硝基苯基4-硝基苯基2，3-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基、2，3，4-三硝基苯基、2，3，5-三硝基苯基、2，3，6-三硝基苯基、2，4，5-三硝基苯基和2，4，6-三硝基苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第七迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2，6-二甲基-4-氟代苯基、2，6-二甲基-3-氟代苯基、2，6-二甲基-4-氯苯基、2，6-二-叔-丁基-4-羥基苯基、2，6-二氟代-4-氯苯基、2，6-二氟代-3-氯苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2-羥基-5-甲基苯基、2，6-二羥基-4-叔-丁基苯基和2，6-二氟代-4-苯腈的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第八迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、3-甲基磺?；交?、4-甲基磺酰基苯基、3-乙基磺?；交?、4-乙基磺?；交?、3-丙基磺?；交?-丙基磺?；交膯卧?。
該方面的第九迭代涉及C6被用選自下列的單元取代的芳基單元i)-CO2R8；ii) -N(R8)2；iii) -CON(R8)2；和iv) -NR8COR8；其中R8是氫、甲基或乙基。包含該迭代的單元也可被選自鹵素、甲基、乙基、-OH、-OCH3、-OC2H5和-CN的單元取代。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第九迭代的第一個基團(tuán)包括2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2，4-二羧基苯基、2-羧基-3-羥基苯基、2-羧基-4-羥基苯基、3-羧基-4-羥基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、2-羧基-3-甲氧苯基、2-羧基-4-甲氧苯基、3-羧基-4-甲氧苯基和2-甲氧基-4-羧基苯基。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第九迭代的第二個基團(tuán)包括2-甲氨基苯基、3-甲氨基苯基、4-甲氨基苯基、2，4-二甲氨基苯基、2-甲氨基-3-羥基苯基、2-甲氨基-4-羥基苯基、3-甲氨基-4-羥基苯基、2-羥基-4-甲氨基苯基、2-甲氨基-3-甲氧苯基、2-甲氨基-4-甲氧苯基、3-甲氨基-4-甲氧苯基和2-甲氧基-4-甲氨基苯基。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第九迭代的第三個基團(tuán)包括2-N，N-二甲氨基苯基、3-N，N-二基氨基苯基、2-N，N-二乙基氨基苯基、4-N，N-二基氨基苯基、2-N，N-甲基乙氨基苯基、4-N，N-二乙基氨基苯基、2-羥基-4-N，N-二基氨基苯基、2-甲氧基-4-N，N-二基氨基苯基和2-甲基-4-N，N-二基氨基苯基。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第二方面涉及取代的或未取代的C1-C10雜芳基單元，其第一迭代包括選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基的C5雜芳基單元和選自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基的C4雜芳基單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第二方面的第二迭代涉及C4雜芳基單元，其包含一種或多種雜原子，例如，選自嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嗎啉-4-基和C3雜芳基單元，其包含一種或多種雜原子，例如，三嗪基。
R3的第三方面涉及取代的或未取代的C3-C7環(huán)烷基單元，其第一迭代包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。一個特殊的迭代包括環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基和2-甲基環(huán)戊基。
R單元的第二范疇涉及R單元，其包含一個是亞甲基單元(-CH2-)的L單元，其中R具有下式-CH2-R3并符合R3的下列方面。因此，化合物的這些范疇類當(dāng)L與R3單元合在一起時，致使在R單元中包含芐基和取代的芐基單元。
包含R單元第二范疇的R3單元的第一范疇涉及取代的或未取代的C6芳基單元，其是包含6個碳原子的芳基單元，其中所述取代基選自鹵素、C1-C4直鏈或支鏈的烷基、-OR8、-CN、-N(R8)2、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-NO2和-SR8；每個R8獨(dú)立地為氫，取代的或未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基；或兩個R8單元可以合在一起以形成包含3至7個原子的環(huán)。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第一方面涉及取代的或未取代的C6芳基單元，其第一迭代包括選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，3-二氟代苯基、2，4-二氟代苯基、2，5-二氟代苯基、2，6-二氟代苯基、3，5-二氟代苯基、2，3，4-三氟代苯基、2，3，5-三氟代苯基、2，3，6-三氟代苯基、2，4，5-三氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基和2，4，6-三氯苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第一方面的第二迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基和2，4，6-三乙基苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第一方面的第三迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基苯基、2，3，6-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基和2，4，6-三羥基苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第一方面的第四迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基和2，4，6-三甲氧基苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第一方面的第五迭代涉及取代的或未取代的C6芳基單元，其包括選自苯基、2-苯腈、3-苯腈、4-苯腈、2，3-二腈基苯基、2，4-二腈基苯基、2，5-二腈基苯基、2，6-二腈基苯基、2，3，4-三腈基苯基、2，3，5-三腈基苯基、2，3，6-三腈基苯基、2，4，5-三腈基苯基和2，4，6-三腈基苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第一方面的第六迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2-硝基苯基3-硝基苯基4-硝基苯基2，3-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、2，3，4-三硝基苯基、2，3，5-三硝基苯基、2，3，6-三硝基苯基、2，4，5-三硝基苯基和2，4，6-三硝基苯基的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第一方面的第七迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自2，6-二甲基-4-氟代苯基、2，6-二甲基-3-氟代苯基、2，6-二甲基-4-氯苯基、2，6-二-叔-丁基-4-羥基苯基、2，6-二氟代-4-氯苯基、2，6-二氟代-3-氯苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2-羥基-5-甲基苯基、2，6-二羥基-4-叔-丁基苯基和2，6-二氟代-4-苯腈的單元。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第八迭代涉及取代的C6芳基單元，其包括選自3-二基氨基苯基、4-二基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、3-甲基磺?；交?、4-甲基磺?；交?、3-乙基磺酰基苯基、4-乙基磺酰基苯基、3-丙基磺?；交?-丙基磺?；交膯卧?。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第一范疇時，R3的第一方面的第九迭代涉及被選自下列基團(tuán)取代的C6芳基單元i)-CO2R8；ii) -N(R8)2；iii) -CON(R8)2；和iv) -NR8COR8；其中R8是氫、甲基或乙基。包含該迭代的單元也可被選自鹵素、甲基、乙基、-OH、-OCH3、-OC2H5和-CN的單元取代。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第一方面的第九迭代的第一個基團(tuán)包括2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2，4-二羧基苯基、2-羧基-3-羥基苯基、2-羧基-4-羥基苯基、3-羧基-4-羥基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、2-羧基-3-甲氧苯基、2-羧基-4-甲氧苯基、3-羧基-4-甲氧苯基和2-甲氧基-4-羧基苯基。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第一方面的第九迭代的第二個基團(tuán)包括2-甲氨基苯基、3-甲氨基苯基、4-甲氨基苯基、2，4-二甲氨基苯基、2-甲氨基-3-羥基苯基、2-甲氨基-4-羥基苯基、3-甲氨基-4-羥基苯基、2-羥基-4-甲氨基苯基、2-甲氨基-3-甲氧苯基、2-甲氨基-4-甲氧苯基、3-甲氨基-4-甲氧苯基和2-甲氧基-4-甲氨基苯基。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第一方面的第九迭代的第三個基團(tuán)包括2-N，N-二甲氨基苯基、3-N，N-二基氨基苯基、2-N，N-二乙基氨基苯基、4-N，N-二基氨基苯基、2-N，N-甲基乙氨基苯基、4-N，N-二乙基氨基苯基、2-羥基-4-N，N-二基氨基苯基、2-甲氧基-4-N，N-二基氨基苯基和2-甲基-4-N，N-二基氨基苯基。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第二方面涉及取代的或未取代的C1-C10雜芳基單元，其第一迭代包括C5雜芳基單元，其選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和C4雜芳基單元，其選自2-呋喃基和2-噻吩基。
當(dāng)其應(yīng)用于R的第二范疇時，R3的第二方面的第二迭代涉及C4雜芳基單元，其包含一種或多種雜原子，例如，選自嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嗎啉-4-基和C3雜芳基單元，其包含一種或多種雜原子，例如，三嗪基。
R1具有下式-(L1)y-R5所述指數(shù)y等于0或1，R5是選自以下的單元i)取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；ii) 取代的或未取代的C6-C10芳基；iii) 取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；和iv) 取代的或未取代的C1-C10雜芳基；R5的第一方面涉及取代的或未取代的C6芳基單元，其第一迭代涉及選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、4-羥基苯基、4-甲氧苯基、4-乙氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲基磺?；交?-二基氨基苯基的單元。
R5的第二方面涉及取代的或未取代的C3、C4或C5雜環(huán)的單元，其第一迭代涉及取代的和未取代的選自下列的6-元環(huán)哌嗪、哌啶、嗎啉和四氫吡喃。R5第一方面的第二迭代涉及選自下列的5-元環(huán)四氫呋喃、吡咯烷和咪唑烯。所述C3、C4或C5雜環(huán)的單元可通過任何環(huán)原子鍵合到核心結(jié)構(gòu)上，例如，四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烯-2-基、咪唑烯-4-基、咪唑烯-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基和四氫吡喃-4-基。
R2具有下式-(L2)z-R6所述指數(shù)z等于0或1，R6是選自以下的單元i)氫；ii) 取代的或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基；iii) 取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；iv) 取代的或未取代的C6-C10芳基；v)取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；和vi) 取代的或未取代的C1-C10雜芳基.
R2的第一范疇涉及單元，其是具有氨基連接單元-NH-的單元，所述R2單元具有下式 當(dāng)其涉及R2的第一范疇時，R6的第一方面包括取代的或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基，其第一迭代包括選自1(S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基、1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、1(S)-仲-丁基和異丙基的烷基單元。
R6的第二方面涉及取代的或未取代的連接的C6芳基，其第一迭代是取代的和未取代的苯基和芐基(當(dāng)R6包含一個連接的環(huán)狀烴基時)。當(dāng)L2是-NH-時，R2單元的非限制性實(shí)施例包括芐基和(1S)-苯乙基。
當(dāng)其涉及R2的第一范疇時，R6的第三方面包括C1-C10取代的或未取代的雜環(huán)，其第一迭代是取代的或未取代的C4或C5雜環(huán)的單元，其選自哌啶-1-基、哌啶-4-基、四氫吡喃-4-基和嗎啉-4-基。該方面的第二迭代涉及取代的或未取代的C4或C5雜環(huán)的單元連，通過一個亞甲基單元-CH2-接到所述氨基連接單元-NH-；該迭代的非限制性實(shí)施例選自哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氫吡喃-4-基甲基和嗎啉-4-基甲基。
L、L1和L2是連接基團(tuán)，它們中的每一個獨(dú)立地選自i)-C(R7)2-；ii) -NR7-；和iii) -O-；R7是氫、C1-C4烷基；或兩個R7單元可以合在一起以形成一個羰基單元單元，并且所述指數(shù)x、y或z是0或1。當(dāng)x、y或z等于0時，所述連接基團(tuán)不存在，當(dāng)x、y或z等于1時，存在所述連接基團(tuán)。
當(dāng)L是一個羰基單元并且R3包含一個取代的或未取代的C6芳基單元時，那么R是一個如上文所定義的芳酰基單元。
L的第一方面涉及化合物，其中L選自-C(O)-、-CH2-和-NH-。L的這方面的第一個迭代涉及范疇I-第一方面；第一、第二和第三迭代其中亞甲基、-CH2-被用于連接R3單元，R3單元是取代的和未取代的C6芳基單元，其含有核心尿素架構(gòu)從而提供是芐基或取代的芐基單元的R單元。
L2的第一方面涉及化合物，其中L2選自-C(O)-、-CH2-或-NH-。L2的這方面的第一迭代涉及范疇I-第一方面；第一、第二和第三迭代其中-NH-被用于連接R6單元，R6單元是取代的或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基單元，其含有核心1，1，3-三取代的尿素架構(gòu)。這些R6單元的一個非限制性實(shí)施例包括1(S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基、1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、1(S)-仲-丁基和異丙基的單元，因此提供一個R2，其選自選自1(S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基氨基、1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基、1(S)-仲-丁氨基和異丙氨基的單元。
L2的第二方面涉及-NH-單元，其用于連接雜環(huán)的和用亞甲基單元連接的雜環(huán)單元，其非限制性實(shí)施例包括哌啶-1-基、哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基、四氫吡喃-4-基、四氫吡喃-4-基甲基、嗎啉-4-基和嗎啉-4-基甲基。
本發(fā)明的類似物(化合物)被排列成若干類別，以輔助配制人員使用合理的合成策略來制備本文未清楚示例的類似物。類別排列并非暗示本發(fā)明所述的任何物質(zhì)的組合物功效的提高或降低。
包含本發(fā)明范疇I的化合物是具有下式的N-[(2-取代的嘧啶-4-基)-(取代的或未取代的-苯基)]-N’-芳基尿素 其第一方面涉及是取代的胺的R2單元。
范疇I的第一方面涉及具有下式的1-(4-取代的和未取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-芳基尿素 其第一迭代具有下式
其中L、R3和R4的非限制性實(shí)施例在下文的表I中定義。在表I中，化合物1至100的x等于0；對于化合物101至200，x等于1并且所述L單元在表中定義。
表1
下列是化合物的進(jìn)一步非限制性實(shí)施例，其包括如本發(fā)明所述的范疇I第一方面的第一迭代。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)7.96(br s，1H)，7.92(d，J＝5.8Hz，1H)，7.29-7.18(m，8H)，5.66(br s，1H)，4.00(m，1H)，2.42(s，3H)，1.28(s，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(s，3H)；MS(ESI)m/z 424(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)7.95(d，J＝5.8Hz，1H)，7.40-7.13(m，7H)，5.57(d，J＝5.8Hz，1H)，5.28(br s，1H)，4.02(m，1H)，1.24(s，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20(s，3H)；MS(ESI)m/z 478(M+1)。
1-(4-甲氧苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)8.05(br s，1H)，7.91(d，J＝5.8Hz，1H)，7.21-7.00(m，3H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，5.68(m，1H)，5.30(br s，1H)，4.01(m，1H)，3.85(s，3H)，2.43(s，3H)，1.28(s，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(s，3H)；MS(ESI)m/z 436(M+1)。
1-(4-甲氧苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)13.04(br s，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37-7.16(m，4H)，7.17(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，5.56(m，2H)，4.05(m，1H)，3.85(s，3H)，1.30(s，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(s，3H)；MS(ESI)m/z 456(M+1)。
1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CD3OD)8.19(m，1H)，7.98(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59-7.49(m，4H)，7.37-7.32(m，3H)，7.22-7.03(m，1H)，5.42-5.39(m，1H)，4.30-3.98(m，1H)，1.31-1.22(m，9H)；MS(ES I)m/z 426(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)13.05(s，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(d，J＝5.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.17(m，5H)，7.01(dd，J＝7.9，7.5Hz，1H)，5.53(d，J＝8.4Hz，1H)，5.47(d，J＝5.8Hz，1H)，4.15-4.01(m，1H)，1.31(s，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(s，3H)；13C(75MHz，CDCl3)161.5，160.7，160.0，158.2，152.6，136.0，134.6，131.3，129.1，127.8，124.0，121.8，117.1，116.8，99.2，73.3，55.5，28.0，25.1，16.4；MS(ESI)m/z 444(M+1)。
1-(4-甲氧苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)7.86(d，J＝5.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02-6.88(m，5H)，5.63(br s，1H)，5.10(br s，1H)，4.59(d，J＝5.4Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.87(s，4H)，1.29-1.19(m，9H)；MS(ESI)m/z 466(M+1)。
1-(4-甲氧苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)7.87(d，J＝5.9Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.42(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，5.54(d，J＝5.9Hz，1H)，5.18(br d，J＝7.1Hz，1H)，4.68(d，J＝5.9Hz，2H)，4.03-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，1.27(s，3H)，1.22(s，3H)，1.21(br d，3H)；MS(ESI)m/z 470(M+1)。
1-(4-甲氧苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.19-7.08(m，3H)，7.02(d，J＝9.1Hz，2H)，5.57(d，J＝5.9Hz，1H)，5.34(br s，1H)，4.66(d，J＝5.7Hz，2H)，3.88(s，4H)，3.44(s，5H)，1.29-1.23(m，9H)；MS(ESI)m/z 454(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.21-7.10(m，4H)，5.50(d，J＝4.8Hz，1H)，4.68(d，J＝5.7Hz，2H)，3.91(br s，1H)，1.27-1.20(m，9H)；MS(ESI)m/z 458(M+1)。
范疇I的第一方面的第一迭代的進(jìn)一步非限制性實(shí)施例其中所述指數(shù)x等于0包括1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-m-甲苯基尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-p-甲苯基尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；
1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素；
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；和1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素。
范疇I的第一方面的第一迭代的進(jìn)一步非限制性實(shí)施例其中所述指數(shù)x等于1包括1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲基芐基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲基芐基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲基芐基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代芐基)尿素；
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代芐基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯芐基)尿素；
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基芐基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯芐基)尿素；和1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯芐基)-尿素。
范疇I的第一方面的第二迭代包括具有下式的化合物
其中，L、R3和R4的非限制性實(shí)施例在下文表II中定義。在表II中，化合物201至300的x等于0；對于化合物301至400，x等于1并且所述L單元在表中定義。
表II
下列是化合物的進(jìn)一步非限制性實(shí)施例，其包括如本發(fā)明所述的范疇I第一方面的第二迭代。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.56(br s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.42(m，1H)，7.29-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，5.49(d，J＝6.2Hz，1H)，5.38(br s，1H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)，4.09-3.90(m，1H)，3.86(s，3H)，1.18(d，J ＝5.8Hz，3H)；S(ESI)m/z 456(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-甲基芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.27(m，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.26-7.23(m，3H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，5.48(d，J＝5.8Hz，1H)，5.25(br s，1H)，4.57(d，J＝4.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.72-3.18(m，1H)，3.32(s，3H)，3.20-2.98(m，2H)，2.43(s，3H)，0.98(m，3H)；S(ESI)m/z 436(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.56(br s，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，5.53(d，J＝6.0Hz，1H)，5.53-5.35(m，1H)，4.63(d，J＝5.9Hz，2H)，4.19-3.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.42-3.30(m，1H)，3.40(s，3H)，1.23(d，J＝6.6Hz，3H)；S(ESI)m/z 490(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3，4-二氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.15(br d，J＝7.3Hz，1H)，9.44(s，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，5.83(d，J＝7.0Hz，1H)，4.67(dd，J＝6.6，14.6Hz，1H)，4.32(dd，J＝4.4，14.6，1H)，3.88(s，3H)，3.85-3.76(m，1H)，3.35-3.21(m，2H)，3.30(s，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 490(M+1)。
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.59(br s，1H)，7.90(d，J＝5.9Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，5.52(d，J＝5.9Hz，1H)，5.34(br s，1H)，4.69(d，J＝5.7Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，1H)，4.00(br s，1H)，3.39(s，5H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z 470(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(m，1H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，7.29-6.98(m，8H)，5.45(d，J＝5.8Hz，1H)，5.39(br s，1H)，4.34-4.27(m，1H)，3.53-3.45(m，2H)，3.41(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)；13C(75MHz，CDCl3)164.3，161.8，161.1，159.6，159.0，152.9，137.6，134.8，131.7，125.0，123.6，117.3，117.0，115.0，114.8，99.2，76.1，59.4，46.9，18.1；MS(ESI)m/z 414(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝5.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.18(m，5H)，7.02(t，J＝7.7Hz，1H)，5.60(br s，1H)，5.47(d，J＝5.8Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.42(s，3H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)；13C(75MHz，CDCl3)164.3，161.71，159.8，158.9，153.1，136.4，135.0，131.7，129.4，128.0，124.2，122.2，117.3，117.0，99.3，76.0，59.4，46.9，18.1。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.60(s，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝3.5，5.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝3.7，5.7Hz，1H)，7.31-7.15(m，6H)，5.42(d，J＝5.8Hz，1H)，5.41-5.27(m，1H)，4.67(d，J＝5.7Hz，2H)，3.41-3.21(m，2H)，3.38(s，3H)，1.19(br d，J＝4.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z 444(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-三氟代甲基苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.62(s，1H)，7.96(d，J＝5.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29-7.18(m，4H)，5.49(br s，1H)，5.46(d，J＝5.8Hz，1H)，4.27(m，1H)，3.50(d，J＝4.8Hz，2H)，3.40(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)；13C(75MHz，CDCl3)164.3，162.0，161.0，160.1，159.2，153.0，141.7，135.0，131.6，126.4，125.5，120.2，117.4，117.1，99.4，76.1，59.4，47.3，18.3；MS(ESI)m/z464(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.03(s，1H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，7.29-7.15(m，7H)，7.05(dd，J＝7.1，7.3Hz，1H)，5.50(d，J＝5.8Hz，1H)，5.30(d，J＝7.8Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.50-3.39(m，2H)，3.38(s，3H)，2.44(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)；13C(75MHz，CDCl3)163.9，161.8，160.6，159.6，158.4，153.0，136.8，135.1，131.5，130.2，126.6，124.2，116.9，116.6，99.4，75.6，59.1，46.7，18.9，17.8；MS(ESI)m/z 410(M+1)。
1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.08(s，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝5.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.9Hz，2H)，5.64(d，J＝5.8Hz，1H)，5.56(br d，J＝7.9Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.54-3.47(m，2H)，3.45(s，3H)，3.03(s，6H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 455(M+1)。
1-(4-甲基磺酰基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.91(br d，J＝8.0Hz，1H)，9.20(br s，1H)，7.62(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32-7.30(m，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，5.92(d，J＝6.8Hz，1H)，4.75(dd，J＝6.0，14.6，Hz，1H)，4.58(dd，J＝4.8，14.6Hz，1H)，3.89-3.79(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，3.27(s，3H)，3.17(dd，J＝3.8，9.5Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z 472(M+1)。
1-(4-甲基磺酰基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-甲基芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.20(brs，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，3H)，7.24-7.35(m，3H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，5.48(d，J＝5.8Hz，1H)，5.33(br s，1H)，4.60(dd，J＝5.1，14.6Hz，1H)，4.54(dd，J＝4.8，14.3Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.09(br d，J＝25.2Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，0.98(br s，3H)；MS(ESI)m/z 452(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-甲基芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.26(br s，1H)，7.88(d，J＝5.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28-7.17(m，7H)，5.42(d，J＝5.9Hz，1H)，5.33(br s，1H)，4.61(dd，J＝4.9，14.5Hz，1H)，4.48(dd，J＝4.8，14.5Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.16(br d，J＝26.3Hz，2H)，2.44(s，3H)，0.99(br s，3H)；MS(ESI)m/z 424(M+1)。
1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-甲基苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.99(d，J＝5.8Hz，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.38-7.19(m，5H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，5.55(d，J＝5.8Hz，1H)，5.29(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.81-3.43(m，2H)，3.41(s，3H)，2.48(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 392(M+1)。
范疇I的第一方面的第二迭代的進(jìn)一步非限制性實(shí)施例其中所述指數(shù)x等于0包括1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；
1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；和1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)-尿素。
范疇I的第一方面的第二迭代的進(jìn)一步非限制性實(shí)施例其中所述指數(shù)x等于1包括1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-m-甲基芐基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲基芐基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代芐基)尿素；
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代芐基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯芐基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基芐基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯芐基)尿素；和1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯芐基)-尿素。
范疇I的第一方面的第三迭代包括具有下式的化合物 其中L、R3和R4的非限制性實(shí)施例在下文的表III中定義。在表III中，化合物401至500的x等于0；對于化合物501至600，x等于1，并且所述L單元在表中定義。
表III
下列是化合物的進(jìn)一步非限制性實(shí)施例，其包括如本發(fā)明所述的范疇I第一方面的第三迭代。
1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.02(s，1H)，8.39(br s，1H)，8.04(d，J＝6.0Hz，1H)，7.53-7.25(m，11H)，7.06(dt，J＝1.5，7.8Hz，1H)，5.63(d，J＝7.8Hz，1H)，5.57(d，J＝6.0Hz，1H)，5.32-5.24(m，1H)，1.63(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 462(M+1)。
1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(br s，1H)，8.03(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56-7.04(m，12H)，5.65(d，J＝7.8Hz，1H)，5.53(d，J＝5.7Hz，1H)，5.32-5.24(m，1H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z 462(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(br s，1H)，8.00(d，J＝5.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.41-7.19(m，11H)，7.06(dt，J＝1.5，8.1Hz，1H)，5.60(d，J＝7.8Hz，1H)，5.51(d，J＝6.0Hz，1H)，5.30-5.21(m，1H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 462(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.10(br s，1H)，7.93(d，J＝5.9Hz，1H)，7.47-7.29(m，9H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12-7.06(m，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，5.69(d，J＝5.9Hz，1H)，5.52(m，1H)，5.28(m，1H)，3.02(s，6H)，1.67(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z 453(M+1)。
1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.05(br s，1H)，8.43(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，7.44-7.24(m，7H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，5.67(d，J＝5.8Hz，1H)，5.56(d，J＝7.8Hz，1H)，5.26(m，1H)，3.03(s，6H)，1.61(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z 487(M+1)。
1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝5.8Hz，1H)，7.95(br s，1H)，7.30-7.19(m，8H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，5.74(d，J＝5.8Hz，1H)，5.26(m，1H)，5.15(m，1H)，3.02(s，6H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z 467(M+1)。
范疇I的第一方面的第三迭代的進(jìn)一步非限制性實(shí)施例其中所述指數(shù)x等于0包括
1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；
1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)]-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；
1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；
1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素和1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素。
范疇I的第四迭代涉及具有下式的化合物 其中L、R3和R4的非限制性實(shí)施例在下文的表IV中定義。在表III中，化合物601至700的x等于0；對于化合物701至800，x等于1并且所述L單元在表中定義。
表IV
下列是本發(fā)明范疇I第四迭代的非限制性實(shí)施例1-(4-氟代苯基)-1-(2-異丙氨基-嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基甲基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.38(br s，1H)，8.62(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94(d，J＝5.8Hz，1H)，7.72(dt，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29-7.16(m，5H)，5.42(d，J＝5.8Hz，1H)，5.22(br s，1H)，4.76(d，J＝4.8Hz，2H)，4.15(brs，1H)，1.25(m，6H)；MS(ESI)m/z 381(M+1)。
1-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-異丙氨基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.64(br s，1H)，7.88(d，J＝5.9Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，5.46(d，J＝5.9Hz，1H)，4.93(br d，J＝6.2Hz，1H)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.87-3.70(m，1H)，1.15(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z 426(M+1)。
包含本發(fā)明范疇II的化合物是具有下式的N-[(2-取代的嘧啶-4-基)-(取代的或未取代的-苯基)]-N’-芳基尿素
其中所述R3單元包括飽和的或不飽和的C3-C10碳環(huán)、C1-C10雜芳基或C1-C10雜環(huán)單元。范疇II的第一方面涉及具有下式的化合物
其中所述指數(shù)x等于0并且R等于R3。范疇II的該方面的非限制性實(shí)施例在下文表V中定義。
表V
下列是包含本發(fā)明范疇II化合物的非限制性實(shí)施例。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-環(huán)己基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.79(br d，J＝6.4Hz，1H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，5.54(d，J＝6.0Hz，1H)，5.33(br s，1H)，4.22-4.04(m，1H)，3.87(s，3H)，3.88-3.70(m，1H)，3.49(br d，J＝4.8Hz，1H)，3.43(s，3H)，2.20-1.98(m，2H)，1.88-1.54(m，4H)，1.53-1.14(m，4H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 414(M+1)。
范疇II的第二方面涉及具有下式的化合物
其中所述指數(shù)x等于1并且R等于R3。范疇II的該方面的非限制性實(shí)施例在下文表VI中定義。
表VI
范疇II的第三方面涉及化合物，其中x等于0或1，并且R4在所述芳基環(huán)的位置可以位于碳2或3上。
這方面的非限制性實(shí)施例包括1-(2-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-環(huán)戊基尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-環(huán)己基尿素；1-(3，5-二氯苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(吡啶-2-基)尿素；和
1-(3-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-環(huán)己基尿素。
包含本發(fā)明范疇III的第-方面的化合物是具有下式的N-[(2-雜環(huán)烷基取代的-嘧啶-4-基)-(取代的或未取代的-苯基)]-N’-芳基尿素
其中所述R3單元是取代的芳基單元，R6和R4的非限制性實(shí)施例列于下文表VII中。
表VII
下列是范疇III化合物的非限制性實(shí)施例，其中R2包含取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)單元。
4-{4-[3-(2-氯苯基)-1-(4-氟代苯基)-脲基]-嘧啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.01(s，1H)，8.37(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(d，J＝5.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.20(m，6H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，5.54(br d，J＝5.7Hz，1H)，5.21(d，J＝7.9Hz，1H)，4.21-4.07(m，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.06(br t，J＝11.2Hz，2H)，2.13-2.07(m，2H)，1.48-140(m，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，MS(ESI)m/z 428(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.00(s，1H)，8.37(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝5.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.20(m，5H)，7.06(dd，J＝7.5，7.9Hz，1H)，5.54(br d，J＝5.3Hz，1H)，5.25(d，J＝7.9Hz，1H)，4.14-4.08(m，1H)，4.02(br d，J＝11.7Hz，2H)，3.60-3.49(m，2H)，2.09(br d，J＝11.3Hz，2H)，1.66-1.38(m，2H)；MS(ESI)m/z 441(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-{2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基)-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.92(s，1H)，8.36(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(d，J＝5.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.20(m，5H)，7.07(t，J＝7.7Hz，1H)，5.56(br d，J＝5.5Hz，1H)，5.23(d，J＝8.0Hz，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.78(br d，J＝12.4Hz，2H)，3.03(br dd，J＝10.6，11.3，2H)，2.93(dd，J＝7.7，8.0Hz，2H)，2.21-2.17(m，2H)，1.95-1.82(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)1.10(t，J＝7.7Hz，3H)；MS(ESI)m/z 547(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.14(d，J＝5.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.1Hz，2H)，7.49-7.46(m，1H)，7.34-7.22(m，6H)，7.09(q，J＝3.8Hz，2H)，6.70(br d，1H)，4.60(d，J＝5.9Hz，2H)，3.93-3.86(m，2H)，3.50-3.48(m，1H)，3.24-3.16(m，2H)，1.71-1.64(m，4H)；MS(ESI)m/z 456(M+1)。
1-[2-(4-氟代苯基)-乙基]-1-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.01(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.10-7.01(m，3H)，6.32(d，J＝6.3Hz，1H)，5.23(d，J＝7.8Hz，1H)，4.15-4.07(m，2H)，4.03-3.98(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.02-2.97(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)，1.64-1.51(m，4H)；MS(ESI)m/z 470(M+1)。
本發(fā)明包括沒有被上文所述范疇包含的化合物。上文對R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、L1和L2所述的單元可被適宜地合并以提供如本發(fā)明所述的化合物。如下是依照本發(fā)明的其它類似物的非限制性實(shí)施例。
化合物其中L2是-NR7-、R6和R7是氫或C1-C10取代的或未取代的烷基，例如1-(4-氟代苯基)-1-(2-二基氨基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯芐基)尿素1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.60(s，1H)，7.96(d，J＝5.8Hz，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.46-7.36(m，1H)，7.31-7.15(m，6H)，5.37(br d，J＝5.9Hz，1H)，4.68(d，J＝5.3Hz，2H)，3.01(s，6H)；MS(ESI)m/z 400(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯芐基)尿素1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.84(s，1H)，8.03(d，J＝5.8Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.28-7.17(m，4H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.18(d，J＝5.8Hz，1H)，4.59(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.52(s，3H)；MS(ESI)m/z 398(M+1)。
化合物其中L2是-NR7-、R6和R7是氫或C6-C10取代的或未取代的芳基，例如1-(4-氟代-苯基)-1-[2-(2，6-二氟代苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯芐基)尿素1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.90(t，J＝5.7Hz，1H)，9.88(s，1H)，8.16(d，J＝5.9Hz，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.37-7.24(m，5H)，7.09(q，J＝3.8Hz，2H)，6.85(t，J＝8.8，1H)，6.46(d，J＝5.9Hz，1H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.4，160.6，159.8，159.0，158.1，156.7，154.9，154.5，137.1，136.1，132.8，130.3，130.0，129.5，129.4，128.0，121.6，115.8，115.5，112.8，112.5，102.8，42.4；MS(ESI)m/z 484(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-(2-芐基氨基嘧啶-4-基)-3-(2-氯苯基)尿素1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(br s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42-7.21(m，12H)，7.04(dt，J＝1.5，7.8Hz，1H)，5.66(m，1H)，5.57(d，J＝6.0Hz，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)；MS(ESI)m/z 448(M+1)。
化合物其中L2是-NR7-、R6和R7是氫或C6-C10取代的或未取代的芳基，例如1-(4-氟代苯基)-1-[2-(3-甲基-2，5-二氧代-2，5-二氫吡咯-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.10(s，1H)，8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，8.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.19-7.09(m，3H)，7.05(d，J＝1.5Hz，1H)，6.57(d，J＝6.0Hz，1H)，2.11(s，3H)；MS(ESI)m/z 467(M+1)。
化合物其中L1是-CH2-并且R5是C1-C10取代的或未取代的雜環(huán)單元，例如1-(1-芐基-哌啶-4-基)-1-{2-[(1S)1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.64(s，1H)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝5.7Hz，1H)，7.39-7.21(m，10H)，7.15(t，J＝6.9Hz，1H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，6.54(q，J＝6.9Hz，1H)，5.94(br d，J＝5.7Hz，1H)，4.64(m，1H)，3.54(s，2H)，3.59-3.50(m，1H)，2.81(m，2H)，2.37-1.94(m，2H)，1.97(d，J＝6.9Hz，3H)，1.63-1.25(m，4H)；MS(ES I)m/z 541(M+1)。
化合物其中L2不存在，z＝0，R6是取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)的或取代的或未取代的C1-C10雜芳基；例如1-(4-氟代苯基)-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯苯基)尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.50(s，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(d，J＝5.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.18(m，4H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，5.65(d，J＝5.7Hz，1H)，3.84(t，J＝5.1Hz，4H)，2.49(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)；MS(ESI)m/z 441(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯苯基)尿素1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.37(s，1H)，8.11(d，J＝6.4Hz，1H)，8.09(d，J＝5.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.20(m，5H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，5.74(d，J＝5.7Hz，1H)，3.79(s，8H)；MS(ESI)m/z 428(M+1)。
本發(fā)明三取代尿素可由實(shí)施例1和2所述的步驟制備，如下文方案I和II中所概述的。
方案I 試劑和條件(a)4-甲氧基苯胺，NaHCO3，EtOH，0℃，6小時。
試劑和條件(b)(3S)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇，Hunig堿，NMP，140℃，24小時。
試劑和條件(c)2-氯苯基異氰酸酯，二氯乙烷，室溫，2小時。
實(shí)施例13-(2-氯苯基)-1-{2-[(1S)-(2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-1-(4-甲氧基-苯基)尿素(3)(2-氯嘧啶-4-基)-(4-甲氧基苯基)胺的制備(1)在0℃，將碳酸氫鈉(1.26g，11.9mmol)添加到2，4-二氯嘧啶(1.01g，6.78mmol)在乙醇(30mL)的漿液中。添加4-甲氧基苯胺(840mg，6.82mmol)并且所述漿液在0℃攪拌6小時。將所述反應(yīng)混合物在室溫加熱1小時，然后用水稀釋(50mL)并用CHCl3(50mL)提取三次。用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌所述合并的有機(jī)，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空濃縮得到粗產(chǎn)物，其通過二氧化硅(10％Et2O/CH2Cl2)純化以得到1.20g(75％收率)的白色固體所需產(chǎn)品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝5.8Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(br s，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，6.41(d，J＝5.8Hz，1H)，3.83(s，3H)；MS(ESI)m/z 236(M+1)。
(3S)-3-[4-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-2-甲基丁-2-醇制備(2)(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇HCl(1.00mg，7.16mmol；使用Konno等人，的Chem.Pharm.Bull.1997，45，185)溶解于N-甲基吡咯啉酮(10mL)的方法制備添加Hunig堿(1.62mL，9.30mmol)接下來加入(2-氯嘧啶-4-基)-(4-甲氧基苯基)胺，1，(789mg，3.35mmol)并將所述溶液加熱至140℃。24小時后，將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水(100mL)稀釋并且所述混合物用CH2Cl2(100mL)提取三次。合并的有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下干燥。所述粗產(chǎn)物通過二氧化硅(100％CH2Cl2至5％到10％MeOH/CH2Cl2)純化以得到564mg(46％收率)的棕褐色固體所需產(chǎn)品。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝5.8Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，5.87(d，J＝5.8Hz，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.80(s，3H)，2.83(s，3H)，1.25(s，3H)，1.18(d，J＝7.3Hz，3H)，1.17(s，3H)；MS(ESI)m/z 303(M+1)。
3-(2-氯苯基)-1-{-2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-1-(4-甲氧基-苯基)尿素的制備(3)向(3S)-3-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-丁-2-醇2，(129mg，0.427mmol)在二氯乙烷(3mL)的溶液中，通過注射器滴加2-氯苯基異氰酸酯(57μL，0.469mmol)。所述反應(yīng)在室溫下攪拌2小時。添加額外的2-氯異氰酸酯(57μL，0.469mmol)并且所述的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后將所述反應(yīng)混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌。所述水層用CH2Cl2(20mL)提取，并且所述合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并且用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮以得到粗殘余物，其通過二氧化硅(5％至20％Et2O/CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)純化以得到白色固體所需的產(chǎn)品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.04(br s，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37-7.16(m，4H)，7.17(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，5.56(m，2H)，4.05(m，1H)，3.85(s，3H)，1.30(s，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(s，3H)；MS(ESI)m/z 456(M+1)。
方案II 試劑和條件(a)氯甲酸對-硝基苯基酯，吡啶，CH2Cl2；0℃至室溫，18小時。
試劑和條件(b)CH2Cl2；室溫，18小時。
實(shí)施例21-(4-氟代苯基)-1-(2-異丙氨基-嘧啶-4-基)-3-吡啶-4-基甲基尿素(6)(4-氟代苯基)-(2-異丙氨基-嘧啶-4-基)-氨基甲酸4-硝基苯基酯的制備(5)將N4-(4-氟代苯基)-N2-異丙基嘧啶-2，4-二胺，4，(200mg，0.812mmol)和氯甲酸對-硝基苯基酯(251mg，1.24mmol)在二氯乙烷(8mL)的溶液在0℃下攪拌。吡啶(145μL，1.79mmol)通過注射器滴加。將所述反應(yīng)混合物在0℃下攪拌并加熱至環(huán)境溫度過夜。用二氯甲烷(50mL)將反應(yīng)溶液稀釋并用0.5N氫氧化鈉水溶液(2×50mL)和水(50mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到黃色殘余物。該物質(zhì)可直接使用而無需進(jìn)一步的純化MS(ESI)m/z 412(M+1)。
1-(4-氟代苯基)-1-(2-異丙氨基-嘧啶-4-基)-3-吡啶-4-基甲基尿素的制備(6)室溫下，將4-(氨甲基)吡啶(100μL，0.974mmol)滴加至(4-氟代苯基)-(2-異丙氨基-嘧啶-4-基)-氨基甲酸4-硝基苯基酯5，(334mg，0.812mmol)在二氯甲烷(8mL)的溶液中。所述橙色溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用二氯甲烷(50mL)將反應(yīng)混合物稀釋并用0.5N氫氧化鈉水溶液(2×50mL)和水(50mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并濃縮以得到黃色油，其通過二氧化硅(20％Et2O/CH2Cl2至100％EtOAc)純化以得到白色固體所需產(chǎn)品1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.76(br s，1H)，8.61(d，J＝6.0Hz，2H)，7.93(d，J＝5.7Hz，1H)，7.34(d，J＝6.0Hz，2H)，7.29-7.16(m，4H)，5.43(d，J＝5.9Hz，1H)，5.02(br s，1H)，4.60(d，J＝5.5Hz，2H)，4.15(br s，1H)，1.15(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z 381(M+1)。
本發(fā)明如上所列出的化合物已被發(fā)現(xiàn)在許多情況下在低于1微摩爾(μM)的濃度上具有活性(IC50在本發(fā)明如下所描述的基于細(xì)胞的檢測中的IC50，或本發(fā)明參照的其它值)。
本發(fā)明的化合物能有效地阻止從細(xì)胞中產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，從而緩解、減輕、控制、減少、延緩或防止一種或多種疾病狀態(tài)或綜合癥狀，所述病狀與一種或多種細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放相關(guān)。炎性疾病狀態(tài)包括那些與如下的非限制性實(shí)施例相關(guān)的病狀i)白介素-1(IL-1)被暗示是造成多種疾病狀態(tài)，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、以及與結(jié)締組織退化相關(guān)的其它疾病狀態(tài)的分子。
ii)環(huán)氧化酶-2(COX-2)細(xì)胞因子釋放抑制劑被認(rèn)為是可誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)的抑制劑，其已被發(fā)現(xiàn)由于細(xì)胞因子而增加。M.K.O’Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89，4888頁(1998年)。
iii)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)這一促炎性細(xì)胞因子被認(rèn)為是在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀中，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病和惡病質(zhì)的重要媒介。
iv)本發(fā)明的化合物已令人驚訝的發(fā)現(xiàn)可有效地提供鎮(zhèn)痛、或換句話講為人類或高等哺乳動物緩解疼痛。
配制人員欲治療的各種疾病狀態(tài)或狀況需要不同水平或含量的本發(fā)明所述的化合物以達(dá)到治療水平。配制人員可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何測試方法來確定該量。
本發(fā)明還涉及化合物的形式，其在正常人類或高等哺乳動物的生理學(xué)條件下可釋放本發(fā)明所述的化合物。這方面的一個迭代包括本發(fā)明所述類似物的可藥用的鹽。配制人員，為了與遞送模式、賦形劑等相容的目的，可選擇本類似物的一種成鹽形式而不選另一種，因?yàn)樵摶衔镒陨硎悄芫徑獗景l(fā)明所述的疾病過程的活性物質(zhì)種類。
與這個方面相關(guān)的是本發(fā)明類似物的“前藥”形式的多種前體。希望將本發(fā)明的化合物配制化學(xué)物質(zhì)，其自身對本發(fā)明所述的細(xì)胞因子活性沒有作用，但當(dāng)它們被遞送至人類或高等哺乳動物體內(nèi)時，它們?yōu)楸绢愃莆锏男问?，能通過身體正常功能，尤其是存在于胃、血漿中的酶的催化而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，所述化學(xué)反應(yīng)可釋放母體類似物。術(shù)語“前藥”涉及這些物質(zhì)種類，其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性藥物。
制劑本發(fā)明也涉及包括依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的組合物或制劑。一般地，本發(fā)明的組合物包括a)有效量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載體”在遍及本發(fā)明的描述中可互換使用，并且所述術(shù)語在本文中是指“能用于實(shí)施配制安全有效的藥物組合物的成分”。
配制人員將會理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化的藥物，它們不僅作為總遞送載體的一部分，也是用于實(shí)現(xiàn)使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以作為惰性填充劑而簡單直接地發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的，賦形劑可以是部分的pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實(shí)，即本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞效力、藥動學(xué)性質(zhì)以及改進(jìn)的口服生物利用度。
如本發(fā)明所述組合物的非限制性實(shí)施例包括a)約0.001mg至約1000mg的一種或多種如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代尿素；和b)一種或多種賦形劑。
如本發(fā)明所述的另一個實(shí)施方案涉及下列組合物a)約0.01mg至約100mg的一種或多種如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代尿素；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
如本發(fā)明所述的另一個實(shí)施方案涉及下列組合物a)約0.1mg至約10mg的一種或多種如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代尿素；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
如本文所用術(shù)語“有效量”是指“一種或多種1，1，3-三取代尿素的量，在劑量上是有效的，并且對達(dá)到所需成效必需的時間也如此。”有效量可依照本領(lǐng)域已知的因子而改變，如所述的疾病狀態(tài)、年齡、性別和待治療的人類或動物的重量。盡管具體的劑量方案可在本文的實(shí)施例中被描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解所述劑量方案可被改變以提供最佳治療反應(yīng)。例如，可每天服用若干分劑量或所述劑量可被按比例地減少，如治療形勢的急需所指示。此外，可頻繁地按需服用本發(fā)明所述組合物以獲得治療劑量。
本發(fā)明另一個方面涉及藥物組合物，其提供痛覺喪失，本發(fā)明所述組合物包括a)適量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，以有效量提供痛覺喪失；b)一種或多種可藥用的賦形劑。
如該痛覺喪失第二實(shí)施方案-提供包括化合物的本發(fā)明的方面，所述化合物包括
a)適量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，以有效量提供痛覺喪失；b)有效量的一種或多種具有疼痛緩解性能的化合物；和c)一種或多種可藥用的賦形劑。
下列是具有疼痛緩解性能的化合物或有效地提供疼痛減輕，并且能夠適宜地與本發(fā)明化合物化合的化合物的非限制性實(shí)施例對乙酰氨基酚、阿司匹林、氟苯水楊酸、安乃近、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、氟比洛芬、消炎痛、酮咯酸、雙氯芬酸、氟喹氨苯酯、吡羅昔康、塞來考昔和羅非考昔。
下列是可與本發(fā)明化合物化合的非限制性輔助成分咖啡因、相容的安非他明、相容的抗組胺劑、相容的抗抑郁藥。
此外，可化合鴉片麻醉止痛藥以形成可藥用的組合物，例如，羥可酮(Percadan，Percacet，奧施康定、鎮(zhèn)痛藥)、哌替啶/甲基哌啶(度冷丁)、美沙酮(美沙酮、鹽酸美沙酮制劑)、利富吩(左嗎南、酒石酸左嗎南制劑)、二氫嗎啡酮(鹽酸二氫嗎啡酮制劑)和丁丙諾啡(丁丙諾啡)。
對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載體”在本發(fā)明的整個描述中可互換使用，并且所述術(shù)語在本文中是指“能用于實(shí)施配制安全有效的藥物組合物的成分”。
配制人員將會理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化的藥物，它們不僅作為總遞送載體的一部分，也是用于實(shí)現(xiàn)使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以作為惰性填充劑而簡單直接地發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的，賦形劑可以是部分的pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實(shí)，即本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞效力、藥動學(xué)性質(zhì)以及改進(jìn)的口服生物利用度。
本發(fā)明還涉及包括依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的前體或“前藥”形式的組合物或制劑。通常，本發(fā)明的這些包括前體的組合物包括
a)有效量的一種或多種如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代尿素衍生物，其擔(dān)當(dāng)體內(nèi)相應(yīng)的類似物的釋放，所述類似物有效的用于抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
使用方法本發(fā)明還涉及用于控制一種或多種引發(fā)炎癥的細(xì)胞因子的量的方法，所述細(xì)胞因子包括白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)，從而控制、調(diào)節(jié)或緩解被細(xì)胞外炎性細(xì)胞因子的量影響的疾病狀態(tài)的方法。本方法包括給人類或高等哺乳動物施用有效量的包括一種或多種依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子抑制劑組合物的步驟。
本發(fā)明還涉及如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代尿素在制造用于處理炎性細(xì)胞因子相關(guān)病癥的藥物的使用這些病癥在上文在“炎性疾病癥狀”中描述。
因?yàn)楸景l(fā)明的炎性細(xì)胞因子抑制劑能以一定的方式遞送以到達(dá)多于一個的控制位點(diǎn)，所以它們可以同時調(diào)節(jié)多于一種的疾病狀態(tài)。通過控制或抑制炎性細(xì)胞因子抑制劑，從而調(diào)節(jié)過度的細(xì)胞因子活性而被影響的疾病的非限制性實(shí)施例包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。
本發(fā)明還涉及用于給人類或高等哺乳動物提供痛覺喪失和/或疼痛減輕的方法，所述方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用上文所述有效量的1，1，3-三取代的尿素的步驟。該處理方法還將有效的用于處理纖維肌痛。該處理方法可包括給所述人類或高等哺乳動物服用指導(dǎo)量的一種或多種類似物。可供選擇地，所述方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包括a)適量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；b)有效量的一種或多種具有疼痛緩解性能的化合物；和c)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步的方面涉及用于減少人和高等哺乳動物炎癥性腸病(IBD)的方法，所述方法包括給人類或高等哺乳動物服用有效量的如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代的尿素的步驟。
增加量的促炎性細(xì)胞因子被暗示與多種疾病狀態(tài)有關(guān)，并且抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生提供處理或或預(yù)防許多涉及促炎性細(xì)胞因子增加含量的疾病和病癥。細(xì)胞因子已與急性的和慢性的炎性疾病相關(guān)連，例如，由內(nèi)霉素或炎癥性腸病(IBD)Crohn疾病和潰瘍性結(jié)腸炎誘發(fā)的炎性反應(yīng)，例如，參見i)Rankin，E.C.C.等人，1997，British J.Rheum.35334；ii)Stack，W.A.，等人1997，The Lancet 349521；這兩篇文獻(xiàn)均引入本文以供參考。
本發(fā)明的另外一個方面涉及用于減少人類和高等哺乳動物牛皮癬的方法，所述方法包括給人類或高等哺乳動物服用有效量的如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代的尿素的步驟。非常確切的是細(xì)胞因子活性的控制直接涉及牛皮癬的形成，并且該活性的抑制可用作治療以控制該病癥。例如，參見Lamotalos J.，等人，“Novel Biological Immunotherapies forPsoriasis.”Expert Opinion Investigative Drugs；(2003年)；12，1111-1121。
因此，本發(fā)明包括用于治療人牛皮癬的方法，所述方法包括給所述人服用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包括a)有效量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制和/或控制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
上述組合物還可有效地作為治療對抗下列疾病狀態(tài)，并且因此，提供用于控制所述疾病狀態(tài)的方法充血性心力衰竭1、2、3、4、5、高血壓7、慢性阻塞性肺病和敗血病性休克8、成人呼吸窘迫癥和哮喘8、動脈硬化癥9、肌退化和牙周病10、惡病質(zhì)、Reiter綜合征、痛風(fēng)、急性滑膜炎、攝食障礙，特別是厭食和易餓病11、發(fā)燒、不適、肌痛和頭痛12。下列的文獻(xiàn)被引入本文以供參考。
1.Han等人，Trends in Cardiovascular Medicine，1019，(2000)；2.Hunter等人，New England，Journal of Medicine，3411276，(1999)；3.Behr等人Circulation，102II-289，(2000)；4.Shimamoto等人，Circulation102II-289，(2000)；5.Aukrust等人，American Journal of Cardiology，83376(1999)；6.Singh，等人，Journal of Hypertension，9867(1996)；7.Dinarello，C.A.，Nutrition 11492(1995)；8.Renzetti，等人Inflammation Res.46S143；9.Elhage，等人，Circulation 97242(1998)；10.Howells，Oral Dis.1266(1995)；11.Holden，等人，Medical Hypothesis 47423(1996)；12.Beisel，American Journal of Clinical Nutrition，62813(1995)。
本發(fā)明所述化合物可被用于制造一種或多種藥物，其非限制性實(shí)施例是i)用于制造藥物的化合物，所述藥物用于炎癥的處理；ii)用于制造藥物的化合物，所述藥物用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的處理；iii)用于制造藥物的化合物，所述藥物用于炎癥性腸病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸道疾病和惡病質(zhì)的處理；iv)用于制造藥物的化合物，所述藥物用于牛皮癬的處理；i)用于制造藥物的化合物，所述藥物用于疼痛的處理；方法可對本發(fā)明的化合物進(jìn)行功效評估，例如細(xì)胞因子抑制常數(shù)Ki的測量，可通過任何配制人員選用的方法獲得IC50值。
合適的檢測方法的非限制性實(shí)施例包括
i)紫外-可見光基質(zhì)酶檢測，描述于L.Al Reiter的“Int.J.Peptide Protein Res.”43、87-96(1994)。
ii)熒光基質(zhì)酶檢測，描述于Thornberry等人，Nature，356、768-774(1992)。
iii)PBMC細(xì)胞檢測，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的U.S.6,204,261B1。
上述所有文獻(xiàn)均引入本文以供參考。
此外，腫瘤壞死因子TNF-α的抑制可通過使用脂多糖(LPS)模擬人單核細(xì)胞(THP-1)來測量，其描述于i)K.M.Mohler等人，“Protection Against a Lethal Doseof Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis FactorProcessing”Nature，370、218-220(1994)。
ii)公布于2001年10月2日的Cirillo等人的U.S.6,297,381B1，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以供參考，并在本發(fā)明如下的相關(guān)部分復(fù)述。
細(xì)胞因子產(chǎn)量的抑制可通過測量在脂多糖模擬THP細(xì)胞中的TNF-α的抑制而觀察到。所有的細(xì)胞和試劑在RPMI1640中用苯酚紅和L-谷酰氨稀釋，補(bǔ)充以附加的L-谷氨酰胺(總量4mM)、青霉素和鏈霉素(各50單位/mL)和胎牛血清(FBS3％)(GIBCO，最終的所有濃度)。檢測在無菌條件下進(jìn)行，只有測試化合物制劑是非無菌的。最初的原料溶液制備于DMSO，隨后被稀釋為RPMI 1640，其濃度比期望的最終檢測濃度高2倍。將融合的THP.1細(xì)胞(2×107細(xì)胞/mL，最終濃度；American TypeCulture Company，Rockville，Md.)加入到包含125μL測試化合物(2倍濃度)的96孔聚丙烯圓底培養(yǎng)基板(Costar 3790；無菌)或DMSO賦形劑(對照物，空白物)中。DMSO濃度最終不應(yīng)超過0.2％。細(xì)胞混合物在37℃，5％CO2中預(yù)培養(yǎng)15分鐘，然后用脂多糖(LPS，最終濃度為1μg/mL；Sigma L-2630，得自大腸桿菌血清型0111.B4；在-80℃，以1mg/mL原料在內(nèi)毒素篩選的稀釋的H2O賦形劑中儲存)刺激?？瞻孜?未刺激的)接受H2O賦形劑；最終培養(yǎng)體積是250μL。如上所述，繼續(xù)培養(yǎng)(4小時)。通過將板在室溫下，離心5分鐘而結(jié)束檢測，其中離心轉(zhuǎn)速為168rad/s(1600rpm)(4033g)；將上清液轉(zhuǎn)移至干凈的96孔板并在-80℃儲存，直至用市售的ELISA套盒(Biosource#KHC3015，Camarillo，Ca.)分析人TNF-α。IC50的計算值就是導(dǎo)致最大TNF-α產(chǎn)量下降50％的測試化合物的濃度。
如本發(fā)明所述典型的化合物的結(jié)果在下文的表VIII中列出。
表VIII
碘醋酸鹽誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎測試。
下列步驟用于體內(nèi)關(guān)節(jié)炎功效測試。購自Harlan(Oregon，WI)的Sprague-Dawley雄性大鼠稱重為200至225克，單獨(dú)住在帶有控溫、控制濕度和有規(guī)律的光線循環(huán)的衛(wèi)生、通風(fēng)的動物房間內(nèi)的金屬線制的籠子里。鼠的食物(Ralston-Purina，Richmond，IN)和水無限制提供。動物在使用前用一周適應(yīng)環(huán)境。
關(guān)節(jié)炎通過向使用(3∶1)CO2/O2麻醉的大鼠的膝關(guān)節(jié)單獨(dú)關(guān)節(jié)內(nèi)注射碘醋酸鹽來誘導(dǎo)。使用可注射的鹽水作為載體，制備碘醋酸一鈉(IA)(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)10mg/ml濃度的溶液。適當(dāng)?shù)穆樽砗螅總€大鼠背向后放置，并且左腿對膝蓋成90度固定。可觸及所述髕韌帶在髕骨的下面，并且在該區(qū)域進(jìn)行所述注射。在研究的第1天，使用配有27號6.35mm(1/4英寸)針頭的玻璃氣密的注射器，使每個大鼠接受0.020mL IA鈉的關(guān)節(jié)內(nèi)部注射至所述左膝蓋。小心不要將針頭插入交叉韌帶過深。
給由動物組成的組口服1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素@25mg/kg BID(約每12小時一次，持續(xù)5天)并且口服載體@2.5mL/kg BID(約每12小時一次，持續(xù)5天)。服藥后，動物留作研究用，直至在第22天通過過量的CO2使其人道的死亡。
在該研究過程中，動物被每周秤重一次用于健康測定。在第22天死亡并且留下的關(guān)節(jié)被立即分離并在拍照前固定于10％緩沖福爾馬林液中24至48小時。
固定后，使用Optimas(Optimas，Media Cybernetics LP，SilverSprings，MA)圖象分析體系拍攝脛骨軟骨表面的圖像。所述圖像被用于軟骨損壞嚴(yán)重程度的分級。三個獨(dú)立的觀察者使用增加嚴(yán)重程度的0至4尺度(0＝正常；4＝最嚴(yán)重)，以互不知情的方法評估所述損壞。
如上文所述，本發(fā)明所述化合物已發(fā)現(xiàn)可有效地作為止痛藥。用于評價疼痛和用于測量化合物實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛的有效量的一個便利的方法，并且因此提供用于測定本發(fā)明藥物組合物包括的化合物的量以及用于本文所述方法所必需的化合物的量的方法，是下文所述的大鼠熱痛覺過敏模型。
大鼠熱痛覺過敏模型，即，“哈格里夫斯模型”[Hargreaves，K.，等人，Pain，(1988年)，323277-88]，被用于確定在內(nèi)腳底注射角叉菜膠后，系統(tǒng)的服用測試化合物削弱痛覺過敏反應(yīng)的水平。
痛覺過敏測試方法Sprague-Dawley雄性大鼠稱重為100至150g并且每鞋盒籠裝兩只，使用帶有控溫、控制濕度和有規(guī)律的光線循環(huán)的衛(wèi)生、通風(fēng)的動物房間。鼠的食物和水沒有限制。動物在使用前用一周適應(yīng)環(huán)境。所有使用的動物均依照美國農(nóng)業(yè)部人道護(hù)理指導(dǎo)方針。
在研究的第一天，每一個動物適應(yīng)測試儀器并且記錄對輻射熱源腳爪縮回反應(yīng)時間(PWL)基線。第二天，動物口服一劑賦形劑或測試化合物。三十分鐘后，每個動物接收0.1mL左后腳爪內(nèi)腳底角叉菜膠(1.2％溶液，w/v)注射。角叉菜膠注射四小時以后，動物回到測試儀器以確定紅腫的腳爪的PWL。然后動物用過量的二氧化碳人道的施以安樂死。
統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)計算每個動物PWL前后的變化。在處理組這些兩個端點(diǎn)之間的統(tǒng)計學(xué)比較，以及預(yù)處理測量作為基線共變，通過帶有處理?xiàng)l件的ANCOVA模型進(jìn)行。
盡管已用具體實(shí)施方案來說明和描述了本發(fā)明，但對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可做出許多其它的變化和修改。因此，有意識地在附加的權(quán)利要求書中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種化合物，包括其所有對映體或非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R具有下式-(L)x-R3R3選自i)取代的或未取代的C6-C10芳基；ii)取代的或未取代的C1-C10雜芳基；iii)取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；或iv)取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；所述指數(shù)z是0或1；R1具有下式-(L1)y-R5R5是選自以下的單元i)取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；ii)取代的或未取代的C6-C10芳基；iii)取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；和iv)取代的或未取代的C1-C10雜芳基；所述指數(shù)y是0或1；R2具有下式-(L2)z-R6R6是選自以下的單元i)氫；ii)取代的或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基；iii)取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；iv)取代的或未取代的C6-C10芳基；v)取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；和vi)取代的或未取代的C1-C10雜芳基；所述指數(shù)z是0或1；L、L1和L2是連接基團(tuán)，它們中的每一個獨(dú)立地選自i)-C(R7)2-；ii)-NR7-；和iii)-O-；R7是氫、C1-C4烷基以及它們的混合物；或者兩個R7單元可合在一起以形成羰基單元。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述指數(shù)等于0；R具有下式-R3其中R3是取代的或未取代的C6芳基單元；所述取代基選自鹵素、C1-C4直鏈或支鏈的烷基、-OR8、-CN、-N(R8)2、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-NO2和-SR8；每個R8獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基；或兩個R8單元可以合在一起以形成包含3至7個原子的環(huán)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，3-二氟代苯基、2，4-二氟代苯基、2，5-二氟代苯基、2，6-二氟代苯基、3，5-二氟代苯基、2，3，4-三氟代苯基、2，3，5-三氟代苯基、2，3，6-三氟代苯基、2，4，5-三氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基苯基、2，3，6-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基、2，4，6-三羥基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-二乙氨基苯基、4-二乙氨基苯基、3-甲基磺?；交?、4-甲基磺?；交?-乙基磺?；交?、4-乙基磺酰基苯基、3-丙基磺酰基苯基、4-丙基磺?；交?、2-苯腈、3-苯腈、4-苯腈、2，3-二腈基苯基、2，4-二腈基苯基、2，5-二腈基苯基、2，6-二腈基苯基、3，5-二腈基苯基、2，3，4-三腈基苯基、2，3，5-三腈基苯基、2，3，6-三腈基苯基、2，4，5-三腈基苯基和2，4，6-三腈基苯基。2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，5-二硝基苯基、2，3，4-三硝基苯基、2，3，5-三硝基苯基、2，3，6-三硝基苯基、2，4，5-三硝基苯基、2，4，6-三硝基苯基、2，6-二甲基-4-氟代苯基、2，6-二甲基-3-氟代苯基、2，6-二甲基-4-氯苯基、2，6-二-叔-丁基-4-羥基苯基、2，6-二氟代-4-氯苯基、2，6-二氟代-3-氯苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2-羥基-5-甲基苯基、2，6-二羥基-4-叔-丁基苯基和2，6-二氟代-4-苯腈。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3選自i)-CO2R8；，ii)-N(R8)2；iii)-CON(R8)2；iv)-NR8COR8；v)鹵素；vi)甲基；vii)乙基；viii)-OH；ix)-OCH3；x)-OC2H5；和xi)-CN。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述指數(shù)等于0；R具有下式-R3R3是取代的或未取代的C1-C10雜芳基單元。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述指數(shù)等于1；R具有下式-CH2-R3其中R3是取代的或未取代的C6芳基單元；所述取代基選自鹵素、C1-C4直鏈或支鏈的烷基、-OR8、-CN、-N(R8)2、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-NO2和-SR8；每個R8獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基；或兩個R8單元可以合在一起以形成包含3至7個原子的環(huán)。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，3-二氟代苯基、2，4-二氟代苯基、2，5-二氟代苯基、2，6-二氟代苯基、3，5-二氟代苯基、2，3，4-三氟代苯基、2，3，5-三氟代苯基、2，3，6-三氟代苯基、2，4，5-三氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基苯基、2，3，6-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基、2，4，6-三羥基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-二乙氨基苯基、4-二乙氨基苯基、3-甲基磺?；交?、4-甲基磺酰基苯基、3-乙基磺?；交?-乙基磺?；交?、3-丙基磺?；交?、4-丙基磺?；交?、2-苯腈、3-苯腈、4-苯腈、2，3-二腈基苯基、2，4-二腈基苯基、2，5-二腈基苯基、2，6-二腈基苯基、3，5-二腈基苯基、2，3，4-三腈基苯基、2，3，5-三腈基苯基、2，3，6-三腈基苯基、2，4，5-三腈基苯基和2，4，6-三腈基苯基。2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，5-二硝基苯基、2，3，4-三硝基苯基、2，3，5-三硝基苯基、2，3，6-三硝基苯基、2，4，5-三硝基苯基、2，4，6-三硝基苯基、2，6-二甲基-4-氟代苯基、2，6-二甲基-3-氟代苯基、2，6-二甲基-4-氯苯基、2，6-二-叔-丁基-4-羥基苯基、2，6-二氟代-4-氯苯基、2，6-二氟代-3-氯苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2-羥基-5-甲基苯基、2，6-二羥基-4-叔-丁基苯基和2，6-二氟代-4-苯腈。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1具有下式-R6R6是取代的或未取代的C6芳基單元。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R6選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、4-羥基苯基、4-甲氧苯基、4-乙氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯磺酰基苯基和4-二甲基氨基苯基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2具有下式-R5R5是取代的或未取代的直鏈或支鏈的C1-C10烴基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是選自1(S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基、1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、1(S)-仲-丁基或異丙基的單元。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2具有下式-R5R5是芐基、1-(S)-1-甲基芐基或四氫吡喃基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述指數(shù)z等于1并且連接單元L1是-NR7-。
13.一種化合物，包括其所有對映體或非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，6-二氟代苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟代甲基苯基或4-三氟代甲基苯基；R4是-H、-F、-CH3、-OCH3、-N(CH3)2或-SCH3；所述指數(shù)x等于0或1；和當(dāng)所述指數(shù)x等于1時，L是-CH2-。
14.一種化合物，包括其所有對映體或非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，6-二氟代苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟代甲基苯基或4-三氟代甲基苯基；R4是-H、-F、-CH3、-OCH3、-N(CH3)2或-SCH3；x等于0或1；和當(dāng)所述指數(shù)x等于1時，L是-CH2-。
15.一種化合物，包括其所有對映體或非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，6-二氟代苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟代甲基苯基或4-三氟代甲基苯基；R4是-H、-F、-CH3、-OCH3、-N(CH3)2或-SCH3；x等于0或1；和當(dāng)所述指數(shù)x等于1時，L是-CH2-。
16.一種化合物，所述化合物選自1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基芐基)尿素；1-(4-甲氧基-苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代芐基)尿素；和1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素。
17.一種化合物，所述化合物選自1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；和1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素。
18.一種化合物，所述化合物選自1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲基芐基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲基芐基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲基芐基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代芐基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基芐基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯芐基)尿素；和1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯芐基)-尿素。
19.一種化合物，所述化合物選自1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-甲基芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3，4-二氯芐基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-三氟代甲基苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-甲基磺?；交?-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-甲基芐基)尿素；和1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-甲基芐基)尿素。
20.一種化合物，所述化合物選自1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；1-苯基-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯苯基)尿素；和1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯苯基)尿素。
21.一種化合物，所述化合物選自1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲基芐基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲基芐基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氟代芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代芐基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯芐基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基芐基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，5-二氟代苯基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，4-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，5-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，3，6-三氯芐基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，5-三氯芐基)尿素；和1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，4，6-三氯芐基)尿素。
22.一種化合物，所述化合物選自1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；和1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素。
23.一種化合物，所述化合物選自1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(2-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-]-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-苯基尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氟代苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氟代苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氟代苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氟代苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(3-氯苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(4-氯苯基)尿素；1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2，6-二氯苯基)尿素；1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素1-(2-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-鄰-甲苯基尿素1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素1-(3-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-間-甲苯基尿素和1-(4-二基氨基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-對-甲苯基尿素。
24.一種化合物，所述化合物選自1-(4-氟代苯基)-1-(2-二基氨基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯芐基)尿素1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯芐基)尿素1-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-異丙氨基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯芐基)尿素1-(4-氟代-苯基)-1-[2-(2，6-二氟代苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯芐基)尿素1-(1-芐基哌啶-4-基)-1-{2-[(1S)1-苯基-乙氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素1-(4-氟代苯基)-1-(2-芐基氨基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯苯基)尿素1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-環(huán)己基尿素1-(4-氟代苯基)-1-[2-(3-甲基-2，5-二氧代-2，5-二氫吡咯-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯苯基)尿素1-(4-氟代苯基)-1-(2-異丙氨基-嘧啶-4-基)-3-嘧啶-2-基甲基尿素1-(2-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-環(huán)戊基尿素；1-(3-氟代苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-環(huán)己基尿素；1-(3，5-二氯苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(吡啶-2-基)尿素；1-(3-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-環(huán)己基尿素；和1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(嘧啶-4-基甲基)尿素。
25.一種化合物，所述化合物選自1-(4-氟代苯基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯苯基)尿素；4-{4-[3-(2-氯苯基)-1-(4-氟代苯基)脲基]-嘧啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酯；1-(4-氟代苯基)-1-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯苯基)尿素；1-(4-氟代苯基)-1-{2-[1-(丙烷-1-磺?；?-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-氯苯基)尿素；和1-(4-氟代苯基)-1-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(2-氯芐基)尿素。
26.一種藥物組合物，所述組合物含有a)有效量的化合物，其包括所有對映體或非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R具有下式-(L)x-R3R3選自i)取代的或未取代的C6-C10芳基；ii)取代的或未取代的C1-C10雜芳基；iii)取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；或iv)取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；所述指數(shù)z是0或1；R1具有下式-(L1)y-R5R5是選自以下的單元i)取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；ii)取代的或未取代的C6-C10芳基；iii)取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；和iv)取代的或未取代的C1-C10雜芳基；所述指數(shù)y是0或1；R2具有下式-(L2)z-R6R6是選自以下的單元i)氫；ii)取代的或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基；iii)取代的或未取代的C3-C10碳環(huán)；iv)取代的或未取代的C6-C10芳基；v)取代的或未取代的C1-C10雜環(huán)；和vi)取代的或未取代的C1-C10雜芳基；所述指數(shù)z是0或1；L、L1和L2是連接基團(tuán)，它們中的每一個獨(dú)立地選自i)-C(R7)2-；ii)-NR7-；和iii)-O-；R7是氫、C1-C4烷基以及它們的混合物；或兩個R7單元可合在一起以形成一個羰基單元；和b)一種或多種可藥用相容的賦形劑。
27.一種組合物，所述組合物包含a)有效量的如權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物；和b)一種或多種賦形劑。
28.一種用于控制人類炎癥的方法，所述方法包括給人服用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
29.一種用于處理人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給人服用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
30.一種用于處理人類炎癥性腸病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸道疾病和惡病質(zhì)的方法，所述方法包括給人服用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
31.一種用于處理人類牛皮癬的方法，所述方法包括給人服用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
32.一種用于提供人類痛覺喪失的方法，所述方法包括給人服用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
33.一種用于提供人類痛覺喪失的方法，所述方法包括給人服用有效量的藥物組合物，所述組合物包括a)有效量的如權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物；和b)一種或多種可藥用相容的賦形劑。
34.一種用于提供人類痛覺喪失的方法，所述方法包括給人服用有效量的藥物組合物，所述組合物包括a)有效量的一種或多種如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物以有效量用于提供痛覺喪失；b)有效量的一種或多種具有緩解疼痛特性的化合物，所述化合物選自對乙酰氨基酚、阿司匹林、二氟苯水楊酸、安乃近、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、氟比洛芬、消炎痛、酮咯酸、雙氯芬酸、氟喹氨苯酯、吡羅昔康、塞來考昔和羅非考昔氧可酮、哌替啶、美沙酮、左嗎南、二氫嗎啡酮和丁丙諾啡叔丁啡；和c)一種或多種可藥用的賦形劑。
35.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于處理炎癥的藥物方面的應(yīng)用。
36.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于處理類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的藥物方面的應(yīng)用。
37.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于處理炎癥性腸病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸道疾病和惡病質(zhì)的藥物方面的應(yīng)用。
38.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于處理牛皮癬的藥物方面的應(yīng)用。
39.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于處理疼痛的藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的1，1，3－三取代尿素，其中R、R
文檔編號A61P29/00GK1946700SQ200580012418
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月22日
發(fā)明者T·A·布魯格爾, J·A·湯斯, M·P·克拉克, M·沙巴特, A·高勒拜斯基, B·德 申請人:寶潔公司