專利名稱：苯并萘并薁在制備用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥的藥物制劑中的用途的制作方法
發(fā)明公開本發(fā)明涉及噻吩類的苯并萘并奠族化合物及其可藥用鹽和溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)平衡障礙所引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、損傷和病癥的藥物制劑中的用途。
現(xiàn)有技術(shù)在CNS中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)部分的生物胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺)和其它神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的穩(wěn)定態(tài)不規(guī)律性是各種精神疾病、損傷和病癥(如抑郁癥、精神分裂癥、躁狂行為及類似病癥)的起因。由神經(jīng)遞質(zhì)濃集障礙所引發(fā)的CNS內(nèi)病理變化的發(fā)生歸因于生物胺和/或某些神經(jīng)遞質(zhì)的不平衡(過大或過小)合成，存儲、釋放、新陳代謝和/或重吸收作用的不規(guī)律性。
對于精神疾病發(fā)病機理認識的研究結(jié)果表明，5-羥色胺平衡障礙在各種疾病中起到重要作用。單胺不足的假說是解釋的第一個觀點，其中抑郁癥狀與單胺，特別是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞的減少有關(guān)，這一觀點也通過神經(jīng)化學(xué)試驗以及通過使用增加單胺能神經(jīng)傳遞的物質(zhì)成功治療患者而證實(Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，531-543)。除5-羥色胺能系統(tǒng)和去甲腎上腺素能系統(tǒng)外，多巴胺能系統(tǒng)在CNS機能紊亂中也起到了非常重要的作用。由于這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)具有眾多受體亞型及其在藥理學(xué)上的復(fù)雜性，很難認識其準確作用及其相互之間的作用。由此，已經(jīng)知道例如多巴胺能神經(jīng)傳遞由5-HT2A受體調(diào)節(jié)(L.G.Spampinato，J.Neurochem.2000，74，693-701)，且因此在治療在其發(fā)病機理中多巴胺能系統(tǒng)機能紊亂起到重要作用的疾病和病癥(精神疾病和各種癮癥)中5-HT2A受體也可以是靶受體。
谷氨酸受體作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一在興奮性突觸傳遞的介導(dǎo)中起到重要作用。廣泛認可地是，σ1受體配體可調(diào)節(jié)由包括谷氨酸能/NMDA的中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞(F.P.Monnet，G.Debonnel，J.-L.Junien，C.de Montigny，Eur.J.Pharmacol.，1990，179，441-445)。許多藥理和生理作用都歸因于σ1受體。包括IP3受體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上鈣信號的調(diào)節(jié)，細胞骨架銜接頭蛋白的遷移、神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的神經(jīng)突萌發(fā)的調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和神經(jīng)發(fā)放(firing)的調(diào)節(jié)、作為調(diào)節(jié)亞單元的鉀通道的調(diào)節(jié)、精神興奮劑誘導(dǎo)的基因表達的變異以及擴布性抑壓的阻斷。行為上而言，σ1受體涉及學(xué)習(xí)和記憶、精神興奮劑誘導(dǎo)的致敏作用、可卡因誘導(dǎo)的條件性位置偏愛、精神分裂癥和痛覺。由此可假設(shè)，σ1受體至少部分地是產(chǎn)生生物系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)超敏感狀態(tài)的細胞內(nèi)擴增器。
為治療病理學(xué)CNS病癥，特別是在精神病的治療中，作為最常使用的藥物，起到重要作用的物質(zhì)根據(jù)其結(jié)構(gòu)而言為多環(huán)化合物(苯并二吖庚因、三環(huán)和四環(huán)抗抑郁劑、單氨氧化酶(MAO)抑制劑、5-羥色胺再吸收選擇性抑制劑等)。
通過引入新的四環(huán)抗抑郁劑米安色林開啟了藥物療法的新領(lǐng)域(Claghorn，J.；Lesem，M.D.Prog.Drug Res.1996，46，243-262；Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。文獻中公開了很多在治療CNS神經(jīng)化學(xué)平衡障礙中具有藥理作用的四環(huán)衍生物。WO99/19317、WO97/38991和US6,511,976描述了含有四氫呋喃環(huán)的四環(huán)衍生物的制備及其作為具有抗精神病、心血管和胃腸運動作用的物質(zhì)的用途。US4,145,434公開了二苯并(環(huán)庚烷并-、氧雜庚英并-、硫雜庚英并-)吡咯烷和二苯并吡咯烷并吖庚因衍生物的制備及其作為具有潛在CNS作用的物質(zhì)的用途。EP0063525中公開了某些1，2-二氮雜-二苯并吖庚因的制備和抗抑郁作用。某些四環(huán)異唑烷衍生物的制備和潛在抗焦慮作用也被公開(Drugs Fut.2002，27，Suppl.AC41；Drugs Fut.2002，27，Suppl.AP182，WO96/14320，WO96/14321)。向含有氧雜庚英環(huán)的四環(huán)結(jié)構(gòu)中引入哌啶環(huán)結(jié)果形成具有抗抑郁作用的分子Org-4428(Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。分子Org-5222含有稠合至氧雜庚英核上的吡咯烷環(huán)，并被描述為潛在抗焦慮和抗精神病藥物(Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。作為具有消炎作用的一類新化合物1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁的某些衍生物及其鹽也是已知的(US3,711,489、US4,198,421和CA967,573)。
然而，本領(lǐng)域已知用于治療病理學(xué)CNS病癥，特別是用于治療精神病的藥物伴隨有多種副作用。由此需要安全并有效的CNS疾病和病癥療法。
WO01/87890中公開了具有消炎作用的在噻吩環(huán)上帶有氨基烷氧基取代基的1-硫雜-二苯并[e，h]薁衍生物。文獻中公開了在1-硫雜-二苯并薁類化合物中2-位上被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的衍生物(Cagnicant PG，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283683-686)以及在2-位上具有氨基烷氧基取代基的衍生物(WO01/87890)及其消炎作用。
某些2-位上帶有氰基取代基而3-位上取代的可為胺、脲或乙酰胺的噻吩類苯并萘并薁如9，14-二氫-9，14-二氧代-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁也是已知的(Nyiondi-Bonguen E等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，152191-2195)。
在我們在先的國際公開WO03/084961中，以2004.04.15修改文本的全部內(nèi)容引入本文作為參考。我們公開了苯并萘并薁類化合物、其可藥用鹽及溶劑化物、其制備方法和中間體及其特別是抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)產(chǎn)生和抑制白介素-1(IL-1)產(chǎn)生的消炎作用，和其鎮(zhèn)痛作用。
我們現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，在上述說明中所述的苯并萘并奠類化合物在治療CNS疾病和病癥中是有效的。本發(fā)明化合物因具有含有作為第五個環(huán)的噻吩環(huán)的五環(huán)結(jié)構(gòu)而在結(jié)構(gòu)上與現(xiàn)有技術(shù)中作用于CNS的四環(huán)化合物(WO99/19317、WO97/38991；Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)不同，并進一步以其有價值的藥理學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)出名。
根據(jù)我們的了解，在我們在先的國際公開WO03/084961中公開的苯并萘并薁及其可藥用鹽和溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防由神經(jīng)化學(xué)穩(wěn)定態(tài)障礙引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損傷和病癥的藥物制劑中的用途迄今既未被公開也未被暗示過。
技術(shù)問題的解決方案本發(fā)明解決了有效治療和預(yù)防由生物胺平衡障礙所引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損傷和病癥的問題。因此，本發(fā)明涉及通式I的苯并萘并薁類化合物及其可藥用鹽和溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)平衡障礙所引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損傷和病癥的藥物制劑中的用途，
其中X是CH2或選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的雜原子，其中Ra是氫或選自C1-C3烷基、C1-C3烷?；?、C1-C7烷氧基羰基、C7-C10芳基烷氧基羰基、C7-C10芳?；?、C7-C10芳基烷基、C3-C7烷基甲硅烷基、C5-C10烷基甲硅烷基烷氧基烷基的取代基；Y和Z彼此獨立地是一個或多個相同的或不同的連接在任何可用碳原子上的取代基，其選自氫、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、鹵代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷?；被?、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫羥基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基； 其中，GA或GB具有結(jié)構(gòu) R1是CH2OH，任選取代的C1-C7烷基C1-C7烷氧基羰基或式II的取代基
其中，R2和R3同時或彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、芳基或與N一起成為任選取代的雜環(huán)或雜芳基；n代表0-3的整數(shù)；m代表1-3的整數(shù)；Q1和Q2彼此獨立地是氧、硫或下列基團 其中取代基y1和y2彼此獨立地是氫、鹵素、任選取代的C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫羥基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；?、硝基，或一起形成羰基或亞氨基；其中對于上述所有取代基，任選取代的烷基是帶有一個、兩個、三個或更多個取代基的烷基，所述取代基為鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、硫羥基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、磺?；1-C4烷基磺?；喕酋；1-C4烷基亞磺?；?；其中，芳基是含有一個至少6個碳原子的環(huán)或兩個總共10個碳原子的環(huán)，并且在碳原子間帶有更迭雙鍵的芳環(huán)和稠合芳環(huán)；其中雜芳基是含有4-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)的芳香或部分芳香基團，其中至少一個原子是如O、S或N的雜原子，和可用氮原子或碳原子是所述基團通過直接鍵或C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，其中雜環(huán)是含有至少一個如O、S或N雜原子的五元或六元，完全飽和或部分未飽和的雜環(huán)基團，和可用氮原子或碳原子是所述基團通過直接鍵或C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，其中任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)是被一個或兩個取代基所取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基團，所述取代基是鹵素、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、硫羥基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；?br> 術(shù)語“鹵代”、“鹵”或“鹵素”涉及鹵原子，可為氟、氯、溴或碘(最優(yōu)選氯或溴)。
術(shù)語“烷基”涉及烷烴，由此衍生基團，該基團可為直鏈、支鏈或環(huán)狀基團，或直鏈和環(huán)狀、支鏈和環(huán)狀的結(jié)合基團。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的環(huán)烷基例如是環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語“烯基”涉及烴基，其可為直鏈、支鏈或環(huán)狀基團，或直鏈和環(huán)狀或支鏈和環(huán)狀的結(jié)合基團，但帶有至少一個碳-碳雙鍵。最常用的烯基是乙烯基、丙烯基、丁烯基或環(huán)己烯基。
術(shù)語“炔基”涉及烴基，其可為直鏈或支鏈的，含有至少一個以及最多兩個碳-碳三鍵。最常用的炔基例如是乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術(shù)語“烷氧基”涉及直鏈或支鏈的烷氧基。該基團的實例是甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
術(shù)語“芳基”涉及芳環(huán)基團，例如苯基，以及稠合的芳環(huán)。芳基含有一個至少6個碳原子的環(huán)或兩個總共10個碳原子的環(huán)，并在碳原子間含有更迭雙(共振)鍵。最常用的芳基是例如苯基或萘基。芳基一般與用任何可用碳原子通過直接鍵或C1-C4亞烷基如亞甲基或亞乙基與分子剩余部分連接。
術(shù)語“雜芳基”涉及含有4-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)的芳香或部分芳香的基團，其中至少一個原子是如O、S或N的雜原子，可用氮原子或碳原子是所述基團通過直接鍵或如前定義的C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位。該類型的實例是噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或三嗪基。
術(shù)語“雜環(huán)基”涉及含有至少一個如O、S或N雜原子的五元或六元，完全飽和或部分未飽和的雜環(huán)基，其中可用氮原子或碳原子是該基團通過直接鍵或如前定義的C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位。最常用的實例是嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。
術(shù)語“烷?；鄙婕爸辨滜；?，如甲?；?、乙?；虮；?。
術(shù)語“芳?；鄙婕胺枷阕艴；绫郊柞；?br> 術(shù)語“任選取代的烷基”涉及可任選另被一個、兩個、三個或更多個取代基取代的烷基。這些取代基可為鹵原子(優(yōu)選氟或氯)、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、硫羥基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(優(yōu)選N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4烷基)氨基(優(yōu)選二甲基氨基或二乙基氨基)、磺?；1-C4烷基磺?；?優(yōu)選甲基磺?；蛞一酋；?、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺酰基(優(yōu)選甲基亞磺?；?。
術(shù)語“任選取代的烯基”涉及任選另被一個、兩個或三個鹵原子所取代的烯基。這些取代基可為例如2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴丙烯-1-基。
術(shù)語“任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基”涉及可任選另被一個或兩個取代基所取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基。所述取代基可為鹵素(優(yōu)選氯或氟)、C1-C4烷基(優(yōu)選甲基、乙基或異丙基)、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、硫羥基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(優(yōu)選N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4烷基)氨基(優(yōu)選N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺?；?優(yōu)選甲基磺?；蛞一酋；?、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?優(yōu)選甲基亞磺?；?。
當(dāng)X為NRa時，Ra涉及氫或選自C1-C3烷基(優(yōu)選甲基或乙基)、C1-C3烷?；?優(yōu)選乙?；?、C1-C7烷氧基羰基(優(yōu)選甲氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C7-C10芳基烷氧基羰基(優(yōu)選芐氧基羰基)、C6-C10芳?；?優(yōu)選苯甲?；?、C7-C10芳烷基(優(yōu)選芐基)、C3-C7烷基甲硅烷基(優(yōu)選三甲基甲硅烷基)或C5-C10烷基甲硅烷基烷氧基烷基(優(yōu)選三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)的基團。
當(dāng)R2和R3與N一起形成雜芳基或雜環(huán)基時，這意味著該雜芳基或雜環(huán)基具有至少一個被氮原子替換的碳原子，通過該氮原子所述基團與分子剩余部分相連。這些基團的實例是嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基或哌嗪-1-基。
根據(jù)具體取代基的性質(zhì)，式I化合物可具有幾何異構(gòu)體以及一個或多個手性中心，因此可存在對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及這些異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋體的用途。
本發(fā)明還涉及具體的式I化合物所有可能的互變異構(gòu)體。
下文每當(dāng)使用術(shù)語“式I的化合物”或“本發(fā)明化合物”時，其還包括可藥用加成鹽和溶劑化物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu)選的式I化合物是那些其中X代表O、S或NRa的化合物，其中Ra是氫或選自C1-C3烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)、C1-C3烷?；?優(yōu)選甲?；蛞阴；?、C7-C10芳酰基(優(yōu)選苯甲?；?和C7-C10芳烷基(優(yōu)選芐基)的取代基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，優(yōu)選的式I化合物是那些其中Y和Z彼此獨立地是一個或多個與可用碳原子連接的相同或不同的取代基的化合物，所述取代基選自氫、氟、氯、溴、C1-C4烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)、鹵代C1-C4烷基(優(yōu)選三氟甲基)、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、三氟甲氧基、C1-C4烷?；?優(yōu)選甲?；蛞阴；?、氨基、氨基-C1-C4烷基(氨基甲基)、N-(C1-C4烷基)氨基(優(yōu)選N-甲基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4烷基)氨基(優(yōu)選二甲基氨基或二乙基氨基)、硫羥基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基)、氰基和硝基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，優(yōu)選的式I化合物是那些其中R1是CH2OH、任選取代的C1-C7烷基、C1-C7烷氧基羰基或式II的取代基 其中R2和R3同時或彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)、芳基，其中芳基具有上述定義的含義；或與N一起形成選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基的雜環(huán)或雜芳基；m代表1-3的整數(shù)；n代表0-3的整數(shù)；Q1和Q2彼此獨立地是氧或CH2基團。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，特別優(yōu)選的式I化合物是8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；
(11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；二甲基-[2-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；3-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙胺；二甲基-[3-(1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[3-(11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙胺；甲基-[3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；4-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]嗎啉；1-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]哌啶；1-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]吡咯烷；二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[1-甲基-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；11-羥基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-(2-二甲基氨基-乙氧基)-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；二甲基-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲基)胺。
式I所示的苯并萘并薁類化合物、其可藥用鹽和溶劑化物通常可通過我們在先的國際公開WO03/084961所述方法制備，2004.04.15的信修改文件的全部內(nèi)容引入此處作為參考。
本發(fā)明化合物在治療其中生物胺(如5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺)的神經(jīng)化學(xué)平衡破壞以及可能由某種神經(jīng)遞質(zhì)的不平衡(過大或過小)合成，存儲、釋放、新陳代謝和/或再吸收的不規(guī)律性所引發(fā)的疾病和病癥中是特別有效的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對5-羥色胺受體，特別是對5-HT2A和5-HT2C以及對σ1受體顯示出明顯的結(jié)合親合力以及高度的選擇性。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物或其鹽，或其溶劑化物在以表示濃度的IC50值小于1μM以及Ki值小于1μM時顯示出對5-HT2A和5-HT2C5-羥色胺受體的結(jié)合親合力。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，式I化合物或其鹽，或其溶劑化物在以表示濃度的IC50值小于約200nM以及Ki值小于約100nM時顯示出對5-HT2A5-羥色胺受體的結(jié)合親合力。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，式I化合物或其鹽，或其溶劑化物在以表示濃度的IC50值小于約200nM以及Ki值小于約100nM時顯示出對5-HT2C5-羥色胺受體的結(jié)合親合力。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對σ1受體顯示出顯著的結(jié)合親合力。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物或其鹽，或其溶劑化物在以表示濃度的IC50值小于1μM以及Ki值小于1μM時顯示出對σ1受體的結(jié)合親合力。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，式I化合物或其鹽，或其溶劑化物在以表示濃度的IC50值小于約200nM以及Ki值小于約100nM時顯示出對σ1受體的結(jié)合親合力。
由于5-羥色胺受體在CNS系列病癥的病理生理學(xué)中是關(guān)鍵的(直接或間接地通過參與某些其它神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺和/或受體的活化)，本發(fā)明化合物可用于制備治療和預(yù)防其中生物胺及其受體發(fā)揮重要作用的疾病、損傷和病癥的藥物制劑。
鑒于本發(fā)明化合物所具有上述良好的生物學(xué)性質(zhì)，式I化合物治療有效量的給藥提供了治療CNS疾病和病癥的有效方法，同時由于其對σ1受體和5-HT2A和5-HT2C5-羥色胺受體具有改善的選擇性從而副作用較少。
本發(fā)明化合物通常用于制備藥物制劑，用作抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥以及用作治療偏頭痛的藥物。
此外本發(fā)明化合物還可用于制備用于治療和預(yù)防由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)化學(xué)平衡障礙所導(dǎo)致的疾病和病癥的藥物制劑，所述疾病和病癥例如抑郁癥和中度抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、邊緣性精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙、強迫神經(jīng)障礙、社會性恐懼癥或恐慌發(fā)作、兒童器質(zhì)性精神紊亂、侵犯行為、記憶障礙、成年人人格障礙、癮癥、肥胖、食欲過盛和類似病癥、打鼾、經(jīng)前不適。
同樣地，這些化合物也可用于治療和/或預(yù)防由創(chuàng)傷、腦中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、心血管病癥如高血壓、血栓形成、血管梗塞以及類似疾病以及胃腸疾病引發(fā)的CNS損傷。
本發(fā)明活性物質(zhì)及其可藥用鹽或溶劑化物的有效劑量取決于通式I化合物的功效，CNS疾病和病癥的性質(zhì)和嚴重度以及待治療患者的體重，并可為0.001-10mg/kg體重。在任何情況下，平均體重70kg的成人單位劑量可認為是0.07-1000mg的通式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。單位劑量可每日分單次或多次給藥，如每日2、3或4次，最常用每日1-3次。
本發(fā)明更具體地涉及化合物的有效劑量，該化合物與5-羥色胺、σ、腎上腺素、多巴胺或毒蠅堿性受體結(jié)合和/或作為一種或多種生物胺(5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素)再吸收抑制劑。
術(shù)語“鹽”可包括酸加成鹽或游離堿加成鹽?？捎糜谛纬煽伤幱盟峒映甥}的酸的實例包括但不限于，由無毒無機酸如硝酸、磷酸、硫酸或氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸衍生的鹽，以及由無毒有機酸如脂肪族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳香族酸、脂族或芳族磺酸和乙酸、馬來酸、琥珀酸或檸檬酸衍生的鹽。這些鹽的非限定性實例包括萘二磺酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還可考慮的是氨基酸鹽，如精氨酸鹽等以及葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等“Pharmaceutical Salts，”J.of Pharma.Sci.，1977；661)。
所述堿化合物的酸加成鹽的制備是通過使游離堿形式與足量的所需酸接觸以常規(guī)方式制備所述鹽。游離堿形式可通過使鹽形式與堿接觸，并以常規(guī)方式分離游離堿而再生。游離堿形式與其各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)如于極性溶劑中的溶解度上有些不同，然而對于本發(fā)明的目的而言，所述鹽與其各自的游離堿是等同的。
可藥用堿加成鹽是用金屬或胺，如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成的。作為陽離子的金屬的實例是鈉、鉀、鎂、鈣等。合適的胺的實例是N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。
所述酸性化合物的堿加成鹽的制備是通過使游離酸形式與足量的所需堿接觸以常規(guī)方式制備所述鹽。游離酸形式可通過使所述鹽形式與酸接觸并分離所述游離酸而再生。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選可藥用鹽涉及氫溴酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽和磷酸鹽。由式I所示的化合物或其鹽形成的可藥用溶劑化物涉及水合物、乙醇合物及類似物(最常用水合物)。
關(guān)于本發(fā)明組合物中所用的術(shù)語“可藥用的”涉及生理上可接受的并當(dāng)向哺乳動物(例如人體)給藥時一般不會產(chǎn)生不良反應(yīng)的該組合物的分子實體和其它成分。此處使用的術(shù)語“可藥用的”優(yōu)選表示被聯(lián)邦或州政府管理機構(gòu)批準的或在美國藥典中所列的或其它通常被藥典認可用于哺乳動物的，更優(yōu)選用于人體的。
本發(fā)明還涉及含有有效無毒劑量的本發(fā)明化合物和可藥用載體或溶劑的藥物制劑。
用于本發(fā)明藥物組合物的術(shù)語“載體”涉及與活性化合物一起給藥的稀釋劑、賦形劑或載體。這些藥物載體可為無菌液體如水、鹽水溶液、含水葡萄糖溶液、含水甘油溶液和油，包括石油、動物、植物或合成來源油，如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。然而由于美金剛是高度溶解的，因此優(yōu)選水溶液。合適的藥物載體在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”by E.W.Martin，18thEdition中描述。本發(fā)明特別優(yōu)選的是適于立即釋放的載體，即短時間內(nèi)(如60分鐘或更短)釋放大多數(shù)或所有活性成分，并使得藥物能夠快速吸收。
“可藥用賦形劑”是指通常安全、無毒并既不會在生物學(xué)上也不會在其它方面產(chǎn)生不利的可用于制備藥物組合物的賦形劑，并包括可適用于獸醫(yī)使用及人體用藥的賦形劑。在本申請中使用的“可藥用賦形劑”包括一種和多種所述賦形劑。
藥物制劑通過混合作為活性成分的治療有效量的某種物質(zhì)與可藥用載體制備，其可根據(jù)所需給藥途徑具有不同形式。這些藥物制劑特別地涉及口服、舌下、直腸、經(jīng)皮或非腸道給藥途徑。
藥物制劑可使用常規(guī)藥物輔助劑和制備方法制備?？诜问娇蔀樘菨{劑、膠囊劑、片劑和類似劑型，其中常用固體載體是惰性物質(zhì)如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣(dicalcium phosphate)、甘露糖醇及類似物，常用液體口服輔助劑包括乙醇、甘油、水及類似物。所有輔助劑可任選與崩解劑、稀釋劑、成粒劑、潤濕劑、粘合劑和類似物通過使用常規(guī)方法進行混合。非腸道形式可通過使用水或某些其它無菌載體制備。對于制備口服制劑，使用一些常用液體載體如水、乙二醇、油、醇及類似物，該制劑可為糖漿劑、乳劑、軟膠囊或無菌注射液如安瓿劑、或非水液體懸浮液的形式。對于制備口服制劑，使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤濕劑、粘合劑、崩解劑及類似物，該制劑可為粉劑、膠囊劑、片劑、硬膠囊或可在膠囊中給藥的粒劑的形式，固體載體的量可變(最常用1mg-1g)。由于其易于應(yīng)用，其中使用固體載體的片劑和膠囊劑是最適宜的口服制劑。對于非腸道制劑，載體主要是無菌水，然而為改善溶解度其中也可含有其它成分。對于制備注射液，使用氯化鈉溶液、葡萄糖溶液或其混合物。注射液也可含有用于延遲活性組分釋放的組分。用于此目的的適宜油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成的長鏈脂肪酸甘油酯或某些所述油的混合物。注射懸浮液可通過使用合適的液體載體與懸浮劑混合的方式制備。在適用于經(jīng)皮給藥的制劑中，作為載體，可理解為改善活性物質(zhì)滲透性的物質(zhì)和/或合適的潤濕劑，其可與任何來源的合適的添加劑一起使用，該添加劑對皮膚不引發(fā)任何有害影響。所述添加劑可促進皮膚給藥和/或可用于制備所需制劑，其可使用各種方式例如經(jīng)皮膚準確地應(yīng)用，或以軟膏的形式應(yīng)用。
為改善本發(fā)明化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，在藥物制劑中可使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精，即2-羥丙基-β-環(huán)糊精。助溶劑如醇類也可改善本發(fā)明化合物在各種藥物制劑中的溶解度和/或穩(wěn)定性。
病態(tài)、病癥或疾病的“治療”或“療法”包括(1)預(yù)防或延緩顯現(xiàn)在哺乳動物中的病態(tài)、病癥或疾病的臨床癥狀表象，所述哺乳動物可患或易患所述病態(tài)、病癥或疾病但還未經(jīng)歷或顯現(xiàn)出臨床的或亞臨床的病態(tài)、病癥或疾病。
(2)抑制病態(tài)、病癥或疾病，即抑制或減低疾病或其至少一種臨床或亞臨床癥狀的發(fā)展，或(3)緩解疾病，即引起病態(tài)、病癥或疾病或至少其臨床或亞臨床癥狀之一的消退。
受治療者的受益在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的或者對于患者或醫(yī)師而言至少是顯而易見地。
“治療有效量”是指，當(dāng)向治療病態(tài)、病癥或疾病的哺乳動物給藥時，化合物的量足以實現(xiàn)該治療?！爸委熡行Я俊睂㈦S化合物、疾病和其嚴重度以及受治療哺乳動物的年齡、體重、身體條件和反應(yīng)性而變化。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，劑量和給藥方案可根據(jù)年齡、性別、身體條件和由應(yīng)用本發(fā)明化合物在待治療患者和哺乳動物受治療者中所得到的益處和副作用以及醫(yī)師的診斷而調(diào)節(jié)。
此處所用的術(shù)語所需治療的主體或受治療者涉及哺乳動物，優(yōu)選人。
本發(fā)明化合物對神經(jīng)化學(xué)穩(wěn)定態(tài)的作用根據(jù)體外研究如放射性核素標記的放射性配體5-HT2A受體結(jié)合試驗(Bonhaus D.W.Br.J.Pharmacol.1995，115622；Saucier C.J.Neurochem.1997，681998)和5-HT2C受體結(jié)合試驗(WolfW.A.J.Neurochem.1997，691449)，體外σ1受體結(jié)合試驗(Thomson W.andDonn R.Arthritis Res.2002，4302-306)和通過尾部懸掛試驗的體內(nèi)研究(VogelH.G.and Vogel W.H.Drug Discovery and Evaluation Pharmacological Assays，Spinger 1997，304)，于苯丙胺誘導(dǎo)的小鼠運動過度(Millan M.J.et al，1998 JPharmacol.Exp.Ther.287167-186)，于小鼠的強迫游泳試驗(Porsolt R.D.et al.Arch.Int.Pharmacodyn.1977，229327-336)，于大鼠的間氯苯基哌嗪(m-CPP)試驗(Drug Dev.Res.1989，18119-144)，以及于大鼠的阿樸嗎啉、色胺和去甲腎上腺素(ATN)試驗(Arch.Int.Pharmacodyn.1977，227238-253)中確定。
用于確定對5-HT2A和5-HT2C受體結(jié)合親合力的體外方法對受體具有強結(jié)合親合力的低濃度放射性配體與富含某種受體(1-5mg組織)的組織樣品在緩沖培養(yǎng)液(0.2-5mL)中培養(yǎng)。重組人體5-HT2A和5-HT2C受體在CHO-K1或COS-7細胞中表達，并也用于競爭性結(jié)合。在培養(yǎng)期間放射性配體結(jié)合受體。當(dāng)達到結(jié)合平衡時，結(jié)合在放射性配體上的受體與未與所述配體結(jié)合的受體分離，測定受體/放射性配體復(fù)合物的放射活性。于競爭性結(jié)合實驗中測定測試化合物與受體的相互作用。各種濃度的測試化合物加入到含有制備的富含相應(yīng)受體的組織和放射性配體的培養(yǎng)混合物中。測試化合物按某種化合物對受體的親合力的比例以及該化合物的濃度抑制放射性配體結(jié)合。
用于確定5-HT2A受體結(jié)合的放射性配體是[3H]-酮色林，使用的組織是人體皮層或表達在CHO-K1細胞中的重組5-HT2A受體。用于確定5-HT2C受體結(jié)合的放射性配體是[3H]-美舒麥角，使用的組織是脈絡(luò)叢或表達于CHO-K1細胞中的重組5-HT2C受體。
IC50和Ki濃度低于1μM的化合物被認為是具有活性的?；衔锒谆?[3-(1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺和二甲基-[3-(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺顯示出對5-HT2A和5-HT2C5-羥色胺受體的結(jié)合親合力，所表示的IC50值小于200nM，Ki值小于100nM。
可預(yù)見的是本發(fā)明其它化合物也可觀察到相似的結(jié)果。
用于確定對σ1受體結(jié)合親合力的體外方法Jurkat細胞于補充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的培養(yǎng)基RPMI中生長，收集并勻漿它們的懸浮液。離心后，分離膜級分，再懸浮于磷酸鹽緩沖液(pH＝7.5)中，于液氮中以少量等分試樣存儲直至使用。
不同放射性標記的配體與Jurkat細胞膜的結(jié)合如前所述進行測定(Ramamoorthy等，1995)。為表征Jurkat細胞系中的σ結(jié)合位點，[3H]氟哌啶醇最先用作配體。氟哌啶醇是1型和2型σ受體高度親合的配體。結(jié)合試驗使用Jurkat細胞膜僅在[3H]氟哌啶醇(10nM)存在下進行以確定總結(jié)合，并在[3H]氟哌啶醇(10nM)和未標記的氟哌啶醇(10μM)存在下進行以確定非特異性結(jié)合。
于室溫下在磷酸鹽緩沖液中使膜與配體一起培養(yǎng)3小時。洗滌濾膜后，用液體閃爍光譜法確定濾膜的放射性。
IC50和Ki濃度低于1μM的化合物被認為是具有活性的。
化合物二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺顯示出對σ1受體的結(jié)合親合力，所表示的IC50值小于200nM，Ki值小于100nM。
可預(yù)見的是本發(fā)明其它化合物也可觀察到相似的結(jié)果。
小鼠強制游泳試驗重量為20-25g的雄性CD1小鼠用于試驗。各組10個動物在試驗前30分鐘通過灌胃測試化合物、米帕明(陽性對照)或載體(陰性對照)進行處理以測定功效。在試驗當(dāng)天，動物置于玻璃筒(高18.2cm，直徑13.3cm)中，加入溫?zé)嶂?2℃的水至10cm的高度。不動性定義為動物掙扎結(jié)束以及開始漂浮，其中運動減少至動物必須將其頭部保持在水面上，兩分鐘后開始記錄，然后于4分鐘內(nèi)監(jiān)測。
計算出顯示消極行為的動物百分比，并與用載體處理的對照組進行比較。
10mg/kg劑量的化合物減少30％的動物不動性，高于對照組的被認為是有效的。
可預(yù)見的是本發(fā)明其它化合物也可觀察到相似的結(jié)果。
小鼠懸尾試驗重量為20-25g的雄性Balb/cJ小鼠用于試驗。各組9個動物在測試前30分鐘用測試化合物、米帕明(陽性對照)或載體(陰性對照)通過腹膜內(nèi)注射、皮下注射或通過灌胃進行處理以測定潛在抗抑郁活性。小鼠自尾部懸掛在約90cm的高度，并觀察5分鐘。小鼠在觀察期間完全靜止懸掛1分鐘定義為壓抑。在用具有抗抑郁作用的物質(zhì)處理過的動物中，不動時間段縮短。
計算出顯示出消極行為的動物百分比，并與用載體處理的對照組進行比較。使用Fischer’s精確試驗分析結(jié)果的有效性。
劑量為10mg/kg的化合物減少了40％的動物不動性，高于對照組的被認為是有效的。
化合物二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺以1μg/kg和10μg/kg的測試劑量顯示出45-90％的不動性降低。
可預(yù)見的是本發(fā)明其它化合物也可觀察到相似的結(jié)果。
苯丙胺誘導(dǎo)的小鼠過度運動重量為30-35g的雄性Swiss OFA小鼠在誘導(dǎo)過度運動30分鐘前用載體(鹽水)或測試化合物處理。右旋苯丙胺硫酸鹽以2mg/kg進行腹膜內(nèi)給藥。三十分鐘后，將動物置于低光強度(100lux)的房間內(nèi)的80×80cm木箱中，記錄運動小鼠活動性。使用視頻圖象分析儀在30分鐘內(nèi)測定運動活動性。測量運動的總持續(xù)時間，運動的發(fā)生和移動的總距離。以0.25mg/kg的劑量測試氟哌啶醇(于0.5％的甲基纖維素中制備的，作為參考物質(zhì))。
當(dāng)與載體處理的對照組比較時，如果劑量為10mg/kg的化合物減少30％及更多的實驗動物中苯丙胺誘導(dǎo)的過度運動，則該化合物被認為是有效的。
可預(yù)見的是本發(fā)明其它化合物也可觀察到相似的結(jié)果。
大鼠的間氯苯基哌嗪(m-CPP)測試測試1小時前對大鼠口服給藥測試物質(zhì)，在測試15分鐘前靜脈注射1mg/kg劑量的m-CPP。在實驗開始時，處理的動物經(jīng)過大鼠開場試驗(DrugDev.Res.1989，18，119-144)該裝置包括80×65×35cm尺寸的開口箱，其中一面壁具有10cm直徑的開口，通過該開口其連到具有25×21×21尺寸的非照明隔室，該開口被光源(IR源或Kleverlux；12V/20W)距66cm處照明；給藥測試物質(zhì)一小時后，將動物置于黑(非照明)隔室使它們從照明口轉(zhuǎn)過頭部，測量動物從黑隔室通過亮隔室10分鐘。
物質(zhì)的有效量定義為在該劑量下m-CPP誘導(dǎo)的效果減少40％及更多。
可預(yù)見的是本發(fā)明其它化合物也可觀察到相似的結(jié)果。
大鼠的阿樸嗎啉、色胺、去甲腎上腺素(ATN)測試在試驗開始(t＝0)時，動物靜脈注射1.25mg/kg的阿樸嗎啉，然后注射40mg/kg的色胺(t＝60分鐘)和1.25mg/kg的去甲腎上腺素(t＝90分鐘)。
在60分鐘內(nèi)觀察到異常興奮狀態(tài)和正常行為狀態(tài)(阿樸嗎啉測試)，然后在色胺測試中觀察到后肢(腿)雙側(cè)(two-sided)陣攣性驚厥和全身震顫(觀察期5分鐘)，以及在去甲腎上腺素測試中注射120分鐘后致死。
計算出顯示出消極行為的動物百分比，并與用載體處理的對照組進行比較。
劑量為10mg/kg的化合物較對照組減少觀察效果(可動性)持續(xù)時間40％被認為在活體測試中是有效的。
可預(yù)見的是本發(fā)明其它化合物也可觀察到相似的結(jié)果。
上述試驗中測試的一些本發(fā)明化合物在至少兩個所述測試中起作用，然而這些結(jié)果僅代表所述化合物生物作用的例證，并不以任何方式限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用鹽和溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)平衡障礙引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損傷和障礙的藥物制劑中的用途， 其中X是CH2或選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的雜原子，其中Ra是氫或選自C1-C3烷基、C1-C3烷酰基、C1-C7烷氧基羰基、C7-C10芳基烷氧基羰基、C7-C10芳?；7-C10芳基烷基、C3-C7烷基甲硅烷基、C5-C10烷基甲硅烷基烷氧基烷基的取代基；Y和Z彼此獨立地是一個或多個相同的或不同的連接在任何可用碳原子上的取代基，其選自氫、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、鹵代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷?；?、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫羥基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基； 其中，GA或GB具有結(jié)構(gòu) R1是CH2OH，任選取代的C1-C7烷基C1-C7烷氧基羰基或式II的取代基 其中，R2和R3同時或彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、芳基或與N一起成為任選取代的雜環(huán)或雜芳基；n代表0-3的整數(shù)；m代表1-3的整數(shù)；Q1和Q2彼此獨立地是氧、硫或下列基團 其中取代基y1和y2彼此獨立地是氫、鹵素、任選取代的C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、硫羥基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；?、硝基，或一起形成羰基或亞氨基；其中對于上述所有取代基，任選取代的烷基是具有一個、兩個、三個或更多個取代基的烷基，該取代基為鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、硫羥基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；喕酋；1-C4烷基亞磺?；黄渲?，芳基是含有一個至少6個碳原子的環(huán)或兩個總共10個碳原子的環(huán)，并且在碳原子間帶有更迭雙鍵的芳環(huán)和稠合芳環(huán)；其中雜芳基是含有4-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)的芳族或部分芳族的基團，其中至少一個原子是如O、S或N的雜原子，和可用氮原子或碳原子是所述基團通過直接鍵或C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，其中雜環(huán)是含有至少一個如O、S或N雜原子的五元或六元，完全飽和或部分未飽和的雜環(huán)基團，可用氮原子或碳原子是所述基團通過直接鍵或C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，其中任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基是被一個或兩個取代基所取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基團，所述取代基是鹵素、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、硫羥基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺?；喕酋；?、C1-C4烷基亞磺酰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中選擇的生物胺是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的用途，其中通式I的化合物通過調(diào)節(jié)生物胺或神經(jīng)遞質(zhì)的合成、存儲、釋放、代謝和/或再吸收以及結(jié)合于它們的受體對神經(jīng)化學(xué)平衡起作用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中通式I的化合物對一種或多種生物胺受體顯示出結(jié)合親合力。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中通式I的化合物對5-羥色胺5-HT2A和5-HT2C受體顯示出明顯的結(jié)合親合力。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中通式I的化合物以IC50＜1μM的濃度對選擇的5-羥色胺受體顯示出結(jié)合親合力。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中通式I的化合物以IC50＜1μM的濃度通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)起σ1受體配體的作用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、6或8的用途，其中通式I的化合物對σ1受體和至少一種選自5-HT2A和5-HT2C的5-羥色胺受體顯示出雙重結(jié)合親合力。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙選自焦慮癥、抑郁癥和中度抑郁癥、雙相性精神障礙、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、邊緣性精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙、強迫神經(jīng)障礙、社會性恐懼癥或恐慌發(fā)作、兒童器質(zhì)性精神紊亂、侵犯行為、記憶障礙和成年人人格障礙、癮癥、肥胖、食欲過盛和類似病癥、打鼾、經(jīng)前不適。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是由創(chuàng)傷、腦中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、心血管病癥如高血壓、血栓形成、血管梗塞以及由胃腸疾病引發(fā)的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中X代表O、S或NRa，其中Ra是氫或選自C1-C3烷基、C1-C3烷?；1-C7烷氧基羰基、C7-C10芳?；虲7-C10芳基烷基的取代基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或12的用途，其中Y和Z彼此獨立地是一個或多個與任何可用碳原子連接的相同或不同的取代基，所述取代基選自氫、氟、氯、溴、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷?；?、氨基、氨基-C1-C4烷基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫羥基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、12或13的用途，其中R1是CH2OH、任選取代的C1-C7烷基C1-C7烷氧基羰基或式II的取代基 其中，R2和R3同時或彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、芳基，其中芳基具有上述定義；或與N一起形成選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基的雜環(huán)或雜芳基；m代表1-3的整數(shù)；n代表0-3的整數(shù)；Q1和Q2彼此獨立地是氧或CH2基團。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中通式I的化合物、其可藥用鹽和溶劑化物選自下列化合物8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；(11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；二甲基-[2-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；3-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙胺；二甲基-[3-(1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[3-(11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙胺；甲基-[3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；4-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]嗎啉；1-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]哌啶；1-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]吡咯烷；二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[1-甲基-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；11-羥基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-(2-二甲基氨基-乙氧基)-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；和二甲基-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲基)胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并萘并薁類及其可藥用鹽和溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防由生物胺或其它遞質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)平衡障礙引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、損傷和病癥的藥物制劑中的用途。
文檔編號A61P29/00GK1938016SQ200580010392
公開日2007年3月28日 申請日期2005年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月30日
發(fā)明者姆拉登·默瑟普, 米蘭·梅西克, 迪賈納·佩西克, 伊瓦納·奧齊梅克蘭德克, 魯?shù)婪颉ぬ亓_杰科, 雷納塔·魯普西克 申請人:葛蘭素伊斯特拉齊瓦基森塔薩格勒布公司