專利名稱：絲氨酸蛋白酶、特別是hcv ns3－ns4a蛋白酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制絲氨酸蛋白酶活性、尤其是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的化合物。這樣，它們通過(guò)干擾丙型肝炎病毒的生活周期發(fā)揮作用，可用作抗病毒劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這些化合物的組合物，用于離體用途或者對(duì)患有HCV感染的患者給藥。本發(fā)明也涉及通過(guò)給予包含本發(fā)明化合物的藥物組合物治療HCV感染的患者的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一個(gè)亟需解決的人類醫(yī)學(xué)問(wèn)題。HCV被公認(rèn)為是大多數(shù)非甲非乙型肝炎的原因，據(jù)估計(jì)全球人口的血清流行率為3％[A.Alberti等人，“Natural History of Hepatitis C”，J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。僅在美國(guó)，近四百萬(wàn)人可能已被感染[M.J.Alter等人，＂The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.NorthAm.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter“Hepatitis C VirusInfection in the United States，”J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。
一旦首次暴露于HCV，僅有約20％的被感染個(gè)體發(fā)展為急性臨床肝炎，而其他人的感染似乎自發(fā)地消散。不過(guò)，在幾乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持續(xù)數(shù)十年[S.Iwarson，“The Natural Courseof Chronic Hepatitis，”FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，“Global Surveillance and Control ofHepatitis C，”J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。這通常導(dǎo)致復(fù)發(fā)性和進(jìn)行性惡化性肝臟炎癥，經(jīng)常引起更為嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，例如肝硬化和肝細(xì)胞癌[M.C.Kew，＂Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma＂，F(xiàn)EMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito等人，“Hepatitis C Virus Infection isAssociated with the Development of Hepatocellular Carcinoma，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。不幸的是，沒(méi)有普遍有效的治療可以削弱慢性HCV的進(jìn)展。
HCV基因組編碼3010-3033個(gè)氨基酸的多蛋白[Q.L.Choo，等人，“Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，pp.2451-2455(1991)；N.Kato等人，“Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus GenomeFrom Japanese Patients with Non-A，Non-B Hepatitis，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.9524-9528(1990)；A.Takamizawa et.al.，“Structure and Organization of the Hepatitis C Virus GenomeIsolated From Human Carriers，”J.Virol.，65，pp.1105-1113(1991)]。HCV非結(jié)構(gòu)性(NS)蛋白被假定為病毒復(fù)制提供必需的催化機(jī)理。NS蛋白衍生于多蛋白的蛋白水解性裂解[R.Bartenschlager等人，“Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes aSerine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 andNS4/5 Junetions，”J.Virol.，67，pp.3835-3844(1993)；A.Grakouiet.al.，“Characterization of the Hepatitis C Virus-EncodedSerine ProteinaseDetermination of Proteinase-DependentPolyprotein Cleavage Sites，J.Virol.，67，pp.2832-2843(1993)；A.Grakoui等人，“Expression and Identification of HepatitisC Virus Polyprotein Cleavage Products，”J.Virol.，67，pp.1385-1395(1993)；L.Tomei等人，＂NS3 is a serine proteaserequired for processing of hepatitis C virus polyprotein＂，J.Virol.，67，pp.4017-4026(1993)]。
HCV NS蛋白3(NS3)含有絲氨酸蛋白酶活性，這有助于加工大多數(shù)病毒酶，因而被視為病毒復(fù)制和感染性所必需的。已知黃熱病病毒NS3蛋白酶的突變降低病毒的感染性[Chambers，T.J.等人，“Evidencethat the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 FromYellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible forSite-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.8898-8902(1990)]。已經(jīng)顯示NS3的前181個(gè)氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207個(gè)殘基)含有NS3加工HCV多蛋白的全部四個(gè)下游位點(diǎn)的絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域[C.Lin等人，＂Hepatitis C Virus NS3 Serine ProteinaseTrans-CleavageRequirements and Processing Kinetics＂，J.Virol.，68，pp.8147-8157(1994)]。
HCV NS3絲氨酸蛋白酶及其有關(guān)輔因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被視為病毒復(fù)制所必需的。這種加工似乎類似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所進(jìn)行的加工，后者也參與病毒酶加工。抑制病毒蛋白質(zhì)加工的HIV蛋白酶抑制劑，是有效的人用抗病毒劑，表明干擾這一階段的病毒生活周期可以獲得治療活性劑。所以，HCV NS3絲氨酸蛋白酶還是一個(gè)有吸引力的藥物開發(fā)目標(biāo)。
目前沒(méi)有形成任何令人滿意的抗-HCV劑或治療。直到最近，唯一成定的HCV疾病療法是干擾素治療。然而，干擾素具有顯著的副作用[M.A.Wlaker等人，“Hepatitis C VirusAn Overview of CurrentApproaches and Progress，”DDT，4，pp.518-29(1999)；D.Moradpour等人，“Current and Evolving Therapies for Hepatitis C，”Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.，11，pp.1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen等人，“Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapyfor Chronic Viral Hepatitis，”J.Hepatol.，21，pp.241-243(1994)；P.F.Renault等人，“Side Effects of AlphaInterferon，”Seminars in Liver Disease，9，pp.273-277.(1989)]并且僅在一部分(～25％)病例中導(dǎo)致長(zhǎng)期的緩解作用[O.Weiland，＂Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection＂，F(xiàn)EMS Microbiol.Rev.，14，pp.279-288(1994)]。最近關(guān)于干擾素的PEG共軛形式(PEG-INTRON和PEGASYS)與病毒唑和PEG共軛干擾素(REBETROL)的聯(lián)合治療的介紹，僅僅在緩解率方面產(chǎn)生少量的改進(jìn)、并且在副作用方面僅僅產(chǎn)生部分降低。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不確定的。
因而，存在對(duì)更有效的抗-HCV療法的需求。這類抑制劑作為蛋白酶抑制劑將具有治療潛力，尤其作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，更尤其作為HCV NS3蛋白酶抑制劑。具體而言，這類化合物可以用作抗病毒劑，特別是用作抗-HCV劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過(guò)提供式I的化合物 或者其藥學(xué)可接受的鹽或混合物來(lái)滿足這種需要，其中各變量如本文所定義。
本發(fā)明還提供了式I-1的化合物
或者其藥學(xué)可接受的鹽或混合物，其中各變量如本文所定義。
本發(fā)明還涉及包含上述化合物的組合物及其用途。這種組合物可以將嵌入到患者中的侵入性元件進(jìn)行預(yù)處理，在給予患者之前處理生物樣品例如血液，并且用于直接給予患者。在每種情況下，該組合物可用于抑制HCV復(fù)制，并減輕HCV感染的危險(xiǎn)或嚴(yán)重性。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了式I的化合物 或者其藥學(xué)可接受的鹽或混合物，其中z是0或1；V是-C(O)-，-S(O)-，-C(R′)2-或-S(O)2-；R是-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R8)-，-O-，或一條鍵；T是(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C5-C10)雜芳基，或(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)；其中T中的至多3個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以任選被-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-、或-N(H)-以化學(xué)上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個(gè)T可以任選被至多3個(gè)J取代基取代；其中J是鹵素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亞甲二氧基，1，2-亞乙二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)，其中；兩個(gè)R′基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基取代；每個(gè)R′獨(dú)立地選自氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，
(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，其中R′任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基取代；其中J2是鹵素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亞甲二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)；或者T是
其中R10是氫，(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)；K是一條鍵，(C1-C12)-脂族基團(tuán)，-O-，-S-，-NR9-，-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氫或(C1-C12)-脂族基團(tuán)；n是1-3；或者
T是N(R17)2；其中每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C5-C10)雜芳基-，或(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，或者兩個(gè)R17基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；W是
其中E選自N(R17)或一條鍵；兩個(gè)R17基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；R5和R5’獨(dú)立地是氫，(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C6-C10)芳基，或(C5-C10)雜芳基，其中(C1-C12)-脂族基團(tuán)中任一氫任選被鹵素代替；其中任一末端碳原子任選地被巰基或羥基取代；而其中的至多兩個(gè)脂族碳原子可以被選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子代替；其中任一環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基取代；并且其中在雜芳基環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；或者R5和R5’與它們所鍵合的原子一起任選地構(gòu)成具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3-至6-元環(huán)；其中該環(huán)任選地被至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；R1(如果存在的話)，R1′(如果存在的話)，R11，R11′，R13和R13’獨(dú)立地是氫-，
(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，其中每個(gè)R1(如果存在的話)、R1′(如果存在的話)、R11、R11′、R13和R13’獨(dú)立且任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；其中任一環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中每個(gè)R1(如果存在的話)、R1′(如果存在的話)、R11、R11′、R13和R13′中的至多3個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所代替；或者R1和R1′(都如果存在的話)與它們所鍵合的原子一起任選地構(gòu)成具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3-至6-元環(huán)；其中環(huán)系任選地被至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R11和R11′與它們所鍵合的原子一起任選地構(gòu)成具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3-至6-元環(huán)；其中該環(huán)任選地被至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R13和R13’與它們所鍵合的原子一起任選地構(gòu)成具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3-至6-元環(huán)；其中該環(huán)任選地被至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；R2，R4，R8(如果存在的話)和R12獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-， -(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，其中每個(gè)R2、R4、R8(如果存在的話)和R12獨(dú)立且任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；其中R2、R4、R8(如果存在的話)和R12中的至多兩個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子所代替；或者R11和R12與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R12和R13與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成4-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者
R11和R13與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成5-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R11、R12和R13與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R13’和R2與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R5和R13與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成18-至23-元單環(huán)、19-至24-元雙環(huán)、或20-至25-元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；
其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多6個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R1(如果存在的話)和R12與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成18-至23-元單環(huán)、19-至24-元雙環(huán)、或20-至25-元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多6個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
本發(fā)明也提供了式I-1的化合物 或者其藥學(xué)可接受的鹽或混合物，其中W、V、R、T、R1、R1′、R2、R4、R5、R5′、R8、R11、R11′、R12、R13和R13′是如上關(guān)于式I化合物所定義的。
定義本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)芳族環(huán)系。苯基是單環(huán)芳族環(huán)系的例子。雙環(huán)芳族環(huán)系包括其中兩個(gè)環(huán)是芳香的環(huán)系，例如萘基，和兩個(gè)環(huán)中只有一個(gè)是芳族環(huán)的環(huán)系，例如四氫萘。應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C6-C10)-芳基-”包括C6、C7、C8、C9和C10單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)芳族環(huán)系中的任一項(xiàng)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指單環(huán)或雙環(huán)的非芳族環(huán)系，其在每個(gè)環(huán)中具有化學(xué)穩(wěn)定排列方式的1至3個(gè)選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子或雜原子基團(tuán)。在“雜環(huán)基”的雙環(huán)非芳族環(huán)系實(shí)施方式中，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可以含有所述雜原子或雜原子基團(tuán)。應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C5-C10)-雜環(huán)基-”包括在每個(gè)環(huán)中具有化學(xué)穩(wěn)定排列方式的1至3個(gè)選自O(shè)、N、NH和S的雜原子或雜原子基團(tuán)的任一5、6、7、8、9和10個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)非芳族環(huán)系。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)的芳族環(huán)系，其在每個(gè)環(huán)中具有化學(xué)穩(wěn)定排列方式的1至3個(gè)選自O(shè)、N、NH或S的雜原子或雜原子基團(tuán)。在這樣一種“雜芳基”的雙環(huán)芳族環(huán)系實(shí)施方式中-一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可以是芳族的；并且-一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可以含有所述雜原子或雜原子基團(tuán)。應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C5-C10)-雜芳基-”包括在每個(gè)環(huán)中具有化學(xué)穩(wěn)定排列方式的1至3個(gè)選自O(shè)、N、NH和S的雜原子或雜原子基團(tuán)的任一5、6、7、8、9和10個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)系。
雜環(huán)包括，但不局限于，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氫呋喃基，3-四氫呋喃基，2-四氫苯硫基，3-四氫苯硫基，2-嗎啉代，3-嗎啉代，4-嗎啉代，2-硫嗎啉代，3-硫嗎啉代，4-硫嗎啉代，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氫哌嗪基，2-四氫哌嗪基，3-四氫哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，1-吡唑啉基，3-吡唑啉基，4-吡唑啉基，5-吡唑啉基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-噻唑烷基，3-噻唑烷基，4-噻唑烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，苯并硫雜戊烷(benzothiolane)，苯并二噻烷，和1，3-二氫-咪唑-2-酮。
雜芳基環(huán)包括，但不局限于2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-異唑基，4-異唑基，5-異唑基，2-唑基，4-唑基，5-唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(例如，3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如，5-四唑基)，三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(例如，2-吲哚基)，吡唑基(例如，2-吡唑基)，異噻唑基，1，2，3-二唑基，1，2，5-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和異喹啉基(例如，1-異喹啉基，3-異喹啉基，或4-異喹啉基)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“脂族基團(tuán)”是指直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基。應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C1-C12)-脂族基團(tuán)-”包括碳原子的C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12直鏈或支鏈烷基系列中的任一項(xiàng)。應(yīng)當(dāng)理解，烯基或炔基實(shí)施方式需要在脂肪鏈中具有至少兩個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基或環(huán)烯基”是指單環(huán)或稠合或橋接的雙環(huán)碳環(huán)系，其不是芳族環(huán)。環(huán)烯基環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。還應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-”包括任一C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10單環(huán)或稠合或橋接雙環(huán)碳環(huán)。環(huán)烷基包括，但不局限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，環(huán)庚基，環(huán)庚烯基，降冰片基(nornbornyl)，金剛烷基和十氫萘基。
本文所用的碳原子符號(hào)可以具有標(biāo)明的整數(shù)和任何介于其間的整數(shù)。例如，在(C1-C4)-烷基中的碳原子數(shù)目是1、2、3或4。應(yīng)該理解，這些符號(hào)指的是合適基團(tuán)中的原子總數(shù)。例如，在(C3-C10)-雜環(huán)基中，碳原子和雜原子的總數(shù)是3(如在氮丙啶中)、4、5、6(如在嗎啉中)、7、8、9或10。
本文所用的短語(yǔ)“化學(xué)上穩(wěn)定的排列方式”表示這樣一種化合物結(jié)構(gòu)，它賦予該化合物足以允許借助本領(lǐng)域已知的方法制造和對(duì)哺乳動(dòng)物給藥的穩(wěn)定性。通常，這類化合物在40℃或以下的溫度下、在沒(méi)有水分或其他化學(xué)反應(yīng)條件的存在下穩(wěn)定至少一周。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“干擾素”是指高度同源的種屬-特異性蛋白質(zhì)家族成員，它們抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖，并且調(diào)控免疫應(yīng)答，例如干擾素α、干擾素β或干擾素γ。The Merck Index，entry 5015，第12版。
實(shí)施方式在任意本發(fā)明實(shí)施方式的一種形式中，提供了式IIIA、IIIB、IIIC和IIID的化合物，其中P1、P2、P3、P4表示本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的絲氨酸蛋白酶抑制劑的殘基，E選自N(R17)或一條鍵，V、R、T和R17是如本文任一實(shí)施方式所定義的。
因此，所有具有1)絲氨酸蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)單元；和2)二酮基酰肼部分(IIIA)、或二酮基異羥肟酸部分(IIIB)、或二酮基磺酰胺部分(IIIC)、或二酮基亞磺酰胺部分(IIID)的化合物被視為本發(fā)明的一部分。
具有絲氨酸蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)單元的化合物包括但不局限于下列出版物中的化合物WO 97/43310，US 20020016294，WO 01/81325，WO 02/08198，WO 01/77113，WO 02/08187，WO 02/08256，WO 02/08244，WO 03/006490，WO 01/74768，WO 99/50230，WO 98/17679，WO 02/48157，US 20020177725，WO 02/060926，US 20030008828，WO 02/48116，WO01/64678，WO 01/07407，WO 98/46630，WO 00/59929，WO 99/07733，WO 00/09588，US 20020016442，WO 00/09543，WO 99/07734，US6,018,020，WO 98/22496，US 5,866,684，WO 02/079234，WO 00/31129，WO 99/38888，WO 99/64442，和WO 02/18369，在此引入作為參考。
因此，可以修飾上述出版物中的任何化合物，以包括二酮基酰肼部分(IIIA)、二酮基異羥肟酸部分(IIIB)、二酮基磺酰胺部分(IIIC)或二酮基亞磺酰胺部分(IIID)或者其衍生物。任何這樣的都是本發(fā)明的一部分。例如，WO 02/18369(p.41)中的化合物A 可以經(jīng)過(guò)修飾，以提供下列的本發(fā)明化合物 其中R17是如本文任一實(shí)施方式所定義的。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，提供了式IIIA-1、IIIB-1、IIIC-1和IIID-1的化合物，其中P1、P2和P3表示本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的絲氨酸蛋白酶抑制劑的殘基，E選自N(R17)或一條鍵，V、R、T和R17是如本文任一實(shí)施方式所定義的。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R11是H；并且R12是(C1-C6)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(C1-C12)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R12是異丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基或苯乙基。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R11是(C1-C6)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(C1-C12)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基；并且R12是H。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R11′和R12是H。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是 或 其中n是0或1，且Z和Z′是S或O。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
其中每個(gè)B獨(dú)立地構(gòu)成3-至20-元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中每個(gè)環(huán)B是芳族或非芳族的；其中雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、O、S、SO或SO2；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是 其中每個(gè)環(huán)C、D和E是如上關(guān)于環(huán)B所定義的，Z3是碳原子，-CHR18-N-，-HN-CR18-或-CHR18-CHR18-，-O-CHR18-，-S-CHR18-，-SO-CHR18-，-SO2-CHR18-，或-N-。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R18是(C1-C12)-脂族基團(tuán)、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)或(C3-C10)-環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R18是(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，在 基團(tuán)中，環(huán)C是
其中R19是(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，(C6-C10)-芳基-，或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，在
基團(tuán)中，環(huán)C是 其中R19是(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，(C6-C10)-芳基-，或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，在 基團(tuán)中，環(huán)D選自


其中R19是(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，(C6-C10)-芳基-，或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，在 基團(tuán)中，環(huán)D選自
其中R19是(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，(C6-C10)-芳基-，或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，環(huán)A和B與其所連接的環(huán)一起包括 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是

在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
或 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是 或 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是 其中每個(gè)B獨(dú)立地構(gòu)成3-至20-元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中每個(gè)環(huán)B是芳族或非芳族的；其中雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、O、S、SO或SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是 其中B構(gòu)成4-至20-元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中每個(gè)環(huán)B是芳族或非芳族的；其中雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、O、S、SO或SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中，在碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中， 基團(tuán)是
在上述基團(tuán)中，應(yīng)當(dāng)理解，R11變量是H。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R11和R12與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成6-至10-元單或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基。
任一環(huán)系可以是被取代的，如本文所列。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，環(huán)取代基是氧代、氟、二氟(尤其是相鄰的二氟)和羥基。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，下列環(huán)系
和 任選地被氧代、氟、二氟(尤其是相鄰的二氟)和羥基取代；其中環(huán)B是5元碳環(huán)，任選地具有一個(gè)不飽和鍵。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，雜原子選自N、NH、O、SO和SO2。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R5′是H，R5是任選被1至3個(gè)氟代基團(tuán)或1個(gè)-SH基團(tuán)取代的(C1-C6)-脂族基團(tuán)，或者R5是(C6-C10)-芳基。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，(C1-C6)-脂族基團(tuán)被1至3個(gè)氟代基團(tuán)取代。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R5和R5′獨(dú)立地是氫或者 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R5′是H，且R5是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R5和R5′是 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R13′是氫，且R13是(C1-C6)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(C1-C12)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基；其中R13任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；并且其中R13中的至多3個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所代替。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R13′是氫，R13是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R1如果存在的話，是(C1-C6)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(C1-C12)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基；其中R1任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；并且其中R1中的至多3個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所代替。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R1′如果存在的話，是氫，R1如果存在的話，是 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T選自(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，
(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C5-C10)雜芳基，或(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，其中每個(gè)T任選地被至多3個(gè)J取代基取代。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T是(C5-C10)雜芳基，其中T任選地被至多3個(gè)J取代基取代。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T是 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T是 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T是
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T是
或 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T含有至少一個(gè)選自-NH2、-NH-、-OH和-SH的氫鍵供體部分。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T是
其中T任選地被至多4個(gè)J取代基取代，其中J是如本文所定義的；Z獨(dú)立地是O、S、NR10、C(R10)2；n獨(dú)立地是1或2；并且 獨(dú)立地是單鍵或雙鍵。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T是
其中T任選地被至多4個(gè)J取代基取代，其中J是如本文所定義的；Z獨(dú)立地是O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2；n獨(dú)立地是1或2；并且 獨(dú)立地是單鍵或雙鍵。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T是
其中T任選地被至多4個(gè)J取代基取代，其中J是如本文所定義的；并且Z獨(dú)立地是O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，T是 在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，V-R-T選自
其中R12和每個(gè)R17如這里所定義。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，V-R-T是 其中一個(gè)R17是氫；并且一個(gè)R17是(C1-C12)-脂族基團(tuán)-；(C1-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，或(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-；其中R17中的至多3個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所代替；并且其中R17任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，V-R-T是 或
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R2和R4每個(gè)獨(dú)立地是H或(C1-C3)-烷基，R8如果存在的話，是H或(C1-C3)-烷基。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R2和R4每個(gè)是H，R8如果存在的話，是H。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R8如果存在的話，是氫，V是-C(O)-，R是一條鍵，且T是如本文任意實(shí)施方式所定義的。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，W是 其中E選自N(R17)或一條鍵；每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，
(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C5-C10)雜芳基-，(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，或者兩個(gè)R17基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，W是 其中每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C5-C10)雜芳基-，(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，或者兩個(gè)R17基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，W是 其中每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，
(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C5-C10)雜芳基-，(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，或者兩個(gè)R17基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，J是鹵素，-OR′，-NO2，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，1，2-亞甲二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-C(O)R′，-COOR′-CON(R′)2，-N(R′)COR′，-N(COR′)COR′，-CN，或-SO2N(R′)2。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，J2是鹵素，-OR′，-NO2，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，1，2-亞甲二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-C(O)R′，-COOR′-CON(R′)2，-N(R′)COR′，-N(COR′)COR′，-CN，或-SO2N(R′)2。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，在J和J2中，鹵素是氯或氟。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，鹵素是氟。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R1′如果存在的話，是H。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R13′是H。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R11′是H。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，R12是H。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，提供了一種制備本發(fā)明化合物的方法。這些方法描述在流程和實(shí)施例中。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，該化合物是
或 本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并因此可以以消旋體和外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單一非對(duì)映體的形式出現(xiàn)。很明顯，這些化合物的所有這類異構(gòu)形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。每個(gè)立體異構(gòu)的碳可以是R或S構(gòu)型。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物具有化合物1-8中所描述的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)。
應(yīng)當(dāng)理解，上述列舉的任意實(shí)施方式中，包括上述種類中的那些實(shí)施方式，可以組合產(chǎn)生本發(fā)明的另一種實(shí)施方式。
隨后用于流程、制備和實(shí)施例中的縮寫是THF四氫呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺DMA二甲基乙酰胺EtOAc乙酸乙酯AcOH乙酸NMMN-甲基嗎啉
NMPN-甲基吡咯烷酮EtOH乙醇t-BuOH叔丁醇Et2O乙醚DMSO二甲亞砜DCCA二氯乙酸DIEA二異丙基乙胺MeCN乙腈TFA三氟乙酸DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DEAD氮雜二羧酸二乙酯HOBt1-羥基苯并三唑水合物HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亞胺鹽酸鹽Boc叔丁氧羰基Boc2O二碳酸二叔丁基酯Cbz芐氧羰基Cbz-Cl氯甲酸芐基酯Fmoc9-芴基甲氧基羰基Chg環(huán)己基甘氨酸t(yī)-BG叔丁基甘氨酸mCBPA3-氯過(guò)苯甲酸IBX鄰-碘氧基苯甲酸DAST三氟化(二乙基氨基)硫TEMPO2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基PyBROP三(吡咯烷基)溴化磷六氟磷酸鹽TBTU或HATU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽DMAP4-二甲基氨基吡啶
AIBN2，2′-偶氮二異丁腈DMEM杜爾貝科(Dulbecco’s)最低必需培養(yǎng)基PBS磷酸緩沖鹽水rt或RT室溫ON過(guò)夜ND未測(cè)定MS質(zhì)譜LC液相色譜Xaa商業(yè)可獲得的或者從商業(yè)上可獲得的中間體和試劑合成制備的氨基酸一般合成方法通常，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。下面的流程1-22和19a-20a舉例說(shuō)明了本發(fā)明化合物的合成路線?？梢岳脤?duì)于普通熟練的有機(jī)化學(xué)工作者來(lái)說(shuō)顯而易見的其他同等的流程合成各種分子部分，如下面常規(guī)流程和隨后的制備實(shí)施例所舉例說(shuō)明的那樣。
流程1 上述流程1提供從中間體酸9制備中間體酯鹽酸鹽14的合成途徑。中間體酸9是按照Harbeson，S.等人，J.Med.Chem.，Vol.37，No.18，pp.2918-2929(1994)所述工藝制備的。
流程2
上述流程2提供從商業(yè)上可獲得的氨基酯、按照本文任意流程制備的氨基酯或者按照引用在此作為參考的任意已頒布專利或已公布專利申請(qǐng)制備的氨基酯制備中間體21(其中V是-C(O)-，R是一條鍵，-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是雙環(huán)脯氨酸衍生物，T、R1、R13和環(huán)B是如本文任意實(shí)施方式所定義的)的合成途徑。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程3其中W是C(O)C(O)NHN(R17)2的式I化合物的合成
流程1和2聯(lián)合上述流程3提供式I化合物的一般制備途徑，其中V是-C(O)-，R是一條鍵，-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是雙環(huán)脯氨酸衍生物，W是C(O)C(O)NHN(R17)2，且T、R1、R13、R17和環(huán)B是如本文任意實(shí)施方式所定義的。轉(zhuǎn)化中間體21為酰胺22的偶聯(lián)工藝、繼之以用Dess Martin過(guò)碘烷(periodinane)氧化為最終產(chǎn)物23是按照本文所述實(shí)施例中詳細(xì)描述的工藝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。其中W是C(O)C(O)NHN(R17)2且P2不是雙環(huán)脯氨酸的其他式I化合物的制備也可以借助流程1和2所提供的一般途徑來(lái)完成，從適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的P2氨基酯開始。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1和2制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程4其中W是C(O)C(O)NHOR17的式I化合物的合成 流程1和2聯(lián)合上述流程4提供從中間體酸21和商業(yè)上可獲得的R17羥基胺制備式I化合物的一般途徑，其中V是-C(O)-，R是一條鍵，-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是雙環(huán)脯氨酸衍生物，W是C(O)C(O)NHOR17，且T、R1、R13、R17和環(huán)B是如本文任意實(shí)施方式所定義的。轉(zhuǎn)化中間體21為酰胺24的偶聯(lián)工藝、繼之以用Dess Martin過(guò)碘烷氧化為最終產(chǎn)物25是按照本文所述實(shí)施例中詳細(xì)描述的工藝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。其中P2不是雙環(huán)脯氨酸且W是C(O)C(O)NHOR17的其他式I化合物的制備也可以借助流程1、2和4所提供的一般途徑來(lái)完成，從適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的P2氨基酯開始。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1、2和4制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程5其中W是C(O)C(O)NHSO2N(R17)2的式I化合物的合成 上述流程5提供從中間體酸21和商業(yè)上可獲得的R17氨基磺酰胺26制備式I化合物的一般途徑，其中V是-C(O)-，R是一條鍵，-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是雙環(huán)脯氨酸衍生物，W是C(O)C(O)NHSO2N(R17)2，且T、R1、R13、R17和環(huán)B是如本文任意實(shí)施方式所定義的。中間體21與氨基磺酰胺26偶聯(lián)制備酮基酰胺27是按照下述工藝來(lái)完成的Rossiter，S.等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，12，p.2523(2002)和Pelletier，J.等人，Synlett，11，p.1141(1995)。最終氧化中間體27為式I化合物(如化合物28所示)是使用DessMartin過(guò)碘烷作為氧化劑、按照已知工藝來(lái)完成的。其中W是C(O)C(O)NHSO2N(R17)2且P2不是雙環(huán)脯氨酸的其他式I化合物的制備也可以借助流程1、2和5所提供的一般途徑來(lái)完成，從適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的P2氨基酯開始。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1、2和5制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程6其中W是C(O)C(O)NHSO2R17的式I化合物的合成 上述流程6提供從中間體酸21和商業(yè)上可獲得的R17磺酰胺29制備式I化合物的一般途徑，其中V是-C(O)-，R是一條鍵，-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是雙環(huán)脯氨酸衍生物，W是C(O)C(O)NHSO2R17，且T、R1、R13、R17和環(huán)B是如本文任意實(shí)施方式所定義的。中間體21與磺酰胺29偶聯(lián)制備酮基酰胺30是按照下述工藝來(lái)完成的Rossiter，S.等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，12，p.2523(2002)和Pelletier，J.等人，Synlett，11，p.1141(1995)。氧化酮基醇30得到二酮基酰胺31是使用Dess Martin過(guò)碘烷、按照本領(lǐng)域已知的工藝來(lái)完成的。其中W是C(O)C(O)NHSO2R17且P2不是雙環(huán)脯氨酸的其他式I化合物的制備也可以借助流程1、2和6所提供的一般途徑來(lái)完成，從適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的P2氨基酯開始。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1、2和6制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程7其中W是C(O)C(O)NHS(O)N(R17)2的式I化合物的合成 上述流程7提供從中間體酸21和氨基亞磺酰胺32(商業(yè)上可獲得的或者按照Schipper，E.等人，J.Org.Chem.，34，p.2397(1969)的工藝制備)制備式I化合物的一般途徑，其中W是C(O)C(O)NHS(O)N(R17)2，且T、R1、R13、R17和環(huán)B是如本文任意實(shí)施方式所定義的。氧化中間體醇33為最終產(chǎn)物34是以IBX(鄰-碘氧基苯甲酸)作為氧化劑、按照Wu，Y.等人，Organic Letters，4，p.2141(2002)的工藝來(lái)完成的。其中W是C(O)C(O)NHS(O)N(R17)2且P2不是雙環(huán)脯氨酸的其他式I化合物的制備也可以借助流程1、2和7所提供的一般途徑來(lái)完成，從適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的P2氨基酯開始。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1、2和7制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程8其中W是C(O)C(O)NHS(O)R17的式I化合物的合成
上述流程8提供從中間體酸21和氨基亞磺酰胺35(商業(yè)上可獲得的或者按照Schipper，E.等人，J.Org.Chem.，34，p.2397(1969)的工藝制備)制備式I化合物的一般途徑，其中W是C(O)C(O)NHS(O)R17，且T、R1、R13、R17和環(huán)B是如本文任意實(shí)施方式所定義的。氧化中間體醇36為最終產(chǎn)物37是以IBX(鄰-碘氧基苯甲酸)作為氧化劑、按照Wu，Y.等人，Organic Letters，4，p.2141(2002)的工藝來(lái)完成的。其中W是C(O)C(O)NHS(O)R17且P2不是雙環(huán)脯氨酸的其他式I化合物的制備也可以借助流程1、2和8所提供的一般途徑來(lái)完成，從適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的P2氨基酯開始。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1、2和8制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程9
流程1-8聯(lián)合上述流程9提供式I化合物的另一種一般制備方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是如上所示的。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-9制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程10 流程1-8聯(lián)合上述流程10提供式I化合物的另一種一般制備方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是如上所示的。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和10制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程11
流程1-8聯(lián)合上述流程11提供式I化合物的另一種一般制備方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是如上所示的。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和11制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程12 流程1-8聯(lián)合上述流程12提供式I化合物的另一種一般制備方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是如上所示的。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和12制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程13 流程1-8聯(lián)合上述流程13提供式I化合物的另一種一般制備方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是如上所示的。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和13制備，
其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程14 始于商業(yè)上可獲得的CBz 4-酮基脯氨酸甲基酯，并且利用流程1-8結(jié)合上述流程14，提供式I化合物的另一種一般制備方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是如上所示的。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和14制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程15 始于商業(yè)上可獲得的CBz 4-酮基脯氨酸甲基酯，并且利用流程1-8結(jié)合上述流程15，提供式I化合物的另一種一般制備方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是如上所示的，并且其中n是0或1。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和15制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程16 流程1-8結(jié)合上述流程16提供式I化合物的另一種一般制備方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是如上所示的，并且其中R′是如本文任意實(shí)施方式所定義的?？梢园凑毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝裂解烯丙基酯。例如，可以將烯丙基酯用Pd(Ph3)4與吡咯烷在CH2Cl2和CH3CN中裂解，得到游離酸。該酸與中間體14偶聯(lián)、繼之以利用流程1-8中的一般工藝得到式I化合物，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是如上所示的。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和16制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程17 流程1-8結(jié)合上述流程17提供式I化合物的另一種一般制備方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基團(tuán)是如上所示的，并且其中R′是如本文任意實(shí)施方式所定義的。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和17制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程18
上述流程18提供化合物的一般制備途徑，其中V-R-T是如上所示的，R17是如本文任意實(shí)施方式所描述的。其中，縮合商業(yè)上可獲得的胺和磺酰氯，然后在堿性條件下水解，得到中間體酸。然后利用流程1-8所述方法進(jìn)一步將該酸轉(zhuǎn)化為式I化合物。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和18制備，其中在化合物的制備期間偶聯(lián)一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
流程19 上述流程19提供化合物的一般制備途徑，其中V-R-T是如上所描繪的，R17、R1和R1′是如本文任意實(shí)施方式所描述的。其中，按照Kempf，D.J.等人，J.Med.Chem.，pp.320-330(1993)所述工藝，將商業(yè)上可獲得的氨基酸酯轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的N-氯磺酰酯。偶聯(lián)磺酰氯與有關(guān)肼(商業(yè)上可獲得或者按照本領(lǐng)域熟知工藝制備)、繼之以堿性水解，得到中間體酸。然后利用上述流程1-8所述方法，將酸中間體轉(zhuǎn)化為式I-1化合物。
流程19a
上述流程19a提供化合物的一般制備途徑，其中V-R-T是如上所描繪的，R17、R13和R13′是如本文任意實(shí)施方式所描述的。其中，按照Kempf，D.J.等人，J.Med.Chem.，pp.320-330(1993)所述工藝，將商業(yè)上可獲得的氨基酸酯轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的N-氯磺酰酯。偶聯(lián)磺酰氯與有關(guān)肼(商業(yè)上可獲得或者按照本領(lǐng)域熟知工藝制備)、繼之以堿性水解，得到中間體酸。然后利用上述流程1-8所述方法，將酸中間體轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中z是零。
流程20 上述流程20提供化合物的一般制備途徑，其中V-R-T是如上所描繪的，R17、R1和R1′是如本文任意實(shí)施方式所描述的。按照J(rèn).Org.Chem.，pp.2624-2629(1979)所述方法制備氯代酸酯19b。偶聯(lián)商業(yè)上可獲得的氨基叔丁基酯19a與氯化物19b，得到磺酰胺19c?；旌硝?9c的堿性水解、繼之以與商業(yè)上可獲得的胺19d偶聯(lián)，得到中間體酯19e。用一當(dāng)量mCBPA氧化，得到亞砜，其中V是-S(O)1-。作為替代選擇，用兩當(dāng)量mCBPA氧化，得到砜，其中V是-S(O)2-。叔丁基酯19e的酸性水解得到酸19f，然后按照上述流程1-8所述工藝進(jìn)一步將其加工為式I-1化合物。
流程20a 上述流程20a提供化合物的一般制備途徑，其中V-R-T是如上所描繪的，R17、R13和R13′是如本文任意實(shí)施方式所描述的。按照J(rèn).Org.Chem.，pp.2624-2629(1979)所述方法制備氯代酸酯19b。偶聯(lián)商業(yè)上可獲得的氨基叔丁基酯19g與氯化物19b，得到磺酰胺19h?；旌硝?9h的堿性水解、繼之以與商業(yè)上可獲得的胺19d偶聯(lián)，得到中間體酯19i。用一當(dāng)量mCBPA氧化，得到亞砜，其中V是-S(O)1-。作為替代選擇，用兩當(dāng)量mCBPA氧化，得到砜，其中V是-S(O)2-。叔丁基酯19i的酸性水解得到酸19j，然后按照上述流程1-8所述工藝進(jìn)一步將其加工為式I化合物，其中z是零。
流程21
上述流程21提供從中間體32a制備本發(fā)明化合物5的途徑。中間體32a是按照流程1和2所列舉的一般工藝、從商業(yè)上可獲得的原料制備的。在本文所提供的實(shí)施例一節(jié)中詳細(xì)描述了從中間體32a和中間體14制備化合物5的實(shí)驗(yàn)工藝。
流程22
上述流程22提供從中間體39制備本發(fā)明化合物6的途徑。中間體39是按照流程1、2和21所列舉的一般工藝、從商業(yè)上可獲得的原料制備的。在本文所提供的實(shí)施例一節(jié)中詳細(xì)描述了從中間體39制備化合物6的實(shí)驗(yàn)工藝。
通過(guò)上述流程1-8制備各種其他任選被取代的多環(huán)氮雜雜環(huán)基中間體來(lái)制備式I的化合物，可以通過(guò)PCT出版物WO 02/18369和其中引用的文獻(xiàn)中描述的方法來(lái)完成。
各種可用作P2部分的3、4和5-取代的脯氨酸類似物，既可以商業(yè)購(gòu)買、也可以按照已知的文獻(xiàn)方法制備。例如，某些使人感興趣的3-取代的脯氨酸類似物，可以按照Holladay，M.W.等人，J.Med.Chem.，34，pp.457-461(1991)的方法來(lái)制備。另外，各種3，4-二取代的脯氨酸類似物可以按照Kanamasa，S.等人，J.Org.Chem，56，pp.2875-2883(1991)的方法來(lái)制備。在涉及3、4或5-取代的脯氨酸或3，4-二取代的脯氨酸的每個(gè)合成法中，可以通過(guò)上述在制備本發(fā)明化合物的流程1-8中所定義的途徑，將中間體進(jìn)一步進(jìn)行加工。
盡管在下面描繪和描述了某些實(shí)施方式，應(yīng)理解，本發(fā)明的化合物可以按照通常上面描述的方法、使用通常對(duì)于普通技術(shù)人員可獲得的起始原料進(jìn)行制備。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，提供了一種包含本發(fā)明化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或其鹽的混合物的藥物組合物。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，本發(fā)明化合物以有效減少加載到樣品或在患者中的病毒的量存在，其中所述病毒將病毒生活周期所必需的絲氨酸蛋白酶編碼，以及可藥用載體。
如果在這些組合物中使用本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選那些鹽衍生自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和堿。包括在這種酸性鹽之中的是下列乙鹽酸，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷-丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酯酸鹽(pectinate)，過(guò)硫酸鹽，3-苯基-丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿生成的鹽例如雙環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺，和與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等等生成的鹽。
同樣，含有堿性氮的基團(tuán)可以用低級(jí)烷基鹵化物類試劑進(jìn)行季銨化，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽，長(zhǎng)鏈鹵化物例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯、溴和碘，芳烷基鹵化物，例如芐基和苯乙基溴及其他。從而得到水或油溶的或可分散的產(chǎn)物。
在本發(fā)明的組合物和方法中使用的化合物，也可以通過(guò)添加合適的官能團(tuán)來(lái)進(jìn)行改進(jìn)，這樣可以增加有選擇性的生物學(xué)特性。這種改進(jìn)在本領(lǐng)域是已知的，并且包括那些可提高對(duì)于所給予的生物學(xué)體系(例如血液，淋巴系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物學(xué)滲透、提高口服有效率、提高溶解性以便通過(guò)注射給藥、改變新陳代謝和改變排泄速率的改進(jìn)。
可以在這些組合物中使用的藥學(xué)可接受的載體包括，但不局限于離子交換樹脂，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解液，例如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素-基物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，石蠟，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，將本發(fā)明的組合物進(jìn)行配制，用于哺乳動(dòng)物的藥學(xué)給藥。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，將本發(fā)明的組合物進(jìn)行配制，用于人類的藥學(xué)給藥。
本發(fā)明的這種藥物組合物可以通過(guò)口服、胃腸外、吸入噴霧劑、局部、直腸、鼻、含服、陰道或通過(guò)嵌入式儲(chǔ)庫(kù)進(jìn)行給予。本文所用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外的”包括皮下的、靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、滑液內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、鞘內(nèi)的、肝內(nèi)的、損害內(nèi)的和顱內(nèi)的注射或輸液技術(shù)。優(yōu)選，組合物以口服或靜脈內(nèi)的方式給予。
本發(fā)明組合物的無(wú)菌注射形式可以是水性的或油性的懸浮液。這些懸浮液可以按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)、使用合適的分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)配制。無(wú)菌注射制劑還可以是在無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無(wú)菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油包括合成的單-或二酸甘油酯。脂肪酸，例如油酸和其甘油脂衍生物可有效用于注射劑的制備，例如天然的藥學(xué)-可接受的油類，比如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式。油溶液或懸浮液還可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似的分散劑，它們通常用在藥學(xué)可接受的劑型包括乳劑和懸浮液的制劑中。為制劑的目的也可以使用其他通常使用的表面活性劑，例如Tweens、Spans及其他乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑，它們通常用于制備藥學(xué)可接受的固體、液體，或其他劑型。
每天大約0.01和大約100mg/kg體重之間的本文描述的蛋白酶抑制劑化合物的劑量水平，可有效用于抗病毒的預(yù)防和治療的單療法，尤其是抗HCV介導(dǎo)的疾病。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，每天大約0.5mg/kg和大約75mg/kg體重之間的本文描述的蛋白酶抑制劑化合物的劑量水平，可有效用于抗病毒的預(yù)防和治療的單療法中，尤其是抗HCV介導(dǎo)的疾病。典型地，本發(fā)明的藥物組合物每天給藥約1到約5次，或者連續(xù)輸液。這樣的給藥方式可用于慢性的或急性的療法。可以與載體材料結(jié)合以制備單一劑型的活性組分的量可根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥方式加以改變。典型的制劑將含有約5％到約95％的活性化合物(w/w)。另一種這樣的制劑含有約20％到約80％的活性化合物。
當(dāng)本發(fā)明的組合物包括式I化合物與一種或多種另外的治療劑或預(yù)防劑的聯(lián)用時(shí)，化合物和另外的藥劑兩者的劑量水平應(yīng)該在單一療法給藥方案通常給藥劑量的約10％到100％之間。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，另外的藥劑應(yīng)該以單療法方案中通常給藥劑量的約10至80％之間的劑量水平存在。
本發(fā)明的藥物組合物可以以任一口服可接受的劑型包括但不限于膠囊、片劑、水懸浮液或溶液劑的形式口服給藥。在用于口服使用的片劑的情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。也可典型地加入潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。對(duì)于以膠囊的形式口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)需要口服使用水懸浮液時(shí)，活性組分與乳化劑和懸浮劑相結(jié)合。如果需要的話，也可以加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。
作為替代選擇，本發(fā)明的藥物組合物可以以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過(guò)將試劑與合適的無(wú)刺激性的賦形劑混合來(lái)制備，所述賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此能在直腸中融化以釋放藥物。這種材料包括可可脂，蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物組合物也可以局部給予，特別是當(dāng)治療的靶位包括通過(guò)局部施用易達(dá)到的部位或器官的時(shí)候，包括眼病、皮膚疾病或下部腸道疾病?？扇菀椎刂苽鋵?duì)于每個(gè)這些部位或器官的合適的局部制劑。
用于下部腸道的局部施用可以以直腸栓制劑(參見上文)或合適的灌腸制劑的形式來(lái)實(shí)施。也可以使用局部-透皮貼片。
就局部施用而言，藥物組合物可以配制成含有懸浮于或溶于一種或多種載體中的活性組分的合適油膏形式。用于本發(fā)明化合物的局部給藥的載體包括但不局限于礦物油，液體礦脂，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蠟和水?；蛘撸梢詫⑺幬锝M合物配制成含有懸浮于或溶于一種或多種藥學(xué)可接受的載體中的活性組分的合適的洗劑或乳膏劑。合適的載體包括但不局限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，聚山梨酸酯60，鯨蠟基酯蠟，鯨蠟硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
就眼科用途而言，不論是否有防腐劑例如苯扎氯銨存在，藥物組合物可以在等滲的、pH值調(diào)節(jié)的無(wú)菌的生理鹽水中配制成微粉化懸浮液，優(yōu)選在等滲的、pH值調(diào)節(jié)的無(wú)菌生理鹽水中配制成溶液。作為替代選擇，就眼科用途而言，可以將藥物組合物在油膏比如石蠟油中配制。
本發(fā)明的藥物組合物也可以通過(guò)鼻用氣霧劑或吸入劑的方式給予。這樣的組合物是按照藥物制劑領(lǐng)域所熟知的技術(shù)來(lái)制備的，并且可以制成生理鹽水溶液，采用苯甲醇或其他合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或其他常規(guī)的增溶或分散劑。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，將藥物組合物配制成口服的形式。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，本發(fā)明的組合物另外包括另一種抗病毒藥劑，優(yōu)選抗HCV藥劑。這種抗病毒藥劑包括，但不局限于免疫調(diào)節(jié)劑，例如α-、β-、和γ-干擾素，聚乙二醇化衍生的干擾素-α化合物，和胸腺素；其他抗病毒藥劑，例如病毒唑，三環(huán)癸胺，和汰比夫定(telbivudine)；其他丙型肝炎蛋白酶的抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制劑)；HCV生活周期中的其他靶的抑制劑，包括螺旋酶和聚合酶抑制劑；內(nèi)部核糖體通道抑制劑；廣譜病毒抑制劑，例如IMPDH抑制劑(例如，美國(guó)專利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331中的化合物，和霉酚酸和它們的衍生物，包括但不限于VX-497，VX-148，和/或VX-944)；或上述任一項(xiàng)的聯(lián)用。參見W.Markland等人，Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy，44，p.859(2000)和美國(guó)專利6,541,496.

本文中使用下列定義(到本申請(qǐng)的申請(qǐng)日期為止，關(guān)于產(chǎn)品的商標(biāo)是存在的)。
＂Peg-Intron＂是指PEG-intron，peginterferonα-2b，得自于Schering Corporation，Kenilworth，NJ；＂Intron＂是指Intron-A，干擾素α-2b，得自于ScheringCorporation，Kenilworth，NJ；“病毒唑”是指利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，得自于ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA；描述在Merck Index，entry 8365，Twelfth Edition中；也可以以Rebetol得自于Schering Corporation，Kenilworth，NJ，或以Copegus的商標(biāo)得自于Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ；＂Pagasys＂是指Pegasys，聚乙二醇干擾素α-2a，得自于Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ；＂Roferon＂是指Roferon，重組體干擾素α-2a，得自于Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ；＂Berefor＂是指Berefor，干擾素α2，得自于BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT；Sumiferon，一種天然α干擾素例如Sumiferon的純凈混合物，得自于Sumitomo，Japan；Wleeferon，干擾素αn1，得自于Glaxo_Wellcome LTd.，GreatBritain；Alferon，由Interferon Sciences制備的天然α干擾素的混合物，得自于Purdue Frederick Co.，CT；本文所用的術(shù)語(yǔ)“干擾素”是指高度同源的種屬-特異性蛋白質(zhì)家族成員，它們抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖，并且調(diào)控免疫應(yīng)答，例如干擾素α、干擾素β或干擾素γ。The Merck Index，entry 5015，第12版。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，干擾素是α-干擾素。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，本發(fā)明的治療組合采用天然的α干擾素2a。或者，本發(fā)明的治療組合采用天然的α干擾素2b。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，本發(fā)明的治療聯(lián)合治療采用重組體α干擾素2a或2b。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，干擾素是聚乙二醇的α干擾素2a或2b。適合于本發(fā)明的干擾素包括(a)Intron(干擾素-α2B，Schering Plough)，(b)Peg-Intron，(c)Pegasys，(d)Roferon，(e)Berofor，(f)Sumiferon，(g)Wellferon，(h)共有α干擾素，得自于Amgen，Inc.，Newbury Park，CA，(i)Alferon；(j)Viraferon；(k)Infergen。
正如熟練的技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的，優(yōu)選口服給予蛋白酶抑制劑。一般干擾素不能口服給藥。然而，本文對(duì)于本發(fā)明方法或組合物的任何具體劑型或方式?jīng)]有限制。因此，按照本發(fā)明的聯(lián)合應(yīng)用中的每個(gè)組份可以以分別、一起或其任一組合的形式給予。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，蛋白酶抑制劑和干擾素是在分離的劑型中給予的。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，任一另外的藥劑是作為單一劑型的一部分與蛋白酶抑制劑一起給予的，或作為分開的劑型給予。因?yàn)楸景l(fā)明涉及化合物的聯(lián)合應(yīng)用，每個(gè)化合物的具體量可以取決于組合物中的每個(gè)其他化合物的具體量。正如熟練的技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的那樣，干擾素的劑量一般按IU計(jì)量(例如大約4百萬(wàn)IU至大約12百萬(wàn)IU)。
相應(yīng)地，可以在組合物中與本發(fā)明的化合物一起使用的藥劑(不論是否充當(dāng)免疫調(diào)節(jié)劑或者其他)包括，但不局限于干擾素-α2B(Intron，Schering Plough)；Rebatron(Schering Plough，干擾素-α2B+病毒唑)；聚乙二醇化的干擾素α(Reddy，K.R.等人，＂Efficacy and Safety of Pegylated(40-kd)interferon alpha-2acompared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients withchronic hepatitis C(Hepatology，33，pp.433-438(2001)；復(fù)合干擾素(Kao，J.H.，等人，“Efficacy of Consensus Interferon inthe Treatement of Chronic Hepatitis＂J.Gastroenterol.Hepatol.15，pp.1418-1423(2000)，interferon-alpha 2A(Roferon A；Roche)，lymphoblastoid or ＂natural＂interferon；interferon tau(Clayette，p.等人，＂IFN-tau，A New Interferon Type I withAntiretroviral activity＂Pathol.Biol.(Paris)47，pp.553-559(1999)；白介素2(Davis，G.L.等人，＂Future Options forthe Management of Hepatitis C.＂Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)；白介素6(Davis等人，＂Future Options for theManagement of Hepatitis C.＂Seminars in Liver Disease19，pp.103-112(1999)；白介素12(Davis，G.L.等人，＂Future Options forthe Management of Hepatitis C.＂Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)；病毒唑；并且增加1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答進(jìn)展的那些化合物(Davis等人，＂Future Options for the Management ofHepatitis C.＂Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)。干擾素可以通過(guò)產(chǎn)生直接的抗病毒效果和/或通過(guò)調(diào)整對(duì)感染的免疫應(yīng)答來(lái)改善病毒感染。干擾素的抗病毒效果常常通過(guò)抑制病毒滲透或脫殼、病毒RNA的合成、病毒蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)譯和/或病毒裝配和釋放來(lái)介導(dǎo)。
可以促進(jìn)干擾素在細(xì)胞中的合成的化合物(Tazulakhova，E.B.等人，Russian Experience in Screening，analysis，and ClinicalApplication of Novel Interferon Inducers＂J.InterferonCytokine Res.，21 pp.65-73)包括但不局限于雙鏈RNA，單獨(dú)或與托普霉素和咪喹莫特相聯(lián)合(3M Pharmaceuticals；Sauder，D.N.＂Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod＂J.Am.Acad.Dermatol.，43 pp.S6-11(2000)。
可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其他非免疫調(diào)節(jié)或免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于在WO02/18369中詳細(xì)說(shuō)明的那些，將其引入到本文中作為參考(參見，例如，273頁(yè)，9-22行和274頁(yè)4行至276頁(yè)11行)。
本發(fā)明也可以包括給予細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑。CYP抑制劑可以有效提高被CYP抑制的化合物的肝濃度和/或提高血液水平。
如果本發(fā)明的實(shí)施方式包括CYP抑制劑，可以在本發(fā)明的方法中使用任何可以提高有關(guān)NS3/4A蛋白酶的藥物動(dòng)力學(xué)的CYP抑制劑。這些CYP抑制劑包括，但不局限于，利托那韋(WO94/14436)，酮康唑，醋竹桃霉素，4-甲基吡唑，環(huán)孢菌素，氯美噻唑，西米替丁，伊曲康唑，氟康唑，咪康唑，伏氟沙明，氟西汀，奈法唑酮，舍曲林，茚地那韋，奈非那韋，安普那韋，福沙那韋，沙奎那維，洛匹那韋，地拉韋啶，紅霉素，VX-944，和VX-497。優(yōu)選的CYP抑制劑包括利托那韋，酮康唑，三乙酰夾竹桃霉素，4-甲基吡唑，環(huán)孢菌素，和氯美噻唑。對(duì)于利托那韋的優(yōu)選劑型，見美國(guó)專利6,037,157和下列引用的文獻(xiàn)美國(guó)專利5,484,801，美國(guó)申請(qǐng)08/402,690，和國(guó)際申請(qǐng)WO95/07696和WO95/09614)。
測(cè)定化合物抑制細(xì)胞色素P50單加氧酶活性的性能的方法是已知的(參見US6,037,157和Yun，等人，Drug Metabolism & Disposition，vol.21，pp.403-407(1993)。
一旦改善患者病情，可以給予本發(fā)明的化合物、組合物或聯(lián)合用藥的維持劑量，如果需要的話。隨后，可以將作為病征參數(shù)的給藥的劑量或次數(shù)，或兩者，降低至維持改善的狀況的水平，當(dāng)病征已經(jīng)減輕到所需要的水平時(shí)，治療應(yīng)該停止。然而，在病征再發(fā)生的情況下患者可能需要以長(zhǎng)期方式的間歇療法。
也應(yīng)該理解，對(duì)于任一具體患者的具體劑量和治療方案取決于各種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、常規(guī)健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間、排泄速度、藥物組合、和治療醫(yī)師的判斷和所治療的具體的疾病的嚴(yán)重程度。活性組分的量還取決于組合物中的具體描述的化合物、和另外的抗病毒藥劑是否存在和性能。
本發(fā)明通過(guò)給予所述患者本發(fā)明的藥學(xué)可接受的組合物，提供了一種用于治療感染上以病毒生活周期所必需的病毒編碼絲氨酸蛋白酶為特征的病毒的患者的方法。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，本發(fā)明的方法用來(lái)治療患有HCV感染的患者。這種治療可以完全根除該病毒感染或降低其嚴(yán)重性。在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，患者是人。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，本發(fā)明的方法另外包括給予所述患者抗病毒藥劑優(yōu)選抗HCV藥劑的步驟。這種抗病毒藥劑包括，但不局限于免疫調(diào)節(jié)劑，例如α-、β-、和γ-干擾素，聚乙二醇化衍生的干擾素-α化合物，和胸腺素；其他抗病毒藥劑，例如病毒唑，三環(huán)癸胺，和汰比夫定；其他丙型肝炎蛋白酶的抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制劑)；HCV生活周期中的其他靶的抑制劑，包括但不局限于螺旋酶和聚合酶抑制劑；內(nèi)部核糖體通道抑制劑；廣譜病毒抑制劑，例如IMPDH抑制劑(例如，VX-497及公開在美國(guó)專利5,807,876和6,498,178中的其他IMPDH抑制劑，霉酚酸和它們的衍生物)；細(xì)胞色素P-450的抑制劑，例如利托那韋，或上述任一項(xiàng)的聯(lián)用。
這種另外的藥劑可以作為包含本發(fā)明化合物與另一種抗病毒藥劑兩者的單一劑型的一部分給予所述患者。作為替代選擇，另一種藥劑可以作為多劑型的一部分、與本發(fā)明的化合物分開給予，其中所述另一種藥劑在給予包含本發(fā)明化合物的組合物之前、一起、或之后給予。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，本發(fā)明提供了一種預(yù)處理生物學(xué)物質(zhì)的方法，所述物質(zhì)是為給予患者設(shè)計(jì)的，包括將所述生物學(xué)物質(zhì)與包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的組合物接觸的步驟。這種生物學(xué)物質(zhì)包括但不局限于血液和其組分例如血漿、血小板、血細(xì)胞的亞群等等；器官例如腎臟、肝、心臟、肺等等；精液和卵細(xì)胞；骨髓和其組分，及注入到患者中的其他液體，例如生理鹽水、葡萄糖等等。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，本發(fā)明提供了處理材料的方法，所述材料可以潛在地接觸到以病毒生活周期所必需的病毒編碼絲氨酸蛋白酶為特征的病毒。該方法包括將所述物質(zhì)與按照本發(fā)明的化合物接觸的步驟。這種材料包括，但不局限于手術(shù)器械和衣服(例如外套，手套，圍裙，長(zhǎng)袍，口罩，鏡片，鞋襪，等等)；實(shí)驗(yàn)室用器械和衣服(例如外套，手套，圍裙，長(zhǎng)袍，口罩，鏡片，鞋襪，等等)；血液收集裝置和材料；并且植入元件，例如旁通管、支架等等。
在任意本發(fā)明實(shí)施方式的其他形式中，本發(fā)明的化合物可以用作實(shí)驗(yàn)室手段，來(lái)幫助分離病毒編碼的絲氨酸蛋白酶。該方法包括下列步驟提供附著于固體載體的本發(fā)明化合物；在引起所述蛋白酶與所述固體載體結(jié)合的條件下，將所述固體載體與含有病毒絲氨酸蛋白酶的樣品接觸；并且從所述固體載體中洗脫出所述絲氨酸蛋白酶。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)該方法分離的病毒絲氨酸蛋白酶是HCV NS3-NS4A蛋白酶。
為了更充分地理解本發(fā)明，列出下面的制備和試驗(yàn)實(shí)施例。這些實(shí)施例僅僅為了舉例說(shuō)明的目的，不能看作是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例使用Bruker AMX 500儀器、在500MHz處記錄1H-NMR波譜。在具有電噴射離子化作用的、以單一MS方式運(yùn)行的MicroMass ZQ或Quattro II質(zhì)譜儀上分析質(zhì)譜樣品。使用液流注射(FIA)或色譜將樣品引入質(zhì)譜儀中。所有質(zhì)譜分析的流動(dòng)相由含有0.2％甲酸作為改性劑的乙腈-水混合物構(gòu)成。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“Rt(min)”是指HPLC保留時(shí)間，以分鐘為單位，與化合物有關(guān)。所列舉的HPLC保留時(shí)間既可以從質(zhì)譜數(shù)據(jù)獲得、也可以使用下列方法獲得儀器Hewlett Packard HP-1050；柱YMC C18(Cat.No.326289C46)；梯度/梯度時(shí)間10-90％CH3CN/H2O 9分鐘，然后100％ CH3CN 2分鐘；流速0.8ml/min；檢測(cè)器波長(zhǎng)215nM和245nM。
利用CambridgeSoft Corporations ChemDraw Ultra，version7.0.1提供的命名程序完成本文所選擇的化合物的化學(xué)命名。
實(shí)施例13-氨基-2-羥基-己酸乙基酯鹽酸鹽(14)的制備向按照Harbeson，S.等人，J.Med.Chem.37，18，pp.2918-2929(1994)的工藝制備的羧酸9(4.5g，24.5mmol)的乙醇(50mL)溶液加入6mL飽和鹽酸的乙酸乙酯溶液，繼之以催化量的濃硫酸。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。除去溶劑，殘余物在真空下干燥?；赥LC分析，氨基酸完全轉(zhuǎn)化為氨基酯。產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例23-{[1-(2-{2-環(huán)己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁?；?-八氫-吲哚-2-羰基]-氨基}-2-羥基-己酸乙基酯(32)的制備在裝有二氯甲烷-二甲基甲酰胺的1∶1混合物(100mL)的干燥燒瓶中放入1-(2-{2-環(huán)己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁?；?-八氫-吲哚-2-羧酸32a(2.0g，4.28mmol)、PyBOP(2.5g，4.7mmol)和N-甲基-嗎啉(2.4ml，21.4mmol)，將反應(yīng)置于氮?dú)夥障?。?00mL加液漏斗中放入胺14(1.0g，4.7mmol)與N-甲基-嗎啉(0.60mL，5.35mmol)在二氯甲烷-二甲基甲酰胺的1∶1混合物(10mL)中的溶液。將反應(yīng)冷卻至0℃，加入胺，同時(shí)維持溫度在0℃。隨著攪拌過(guò)夜，使反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度。HPLC分析顯示反應(yīng)是完全的，然后將反應(yīng)用水稀釋至500mL。攪拌后，過(guò)濾沉淀，干燥，得到2.4g(82％收率)32，為米色固體。該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。HPLCRT＝5.66min，(10-90％乙腈-水歷經(jīng)7分鐘)；LC/MS保留時(shí)間3.94min(10-90％乙腈-水，歷經(jīng)5分鐘)；M+H+＝685.5。
實(shí)施例31-(2-{2-環(huán)己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氫-吲哚-2-羧酸[1-(N′-甲基-N′-苯基-肼基草?；?-丁基]-酰胺(6)的制備向酸33(100mg，0.152mmol)的DMA(1mL)溶液加入PyBrop(110mg，0.213mmol)、N-甲基嗎啉(250μL，2.27mmol)和N-甲基-N-苯基肼(122mg，1.0mmol)，攪拌反應(yīng)，直至根據(jù)HPLC分析起始性酸被消耗。將反應(yīng)用水稀釋，產(chǎn)物從溶液中沉淀出來(lái)。過(guò)濾固體，干燥，得到70mg(60％)化合物36，具有一致的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H+＝761)。該材料無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
向羥基-酰肼3670mg，0.092mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入Dess-Martin過(guò)碘烷(100mg，0.236mmol)和100μL叔丁醇，將反應(yīng)在RT下攪拌1小時(shí)。除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(50％EtOAc-己烷)，得到產(chǎn)物，為無(wú)色玻璃狀物。將材料溶于50％乙腈-水，凍干，得到23mg化合物6，為無(wú)色固體，具有一致的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(LC/MS；RT＝4.30min，10-90％乙腈-水，歷經(jīng)7min；M+H+＝759.1)。
按照上文關(guān)于化合物6所述工藝也制備了化合物7和8。
實(shí)施例41-(2-{2-環(huán)己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁?；?-八氫-吲哚-2-羧酸(1-苯氧基氨基草?；?丁基)-酰胺(5)的制備向酸33(200mg，0.304mmol)的DMA(1mL)溶液加入PyBrop(200mg，0.43mmol)、N-甲基嗎啉(400μL，3.62mmol)和O-苯基-羥基胺(100mg，0.682mmol)，攪拌反應(yīng)，直至根據(jù)HPLC分析起始性酸被消耗。將反應(yīng)用水稀釋，產(chǎn)物從溶液中沉淀出來(lái)。過(guò)濾固體，干燥，得到78mg(34％)化合物34，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
向羥基-酰胺34(78mg，0.10mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入Dess-Martin過(guò)碘烷(68mg，0.16mmol)和100μL叔丁醇，將反應(yīng)在RT下攪拌1小時(shí)。除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)過(guò)制備型硅膠薄層色譜純化(5％異丙醇-EtOAc)，得到5.8mg(6％)化合物5，為無(wú)色玻璃狀物，具有一致的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(LC/MS；RT＝4.50min，(10-90％乙腈-水歷經(jīng)7min)；M+H+＝746.1)。
按照上文關(guān)于化合物5所述工藝也制備了化合物1至4。
實(shí)施例51-(2-{2-環(huán)己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氫-吲哚-2-羧酸(1-異丁氧基氨基草?；?丁基)-酰胺(1)的制備利用與流程1、2、4和21相似的工藝制備該化合物。分離產(chǎn)物，為固體，具有一致的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(LC/MS；保留時(shí)間＝4.2，M+H+＝726觀測(cè)值)。
實(shí)施例61-(2-{2-環(huán)己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氫-吲哚-2-羧酸(1-叔丁氧基氨基草?；?丁基)-酰胺(2)的制備利用與流程1、2、4和21相似的工藝制備該化合物。分離產(chǎn)物，為固體，具有一致的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(LC/MS；保留時(shí)間＝4.1，M+H+＝726.3觀測(cè)值)。
實(shí)施例71-(2-{2-環(huán)己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氫-吲哚-2-羧酸(1-芐氧基氨基草?；?丁基)-酰胺(3)的制備利用與流程1、2、4和21相似的工藝制備該化合物。分離產(chǎn)物，為固體，具有一致的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(LC/MS；保留時(shí)間＝4.2，M+H+＝760觀測(cè)值)。
實(shí)施例81-(2-{2-環(huán)己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁?；?-八氫-吲哚-2-羧酸(1-烯丙氧基氨基草?；?丁基)-酰胺(4)的制備利用與流程1、2、4和21相似的工藝制備該化合物。分離產(chǎn)物，為固體，具有一致的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(LC/MS；保留時(shí)間＝3.8，M+H+＝710觀測(cè)值)。
實(shí)施例91-(2-{2-環(huán)己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁?；?-八氫-吲哚-2-羧酸[1-(嗎啉-4-基)氨基草?；?丁基]-酰胺(7)的制備利用與流程1、2、3和22相似的工藝制備該化合物。分離產(chǎn)物，為無(wú)色固體，具有一致的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(LC/MS；保留時(shí)間＝3.7，M+H+＝739.4觀測(cè)值)。
實(shí)施例101-(2-{2-環(huán)己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁?；?-八氫-吲哚-2-羧酸[1-(N′，N′-二芐基-肼基)草酰基-丁基]-酰胺(8)的制備利用與流程1、2、3和22相似的工藝制備該化合物。分離產(chǎn)物，為無(wú)色固體，具有一致的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(LC/MS；保留時(shí)間＝4.94，M+H+＝849觀測(cè)值)。
實(shí)施例11HCV Ki測(cè)定方案用于分離5AB底物和產(chǎn)物的HPLC Microbore方法底物NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH在DMSO w/0.2M DTT中制備20mM 5AB儲(chǔ)備溶液(或者你選擇的濃度)。以等分試樣貯存在-20℃。
緩沖劑50mM HEPES，pH7.8；20％甘油；100mM NaCl全部的試驗(yàn)體積是100μL

將緩沖液、KK4A、DTT和tNS3合并；將每份78μL的該溶液分配在96孔平板的每孔內(nèi)。在30℃下溫育約5-10分鐘。
向每孔加入2.5μL適當(dāng)濃度的試驗(yàn)化合物的DMSO溶液(單獨(dú)的DMSO供對(duì)照)，在室溫下溫育15分鐘。
加入20μl的250μM 5AB底物引發(fā)反應(yīng)(25μM濃度等于或略低于5AB的Km)。
在30℃溫育20分鐘。
通過(guò)加入25μL的10％TFA來(lái)終止反應(yīng)。
將120μl等分試樣轉(zhuǎn)移至HPLC小瓶。
借助下列方法從底物和KK4A中分離SMSY產(chǎn)物Microbore分離方法儀器Agilent 1100脫氣裝置G1322A二元泵G1312A自動(dòng)進(jìn)樣器G1313A柱恒溫室G1316A二極管矩陣檢測(cè)器G1315A柱
Phenomenex Jupiter；5 micron C18；300埃；150×2mm；P/O00F-4053-B0柱恒溫40℃注射體積100μL溶劑A＝HPLC級(jí)水+0.1％TFA溶劑B＝HPLC級(jí)乙腈+0.1％TFA

停止時(shí)間17min運(yùn)行后時(shí)間10min。
下表1描繪某些本發(fā)明化合物的Ki數(shù)據(jù)。Ki低于1.5μM的化合物指定為A。Ki從1.5μM至3μM的化合物指定為B。Ki高于3μM的化合物指定為C。
表1

權(quán)利要求
1.式I的化合物 或者其藥學(xué)可接受的鹽或混合物，其中z是0或1；V是-C(O)-，-S(O)-，-C(R′)2-或-S(O)2-；R是-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R8)-，-O-，或一條鍵；T是(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C5-C10)雜芳基，或(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)；其中T中的至多3個(gè)脂族碳原子可以任選被-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-、或-N(H)-以化學(xué)上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個(gè)T可以任選被至多3個(gè)J取代基取代；其中J是鹵素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亞甲二氧基，1，2-亞乙二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)，其中兩個(gè)R′基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基取代；每個(gè)R′獨(dú)立地選自氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，其中R′任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基取代；其中J2是鹵素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亞甲二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)；或者T是 其中R10是氫，(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)；K是一條鍵，(C1-C12)-脂族基團(tuán)，-O-，-S-，-NR9-，-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氫或(C1-C12)-脂族基團(tuán)；n是1-3；或者T是N(R17)2；其中每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C5-C10)雜芳基-，或(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，或者兩個(gè)R17基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；W是 其中E選自N(R17)或一條鍵；兩個(gè)R17基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；R5和R5’獨(dú)立地是氫，(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C6-C10)芳基，或(C5-C10)雜芳基，其中(C1-C12)-脂族基團(tuán)中任一氫任選被鹵素代替；其中任一末端碳原子任選地被巰基或羥基取代；而其中的至多兩個(gè)脂族碳原子可以被選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子代替；其中任一環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基取代；并且其中在雜芳基環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；或者R5和R5’與它們所鍵合的原子一起任選地構(gòu)成具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3-至6-元環(huán)；其中該環(huán)任選地被至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；R1(如果存在的話)，R1′(如果存在的話)，R11，R11，R13和R13獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，其中每個(gè)R1(如果存在的話)、R1′(如果存在的話)、R11、R11′、R13和R13’獨(dú)立且任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；其中任一環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中每個(gè)R1(如果存在的話)、R1′(如果存在的話)、R11、R11′、R13和R13′中的至多3個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所代替；或者R1和R1′(都如果存在的話)與它們所鍵合的原子一起任選地構(gòu)成具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3-至6-元環(huán)；其中環(huán)系任選地被至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R11和R11′與它們所鍵合的原子一起任選地構(gòu)成具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3-至6-元環(huán)；其中該環(huán)任選地被至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R13和R13′與它們所鍵合的原子一起是具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3-至6-元環(huán)；其中該環(huán)任選地被至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；R2，R4，R8(如果存在的話)和R12獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，其中每個(gè)R2、R4、R8(如果存在的話)和R12獨(dú)立且任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；其中R2、R4、R8(如果存在的話)和R12中的至多兩個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子所代替；或者R11和R12與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R12和R13與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成4-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R11和R13與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成5-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R11、R12和R13與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R13’和R2與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成3-至2 0-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R5和R13與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成18-至23-元單環(huán)、19-至24-元雙環(huán)、或20-至25-元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多6個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；或者R1(如果存在的話)和R12與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成18-至23-元單環(huán)、19-至24-元雙環(huán)、或20-至25-元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多6個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中z是1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R11是H；并且R12是(C1-C6)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(C1-C12)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R12是異丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基或苯乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R11是(C1-C6)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(C1-C12)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基；并且R12是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中 基團(tuán)是 或 其中J是如權(quán)利要求1所定義的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中 基團(tuán)是
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中 基團(tuán)是
9.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中 基團(tuán)是 或 其中n是0或1，且Z和Z′是S或O。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中 其團(tuán)是 其中每個(gè)B獨(dú)立地構(gòu)成3-至20-元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中每個(gè)環(huán)B是芳族或非芳族的；其中雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、O、S、SO或SO2；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中 基團(tuán)是
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中 基團(tuán)是
13.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中 基團(tuán)是 或
14.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中 基團(tuán)是
15.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中 基團(tuán)是 或
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中 基團(tuán)是 或
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中 基團(tuán)是 或
18.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中 基團(tuán)是 其中每個(gè)B獨(dú)立地構(gòu)成3-至20-元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中每個(gè)環(huán)B是芳族或非芳族的；其中雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、O、S、SO或SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中 基團(tuán)是
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中 基團(tuán)是
21.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中 基團(tuán)是
22.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中 基團(tuán)是 其中R11是如權(quán)利要求1所定義的；其中B構(gòu)成4-至20-元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中每個(gè)環(huán)B是芳族或非芳族的；其中雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、O、S、SO或SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中，在碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中 基團(tuán)是 或 其中R11是如權(quán)利要求1所定義的。
24.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R11和R12與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成6-至10-元單或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系；其中雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24任意一項(xiàng)的化合物，其中R5和R5′是 或
26.根據(jù)權(quán)利要求1-24任意一項(xiàng)的化合物，其中R5′是H，且R5是任選被1至3個(gè)氟代基團(tuán)或1個(gè)-SH基團(tuán)取代的(C1-C6)-脂族基團(tuán)，或者R5是(C6-C10)-芳基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中該(C1-C6)-脂族基團(tuán)被1至3個(gè)氟代基團(tuán)取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中R5和R5′獨(dú)立地是氫或者
29.根據(jù)權(quán)利要求1-28任意一項(xiàng)的化合物，其中R13′是氫，且R13是(C1-C6)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(C1-C12)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基；其中R13任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；并且其中R13中的至多3個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所代替。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R13′是氫，且R13是 或
31.根據(jù)權(quán)利要求1-30任意一項(xiàng)的化合物，其中R1′如果存在的話，是氫，且R1如果存在的話，是(C1-C6)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(C1-C12)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基；其中R1任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；并且其中R1中的至多3個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所代替。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R1′如果存在的話，是氫，且R1如果存在的話，是 或
33.根據(jù)權(quán)利要求1-32任意一項(xiàng)的化合物，其中T是(C5-C10)雜芳基，其中T任選地被至多3個(gè)J取代基取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中T是
35.根據(jù)權(quán)利要求1-32任意一項(xiàng)的化合物，其中T是
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中T是 或
37.根據(jù)權(quán)利要求1-32任意一項(xiàng)的化合物，其中T含有至少一個(gè)選自-NH2、-NH-、-OH和-SH的氫鍵供體部分。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中T是 或 其中T任選地被至多4個(gè)J取代基取代；Z獨(dú)立地是O、S、NR10、C(R10)2；n獨(dú)立地是1或2；并且 獨(dú)立地是單鍵或雙鍵。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中T是 或 其中T任選地被至多4個(gè)J取代基取代；Z獨(dú)立地是O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2；n獨(dú)立地是1或2；并且 獨(dú)立地是單鍵或雙鍵。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中T是 或 其中T任選地被至多4個(gè)J取代基取代；并且Z獨(dú)立地是O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中T是 或
42.根據(jù)權(quán)利要求1-41任意一項(xiàng)的化合物，其中R2和R4每個(gè)獨(dú)立地是H或(C1-C3)-烷基，且R8如果存在的話，是H或(C1-C3)-烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中R2和R4每個(gè)是H，且R8如果存在的話，是H。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-43任意一項(xiàng)的化合物，其中R8如果存在的話，是氫，V是-C(O)-，且R是一條鍵。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-43任意一項(xiàng)的化合物，其中W是 或 其中E選自N(R17)或一條鍵；每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C5-C10)雜芳基-，(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，或者兩個(gè)R17基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中W是 其中每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C5-C10)雜芳基-，(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，或者兩個(gè)R17基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中W是 其中每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C5-C10)雜芳基-，(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，或者兩個(gè)R17基團(tuán)與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成3-至20-元單環(huán)，8-至20-元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系；其中，在該雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)是線性稠合、橋接或螺環(huán)的；其中每個(gè)環(huán)是芳族或非芳族的；其中該雜環(huán)環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代。
48.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是
49.一種藥物組合物，包含有效抑制絲氨酸蛋白酶的量的按照權(quán)利要求1-48的任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體、助劑或賦形劑。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物組合物，其中將所述組合物進(jìn)行配制來(lái)給予患者。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述組合物包含選自下列的另一種藥物免疫調(diào)節(jié)劑；抗病毒劑；HCV蛋白酶的第二抑制劑；HCV生活周期中的另一種靶的抑制劑；和細(xì)胞色素P-450抑制劑；或其組合。
52.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑是α-、β-、或γ-干擾素或胸腺素；所述抗病毒劑是病毒唑、三環(huán)癸胺或汰比夫定；或所述HCV生活周期中的另一種靶的抑制劑是HCV螺旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶的抑制劑。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的藥物組合物，其中所述細(xì)胞色素P-450抑制劑是利托那韋。
54.一種抑制絲氨酸蛋白酶活性的方法，包括將所述絲氨酸蛋白酶與根據(jù)權(quán)利要求1-47的任一項(xiàng)的化合物接觸的步驟。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述絲氨酸蛋白酶是HCV NS3蛋白酶。
56.一種治療患者的HCV感染的方法，包括給予所述患者根據(jù)權(quán)利要求50的組合物的步驟。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，包括給予所述患者選自下列的另一種藥物的另外的步驟免疫調(diào)節(jié)劑；抗病毒劑；HCV蛋白酶的第二抑制劑；HCV生活周期中的另一種靶的抑制劑；或其組合；其中所述另一種藥物作為所述根據(jù)權(quán)利要求50的組合物的一部分或作為分開的劑型給予所述患者。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑是α-、β-、或γ-干擾素或胸腺素；所述抗病毒劑是病毒唑或三環(huán)癸胺；或所述HCV生活周期中的另一種靶的抑制劑是HCV螺旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶的抑制劑。
59.一種消除或減少生物樣品或醫(yī)療或?qū)嶒?yàn)室設(shè)備的HCV污染的方法，包括將所述生物樣品或醫(yī)療或?qū)嶒?yàn)室設(shè)備與根據(jù)權(quán)利要求49的組合物接觸的步驟。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述樣品或設(shè)備選自血液、其他體液、生物組織、手術(shù)器械、手術(shù)服、實(shí)驗(yàn)室用器械、實(shí)驗(yàn)服、血液或其他體液收集裝置；血液或其他體液貯存材料。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中所述體液是血液。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制絲氨酸蛋白酶活性、尤其是丙型肝炎病毒NS3－NS4A蛋白酶活性的式(I)化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或混合物。這樣，它們通過(guò)干擾丙型肝炎病毒的生活周期發(fā)揮作用，也可用作抗病毒劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這些化合物的組合物，用于離體用途或者對(duì)患有HCV感染的患者給藥，并且涉及制備這些化合物的方法。本發(fā)明也涉及通過(guò)給予包含本發(fā)明化合物的藥物組合物治療HCV感染的患者的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備這些化合物的方法。
文檔編號(hào)A61K38/05GK1938332SQ200580010150
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月4日
發(fā)明者K·M·科特勒爾, J·J·科特, D·D·丹寧格, L·J·法默爾, J·皮特里克, R·B·珀尼 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司