專利名稱：三唑化合物及其作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的化合物，包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物在治療中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法以及用于制備所述化合物的新的中間體。
背景技術(shù)：
谷氨酸為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸通過結(jié)合并從而活化細(xì)胞表面受體而產(chǎn)生其對(duì)中樞神經(jīng)元的作用。這些受體已經(jīng)根據(jù)受體蛋白(其為受體將信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的手段)的結(jié)構(gòu)特征和藥理學(xué)特征被分為二個(gè)主要類型，促離子型(ionotropic)谷氨酸受體和代謝型(metabotropic)谷氨酸受體。
代謝型谷氨酸受體(mGluR)是與G蛋白質(zhì)偶聯(lián)的受體，其在結(jié)合谷氨酸之后活化多種細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。在完整的哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中的mGluR的活化引起一種或多種以下反應(yīng)磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；細(xì)胞內(nèi)鈣釋放；磷脂酶D活化；腺苷酸環(huán)化酶的活化或抑制；環(huán)腺苷酸(cAMP)的形成增加或減少；鳥苷酸環(huán)化酶的活化；環(huán)鳥苷酸(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸釋放增加；和電壓控制的和配體控制的離子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.1413(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.5955(1999)。
已經(jīng)通過分子克隆鑒定了八種不同的mGluR亞型，稱為mGluR1到mGluR8。Nakanishi，Neuron 131031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。另外的受體多樣性通過某些mGluR亞型的可變剪接形式的表達(dá)存在。Pin等人，PNAS 8910331(1992)，Minakami等人，BBRC1991136(1994)，Joly et al.，J.Neurosci.153970(1995)。
代謝型谷氨酸受體亞型可根據(jù)氨基酸序列同源性、由受體利用的第二信使系統(tǒng)和它們的藥理學(xué)特征被再分成三組，第I組、第II組和第III組mGluR。第I組mGluR包括mGluR1、mGluR5及其可變剪接變體。激動(dòng)劑與這些受體的結(jié)合引起磷脂酶C活化和隨后的細(xì)胞內(nèi)鈣的轉(zhuǎn)移。
神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和疼痛病對(duì)闡明第I組mGluR的生理學(xué)作用的努力表明，這些受體的活化引起神經(jīng)元的興奮。不同的研究證明，第I組mGluR激動(dòng)劑可以在作用于海馬、大腦皮質(zhì)、小腦和丘腦以及其它CNS區(qū)域中的神經(jīng)元時(shí)產(chǎn)生突觸后興奮。證據(jù)表明這種興奮是由于突觸后mGluR的直接活化，但是還已表明存在有突觸前mGluR的活化，引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.1592(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.1533(1994)。
代謝型谷氨酸受體已經(jīng)在哺乳動(dòng)物CNS中的許多正常過程中有涉及。mGluR的活化已被證明是誘導(dǎo)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和小腦長(zhǎng)時(shí)程抑制所需要的。Bashir等人，Nature 363347(1993)，Bortolotto等人，Nature 368740(1994)，Aiba等人，Cell79365(1994)，Aiba等人，Cell79377(1994)。此外已經(jīng)證明了mGluR活化在傷害感受和痛覺喪失中的作用。Meller等人，Neuroreport 4879(1993)，Bordi和Ugolini，Brain Res.871223(1999)。另外，mGluR活化已經(jīng)表現(xiàn)出在多種其它正常過程中起調(diào)節(jié)作用，包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、細(xì)胞程序死亡性神經(jīng)元死亡、突觸可塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅覺記憶、心搏動(dòng)的中樞控制、覺醒、運(yùn)動(dòng)控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron 131031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341，Knopfel等人.，J.Med.Chem.381417(1995)。
另外，已有人認(rèn)為第I組代謝型谷氨酸受體在多種急性和慢性病理生理學(xué)過程和影響CNS的病癥中起作用。這些病癥包括中風(fēng)、頭創(chuàng)傷、缺氧和缺血損傷、低血糖、癲癇、神經(jīng)變性病癥如阿爾茨海默氏病、精神障礙和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.1413(1993)，Cunningham等人，Life Sci.54135(1994)，Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.1731(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)，Spooren等人，TrendsPharmacol.Sci.22331(2001)，Gasparini等人.Curr.Opin.Pharmacol.243(2002)，Neugebauer Pain 981(2002)。這些病癥的大部分病理學(xué)被認(rèn)為是由于谷氨酸誘導(dǎo)的CNS神經(jīng)元過度興奮。因?yàn)榈贗組mGluR看起來通過突觸后的機(jī)制和增強(qiáng)的突觸前谷氨酸釋放增加谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮，它們的活化可能有助于病理學(xué)。因此，第I組mGluR受體的選擇性拮抗劑可能在以谷氨酸誘導(dǎo)的CNS神經(jīng)元過度興奮為基礎(chǔ)的所有病癥中在治療上是有利的，特別是作為神經(jīng)保護(hù)劑、鎮(zhèn)痛藥或抗驚厥藥。
在闡明代謝型谷氨酸受體，特別是第I組的神經(jīng)生理學(xué)作用方面的新進(jìn)展已經(jīng)確定了這些受體在治療急性和慢性神經(jīng)和精神障礙和慢性和急性疼痛病中是有前途的藥物靶點(diǎn)。
胃腸道病癥下食道括約肌(LES)易于間歇性松弛。結(jié)果，因?yàn)闄C(jī)械屏障在這時(shí)暫時(shí)喪失，來自胃的流體可以進(jìn)入食道，發(fā)生以下稱為“胃腸道返流”的現(xiàn)象。
胃-食管返流病(GERD)是最常見的上胃腸道疾病。當(dāng)前的藥物療法針對(duì)減少胃酸分泌，或針對(duì)中和食道中的酸。返流的主要機(jī)制已被認(rèn)為是取決于張力減退的下食道括約肌。然而例如，Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.，19，pp.517-535中表明，大多數(shù)的返流急性發(fā)作在暫時(shí)性下食道括約肌松弛(TLESR)過程中發(fā)生，即不是由吞咽引起的松弛。還表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的.
本發(fā)明的新化合物被認(rèn)為可用于抑制暫時(shí)性下食道括約肌松弛(TLESR)并由此用于治療胃-食管返流病(GERD)。
本文中的單詞“TLESR”，暫時(shí)性下食道括約肌松弛，根據(jù)Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，pp.601-610定義。
本文中的單詞“胃腸道返流”是指因?yàn)闄C(jī)械屏障在這時(shí)暫時(shí)喪失，來自胃的流體能夠進(jìn)入食道。
本文中的單詞“GERD”，胃-食管返流病，根據(jù)van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774定義。
因?yàn)樗鼈兊纳韺W(xué)和病理生理學(xué)的重要性，需要表現(xiàn)出對(duì)于mGluR亞型特別是第I組受體亞型具有高選擇性的新的和有效的mGluR激動(dòng)劑和拮抗劑。
發(fā)明概述在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式I化合物 式I其中P選自芳基和雜芳基；R1經(jīng)由環(huán)P上的碳原子與P連接，并且選自氫、羥基、鹵素、硝基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6鏈烯基、OC2-6鏈烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；
X1、X2和X3獨(dú)立地選自CR4、N、O和S；其中X1、X2和X3當(dāng)中至少有一個(gè)不是N；X7和X8選自C和N，其中當(dāng)X7是N時(shí)，X8是C，并且當(dāng)X7是C時(shí)，X8是N；R4選自H、＝O、C1-6烷基、OH；X4選自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；R3選自H、C1-6烷基、羥基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；R3可任選與環(huán)Q鍵合以形成稠合的環(huán)狀基團(tuán)；R7或R8可任選與R3鍵合以分別形成環(huán)狀或稠合的環(huán)狀基團(tuán)；環(huán)Q具有5-7個(gè)單元，并且可以是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2選自羥基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基環(huán)烷基、C0-6烷基雜環(huán)烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)，所述環(huán)可任選與含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C、N和O的原子的5或6元環(huán)稠合，并且所述稠合環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)A取代；其中在R1、R2和R3下面定義的任何C1-6烷基、芳基或雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)A取代；A選自氫、羥基、鹵素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)；m選自0、1、2、3和4；n選自0、1、2、3和4；及其鹽或水合物。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式II化合物 式II其中P選自芳基和雜芳基；R1經(jīng)由環(huán)P上的碳原子與P連接，并且選自氫、羥基、鹵素、硝基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6鏈烯基、OC2-6鏈烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；X1和X2獨(dú)立地選自CR4和N；X3選自CR4、N和O；其中X1、X2和X3當(dāng)中至少有一個(gè)不是N；R4選自H、＝O、C1-6烷基、OH；R3選自H、C1-6烷基、羥基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；X4選自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；X5和X6獨(dú)立地選自C、N、O和S；R2選自羥基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基環(huán)烷基、C0-6烷基雜環(huán)烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)，所述環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)A取代；其中在R1、R2和R3下面定義的任何C1-6烷基、芳基或雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)A取代；A選自氫、羥基、鹵素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OER5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)；m選自0、1、2、3和4；n選自0、1、2、3和4；p選自1和2；及其鹽或水合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式I或式II化合物與可藥用稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于治療mGluR5受體介導(dǎo)的病癥，和用于治療神經(jīng)病癥、精神障礙、胃腸道病癥和疼痛病癥的包含式I或式II化合物的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于醫(yī)療，尤其是用于治療mGluR5受體介導(dǎo)的病癥，和用于治療神經(jīng)病癥、精神障礙、胃腸道病癥和疼痛病癥的式I或式II化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了制備式I和式II化合物的方法以及用于其制備的中間體。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥，以及通過抑制過度食物攝入來治療進(jìn)食障礙和由進(jìn)食障礙導(dǎo)致的肥胖癥以及與此相關(guān)的并發(fā)癥。
本發(fā)明的這些和其它方面在下文更詳細(xì)描述。
發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供在代謝型谷氨酸受體(mGluR)，特別是mGluR5受體上表現(xiàn)出活性的化合物。
以下是在本說明書和權(quán)利要求中使用來描述本發(fā)明的不同術(shù)語的定義。
為了避免疑義，應(yīng)該理解，在本說明書中，當(dāng)基團(tuán)被描述為“以上定義的”、“如上所定義的”或“定義同上”時(shí)，所述基團(tuán)包括該基團(tuán)第一次出現(xiàn)的和最寬泛的定義以及用于該基團(tuán)的每個(gè)和所有的其它定義。
為了避免疑義，應(yīng)該理解，在本說明書中，“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的含碳基團(tuán)。類似地，“C1-3”是指具有1、2、或3個(gè)碳原子的含碳基團(tuán)。
在其中下標(biāo)為整數(shù)0(零)的情況中，該下標(biāo)涉及的基團(tuán)表示該基團(tuán)不存在。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，并且可為但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基、叔己基。術(shù)語C1-3烷基具有1-3個(gè)碳原子，并且可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選取代的飽和環(huán)狀烴環(huán)系。術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷氧基”包括直鏈或支鏈烷氧基。C1-3烷氧基可以是但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鍵”可以是飽和或不飽和鍵。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鹵代”和“鹵素”可為氟代、氯代、溴代或碘代。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鹵代烷基”是指被如上所述的鹵代取代的如上定義的烷基。術(shù)語“鹵代C1-6烷基”可包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或溴丙基。術(shù)語“鹵代OC1-6烷基”可包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙氧基?！啊痹诒菊f明書中，除非另有說明，術(shù)語“鏈烯基”包括直鏈和支鏈烯基。術(shù)語“C2-6鏈烯基”是指具有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的鏈烯基，并且其可為但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、巴豆基、戊烯基、異戊烯基和己烯基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基。術(shù)語C2-6炔基具有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)或兩個(gè)三鍵，其可為但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、異戊炔基和己炔基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“芳基”是指包含至少一個(gè)不飽和芳環(huán)的任選被取代的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)。術(shù)語“芳基”的適當(dāng)實(shí)例為苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、吲哚基和茚基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“雜芳基”是指包含至少一個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的任選被取代的單環(huán)或雙環(huán)的不飽和環(huán)系?！半s芳基”的實(shí)例可為但不限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、二唑基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑酮基、唑酮基、噻唑酮基、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、四氫三唑并吡啶基、四氫三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡啶酮基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡啶基、咪唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基和嘌呤基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷基芳基”、“烷基雜芳基”和“烷基環(huán)烷基”是指通過烷基連接于芳基、雜芳基和環(huán)烷基上的取代基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子代替的任選被取代的飽和環(huán)狀烴環(huán)系。術(shù)語“雜環(huán)烷基”包括但不限于吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡喃、四氫噻喃。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“包含獨(dú)立地選自C、N、O或S的原子的5或6元環(huán)”包括芳環(huán)和雜芳環(huán)以及碳環(huán)和雜環(huán)，其可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。這樣的環(huán)的實(shí)例可為但不限于呋喃基、異唑基、異噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)己烯基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“＝NR5”和“＝NOR5”包括帶有R5取代基的亞氨基和肟基，其可為基團(tuán)或可為基團(tuán)的一部分，包括但不限于亞氨基烷基、亞氨基羥基、亞氨基烷氧基、脒、羥基脒和烷氧基脒。
在下標(biāo)為整數(shù)0(零)的情況中，該下標(biāo)所指的基團(tuán)表示該基團(tuán)不存在，即在基團(tuán)之間為直接的鍵。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“稠合環(huán)”是指共用二個(gè)公共原子的環(huán)。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“橋接”是指包含一個(gè)或多個(gè)原子或鍵的分子片段，其連接環(huán)中的兩個(gè)遠(yuǎn)距離的原子，從而形成雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物 式I其中P選自芳基和雜芳基；R1經(jīng)由環(huán)P上的碳原子與P連接，并且選自氫、羥基、鹵素、硝基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6鏈烯基、OC2-6鏈烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；X1、X2和X3獨(dú)立地選自CR4、N、O和S；其中X1、X2和X3當(dāng)中至少有一個(gè)不是N；X7和X8選自C和N，其中當(dāng)X7是N時(shí)，X8是C，并且當(dāng)X7是C時(shí)，X8是N；R4選自H、＝O、C1-6烷基、OH；X4選自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；R3選自H、C1-6烷基、羥基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；R3可任選與環(huán)Q鍵合以形成稠合的環(huán)狀基團(tuán)；R7或R8可任選與R3鍵合以分別形成環(huán)狀或稠合的環(huán)狀基團(tuán)；環(huán)Q具有5-7個(gè)單元，并且可以是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2選自羥基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基環(huán)烷基、C0-6烷基雜環(huán)烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)，所述環(huán)可任選與含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C、N和O的原子的5或6元環(huán)稠合，并且所述稠合環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)A取代；其中在R1、R2和R3下面定義的任何C1-6烷基、芳基或雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)A取代；A選自氫、羥基、鹵素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)；m選自0、1、2、3和4；n選自0、1、2、3和4；p選自1和2；及其鹽或水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物 式II其中P選自芳基和雜芳基；R1經(jīng)由環(huán)P上的碳原子與P連接，并且選自氫、羥基、鹵素、硝基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6鏈烯基、OC2-6鏈烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；X1和X2獨(dú)立地選自CR4和N；X3選自CR4、N和O；其中X1、X2和X3當(dāng)中至少有一個(gè)不是N；R4選自H、＝O、C1-6烷基、OH；R3選自H、C1-6烷基、羥基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；X4選自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；X5和X6獨(dú)立地選自C、N、O和S；R2選自氫、羥基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基環(huán)烷基、C0-6烷基雜環(huán)烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)，所述環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)A取代；其中在R1、R2和R3下面定義的任何C1-6烷基、芳基或雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)A取代；A選自氫、羥基、鹵素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)；m選自0、1、2、3和4；n選自0、1、2、3和4；p選自1和2；及其鹽或水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及下列化合物3-(3-氯苯基)-5-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}-1，3，4-二唑-2(3H)-酮2-(3-氯苯基)-5-{1-[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]乙基}-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮4-(5-{1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-(5-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基}硫基)-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶和4-(5-{(1R)-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶或其鹽或溶劑化物。
本發(fā)明涉及具有變量P的式I和II的三唑和其它雜環(huán)化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，P選自芳基和雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，P是芳基，在另一個(gè)實(shí)施方案中，P是苯基。
根據(jù)式I和II，P可以被0-4個(gè)取代基R1取代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，P具有至少一個(gè)取代基R1。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，P具有一個(gè)取代基R1。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代基R1在相對(duì)于X7的間位上。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，P具有2個(gè)取代基R1。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代基R1在相對(duì)于X7的2-位(間位)和5-位(鄰位)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、羥基、鹵素、硝基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6鏈烯基、OC2-6鏈烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C0-6烷基氰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自Cl、F、CN和甲基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R5和R6選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基的那些。
式I容許變量X7和X8。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X7和X8選自C和N，其中當(dāng)X7是N時(shí)，X8是C，并且當(dāng)X7是C時(shí)，X8是N。
式I和II提供了變量X1、X2和X3。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X1、X2和X3獨(dú)立地選自CR4、N、O和S，其中X1、X2和X3當(dāng)中至少有一個(gè)不是N。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X1、X2和X3當(dāng)中至少有一個(gè)不是CR4。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X1和X2獨(dú)立地選自CR4和N，并且X3選自CR4、N和O，其中X1、X2和X3當(dāng)中至少有一個(gè)不是N。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X1、X2和X3的選擇使得他們所形成的環(huán)是其中一個(gè)下列環(huán) 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X1、X2和X3的選擇使得他們所形成的環(huán)是其中一個(gè)下列環(huán) 當(dāng)X1、X2或X3是CR4時(shí)，變量R4選自H、＝O、C1-6烷基、OH。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R4是H、＝O。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4是H。
由碳原子與變量X4組成的連接基團(tuán)連接含有變量X1、X2和X3的5元環(huán)與環(huán)Q。該碳原子具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基R3:H、C1-6烷基、羥基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3選自H和C1-6烷基。R3優(yōu)選是H或甲基。
變量X4選自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，X4選自CR7R8、NR7、O、S。變量R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7和R8獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R7和R8獨(dú)立地選自氫和甲基。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R3可任選與環(huán)Q鍵合，由此形成稠合的環(huán)狀基團(tuán)。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，R7或R8可任選與R3鍵合以形成環(huán)狀基團(tuán)。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，R7或R8可任選與Q鍵合以形成稠合的環(huán)狀基團(tuán)。
式1提供了環(huán)Q，其含有5-7個(gè)單元，并且可以是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，環(huán)Q是5元環(huán)。在本發(fā)明的更具體的實(shí)施方案中，Q是雜芳環(huán)。在本發(fā)明的更具體的實(shí)施方案中，Q是 如式II中所示。
如式II中提供的環(huán)含有兩個(gè)變量X5和X6。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，X5和X6獨(dú)立地選自C、N、O和S。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X5和X6都是N。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X5是C，且X6是N。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X5是N，且X6是O。
式I和II在環(huán)Q或含有(X5和X6的環(huán)上分別容許0-4個(gè)變量R2。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一個(gè)變量R2。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了2個(gè)變量R2。變量R2獨(dú)立地選自氫、羥基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基環(huán)烷基、C0-6烷基雜環(huán)烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)，所述環(huán)可任選與含有獨(dú)立地選自C、N和O的原子的5或6元環(huán)稠合，并且所述稠合環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)A取代；在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，變量R2選自H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C3-6環(huán)烷基和C0-6烷基雜芳基。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，變量R2選自C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，更優(yōu)選芳基和雜芳基，還更優(yōu)選4-吡啶基、3-吡啶基和苯基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，有兩個(gè)變量R2，第一個(gè)選自芳基和雜芳基，第二個(gè)選自C1-6烷基和C3-6環(huán)烷基。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，一個(gè)變量是4-吡啶基，另一個(gè)是甲基。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，一個(gè)變量是4-吡啶基，另一個(gè)是環(huán)丙基。
式I和II還容許變量R2和在R1和R3下面定義的任何C1-6烷基、芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)變量A取代。
變量A獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A選自Cl、F、CN、Me、OMe和OH。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式I和II化合物的鹽形式。用于藥物組合物的鹽為可藥用鹽，但是其它鹽可用于制備式I化合物。
本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)目伤幱名}為例如酸加成鹽，如無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。另外，本發(fā)明的化合物的適當(dāng)?shù)目伤幱名}為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有機(jī)堿形成的鹽。
其它可藥用鹽和制備這些鹽的方法可以在例如Remington’sPharmaceutical Sciences(第十八版，Mack Publishing Co.)1990中找到。
一些式I的化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)該理解，本發(fā)明包括所有這樣的旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及式I化合物的任何和所有的互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明還涉及式I化合物的水合物和溶劑化物。
藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了藥物組合物，其包含與一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體組合的作為活性組分的治療有效量的式I化合物或更特別是式II化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑合鹽。
組合物可為適合于口服給藥的形式，如片劑、丸劑、糖漿、粉末、顆?；蚰z囊；作為無菌的溶液、懸浮液、或乳液用于腸胃外注射的形式(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)；作為例如膏劑、貼片或霜?jiǎng)┯糜诰植拷o藥；或作為例如栓劑用于直腸給藥。
通常，上述組合物可使用一種或多種常規(guī)的賦形劑、可藥用的稀釋劑和/或惰性載體以常規(guī)的方式制備。
式I化合物在治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物時(shí)，適當(dāng)?shù)娜談┝吭诮?jīng)口給藥時(shí)為約0.01-250mg/kg體重，在腸胃外給藥時(shí)為約0.001-250mg/kg體重。
活性組分典型的日劑量在較寬的范圍內(nèi)變化，并且根據(jù)多種因素的不同而不同，如相關(guān)的適應(yīng)癥、治療的疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別、和使用的具體化合物，日劑量可由醫(yī)生決定。
醫(yī)藥應(yīng)用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物或其鹽、溶劑化物、或溶劑合的鹽表現(xiàn)出對(duì)于單獨(dú)的代謝型谷氨酸受體(mGluR)亞型的高水平的效力和選擇性。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物可用于治療與mGluR5的興奮性活化有關(guān)的病癥，和用于抑制由mGluR5的興奮性活化引起的神經(jīng)元損傷?；衔锟捎糜谠诎ㄈ说牟溉閯?dòng)物中產(chǎn)生mGluR5的抑制作用。
包括mGluR5的第I組mGluR受體在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中高度表達(dá)。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物最適合用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥，如急性和慢性神經(jīng)病癥和精神障礙、胃腸道病癥、和慢性和急性的疼痛病癥。
本發(fā)明涉及用于治療應(yīng)用的如上定義的式I和式II化合物。
本發(fā)明涉及用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥的如上定義的式I和式II化合物。
本發(fā)明涉及用于治療以下疾病的如上定義的式I和式II化合物阿爾茨海默氏病老年性癡呆、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏舞蹈病、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥；眼科病癥如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼；聽覺神經(jīng)性病癥如耳鳴、化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、帶狀皰疹后的神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性、依賴性、脆性X綜合征、孤獨(dú)癥、智力遲鈍、精神分裂癥和唐氏綜合癥。
本發(fā)明涉及用于治療下列疼痛的如上定義的式I和式II化合物與偏頭痛有關(guān)的疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛病癥如糖尿病性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病、下背痛、術(shù)后疼痛和與多種病癥包括絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)痛、偏頭痛和痛風(fēng)有關(guān)的疼痛。
本發(fā)明涉及用于治療中風(fēng)、頭創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和癲癇的如上定義的式I和式II化合物。
本發(fā)明還涉及如上定義的式I和式II化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療第I組mGluR受體介導(dǎo)的病癥和任何上面列舉的病癥。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式I和式II化合物在治療胃腸道病癥中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I和式II化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于抑制暫時(shí)性下食道括約肌松弛、用于治療GERD、用于預(yù)防返流、用于治療返流、用于治療哮喘、治療喉炎、治療肺病、和用于處理發(fā)育停滯。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為式I化合物在制備用于治療或預(yù)防功能性胃腸道病癥如功能性消化不良(FD)的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面為式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防應(yīng)激性腸綜合征(IBS)如便秘型IBS、腹瀉型IBS或交替腸蠕動(dòng)型IBS的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥，以及通過抑制過度食物攝入來治療進(jìn)食障礙和由進(jìn)食障礙導(dǎo)致的肥胖癥以及與此相關(guān)的并發(fā)癥。
本發(fā)明還提供了治療患有mGluR5介導(dǎo)的病癥和任一種上面列舉的病癥或處于所述病癥危險(xiǎn)下的患者的所述病癥的方法，包括對(duì)患者給藥有效量的如上定義的式I和式II化合物。
治療性或預(yù)防性治療具體病癥所需的劑量隨治療的主體、給藥途徑、和治療的疾病的嚴(yán)重程度而進(jìn)行必要的變化。
在本說明書中，術(shù)語“治療”包括預(yù)防，除非特別指出不是這樣。術(shù)語“治療的”和“治療地”也應(yīng)作相應(yīng)理解。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“拮抗劑”和“抑制劑”是指通過任何方法部分地或完全地阻斷轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，引起配體產(chǎn)生應(yīng)答的化合物。
除非另有說明，術(shù)語“病癥”是指與代謝型谷氨酸受體活性有關(guān)的任何病癥和疾病。
非醫(yī)藥應(yīng)用除了在治療藥物中的應(yīng)用之外，式I和式II化合物、其鹽或水合物還可在用于體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具，用于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中評(píng)價(jià)mGluR相關(guān)活性的抑制劑的作用，作為尋找新的治療劑的一部分。
制備方法本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備式I和II化合物或其鹽或水合物的方法。制備本發(fā)明化合物的方法如本文中所述的。
在以下對(duì)這種方法的說明中，應(yīng)該理解，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，需要以有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解的方式對(duì)不同的反應(yīng)物和中間體加上保護(hù)基并隨后將其除去。使用這種保護(hù)基的常規(guī)方法以及適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的例子在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中描述。還應(yīng)該理解，通過化學(xué)操作將基團(tuán)或取代基轉(zhuǎn)化為另外的基團(tuán)或取代基可以在合成終產(chǎn)物途徑的任何中間體或終產(chǎn)物上進(jìn)行，其中可能的轉(zhuǎn)化類型只由分子在該階段攜帶的其它官能團(tuán)所固有的對(duì)用于轉(zhuǎn)化的條件或試劑的不相容性限制。這種固有的不相容性和通過進(jìn)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化和適當(dāng)順序的合成步驟繞過這種固有不相容性的方法為有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。以下給出了轉(zhuǎn)化的例子，應(yīng)該理解，所述的轉(zhuǎn)化不是限制性的，而只用于舉例說明用于轉(zhuǎn)化的一般基團(tuán)或取代基。關(guān)于其它適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化的引述在“ Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations”，R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中給出。對(duì)其它適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)的引述在有機(jī)化學(xué)教科書中描述，如“Advanced Organic Chemistry”，March，第四版，McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。用于純化中間體和終產(chǎn)物的技術(shù)包括例如在柱或旋轉(zhuǎn)板上的正相和反相色譜法、重結(jié)晶、蒸餾和液-液或固-液提取，其可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地理解。
取代基和基團(tuán)的定義如式I中所述，除非另有不同的定義。除非另作說明，術(shù)語“室溫”和“環(huán)境溫度”是指16到25℃的溫度。
除非另作說明，術(shù)語“回流”是指與使用的溶劑有關(guān)，使用所述溶劑的沸點(diǎn)溫度或沸點(diǎn)以上的溫度。
縮寫
制備中間體在下面的合成途徑中提供的中間體可用于進(jìn)一步制備式I或II化合物。其它原料可商購(gòu)獲得或者可以通過文獻(xiàn)中描述的方法制得。在下面描述的合成途徑是可以使用的制備的非限制性實(shí)例。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可使用其它途徑。
1-芳基-1H-吡唑-4-甲酸酯
反應(yīng)方案1根據(jù)反應(yīng)方案1，吡唑甲酸酯可以通過將3-芳基肼與2-甲?；?3-氧代丙酸烷基酯在溶劑例如乙醇中于40-140℃反應(yīng)來制得[Holzer，W.；Seiringer，G.；J.Heterocycl.Chem.；1993，30；865-872.]2-芳基-2H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
反應(yīng)方案2
根據(jù)反應(yīng)方案2，[1，2，3]三唑-4-甲醛可由芳基葡萄糖三唑通過氧化裂解來獲得，該氧化裂解采用例如高碘酸，在二氧雜環(huán)己烷或THF的含水混合物中于-20至120℃進(jìn)行的。芳基葡萄糖三唑可以通過在例如二氧雜環(huán)己烷或THF的含水混合物中于-20至120℃，在硫酸銅(II)存在下，將中間體芳基葡糖脎環(huán)合來獲得。芳基葡糖脎又是通過將芳基肼與果糖在乙酸和水中于-20至120℃偶聯(lián)來獲得的。[Buckler，R.；Hartzler，H.；Kurchacova，E.；Nichols，G.；Phillips，B.；J.Med.Chem.；1978；21(12)；1254-1260，和Riebsomer，J.；Sumrell，G.；J.Org.Chem.；1948；13(6)；807-814]。
1-芳基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸酯 反應(yīng)方案3根據(jù)反應(yīng)方案3，1-芳基-1H-1，2，4-三唑衍生物可使用異氰基氰酸甲酯，由市售的苯胺，首先通過重氮化，然后環(huán)合成1，2，4-三唑來制得(參見Matsumoto，K.，Suzuki，M.，Tomie，M.，Yoneda，N.和Miyoshi，M.Synthesis，1975，609-610)。然后可將所得酯還原，獲得相應(yīng)的醇(參見Genin，M.J.等人J.Med.Chem.2000，43，953-970)。
(1-芳基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-烷基醇 反應(yīng)方案4根據(jù)反應(yīng)方案4，1-芳基-1H-1，2，3-三唑衍生物可使用NaN3，由市售的苯胺，首先通過重氮化，然后將重氮鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的疊氮化物。之后可使用催化性的CuSO4，以區(qū)域特異性方式將芳基疊氮化物環(huán)合成炔丙基醇，以獲得[1，2，3]三唑醇中間體(參見Rostovtsev，V.V.，Green，L.G.，F(xiàn)okin，V.V.，Sharpless，K.B.Angew.，Chem.Intl.Ed.2002，41，14，2596-2599.)。
5-乙酰基-2-芳基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮 反應(yīng)方案5根據(jù)反應(yīng)方案5，5-乙?；?[1，2，4]三唑-3-酮可通過在40-140℃溫度下，在溶劑例如甲苯、二氧雜環(huán)己烷或THF中，使用碳酰氯或羰基二咪唑?qū)?-氧代-N′-芳基丙亞胺酰肼(propanimidohydrazide)環(huán)合來制得。2-氧代-N′-芳基丙氨酰肼可這樣制得在-40至40℃溫度下，在甲醇/水中，在乙酸鉀存在下，將芳基重氮鹽例如四氟硼酸鹽與3-鹵代戊-2，4-二酮例如鹵代＝氯代反應(yīng)，生成中間體，然后將中間體在原位用在例如甲醇、乙醇、二氧雜環(huán)己烷或THF中的氨處理[US專利#4,400,517，1983]。
3-烷基磺酰基[1，2，4]三唑 反應(yīng)方案6根據(jù)反應(yīng)方案6，3-烷基磺?；鵞1，2，4]三唑可這樣制得首先在-30至100℃，在MeOH、EtOH、THF、丙酮等中，將相應(yīng)的二氫-[1，2，4]三唑硫酮的硫原子用伯烷基鹵例如MeI和EtI(烷基分別是Me和Et)烷基化，然后在-20至120℃，使用例如在水與乙酸的混合物中的KMnO4或在DCM中的MCPBA或使用任何其它合適的氧化劑將硫原子氧化。二氫[1，2，4]三唑硫酮是例如這樣制得的首先于-20至100℃溫度下，在合適的溶劑例如DMF、DCM、THF或MeCN中，在或不在輔助試劑例如HOBt或DMAP存在下，使用任何合適的?；瘎被螂錘-?；鲺；瘎┦抢缭诶邕拎ぶ械孽Ｂ取Ⅴｄ寤蝓７?LG是Cl、Br或F)，或酸(LG是OH)，酸通過用標(biāo)準(zhǔn)活化試劑例如DCC、DIC、EDCl或HBTU處理而在原位活化，然后在?；瘲l件下讓最初形成的無環(huán)中間體自發(fā)環(huán)合，或者通過在吡啶或含水溶劑中，在堿例如NaHCO3或Na2CO3存在下，采用或不采用助溶劑例如二氧雜環(huán)己烷、THF、MeOH、EtOH或DMF，于50-150℃加熱，最初形成的無環(huán)中間體環(huán)合。該無環(huán)中間體還可以通過于-20至120℃，在例如2-丙醇、DCM、THF等中，用合適的異硫氰酸酯處理合適的酰基肼來形成。
3-氨基[1，2，4]三唑 反應(yīng)方案7根據(jù)反應(yīng)方案7，3-氨基[1，2，4]三唑可通過于-20至100℃，在合適的溶劑例如THF、吡啶或DMF中，用攜帶離去基團(tuán)LG的酰化劑處理碳腙酸二酰胺(carbonohydrazonic diamides)來獲得。該反應(yīng)最初導(dǎo)致形成中間體，該中間體可自發(fā)形成三唑環(huán)，或者可通過在例如吡啶或DMF中于50-200℃加熱來形成三唑環(huán)。離去基團(tuán)可以是氯或任何其它合適的離去基團(tuán)，例如通過用如上所述的標(biāo)準(zhǔn)活化試劑在原位處理相應(yīng)的酸(LG是OH)而產(chǎn)生的離去基團(tuán)。碳腙酸二酰胺可通過于-20至180℃在溶劑例如吡啶、甲醇、乙醇、2-丙醇、THF等中用肼處理而由異硫脲制得，其中S-烷基(例如S-Me或S-Et)部分起離去基團(tuán)的作用。該中間體還可以通過在上述有關(guān)與肼的反應(yīng)的相同條件下用?；绿幚砹螂宥苯由伞．惲螂迨峭ㄟ^在于-100至100℃在丙酮、EtOH、THF、DCM等中用例如MeI或EtI將相應(yīng)的硫脲進(jìn)行S-烷基化來獲得。
其它5-元雜芳環(huán)制備用于制備式I化合物的5-元雜芳環(huán)的其它方法參見文獻(xiàn)和教科書例如“Katritzky and A.F.Pozharskii，Handbook of HeterocyclicChemistry，Pergamon Press，2ndEd.2000.”[1，2，4]三唑-3-基硫基N’-苯基酰肼 反應(yīng)方案8根據(jù)反應(yīng)方案8，[1，2，4]三唑-3-基硫基N’-芳基?；赏ㄟ^采用如上所述的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件將相應(yīng)的酸與芳基肼反應(yīng)來獲得。酸可通過使用標(biāo)準(zhǔn)條件例如于0-100℃溫度下，在溶劑例如甲醇或THF/水中使用氫氧化鉀將相應(yīng)的烷基酯水解來獲得。在如下所述的標(biāo)準(zhǔn)條件下用例如氯乙酸甲酯或丙酸酯將三唑硫脲烷基化，以生成烷基酯。
官能團(tuán)轉(zhuǎn)化 反應(yīng)方案9
根據(jù)反應(yīng)方案9，通過使用例如三苯基膦與碘、N-溴琥珀酰亞胺或N-氯琥珀酰亞胺，或者通過用三溴膦或亞硫酰氯處理，采取標(biāo)準(zhǔn)方法，可例如將脂族醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵化物。通過在非親核性堿與醇存在下，使用合適的磺酰鹵或磺酸酐，可將醇轉(zhuǎn)化成其它離去基團(tuán)例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，以獲得相應(yīng)的磺酸酯.通過用溴化物鹽例如LiBr或碘化物鹽例如LiI處理，可將氯化物或磺酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴化物或碘化物。獲得醇的其它標(biāo)準(zhǔn)方法包括將相應(yīng)的含羰基基團(tuán)例如甲酯或乙酯、醛或酮還原，所述還原采用常用的還原劑例如硼烷、硼氫化鋰、氫化鋰鋁，或者在過渡金屬催化劑例如釕或銥的絡(luò)合物或披鈀碳存在下采用氫。酮和仲醇可以通過根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法用合適的碳親核試劑例如烷基格式試劑或烷基鋰試劑分別處理羧酸酯和醛來獲得。雜芳族醛可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的氧化方法，例如采用MnO2作為氧化物或者通過Swern氧化而由相應(yīng)的伯醇制得。
立體選擇性制備手性仲醇 反應(yīng)方案9a如在反應(yīng)方案9a中描述的對(duì)映體純的或富集對(duì)映體的產(chǎn)物(R是Me或Et)是這樣獲得的使用酶催化的乙?；瘜⑼庀騭calemic仲醇進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分，例如采用聚合物支持的Candida AntarcticaLipase(Novozyme 435)或其它酯酶例如Candida rugosa或Pseudomonas fluorescens，在有機(jī)溶劑例如甲苯、叔丁基甲基醚、叔丁醇DCM中，于0-90℃溫度下，使用乙?；噭├缫宜嵋蚁ァ⑵渌宜崛〈耐榛?、乙酸五氟苯酯或乙酸硝基苯酯或乙酸鹵代苯酯，生成富集的(R)-乙酸酯和富集的(S)-醇。通過例如在THF和水的混合物中用氫氧化鋰或者通過下文描述的任何其它方法將(R)-乙酸酯水解成相應(yīng)的醇，以獲得富集相反對(duì)映體的或相反對(duì)映體純的醇。
制備最終的化合物隨后描述的用于制備式I最終化合物的非限制性方法是用結(jié)構(gòu)式來闡明和舉例說明的，其中中間體的一般基團(tuán)或其它結(jié)構(gòu)部件部分與式I中的那些相對(duì)應(yīng)。應(yīng)當(dāng)理解，含有除了式I中的那些之外的任何其它一般基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分可用于舉例說明的反應(yīng)，只要該基團(tuán)或部分不影響反應(yīng)并且其可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的隨后階段在化學(xué)上轉(zhuǎn)化成式I的相應(yīng)基團(tuán)或部分即可。
與N-、C-或S-親核試劑的親核置換 反應(yīng)方案10根據(jù)反應(yīng)方案10，式I化合物可通過經(jīng)由離去基團(tuán)(LG)的親核置換形成鍵來制得，其中親核性原子可以是雜環(huán)胺的氨基-氮原子，烷基取代的雜芳族化合物的α-碳，[1，2，4]三唑-3-硫醇互變異構(gòu)體的硫原子以及仲脂族胺的氮原子，例如哌嗪衍生物。雜環(huán)胺的氨基-氮原子和烷基取代的雜芳族化合物的α-碳在中性質(zhì)子化形式通常不具有反應(yīng)性，并且因此優(yōu)選，在原位或者在臨與攜帶離去基團(tuán)的合適的親電試劑反應(yīng)之前，于-100至150℃溫度下，通過用堿在合適的溶劑中，例如用二異丙基氨基鋰或n-BuLi在THF、乙醚或甲苯中，或者NaH在例如DMF中，或者K2CO3或Cs2CO3在乙腈或酮例如2-丁酮中處理，而完全或部分轉(zhuǎn)化成親核性更強(qiáng)的陰離子形式。[1，2，4]三唑-3-硫醇互變異構(gòu)體的硫原子以及仲脂族胺的氮原子在相應(yīng)的中性形式，其親核性足以置換離去基團(tuán)，但是優(yōu)選加入堿例如K2CO3、Cs2CO3、TEA、DEA等以促進(jìn)在溶劑例如乙腈、DMF或DCM中于0-150℃進(jìn)行的反應(yīng)。對(duì)于碳親核試劑，離去基團(tuán)優(yōu)選為溴，對(duì)于其它親核試劑，合適的離去基團(tuán)LG的實(shí)例包括氯、溴、OMs和OTs。任選地，反應(yīng)中可存在催化或立體化學(xué)量的堿金屬碘化物例如LiI以通過在原位把離去基團(tuán)置換成碘來促進(jìn)置換反應(yīng)。
與親核性氧連接 反應(yīng)方案11根據(jù)反應(yīng)方案11，式I化合物(其中如在式I中畫出的X4是O)可通過在堿性條件下經(jīng)由離去基團(tuán)(LG)的親核置換形成鍵來制得，其中醇起O-親核試劑的作用。所用的堿可以包括強(qiáng)的含氫堿例如NaH或較弱的堿例如Cs2CO3，于0-80℃溫度下，在極性非質(zhì)子溶劑例如DMF或乙腈中進(jìn)行，由此對(duì)于手性醇，優(yōu)選的堿是Cs2CO3，以直接獲得對(duì)映體純的產(chǎn)物。合適的離去基團(tuán)的實(shí)例是烷基磺?；缂谆酋；鸵一酋；?，和鹵素例如氯。
通過環(huán)形成獲得5-取代的3-芳基-1，3，4-二唑-2(3H)-酮 反應(yīng)方案12根據(jù)反應(yīng)方案12，式I化合物可這樣制得如J.Med.Chem.1993，36，1157-1167中關(guān)于類似二唑酮所述，于50-200℃，在溶劑例如二氧雜環(huán)己烷、THF、DCM、甲苯或DMF中，在堿例如TEA或DEA存在下，將適當(dāng)取代的酰基肼與光氣縮合。
本發(fā)明還涉及可在式I化合物的制備中用作中間體的下列化合物甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮4-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶4-(4-環(huán)丙基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶4-(4-環(huán)丙基-5-甲磺?；?4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸甲酯[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸N′-(3-氯苯基)-2-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酰肼5-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮2-(3-氯苯基)-5-(1-羥基乙基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮5-乙?；?2-(3-氯苯基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮N′-(3-氯苯基)-2-氧代丙亞胺酰肼1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙醇1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇4-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑1-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲酯[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯實(shí)施例通過下列非限制性實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明。
一般方法所有原料都是市售獲得或者描述在以前的文獻(xiàn)中。
1H和13C NMR光譜在Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光譜儀上記錄，除非另外說明，1H NMR分別以300、400和400MHz操作，在作為溶劑的氘代氯仿中使用TMS或殘留溶劑的信號(hào)作為參考。所有報(bào)告的化學(xué)位移為以ppm表示的δ標(biāo)度，并且信號(hào)的精細(xì)分裂出現(xiàn)在記錄中(s單峰；br s寬的單峰；d雙峰；t三峰；q四峰；m多峰)。
在線的液相色譜分離隨后質(zhì)譜檢測(cè)的分析在包括Alliance 2795(LC)和ZQ單四極(single quadropole)質(zhì)譜儀的Waters LCMS上記錄。質(zhì)譜儀裝備有以陽(yáng)和/或陰離子模式操作的電噴射離子源。離子噴射電壓為±3kV，質(zhì)譜儀在0.8s的掃描時(shí)間從m/z 100-700掃描。對(duì)于柱，X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm，施加含5％到100％乙腈的10mM乙酸銨(水溶液)，或含5％到100％乙腈的0.1％TFA(水溶液)的線性梯度。
制備反相色譜法在使用XTerra MS C8，19×300mm，7mm作為柱的具有二極管陣列檢測(cè)器的Gilson autopreparative HPLC上運(yùn)行。
chromatotron純化在轉(zhuǎn)動(dòng)的涂有硅膠/石膏(Merck，60 PF-254與硫酸鈣)涂層的玻璃板上進(jìn)行，使用TC Research 7924T chromatotron的1、2、或4mm涂層。產(chǎn)物的純化還通過在填充二氧化硅的玻璃柱或得自Varian的預(yù)填充硅膠的SPE柱(Mega BE-SI 5G或10G)中的急驟色譜法進(jìn)行。
微波加熱在產(chǎn)生2450MHz連續(xù)照射的Smith Synthesizer Single-mode微波腔(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中進(jìn)行。
實(shí)施例1甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺將1000mg(4.35mmol)N-氨基-N′，N″-二甲基-胍鹽酸鹽(Henry；Smith；J.Amer.Chem.Soc.；73；1951；1858)和774mg(4.35mmol)異煙酰氯鹽酸鹽在3ml吡啶中的混合物在微波照射下于160℃加熱5分鐘。加入飽和K2CO3水溶液，將該混合物用CHCl3萃取。將合并的有機(jī)層干燥，并濃縮。從乙醇、水和EA中重結(jié)晶，獲得了216mg(26％)本標(biāo)題化合物。1H NMR(d6-DMSO)2.85(d，3H)3.45(s，3H)6.25(d，1H)7.65(m，2H)8.67(m，2H)實(shí)施例24-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮將4-甲基-3-氨基硫脲(902mg，8.58mmOl)、煙酸(960mg，7.80)、EDCl(1.64g，8.58mmol)、HOBt(1.16g，8.58mmol)在DMF(10mL)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物用EA(100mL)稀釋，依次用10％鹽酸、水、飽和Na2CO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。將殘余物在NaOH(53.4mL，66.7mmol，5％水溶液)中于60℃攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，使用1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至6。將水相用固體NaCl飽和，然后用EA萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，并真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(180mg)。1H-NMR11.6(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.83(dd，1H)，7.98(m，1H)，7.51(dd，1H)，3.69(s，3H).
實(shí)施例34-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將異煙酰氯鹽酸鹽鹽酸鹽(27.5g，154.5mmol)和4-甲基-3-氨基硫脲(16.4g，155.9mmol)在吡啶(200ml)中混合，在氬氣下于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)至干后，加入氫氧化鈉水溶液(250mL，2M，500mmol)，將所得溶液在60℃加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將該溶液用6N鹽酸中和。通過過濾收集形成的沉淀，獲得了本標(biāo)題化合物(淺黃色固體，16.4g，55％).1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)8.78(dd，2H)，7.75(dd，2H)，3.59(s，3H)。
實(shí)施例44-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮將異煙酰肼(5.4 g，39mmol)和異硫氰酸環(huán)丙酯(4.1g，41mmol)在2-丙醇(100ml)中混合，并在70℃加熱過夜。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并蒸發(fā)至干。向殘余物中加入H2O(170mL)，然后加入NaHCO3(6.7g，80mmol)，將該混合物回流過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用濃鹽酸酸化，通過過濾收集本標(biāo)題化合物9.0g(94％)。1HNMR0.63(m，2H)1.00(m，2H)3.25(m，1H)7.75(d，2H)8.74(m，2H)實(shí)施例54-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶向4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1000mg，5.20mmol)在1M氫氧化鈉(10mL)內(nèi)的溶液中加入碘甲烷(0.52mL，8.32mmol)在乙醇(3mL)中的溶液。在室溫?cái)嚢柽^夜。萃取到200mL二氯甲烷內(nèi)，用鹽水(50mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.00g，94％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.81(d，2H)，7.62(d，2H)，3.68(s，3H)，2.82(s，3H).
實(shí)施例64-(4-環(huán)丙基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶在室溫將碘甲烷(0.457mL，7.33mmol)在乙醇(3mL)內(nèi)的溶液中加入4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(1g，4.58mmol)在1M氫氧化鈉(10mL)內(nèi)的溶液中。攪拌過夜后，用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物，然后將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(729.1mg，69％，beige solid).1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)8.77(d，2H)，7.75(m，2H)，3.23(m，1H)，2.82(s，3H)，1.17(m，2H)，0.80(m，2H).
實(shí)施例74-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶向4-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1000mg，4.85mmol)在乙酸內(nèi)的溶液中滴加KMnO4(1.15g，7.28mmol)在H2O(50mL)中的溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入亞硫酸氫鈉直至出現(xiàn)紫色。萃取到氯仿內(nèi)(3×100mL)。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(50mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.01g，87％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.89(d，2H)，7.64(d，2H)，4.05(s，3H)，3.64(s，3H).
實(shí)施例84-(4-環(huán)丙基-5-甲磺?；?4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶在室溫，將高錳酸鉀(525mg，3.3mmol)在水(22.0mL)中的溶液滴加到4-(4-環(huán)丙基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(514mg，2.2mmol)在乙酸(11mL)內(nèi)的溶液中。攪拌3小時(shí)后，加入亞硫酸氫鈉直至出現(xiàn)紫色。將該反應(yīng)混合物用氯仿萃取，然后將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(546.7mg，94％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.86(d，2H)，7.77(d，2H)，3.64(m，1H)，3.63(s，3H)，1.25(m，2H)，1.01(m，2H).
實(shí)施例9[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸甲酯將1.75g(9.15mmol)4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮和2.47g(17.8mmol)K2CO3分別溶解和懸浮在MeCN(25mL)中，加入5滴DMF，然后加入0.81mL(9.18mmol)氯乙酸甲酯。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。過濾后，將濾液置于EA中，用水洗滌。向水層中加入鹽水和碳酸氫鈉，然后用DCM和EA萃取。合并所有有機(jī)層，并蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化(DCM/MeOH＝70/1-10/1)，獲得了2.19g(91％)本標(biāo)題化合物。
1H-NMR8.89(d，1H)，8.74(dd，1H)，8.01(dd，1H)，7.46(m，1H)，4.11(s，2H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)實(shí)施例10[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸將2.00g(7.50mmol)[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸甲酯溶解在MeOH(30mL)中。加入0.45g(8.0mmol)氫氧化鉀。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，把溫度提高至50℃。3小時(shí)后，再加入氫氧化鉀(0.20g)，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將該混合物冷卻，用KOH水溶液稀釋，用EA洗滌。將水層酸化至pH2，并蒸發(fā)至干，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物的粗產(chǎn)物，將其直接用于下一步驟。1H-NMR(DMSO-d6)8.98(d，1H)，8.80(dd，1H)，8.26-8.35(m，1H)，7.73(dd，1H)，4.07(s，2H)，3.66(s，3H).
實(shí)施例11N′-(3-氯苯基)-2-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酰肼在氬氣下，將得自前一步驟的[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酸粗產(chǎn)物溶解在DMF/MeCN(20 mL/20mL)中，加入1.04g(7.81mmol)HOBt、1.40g(7.30mmol)EDCl、2mL(20.6mmol)DEA和0.85g(7.86mmol)3-氯苯基肼。攪拌1.5小時(shí)后，在真空下將體積減小，并用水稀釋。用EA萃取，然后依次用Na2CO3、檸檬酸和鹽水洗滌，蒸發(fā)后，在硅膠上純化粗產(chǎn)物(DCM/MeOH＝30/1)，獲得了1.07g(40％)本標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-D6)8.89-8.93(m，1H)，8.74(dd，1H)，8.07-8.18(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.09(t，1H)，6.62-6.74(m，3H)，4.03(s，2H)，3.65(s，4H).
實(shí)施例125-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮將SOCl2(1mL，8.4mmol)加到2-(3-氯苯基)-5-(1-羥基乙基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(500mg，2.1mmol)在DCM(15mL)內(nèi)的溶液中。攪拌3小時(shí)后，真空除去溶劑和過量SOCl2。通過快速色譜法純化(MeOH/DCM 1∶30)，獲得了500本標(biāo)題化合物。1H NMR1.9(d，3H)5.0(q，1H)7.2(ddd，1H)7.4(t，1H)7.9(dt，1H)8.0(t，1H)11.9(s，1H)實(shí)施例132-(3-氯苯基)-5-(1-羥基乙基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮將硼氫化鈉(300mg，7.9mmol)在水(70mL)中的溶液加到5-乙?；?2-(3-氯苯基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(2g，8.4mmol)在MeOH(40mL)內(nèi)的溶液中。攪拌5分鐘后，加入乙酸(2mL)。
減壓除去MeOH。在7℃保持12小時(shí)后，過濾出本標(biāo)題化合物，為2g。1H-NMR1.5(d，3H)4.7(q，1H)7.1(d，1H)7.3(m，1H)7.8(d，1H)7.9(s，1H)實(shí)施例145-乙?；?2-(3-氯苯基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮將在甲苯(1.8mL)中的光氣(3.5mmol)滴加到N′-(3-氯苯基)-2-氧代丙亞胺酰肼(500mg，2.7mmol)和吡啶(560μl，7.1mmol)在甲苯(5mL)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫于氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，然后過濾并用甲苯洗滌。將固體置于DCM內(nèi)，用水和鹽水洗滌。將溶液干燥并濃縮。通過快速色譜法純化(MeOH/DCM 1∶40)，獲得了200mg本標(biāo)題化合物。LC-MS(M+-1)236實(shí)施例15N′-(3-氯苯基)-2-氧代丙亞胺酰肼在0℃，將在水(300mL)中的四氟硼酸3-氯苯重氮鹽(10g，44mmol)加到3-氯戊-2，4-二酮(6g，44mmol)和乙酸鉀(8g，88mmol)在MeOH(500mL)內(nèi)的混合物中。攪拌30分鐘后，過濾出形成的固體，并從MeOH中重結(jié)晶。將晶體再溶解在MeOH(200mL)中，把該溶液加到7M氨在MeOH內(nèi)的溶液(100mL)中。攪拌1小時(shí)后，加入水，形成了沉淀，將其過濾并干燥，獲得了5.5g本標(biāo)題化合物。LC-MS(M+-1)210實(shí)施例161-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃，將在EtOH(100mL)中的3-氯苯基肼鹽酸鹽(4.6g，25.7mmol)加到2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯(3.7g，25.7mmol)[J.HeterocyclicChem.1993，30，865-872]在EtOH(80mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中。加入完成后，讓該反應(yīng)達(dá)到室溫，然后攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物從EtOH中重結(jié)晶，獲得了4.2g(65％)本標(biāo)題化合物。1H NMR1.29(t，3H)4.25(q，2H)7.25(d，1H)7.34(t，1H)7.51(d，1H)7.68(s，1H)8.01(s，1H)8.37(s，1H)實(shí)施例17[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇在室溫于氮?dú)庀?，?-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.2g，1 6.8mmol)在Et2O(100mL)中的溶液緩慢地加到LiAlH4(1.65g，43mmol)在Et2O(80mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中。讓該混合物達(dá)到室溫，并再攪拌1.5小時(shí)，然后通過依次加入H2O(2.6mL)、THF(6mL)和15％NaOH水溶液(2.6 mL)來中止反應(yīng)。將該混合物攪拌20分鐘，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干，獲得了3.4g(97％)本標(biāo)題化合物。1H NMR4.68(s，2H)7.24(m，1H)7.36(t，1H)7.53(m，1H)7.72(m，2H)7.91(s，1H)實(shí)施例181-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛在室溫將MnO2加到[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(3.4g)在DCM(60mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在40℃攪拌過夜。將該混合物經(jīng)由硅藻土過濾，用DCM(100mL)洗滌硅藻土。將濾液蒸發(fā)至干，獲得了2.5g(76％)本標(biāo)題化合物。1H NMR7.35(d，1H)7.33(t，1H)7.60(d，1H)7.79(t，1H)8.16(s，1H)8.43(s，1H)9.96(s，1H)實(shí)施例191-[1-(3-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基]乙醇在0℃，將1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.5g，12mmol)在Et2O(100mL)中的溶液加到MeMgCl在THF內(nèi)的溶液(11mL，3M，30mmol)中。將該反應(yīng)于0℃攪拌15分鐘，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和NH4Cl水溶液，將該混合物用Et2O萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮，獲得了2.7g(100％)本標(biāo)題化合物。1H NMR1.50(d，3H)4.92(q，1H)7.18(m，1H)7.30(t，1H)7.49(m，1H)7.63(s，1H)7.66(t，1H)7.81(s，1H)實(shí)施例201-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇在0℃，將2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲醛(1.2g，5.8mmol)[J.Med.Chem，1978，21，1254-1260]在Et2O(70mL)中的溶液加到MeMgCl在THF內(nèi)的溶液(4.8mL，3M，14.4mmol)中。將該反應(yīng)于0℃攪拌30分鐘，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和NH4Cl水溶液，將該混合物用EA萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮，獲得了1.14g(100％)本標(biāo)題化合物。1H NMR1.58(d，3H)5.08(q，1H)7.25(m，1H)7.33(t，1H)7.71(s，1H)7.88(m，1H)8.02(t，1H)實(shí)施例214-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑?qū)?滴DMF加到在SOCl2(3mL)內(nèi)的1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(190mg，0.85mmol)中，將該反應(yīng)于70℃加熱2小時(shí)。將過量SOCl2蒸發(fā)，把殘余物真空蒸發(fā)，獲得了206mg本標(biāo)題化合物(100％)。1H NMR1.95(d，3H)5.28(q，1H)7.31(m，1H)7.40(t，1H)7.83(s，1H)7.95(m，1H)8.08(t，1H)實(shí)施例221-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯在0℃，由在10％HCl(35mL)中的3-氯苯胺(2.2mL，21mmol)和在水(8mL)中的亞硝酸鈉(1.73g，25mmol)制得氯化3-氯苯重氮鹽。在0-5℃，用30分鐘將該溶液滴加到異氰酸甲酯(1.8mL，20mmol)、乙酸鈉(13.1g，160mmol)、甲醇(80mL)和水(24mL)內(nèi)的混合物中。在該溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后真空除去甲醇，將所得產(chǎn)物用EtOAc(500mL)萃取。將合并的有機(jī)相依次用1 N HCl(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將固體粗產(chǎn)物從煮沸的苯中重結(jié)晶，獲得了1.54g(32％)本標(biāo)題化合物，為棕色固體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.66(s，1H)，7.84(m，1H)，7.66(m，1H)，7.47-7.53(m，2H)，4.08(s，3H)，1.60(s，2H).
實(shí)施例23[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇將硼氫化鋰(94mg，4.3mmol)在2-丙醇(17mL)中的混合物用1-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(0.50g，2.1mmol)處理。將燒瓶封閉，把該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水(5mL)以分解過量氫化物，將該反應(yīng)混合物吸附到硅膠上。通過色譜法純化(SPE，60-100％EtOAc在己烷中的混合物)，獲得了186mg(42％)所需產(chǎn)物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.55(s 1H)，7.75(t，1H)，7.58(dt，1H)，7.47(t，1H)，7.40(dt，1H)，4.88(d，2H)，2.41(t，1H).
實(shí)施例24甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲酯將[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇(87mg，0.42mmol)懸浮在CH2Cl2(5mL)中，將該懸浮液冷卻至0℃。向其中加入甲磺酰氯(0.050mL，0.65mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mol)。將該溶液在0℃攪拌1小時(shí)。向在冰浴內(nèi)的該反應(yīng)混合物中加入冷的飽和NaHCO3溶液(5mL)。將有機(jī)相用鹽水(5mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮，獲得了99mg(78％)黃色油狀物，NMR表明是本標(biāo)題化合物與3-氯甲基-1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑的1∶2混合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.59(s，0.67H)，8.55(s，0.33H)，7.71(t，1H)，7.58(dt，1H)，7.41-7.49(m，2H)，5.42(s，1.27H)，4.73(s，0.79H)，2.82(s，2.3H).
實(shí)施例25[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇將1-疊氮基-3-氯苯(0.56g，3.7mmol)和炔丙醇(0.18mL，3.1mmol)溶解在叔丁醇/水1∶1(12mL)中。加入抗壞血酸鈉(1M溶液，0.6mL，0.6mmol)和硫酸銅五水合物(15mg，0.06mmol)，將該混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮。通過色譜法純化(SPE，5％MeOH在1∶1EtOAc/CH2Cl2中的混合物)，獲得了275mg(42％)本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.00(d，J＝0.5Hz，1H)，7.80(表觀t，J＝2 Hz，1H)，7.65(dq，J＝8，2Hz，1H)，7.45-7.49(m，2H)，4.92(d，J＝7Hz，2H)，2.48(t，J＝7 Hz，1H).
實(shí)施例26甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯在0℃，將甲磺酰氯(0.11mL，1.4mmol)加到[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(0.20g，0.95mmol)和三乙胺(0.27mL，1.9mmol)在CH2Cl2(10mL)內(nèi)的溶液中，將該混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)。加入冷的NaHCO3(飽和溶液，5mL)，然后將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，將黃色油狀粗產(chǎn)物用乙醚研制，獲得了0.17g(63％)本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.18(s，1H)，7.82(td，1H)，7.67(dt，1H)，7.45-7.55(m，2H)，5.48(d，2H)，5.48(d，2H).
實(shí)施例273-(3-氯苯基)-5-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}-1，3，4-二唑-2(3H)-酮將1.04g(2.77mmol)N′-(3-氯苯基)-2-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]乙酰肼懸浮在THF(100mL)中，在冰浴上冷卻。加入0.45mL(5.62mmol)TEA和0.51mg(3.14mmol)CDI，將該溶液在氬氣下于室溫?cái)嚢?5.5小時(shí)。因?yàn)闆]有發(fā)生任何轉(zhuǎn)化，加入二氧雜環(huán)己烷(50mL)，獲得了均相反應(yīng)混合物，將其加熱至68℃。向其中再加入0.45mL(5.62mmol)TEA和0.51mg(3.14mmol)CDI，最后加入1.5mL(2.8mmol)20％在甲苯中的光氣和0.45mL(5.62mmol)TEA，然后攪拌2小時(shí)。再加入相同量的光氣和TEA，然后再次攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物真空濃縮至初始體積的大約2/3，倒入冰/鹽水上，用EA萃取，然后用Na2CO3洗滌。將水層再用EA萃取，合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)至干。將粗產(chǎn)物經(jīng)由二氧化硅過濾(DCM/MeOH＝30/1)，在硅膠上純化，使用DCM/MeOH＝30/1洗脫，獲得了粗產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)一步純化，使用純凈的DCM至DCM/MeOH＝80/1-1/1緩慢地進(jìn)行梯度洗脫，蒸發(fā)并干燥后，獲得了593mg(53％)本標(biāo)題化合物。1HNMR8.87(s，1H)，8.72(d，1H)，7.93-8.06(m，1H)，7.77(t，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.44(dd，1 H)，7.30(t，1H)，7.15-7.21(m，1H)，4.45(s，2H)，3.67(s，3H)實(shí)施例282-(3-氯苯基)-5-{1-[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]乙基}-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮在氬氣下，將NaH(3mg，0.1mmol)加到甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(16mg，0.09mmol)在DMF(2mL)內(nèi)的溶液中。攪拌10分鐘后，加入5-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(20mg，0.08mmol)在DMF(1mL)中的溶液。攪拌1小時(shí)后，加入10mL飽和氯化銨水溶液，將該混合物用EA萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮。通過制備HPLC純化，獲得了9mg所需產(chǎn)物。1H NMR1.6(d，3H)，2.8(s，3H)，3.6(s，3 H)，4.7(q，1H)，7.2(d，1H)，7.3(t，1H)，7.6(s，2H)，8.0(d，1H)，8.0(s，1H)，8.8(s，2H)，11.4(s，1H)實(shí)施例294-(5-{1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶將NaH(28mg，1.16mmol)加到1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙醇(100mg，0.45mmol)和4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(101mg，0.45mmol)在DMF(5mL)內(nèi)的溶液中。
將該反應(yīng)在60℃攪拌過夜。加入鹽水，將該混合物用EA萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮。將產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化(DCM至DCM-MeOH40∶1)，獲得了43mg(25％)本標(biāo)題化合物。1H NMR1.79(d，3H)，3.42(s，3H)，5.61(q，1H)，7.21(m，1H)，7.32(t，1H)，7.52(m，3H)，7.67(t，1H)，7.73(s，1H)，7.93(s，1H)，8.73(d，2H)實(shí)施例304-(5-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶將Cs2CO3(171mg，0.52mmol)加到3-[4-甲基-5-(甲基磺?；?-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(80mg，0.35mmol)和1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(80mg，0.35mmol)在DMF(20mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)在60℃攪拌40小時(shí)。加入鹽水，將該混合物用EA萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮。將產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化(DCM至DCM-MeOH 40∶1)，獲得了23mg(17％)本標(biāo)題化合物。1H NMR1.95(d，3H)，3.57(s，3H)，6.40(q，1H)，7.32(d，1H)，7.39(t，1H)，7.60(m，2H)，7.95(m，2H)，8.09(t，1H)，8.74(d，2H)實(shí)施例314-[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基}硫基)-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶將Cs2CO3(130mg，0.40mmol)加到4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(85mg，0.39mmol)和4-(1-氯乙基)-2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑(95 mg，0.39mmol)在DMF(4mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)在60℃攪拌24小時(shí)。加入鹽水，將該混合物用EA萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮.將產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化(DCM至DCM-MeOH 40∶1)，獲得了113mg(68％)本標(biāo)題化合物。1H NMR0.73(m，2H)，1.12(m，2H)，1.98(d，3H)，3.16(m，1H)，5.42(q，1H)，7.30(m，1H)，7.40(t，1H)，7.70(dd，2H)，7.86(s，1H)，7.94(m，1H)，8.07(t，1H)，8.75(dd，2H)實(shí)施例324-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶將甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲酯(28mg，0.09mmol)、碳酸鉀(38mg，0.27mmol)和4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(20mg，0.09mmol)在乙腈(3mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(15mL)稀釋，然后用水(10mL)洗滌。將水相再用CH2Cl2(10mL)萃取，將合并的有機(jī)相用鹽水(15mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮到硅膠上。通過快速色譜法純化(SPE，2-5％MeOH在1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，獲得了14mg(38％)本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.78(d，J＝6Hz，2 H)，8.53(s，1H)，7.73-7.78(m，3H)，7.57(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，7.39(dt，J＝8，2 Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.29(5，J＝4 Hz，1H)，1.1 5-1.28(m，4H).
實(shí)施例334-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-4-環(huán)丙基-4H-[ 1，2，4]三唑-3-基}-吡啶在氬氣氛下，將氫化鈉(60％油分散液，12mg，0.30mmol)加到[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇(47mg，0.22mmol)在DMF(3mL)內(nèi)溶液中，將該混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。加入4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(39mg，0.15mmol)，將該混合物加熱至80℃，并攪拌40小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)和CH2C12(25mL)萃取，將合并的有機(jī)相用水(3×20mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮到硅膠上。通過色譜法純化(SPE，5％MeOH在1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，獲得了18mg本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.75(d，2H)，8.60(d，1H)，7.78-7.80(m，3H)，7.78(m，1H)，7.67-7.74(m，3H)，5.76(d，2H)，3.22(m，1H)，1.08-1.12(m，2H)，0.86-0.90(m，2H).
實(shí)施例344-{5-[1-(3-氯-苯基)-1 H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶將甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯(40mg，0.14mmol)、碳酸鉀(58mg，0.42mmol)和4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(27mg，0.14mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，將水相再用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮到硅膠上。通過色譜法純化(SPE，5-15％MeOHin 1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，獲得了39 mg(73％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.80(dd，J＝5，2 Hz，2H)，8.26(s，1H)，7.78(t，J＝2 Hz，1H)，7.58-7.64(m，3H)，7.46(t，J＝7 Hz，1H)，7.42(dt，J＝7，2 Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.65(s3H).
實(shí)施例354-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶將甲磺酸1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯(40mg，0.14mmol)、碳酸鉀(58mg，0.42mmol)和4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(31mg，0.14mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，將水相再用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮到硅膠上。通過色譜法純化(SPE，5-15％MeOHin 1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，獲得了45mg(79％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.78(dd，2H)，8.32(s，1H)，7.79(t，1H)，7.74(dd，2H)，7.63(dt，1H)，7.37-7.48(m，2H)，4.74(s，2H)，3.23(m，1H)，1.14-1.27(m，2H)，0.77-0.82(m，2H).
實(shí)施例364-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶將氫化鈉(60％油分散液，13mg，0.32mmol)加到[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(50mg，0.24mmol)在DMF(3mL)內(nèi)的溶液中，將該混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。加入4-(4-環(huán)丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(42mg，0.16mmol)，將該混合物在油浴中加熱至80℃并且攪拌40℃。將該混合物用EtOAc(30mL)小時(shí)，用水(2×15mL)洗滌，將水相合并，再用CH2Cl2(10mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(2×10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮并濃縮到硅膠上。通過色譜法純化(SPE，3-30％MeOH在1∶1 CH2Cl2/EtOAc中的混合物)，獲得了18 mg(19％)本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.75(m，2H)，8.44(s，1H)，7.83(td，J＝2，0.5 Hz，1H)，7.76(dd，J＝5，2Hz，2H)，7.67(dt，J＝7，2 Hz，1H)，7.42-7.51(m，2H)，5.77(s，2H)，3.16(7，J＝4 Hz，1H)，1.08-1.16(m，2H)，0.76-0.80(m，2H).
實(shí)施例37乙酸(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基酯和(1S)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇將乙酸乙烯酯(350μL，3.8mmol)加到在甲苯(10mL)內(nèi)的1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(650mg，2.9mmol)和Novozyme435(80mg)中，將該混合物在室溫于氬氣氛下攪拌24小時(shí)。將該混合物經(jīng)由硅藻土過濾，將硅藻土用DCM洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)，把殘余物通過快速柱色譜法純化(SiO2，DCM至DCM-MeOH 40∶1)，獲得了320mg(45％)乙酸(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基酯。1H NMR1.70(d，3H)，2.12(s，3H)，6.13(q，1H)，7.33(m，1H)，7.41(t，1H)，7.77(s，1H)，7.97(dd，1H)，8.10(t，1H).還以49％的產(chǎn)率獲得了(1S)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇。1H NMR1.65(d，3H)，5.15(q，1H)，7.30(m，1H)，7.40(t，1H)，7.78(s，1H)，7.95(m，1H)，8.10(t，1H)實(shí)施例38(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇將氫氧化鋰一水合物(102mg，2.43mmol)加到在THF/水1∶1(10mL)內(nèi)的乙酸(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基酯(323mg，1.21)中。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將該混合物的體積真空濃縮至大約％，然后用鹽水洗滌，用EtOAc萃取，蒸發(fā)并干燥后，獲得了270mg(100％)本標(biāo)題化合物。1H NMR1.64(d，3H)，5.13(q，1H)，7.31(m，1H)，7.39(t，1H)，7.76(s，1H)，7.94(m，1H)，8.08(t，1H)實(shí)施例394-(5-{(1R)-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶將Cs2CO3(326mg，1.0mmol)加到(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙醇(149mg，0.67mmol)和4-[4-甲基-5-(甲基磺?；?-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(149mg，0.66mmol)在DMF(5mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)在6O℃攪拌48小時(shí)。加入鹽水，將該混合物用EtOAc萃取3次。將有機(jī)相干燥并濃縮，通過快速柱色譜法純化產(chǎn)物(SiO2，DCM至DCM-MeOH 40∶1)，獲得了69mg(27％)本標(biāo)題化合物。1H NMR1.95(d，3H)，3.57(s，3H)，6.40(q，1H)，7.32(m，1H)，7.40(t，1H)，7.65(d，2H)，7.97(m，2H)，8.10(t，1H)，8.76(br.s.，2H)藥理學(xué)可以使用用于功能性活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)分析本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)性質(zhì)。谷氨酸受體試驗(yàn)的例子為本領(lǐng)域中公知的，在例如Aramori等人，Neuron，8757(1992)；Tanabe等人，Neuron，8169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience，156103(1995)；Balazs，等人，JNeurochemistry，69151(1997)中描述。在這些出版物中描述的方法被并入本文作為參考。方便地，本發(fā)明的化合物可以通過測(cè)量表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)鈣[Ca2+]i轉(zhuǎn)移的試驗(yàn)進(jìn)行研究。
對(duì)于FLIPR分析，將WO97/05252中所述的表達(dá)人mGluR5d的細(xì)胞接種在涂有膠原蛋白的具有透明底部的和黑色側(cè)面的96孔板上并在接種24小時(shí)之后分析[Ca2+]i轉(zhuǎn)移。
使用0.800W和0.4秒分CCD攝像機(jī)快門速度的激光設(shè)置進(jìn)行FLIPR實(shí)驗(yàn)。每個(gè)FLIPR實(shí)驗(yàn)用存在于細(xì)胞板的每個(gè)孔中的160μl的緩沖液引發(fā)。在加入每種化合物之后，將熒光信號(hào)以1秒的間隔采樣50次，隨后以5秒的間隔采樣3次。響應(yīng)測(cè)量為是采樣過程內(nèi)響應(yīng)的峰高度。從得自一式兩份進(jìn)行的8點(diǎn)濃度反應(yīng)曲線(CRC)的數(shù)據(jù)測(cè)定EC50和IC50。通過將所有的應(yīng)答相對(duì)于觀察到的板的最大響應(yīng)進(jìn)行換算產(chǎn)生激動(dòng)劑CRC。將激動(dòng)劑攻擊的拮抗劑阻斷相對(duì)于在相同板上的14個(gè)對(duì)照孔內(nèi)的激動(dòng)劑攻擊的平均響應(yīng)歸一化。
我們驗(yàn)證了如WO97/05252所述的基于肌醇磷酸(IP3)更新的mGluR5d的繼發(fā)性功能試驗(yàn)。測(cè)量IP3積聚作為受體介導(dǎo)的磷脂酶C更新的指標(biāo)。將穩(wěn)定地表達(dá)人mGluR5d受體的GHEK細(xì)胞與[3H]內(nèi)消旋肌醇培養(yǎng)過夜，在HEPES緩沖鹽水中洗滌三次，并用10mM LiCl預(yù)培養(yǎng)10分鐘。加入化合物(激動(dòng)劑)并且在37℃下培養(yǎng)30分鐘。拮抗劑活性通過預(yù)培養(yǎng)試驗(yàn)化合物15分鐘然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培養(yǎng)30分鐘測(cè)定。通過加入高氯酸(5％)結(jié)束反應(yīng)。收集樣品并中和，使用重力給料式離子交換柱分離肌醇磷酸。
在以下試驗(yàn)中提供用于測(cè)試本發(fā)明的化合物的詳細(xì)方案。
第I組受體拮抗劑活性的試驗(yàn)對(duì)于FLIPR分析，將WO97/05252中所述的表達(dá)人mGluR5d的細(xì)胞接種在涂有膠原蛋白的具有透明底部和黑色側(cè)面的96孔板上并在接種24小時(shí)之后分析[Ca2+]i轉(zhuǎn)移。對(duì)96孔板中的細(xì)胞培養(yǎng)物加載熒光鈣指示劑fluo-3的乙酰氧基甲酯形式(Molecular Probes，Eugene，Oregon)在0.01％pluronic中的4μM溶液。所有的試驗(yàn)在包含127mMNaCl、5 mM KC1、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSAFraction IV(pH7.4)的緩沖液中進(jìn)行。
使用0.800W和激發(fā)后0.4秒的CCD攝像機(jī)快門速度和分別為488nm和562nm的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)的激光設(shè)置進(jìn)行FLIPR實(shí)驗(yàn)。每個(gè)FLIPR實(shí)驗(yàn)都用存在于細(xì)胞板的每個(gè)孔中的160μl緩沖液引發(fā)。加入來自拮抗劑板的40μl隨后加入來自激動(dòng)劑板的50μl。在加入每種化合物之后，將熒光信號(hào)以1秒的間隔采樣50次，隨后以5秒的間隔采樣3次。響應(yīng)測(cè)量為是采樣過程內(nèi)響應(yīng)的峰高度。
從得自一式兩份進(jìn)行的8點(diǎn)濃度反應(yīng)曲線(CRC)的數(shù)據(jù)測(cè)定EC50/IC50。通過將所有的應(yīng)答相對(duì)于觀察到的板的最大響應(yīng)進(jìn)行換算產(chǎn)生激動(dòng)劑CRC。將激動(dòng)劑攻擊的拮抗劑阻斷相對(duì)于在相同板上的14個(gè)對(duì)照孔內(nèi)的激動(dòng)劑攻擊的平均響應(yīng)歸一化。
在無損傷的全細(xì)胞中的肌醇磷酸更新的測(cè)量將穩(wěn)定地表達(dá)人mGluR5d受體的GHEK以40×104細(xì)胞/孔接種在包含1μCi/孔[3H]內(nèi)消旋肌醇的24孔聚L-賴氨酸涂層板上。將細(xì)胞培養(yǎng)過夜(16小時(shí))，然后洗滌三次并在37℃下在補(bǔ)充有1單位/ml谷丙轉(zhuǎn)氨酶和2 mM丙酮酸鹽的HEPES緩沖鹽水(146mM NaCl，4.2mM KCl，0.5mM MgCl2，0.1％葡萄糖，20mM HEPES，pH7.4))中培養(yǎng)1小時(shí)。將細(xì)胞在HEPES緩沖鹽水中洗滌一次并在包含10mMLiCl的HEPES緩沖鹽水中預(yù)培養(yǎng)10分鐘。加入化合物(激動(dòng)劑)并且在37℃下培養(yǎng)30分鐘。通過預(yù)培養(yǎng)試驗(yàn)化合物15分鐘然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培養(yǎng)30分鐘測(cè)定拮抗劑活性。通過在冰上向反應(yīng)加入0.5ml高氯酸(5％)終止反應(yīng)并在4℃培養(yǎng)至少30分鐘。將樣品收集在15ml Falcon試管中并如下所述使用Dowex柱分離肌醇磷酸。
使用重力給料式離子交換柱的肌醇磷酸試驗(yàn)離子交換柱的制備將離子交換樹脂(Dowex AG1-X8甲酸鹽形式，200-400目，BIORAD)用蒸餾水洗滌三次并且儲(chǔ)存在4℃下。向每個(gè)柱加入1.6ml樹脂并用3ml的2.5mM HEPES、0.5mM EDTA，pH7.4洗滌。
a)樣品處理將樣品收集在15ml Falcon試管柱中并用0.375M HEPES、0.75MKOH中和。加入4ml的HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH7.4)以沉淀高氯酸鉀。將上清液加入到制備的Dowex柱中。
b)肌醇磷酸的分離用8ml的30mM甲酸銨洗脫甘油基磷脂酰肌醇。用8ml的700mM甲酸銨/100mM甲酸洗脫總的肌醇磷酸并將洗脫液收集在閃爍管中。對(duì)與8ml閃爍體混合的洗脫液計(jì)數(shù)。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及抑制mGluR 5活化的方法，包括用有效量的式I的化合物處理包含所述受體的細(xì)胞。
篩選有抗TLESR活性的化合物使用經(jīng)訓(xùn)練站在Pavlov吊索中的任何性別的成年Labrador獵狗。形成粘膜-到-皮膚食管造口并在進(jìn)行任何試驗(yàn)之前使狗完全地恢復(fù)。
運(yùn)動(dòng)性測(cè)量簡(jiǎn)單地說，在禁食并自由供應(yīng)水約17小時(shí)之后，通過食管造口引入多腔套筒/側(cè)孔組件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)以測(cè)量胃、下食道括約肌(LES)和食道壓力。使用低順應(yīng)性測(cè)壓灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水灌注組件?？諝夤嘧⒌墓芤钥谇坏姆较蛲ㄟ^以測(cè)量吞咽，用LES上方3cm處的銻電極監(jiān)控。在個(gè)人電腦上將所有的信號(hào)以10Hz放大并記錄。
當(dāng)已經(jīng)獲得非禁食性胃/LES的III相運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的基線測(cè)量值時(shí)，將安慰劑(0.9％NaCl)或試驗(yàn)化合物在前腿靜脈中靜脈內(nèi)給藥(i.v.，0.5ml/kg)。i.v.給藥十分鐘之后，通過組件的中央腔以100ml/分鐘向胃灌注營(yíng)養(yǎng)餐(10％蛋白胨，5％右旋葡萄糖，5％Intralipid，pH3.0)到30ml/kg的最終量。在灌輸營(yíng)養(yǎng)餐之后，以500ml/min的速率灌輸空氣直到得到10±1mmHg的胃內(nèi)壓力。然后使用灌流泵進(jìn)一步灌注空氣或從胃排出空氣使整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中的壓力維持在這個(gè)水平。從灌注營(yíng)養(yǎng)餐開始到吹入空氣結(jié)束的實(shí)驗(yàn)時(shí)間為45分鐘。該方法已經(jīng)被驗(yàn)證為是引起TLESR的可靠方法。
TLESR定義為食管下端括約肌壓力(參考胃內(nèi)壓力)以＞1mmHg/s的速率降低。松弛在其發(fā)作≤2s之前不應(yīng)出現(xiàn)咽部的信號(hào)，在這種情況下松弛被歸類為由吞咽誘導(dǎo)的。LES和胃之間的壓力差應(yīng)小于2mmHg，并且完全松弛的持續(xù)時(shí)間超過1秒。
縮寫
結(jié)果在上述試驗(yàn)中測(cè)量的典型的IC50值為10μM或更低。在本發(fā)明的一個(gè)方面，IC50低于2μM。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，IC50低于0.2μM。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，IC50低于0.05μM。
權(quán)利要求
1.式II化合物 式II其中P是芳基；如果m＝1，則R1在環(huán)P的間位上與P連接，其中所述間位是相對(duì)于P與5元環(huán)的連接點(diǎn)而言的，如果m＝2，則R1在環(huán)P的2-位和5-位上與P連接，其中P與5元環(huán)的連接點(diǎn)為1-位；R1選自羥基、鹵素、硝基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6鏈烯基、OC2-6鏈烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；X1和X2獨(dú)立地選自CR4和N；X3選自CR4、N和O；其中X1、X2和X3當(dāng)中至少有一個(gè)不是N；R4選自H、＝O、C1-6烷基、OH；R3選自H、C1-6烷基、羥基、C0-6烷基氰基、氧代基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；X4選自CR7R8、NR7、O、S、SO和SO2；R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；X5和X6獨(dú)立地選自C、N、O和S；R2選自羥基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝NOR5、C1-4鹵代烷基、鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基環(huán)烷基、C0-6烷基雜環(huán)烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)，所述環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)A取代；其中在R1、R2和R3下面定義的任何C1-6烷基、芳基或雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)A取代；A選自氫、羥基、鹵素、硝基、氧代基、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)；m選自1和2；n選自0、1、2、3和4；p選自1和2；及其鹽或水合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中P是苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X4選自CR7R8、NR7、O和S。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X5是N。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中X6是N。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中X6是O。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X5是C，且X6是N。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自芳基和C0-6雜芳基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自4-吡啶基、3-吡啶基和苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是含有獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)，所述環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)A取代。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中含有X1、X2和X3的環(huán)選自
12.權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2是N，且X3是C。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自3-(3-氯苯基)-5-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}-1，3，4-二唑-2(3H)-酮2-(3-氯苯基)-5-{1-[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]乙基}-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮4-(5-{1-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-(5-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶4-[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙基}硫基)-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶4-{5-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶，和4-(5-{(1R)-[2-(3-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
14.藥物組合物，所述組合物包含作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物與一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
15.用于治療mGluR 5介導(dǎo)的病癥的權(quán)利要求14的藥物組合物。
16.用于治療的權(quán)利要求1-13特異性的化合物。
17.用于治療mGluR 5介導(dǎo)的病癥的權(quán)利要求1-13特異性的化合物。
18.權(quán)利要求1-13特異性的化合物。在制備用于治療mGluR 5介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
19.治療mGluR 5介導(dǎo)的病癥的方法，包括給需要這種治療的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述方法是用于治療神經(jīng)病癥。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述方法是用于治療精神病癥。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述方法是用于治療慢性和急性疼痛病癥。
23.權(quán)利要求19的方法，其中所述方法是用于治療胃腸道病癥。
24.抑制mGluR 5受體激活的方法，包括將含有所述受體的細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1的化合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物或其鹽或水合物，其中P、Q、X
文檔編號(hào)A61P25/00GK101018779SQ200580010281
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2005年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月18日
發(fā)明者L·愛德華茲, M·伊薩克, M·約翰松, J·馬爾姆貝里, A·米尼迪斯, K·斯塔夫, A·斯拉西, D·溫斯博, 忻濤, T·斯特法納克 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司, Nps藥物有限公司