專利名稱：：作為促代謝型谷氨酸鹽受體拮抗劑的炔哌嗪類的制作方法作為促代謝型谷氨酸鹽受體拮抗劑的炔哌溱類發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種新化合物、包含所迷化合物的藥物制劑以及該化合物在治療中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法以及制備過程中新的中間體。發(fā)明背景谷氨酸鹽是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸鹽通過與中樞神經(jīng)元結(jié)合而對(duì)其產(chǎn)生作用，并因此激活細(xì)胞表面受體。這些受體根據(jù)受體蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征、受體向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的方式和藥理學(xué)特征被分為兩個(gè)主要的類別，離子型和促代謝型谷氨酸鹽受體。促代謝型谷氨酸鹽受體(mGluRs)是G蛋白-偶合的受體，其在與谷氨酸鹽結(jié)合后激活多種細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。MGluRs在完整的哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中的活化產(chǎn)生一種或多種下述反應(yīng)磷脂酶C激活、磷酸肌醇(PI)水解、細(xì)胞內(nèi)4丐流失、磷脂酶D激活、腺苦環(huán)化酶激活或抑制、環(huán)單磷酸腺普(cAMP)的形成增加或減少、鳥苷酸環(huán)化酶激活、環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)的形成增加、磷脂A2激活、花生四烯酸釋放增加、以及電壓-和配體-門控離子通道激活的增加或減少。Schoepp等人，TrendsPharmacol.Sci.14:13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24:439(1994),Pin等人，Neuropharmacology34:1(1995)，BordiandUgolini,Prog.Neurobiol.59:55(1999)。分子克隆已筌別出八種不同的mGluR亞型，命名為mGluRl至mGluR8。Nakanishi,Neuron73:1031(1994),Pin等人，Neuropharmacology34:1(1995),Knopfel等人，丄Med.Chem.38:1417(1995)。通過特定mGluR亞型的任選迭接形式的表達(dá)區(qū)分受體的其他差異。Pin等人，PNAS[section]9:10331(1992),Minakami等人，BBRC199:1136(1994)，Joly等人，J.Ne畫ci.15:3970(1995)。根據(jù)氨基酸序列的同源性、受體利用的第二信使系統(tǒng)和藥理學(xué)特征，促代謝型谷氨酸受體亞型可進(jìn)一步被分為三個(gè)組，組、組II和組IIImGluRs。組I的mGluR包括mGluRl、mGluR5及其任選的剪接變體。激動(dòng)劑和這些受體的結(jié)合致使磷脂酶C激活以及隨后細(xì)胞內(nèi)4丐的流動(dòng)。神經(jīng)學(xué)、精神病學(xué)和疼痛疾病在闡明組I的mGluRs的生理學(xué)作用時(shí)的嘗試揭示這些受體的活化引發(fā)了神經(jīng)元興奮。各種研究已證實(shí)在海馬區(qū)、大腦皮層、小腦、丘腦以及其他CNS區(qū)域?qū)ι窠?jīng)元應(yīng)用組I的mGluRs激動(dòng)劑能夠產(chǎn)生突觸后刺激。證據(jù)表明這種刺激是由于突觸后mGluRs的直接活化造成的，但也可能是發(fā)生突觸前mGluRs的活化造成神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增加。Baskys，TrendsPharmacol,ScL15:92(1992)，Schoepp,Neurochem.Int.24:439(1994),Pin等人,Neuropharmacology34:1(1995)，Watkins等人，TrendsPharmacol,ScL15:33(1994)。促代謝型谷氨酸受體與哺乳動(dòng)物CNS中的多種正常進(jìn)程相關(guān)。mGluRs的活化已顯示出其對(duì)于誘導(dǎo)海馬區(qū)長(zhǎng)程增強(qiáng)效應(yīng)和小腦長(zhǎng)時(shí)程抑制是必須的。Bashir等人，Nature363:347(1993)，Bortolotto等人，Nature368:740(1994)，Aiba等人，Cell79:365(1994)，Aiba等人，Cell79:377(1994)。mGluR的活化在傷害感受和鎮(zhèn)痛中的作用也已被證實(shí)，Meller等人，Neuroreport4:879(1993)，BordiandUgolini,BramRes.871:223(1999)。另外，mGluR的活化也被認(rèn)為是在各種其他正常進(jìn)程中具有調(diào)節(jié)作用，包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)展、細(xì)胞凋亡性神經(jīng)元死亡、突觸可塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅覺記憶、心搏的中心控制、失眠、運(yùn)動(dòng)控制和前庭眼球反射控制。Nakanishi,Neuron13:1031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology34:1,Knopfel等人,J.Med.Chem.38:1411(1995)。另外，組I促代謝型谷氨酸鹽受體，特別是mGluR5，被認(rèn)為是在影響CNS的各種病理生理學(xué)進(jìn)程和疾病中具有作用。這包括中風(fēng)、頭損傷、缺氧和局部缺血、低血糖癥、癲癇癥、神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默病和疼痛。Schoepp等人，TrendsPharmacol.Sci.14:13(1993),Cunningham等人，LifeSci.54:135(1994),Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci17:31(1994)，Pin等人，Neuropharmacology34:1(1995),Knopfel等人，J.Med.Chem.38:1417(1995),Spooren等人，TrendsPharmacol.Sci.22:331(2001),Gasparini等人Curr.Opin.Pharmacol2:43(2002),NeugebauerPain98:1(2002)。這些情況中很多病理學(xué)被認(rèn)為是由于CNS神經(jīng)元的過度性谷氨酸鹽-誘導(dǎo)的刺激。由于族I的mGluRs能夠通過突觸后機(jī)制和增強(qiáng)的突觸前谷氨酸鹽釋放來增加谷氨酸鹽-介導(dǎo)的神經(jīng)元刺激，他們的活化可能有助于病理學(xué)。相應(yīng)地，族ImGluR受體的選擇性拮抗劑在治療上是有益的，特別是作為神經(jīng)保護(hù)劑、鎮(zhèn)痛藥或抗驚厥藥。在解釋促代謝型谷氨酸受體特別是族I的神經(jīng)元生理學(xué)作用的最新進(jìn)展中，已確定這些受體是治療急性和慢性神經(jīng)和精神疾病以及慢性和急性疼痛疾病時(shí)最有希望的藥物靶點(diǎn)。胃腸疾病食道下端括約肌(LES)易于間歇性放松。其結(jié)果是，胃中的流體在機(jī)械性障礙暫時(shí)性喪失的情況下進(jìn)入食道內(nèi)，下文中將其稱之為"反流o胃食管反流疾病(GERD)是最常見的上胃腸道疾病。目前的藥物療法聚焦于減少胃酸分泌或者中和食道內(nèi)的酸。反流之后的主要機(jī)械性被認(rèn)為是依賴于低肌張的食道下端括約肌。然而，例如Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.CUn.N.Amer.19，pp.517-535已顯示出大多數(shù)反流在短暫性食管下端括約肌松弛(TLESRs)期間發(fā)生，即松弛不是由吞咽觸發(fā)的。其還顯示出胃酸分泌在GERD患者中通常是正常的。(TLESRs)，并因此可治療胃食管反流(GERD)。詞語"TLESR",短暫性食管下端括約肌松弛，在本文中的定義^口同Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini,R.,Blackshaw，L.A.,Dent,丄，1995;Transientloweresophagealsphincterrelaxation.Gastroenterology109,pp.601-610所述的那樣。詞語"反流"在本文中被定義為由于機(jī)械性障礙在所述期間暫時(shí)性喪失，胃中的流體能夠進(jìn)入食道內(nèi)。詞語"GERD"，胃食管反流疾病，在本文中的定義如同vanHeerwarden,M.A.，SmoutA.丄P.M.,2000;Diagrtosisofrefluxdisease.Bailhere'sClin.Gastroenterol.14,pp.759-774所述的那才羊。由于其生理學(xué)和病理生理學(xué)的重要性，對(duì)于新的有效的mGluR激動(dòng)劑和拮抗劑有需求，所述mGluR激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)于mGluR亞型具有高選擇性，特別是組I受體亞型，最特別是mGluR5。本發(fā)明的目標(biāo)是提供顯示對(duì)于促代謝型谷氨酸受體(mGluRs)具有活性的化合物，特別是對(duì)于mGluR5具有活性的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)其中Ar,是任選地被取代的芳基或雜芳基，其中取代基選自F、Cl、Br、I、OH、硝基、C"6-烷基、d-6-烷基鹵、OC"6-烷基、Od-6-烷基鹵、C2-6-烯基、C2—6-炔基、CN、C02R2、SR2、S(O)R2、S02R2、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，其中任何環(huán)基團(tuán)都可進(jìn)一步被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自F、Cl、Br、I、OH、硝基、C卜6-烷基、C^-烷基鹵、Od—6-烷基、OC卜6-烷基鹵、Cw-烯基、C2-6-炔基、CN、C〇2R2、SR2、S(0)112和S02R2;A選自Ar'、C02R2、CONR2R3、S(0)R>S02R2;B選自亞乙烯基和亞乙炔基，其中亞乙彿基任選地被至多2個(gè)獨(dú)立選擇的C^-烷基基團(tuán)取代；在每種情況下，R!獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、Cw-烷基、OC"6-烷基、C卜6-烷基鹵、OQ—6-烷基鹵、(CO)R2、O(CO)R2、O(CO)OR2、C02R2、CONR2R3、C"6-亞烷基OR2、002—6-亞烷基OR^和C,、6-亞烷基氰基；R2和R"獨(dú)立地選自H、C!-6-烷基、C,-6-烷基卣、Cw-烯基、C2-6-炔基和環(huán)烷基；m是選自0、1、2、3和4的整數(shù)；以及n是選自1、2和3的整數(shù)；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、異形體、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或其組合。另一個(gè)實(shí)施方式是包含治療有效量的作為活性成分的式I化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑、輔料和/或惰性栽體的藥物組合物。如下文詳述，其他實(shí)施方式涉及用于治療用途的式I化合物、用于治療mGluR5介導(dǎo)的疾病、制備用于治療mGluR5介導(dǎo)的疾病的藥物。還有其他的實(shí)施方式涉及一種治療mGluR5介導(dǎo)的疾病的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種抑制mGlurR5受體活化的方法，包括用有效量的式I化合物處理包含所述受體的細(xì)胞。優(yōu)選實(shí)施方式詳述本發(fā)明是在發(fā)現(xiàn)具有藥學(xué)活性的化合物，特別是作為促代謝型谷氨酸受體拮抗劑的化合物的基礎(chǔ)上完成的。更具體地，本發(fā)明化合物顯示出作為mGluR5受體拮抗劑的活性，因而可用于治療學(xué)特別是治療與谷氨酸鹽機(jī)能障礙相關(guān)的神經(jīng)學(xué)、精神病學(xué)、疼痛和胃腸道疾病。紅除非在本說明書中另有說明，本說明書中的命名通常遵守NomenclatureofOrganicChemistry,SectionsA、B、C、D、E、F和H,PergamonPress,Oxford,1979中，見定的實(shí)施方式和^見則，該文獻(xiàn)在此引用作為參考，用以示范性地舉例化學(xué)結(jié)構(gòu)命名和說明對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)命名的規(guī)定。任選地，一個(gè)化合物的名稱可使用化學(xué)命名程序確定ACD/ChemSketch,Version5.09/September2001,AdvancedChemistryDevelopment,Inc.，Toronto,Canada。本文中的術(shù)語"烷基，，是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳?xì)浠鶊F(tuán)，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等等。在本文中術(shù)語"沐基"是指具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，包括乙烯基、l-丙烯基、l-丁烯基等等。在本文中術(shù)語"炔基"是指具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，包括1-丙炔基(炔丙基)、l-丁炔基等等。在本文中術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)(其可能為不飽和的)，包括環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己烯基等等。在本文中術(shù)語"雜環(huán)烷基，，是指具有至少1個(gè)雜原子的3-7元環(huán)狀基團(tuán)(其可能為不飽和的)，所述雜原子選自N、S和O,包括哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、四氫呋喃基等等。在本文中術(shù)語"烷氧基"是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等等。本文中術(shù)語"卣"是指卣素，包括氟、氯、溴、碘等等，為放射性和非放射性兩種形式。術(shù)語"亞烷基"是指具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)支鏈或直鏈飽和烴基團(tuán)，包括亞甲基、亞乙基、正丙基、正丁基等等。術(shù)語"亞烯基"是指具有2-6個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)雙鍵的二價(jià)支鏈或直鏈烴基團(tuán)，包括亞乙烯基、亞正丙烯基、亞正丁烯基等等。術(shù)語"亞炔基，，是指具有2-6個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)三鍵的二價(jià)支鏈或直鏈烴碁團(tuán)，包括亞乙炔基、亞正丙炔基、亞正丁炔基等等。術(shù)語"芳基，，是指具有5-12個(gè)原子的芳香基團(tuán)，包括苯基、萘基等等。術(shù)語"雜芳基"是指具有至少一個(gè)雜原子的芳香基團(tuán)，所述雜原子選自N、S和O，包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、嚅唑基等等。術(shù)語"環(huán)烯基"是指具有4-7個(gè)碳原子的不飽和環(huán)烴基，包括環(huán)戊-1-烯基、環(huán)己-l-烯基等等。術(shù)語"烷基芳基"、"烷基雜芳基"和"烷基環(huán)烷基"是指被芳基、雜芳基或環(huán)烷基取代的烷基，包括2-苯乙基、3-環(huán)己基丙基等等。術(shù)語"包含2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5-元雜環(huán)"包括芳香環(huán)和雜芳香環(huán)，并且該環(huán)可以是飽和的或不飽和的，包括異,唑基、哺唑基、哺、二唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基等等。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指能夠與患者的治療相容的酸加成鹽或堿力口成鹽。"藥學(xué)上可接受的酸加成鹽"是式I所表示的堿性化合物或其任意中間體的任何無毒有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽。形成適當(dāng)鹽的代表性無機(jī)酸包括鹽酸、氫淡酸、硫酸和磷酸以及酸金屬鹽例如磷酸一氫鈉和好u酸氫鉀。形成適當(dāng)鹽的代表性有機(jī)酸包括單-、二-或三羧酸。此類酸例如是乙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基笨甲酸、笨乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸及其他磺酸例如甲磺酸和2-羥基甲磺酸。可形成單-或二-酸鹽，此類鹽可以是水合物、溶劑合物或基本為無水形式。通常，這些化合物的酸加成鹽在水中和各種親水性有機(jī)溶劑中能夠更好地溶解，與其游離堿形式相比通常證明其具有更好的熔點(diǎn)。對(duì)于適當(dāng)?shù)柠}的選擇標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。其他的非-藥學(xué)上可接受的鹽例如草酸鹽類也可使用，例如在實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用或后序程序轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的酸加成鹽的應(yīng)用中用于分離式I化合物。"藥學(xué)上可接受的堿加成鹽"是式I所表示的酸性化合物或其任意中間體的任何無毒有機(jī)或無機(jī)堿加成鹽u形成適當(dāng)?shù)柠}的代表性無機(jī)堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成適當(dāng)?shù)柠}的代表性有機(jī)堿包括脂肪族、脂環(huán)族或芳香族有機(jī)胺例如甲基胺、三甲基胺和甲基吡咬或銨。即便分子的其他部分是不水解的，為了達(dá)到酯功能性，適當(dāng)?shù)柠}的選擇可能很重要。適當(dāng)?shù)柠}的選擇標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。"溶劑化物"是指式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在結(jié)晶晶格中摻入了適當(dāng)?shù)娜軇┓肿?。適當(dāng)?shù)娜軇┦钱?dāng)以溶劑化物的劑量應(yīng)用時(shí)，該溶劑為生理學(xué)上可容的。適當(dāng)溶劑的例子是乙醇、水等等。當(dāng)溶劑為水時(shí)，該分子指的是水合物。術(shù)語"立體異構(gòu)體"是對(duì)單個(gè)分子的所有異構(gòu)體的統(tǒng)稱，這些異構(gòu)體只是在原子的空間定向上有區(qū)別。其包括分子對(duì)映體(對(duì)映異構(gòu)體)、幾何(順/反)異構(gòu)體和手性中心多于1個(gè)的化合物的異構(gòu)體，手性中心多于1個(gè)的化合物的異構(gòu)體彼此之間不對(duì)映(非對(duì)映體)。術(shù)語"療法"或"治療"是指減輕癥狀、暫時(shí)性或永久性地去除病因或預(yù)防或放緩所述疾病或狀況的癥狀的出現(xiàn)。術(shù)語"治療有效量"是指化合物能夠有效地治療所述疾病或狀況的用量。術(shù)語"藥學(xué)可接受的栽體"是指為了形成藥物組合物形式而與活性成分混合的無毒溶別、分散劑、賦形劑、佐劑或其他材料，所述藥物組合物形式例如是能夠?qū)颊呤褂玫男绦?。這種載體的一個(gè)例子是代表性地用于胃腸外給藥的藥學(xué)上可接受的油?；衔锉景l(fā)明化合物符合通式I:(I)其中An、A、B、R!、m和n如上文定義。在一個(gè)實(shí)施方式中，B是亞乙炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，An是任選地被取代的苯基；代表性的取代基選自F、Cl、Br、硝基、Cw烷基、C!-6-烷基鹵、Od—6-烷基、OCi-6-烷基卣和CN。在另一個(gè)實(shí)施方式中，Ar2是任選地被取代的吡啶基，例如2-吡啶基；代表性的取代基選自F、Cl、Br、硝基、C^-烷基、C"-烷基鹵、OC小6-烷基、OCw-烷基卣和CN。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R"可選自C^-烷基、d-6-鹵烷基、CN、C02R2、CONR2R3、和C^烷撐基OR2。在一個(gè)實(shí)施方式中，n是l;在另一個(gè)實(shí)施方式中，n是2。在另一個(gè)實(shí)施方式中，m是0;在另一個(gè)實(shí)施方式中，m是l或2。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)本發(fā)明化合物包括一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明化合物可以以式I化合物的對(duì)映體、非對(duì)映體或外消旋混合物形式存在并加以分離。本發(fā)明化合物的旋光活性形式可通過例如下述方式制備手性色譜分離、化學(xué)法或酶法拆分外消旋化合物、由本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的某些化合物能夠以幾何異構(gòu)體形式存在，例如烯烴的E或Z異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括式I化合物的互變異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明某些化合物能夠以溶劑化物例如水合物形式或者非溶劑化物形式存在。還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括式I化合物的所有此類溶劑化物形式。在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括式I化合物的鹽。通常而言，利用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法可獲得本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，例如使足夠的堿性化合物如烷基胺與適當(dāng)酸例如HC1或乙酸反應(yīng)，得到具有生理學(xué)上可接受的陰離子的鹽。還有可能制備得到相應(yīng)的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽，具體為使具有適當(dāng)酸性質(zhì)子的本發(fā)明化合物例如羧酸或苯盼與相當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬氬氧化物或醇鹽(例如乙醇鹽或甲醇鹽)或者適當(dāng)?shù)膲A性有機(jī)胺(例如膽堿或葡甲胺)在水性介質(zhì)中反應(yīng)，然后進(jìn)行常規(guī)的純化技術(shù)。另外，通過向例如中性胺中加入烷化劑可制備得到季銨鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，式I化合物可轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲基磺酸鹽或?qū)妆奖景l(fā)明特定的實(shí)施例包括下述化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物、旋光異構(gòu)體及其組合<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>21.1Cl、"~\NV^r^"^、'l1Cl、/~\N、^7U、人N3-[(6R,8aS)-6-[(3-氯笨基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)曙基]p比嗪-2-腈和3-[(6S,8aR)-6-[(3-氯苯基)乙炔基〗六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]p比嗪-2-腈21.2N^'""Q.、|N3-[(6R,8aS)-6-[(3-氰基苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基p比嗪-2-腈和3-[(6S,8aR)-6-[(3-氰基笨基)乙炔基]六氬吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]p比嗪-2-腈21.3(/CN3-[(6R,8aS)-6-(吡啶-2-基乙炔基)六氬-p比咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-基〗p比嗪-2-腈和3-[(6S，8aR)-6-(吡啶-2-基乙炔基)六氫-p比咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基p比嗪-2-腈21.4N-、、ei廣"J,'必,/NN一F、■/N;(■2-[(6R,8aS)-6-[(3-氰基苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-5-氟煙腈和2-[(6S，8aR)-6-[(3-氰基笨基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-5-氟煙腈<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>21.8/〃2-[(6R,8aS)-6-[(6-曱基吡。定-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]煙腈和2-[(6S,8aR)-6-[(6-曱基吡。定-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]煙腈2〗.9乂《NO'"'\A》/j3-[(6R,8aS)-6-[(6-甲基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基p比嗪-2-腈和3-[(6S，8aR)-6-[(6-甲基吡啶-2-基)乙炔基]六氬吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡。秦-2-腈21.10。S33-[(6R,8aS)-6-[(6-曱氧基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]他。秦-2-腈和3-[(6S，8aR)-6-[(6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡溱-2(1H)-基]p比。秦-2-腈2丄llaQ力#/》3-[(6R,8aS)-6-[(6-氰基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]。比喚-2-腈和3-[(6S,8aR)-6-[(6-氰基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]。比嗪-2-腈3-[(6R,8aS)-6-{[6-(氟曱基)吡啶-2-基]乙炔基〉六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-基〗他。秦-2-腈和3-[(6S,8aR)-6-{[6-(氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基)六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-基〗他溱-2-腈藥物組合物本發(fā)明化合物可被配制成包含式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的常規(guī)藥物組合物。該藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或液體。固體形式制劑包括但不限于粉劑、片劑、可分散顆粒、膠嚢、扁膠囊和栓劑。固態(tài)栽體可以是一種或多種物質(zhì)，其還可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑。固態(tài)載體還可以是包封材料。在粉劑中，栽體是細(xì)微分散的固體，存在于其和細(xì)微分散的本發(fā)明化合物或活性組分的混合物中。在片劑中，活性組分和具有必要粘合屬性的載體以適當(dāng)比例混合，被壓制成理想的形狀和大小。為了制備栓刑，首先熔化低熔點(diǎn)的蠟例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，然后通過例如攪拌將活性成分分散在其中。然后將熔化的同質(zhì)混合物倒入適當(dāng)大小的模具中，冷卻，固化。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、膠質(zhì)、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等等。術(shù)語組合物還包括活性成分和包封材料的制劑，其中所述包封材料作為載體用于制備膠囊，活性成分在膠囊中(有或沒有其他載體)被載體包圍因而與栽體相組合。相似地，還包括扁膠嚢。片劑、粉劑、扁膠嚢和膠囊可被用作用于口服給藥的固體制劑。液體形式的組合物包括溶液、混懸液和乳劑。例如活性化合物的無菌水或含水的丙二醇溶液可以是適于胃腸外給藥的液體制劑。液體組合物還可被制成水性聚乙二醇溶液。用于口服給藥的水溶液可通過下述方法制備將活性成分溶解在水中，加入理想的適當(dāng)著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。用于口服的水性混懸液可通過下述方法制備將細(xì)微分散的活性成分分散在水中，同時(shí)加入粘性材料例如天然合成樹膠、樹脂、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉以及藥學(xué)制劑領(lǐng)域已知的其他助懸劑?？膳e例的口服用組合物包括一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。根據(jù)給藥方式，藥物組合物包括約0,05%w(重量百分比)至約99%w,更具體地，0.10。/qw至50%w的本發(fā)明化合物，所有的重量百分?jǐn)?shù)均基于組合物的總重量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)已知標(biāo)準(zhǔn)即可確定本發(fā)明的治療有效量，包括年齡、體重、個(gè)體患者的反應(yīng)和被治療或預(yù)防的疾病的狀況。醫(yī)學(xué)應(yīng)用已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)于個(gè)體促代謝型谷氨酸受體(mGluR)亞型具有高度效力和選擇性。相應(yīng)地，本發(fā)明化合物被期待用于治療與mGluR5的興奮性活化相關(guān)的狀況以及用于抑制由mGluR5的興奮性活化造成的神經(jīng)元損傷。所述化合物可用于對(duì)哺乳動(dòng)物包括人的mGluR5產(chǎn)生抑制作用。包括mGluR5的組I的mGluR受體在中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)以及其他組織中被高度表達(dá)。因此，期望本發(fā)明化合物適于治療mGluRS-介導(dǎo)的疾病例如急性和慢性神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)疾病、胃腸道病癥和慢性和急性疼痛疾病。本發(fā)明涉及用于治療應(yīng)用的如上文定義的式I化合物。本發(fā)明涉及用于治療mGluR5-介導(dǎo)的疾病的如上文定義的式I化合物。本發(fā)明涉及如上文定義的式I化合物，其用于治療阿爾茨海默病老年性癡呆、AlDS-誘導(dǎo)的癡呆、帕金森氏綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、抑郁、焦慮、急性焦慮、眼科疾病例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼、聽覺神經(jīng)性疾病例如耳鳴、化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變、皰滲后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受、依賴、脆弱X、自閉癥、智力遲鈍、精神分裂癥和唐氏綜合征。本發(fā)明涉及如上文定義的式I化合物，其用于治療與偏頭痛，炎性痛，神經(jīng)性疼痛疾病例如糖尿病性神經(jīng)卡壓癥、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕病，腰痛，術(shù)后疼痛和與各種癥狀例如癌癥、心絞痛、腎臟或膽汁性絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)相關(guān)性疼痛相關(guān)的疼痛。本發(fā)明涉及如上文定義的式I化合物，其用于治療中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和局部缺血、低血糖癥、心血管疾病和癲癇。本發(fā)明還涉及如上文定義的式I化合物在制備用于治療mGluR組I受體—介導(dǎo)的疾病和上文列舉的任何疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及式I化合物在治療胃腸道病癥方面的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及式I化合物在制備用于抑制暫時(shí)性食道下端括約肌松弛、治療GERD、預(yù)防胃腸道反流、治療反流、治療哞喘、治療喉炎、治療肺病、治療發(fā)育停滯、治療腸應(yīng)激綜合征(IBS)和治療機(jī)能性消化不良(FD)的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了一種治療患者的mGluR5-介導(dǎo)的疾病和上文列舉的任何疾病的方法，所述患者正在患有上述疾病或者有患病危險(xiǎn)，包括對(duì)患者施用有效量的上文所定義的式I化合物。用于治療或預(yù)防特定疾病需要的劑量根椐被治療主體、給藥途徑和被治療疾病的嚴(yán)重程度而有所不同。在本說明書中，除非有相反的明確解釋，術(shù)語"療法"和"治療"包括預(yù)防或預(yù)防法。術(shù)語"治療的"和"治療地"應(yīng)當(dāng)被相應(yīng)地解釋。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語"拮抗劑"和"抑制劑"是指除二另^";兌明:術(shù)語"疾病，'是指與促代謝型谷氨酸受體活性相關(guān)的任何狀況或病癥。非醫(yī)學(xué)應(yīng)用除了在治療藥物方面的應(yīng)用外，式I化合物及其鹽和水合物還可在研制和標(biāo)準(zhǔn)化體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)方面用作藥理學(xué)工具，所述試驗(yàn)系統(tǒng)作為新藥研究的一部分，用于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物例如貓、狗、兔、猴子、鼠和小鼠上評(píng)價(jià)mGluR相關(guān)活性的抑制作用。制備方法本發(fā)明的另一方面提供了制備式I化合物、其鹽或水合物的方法。制備本發(fā)明化合物的方法如下文所述。在下t所述的所有制備方法中，應(yīng)當(dāng)理解其中在各種反應(yīng)物和中間體上增加并隨后去除適當(dāng)?shù)摹⒑线m的保護(hù)基團(tuán)都是以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解的方式完成的。使用此類保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)方法以及適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)的例子見于，例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Green，P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,NewYork,(1999)。還應(yīng)當(dāng)理解的是，通過化學(xué)處理一個(gè)基團(tuán)或取代基向另一個(gè)基團(tuán)或取代基的轉(zhuǎn)化可以發(fā)生在合成最終產(chǎn)物路線上的任何中間體或終產(chǎn)物上，其中轉(zhuǎn)化的可能類型僅受限于轉(zhuǎn)化所采用的條件或反應(yīng)物涉及的分子具有的其他功能的內(nèi)在不相容性。此類內(nèi)在不相容性以及以適當(dāng)?shù)捻樞蜻M(jìn)行適宜的轉(zhuǎn)化和合成步驟防止不相容性發(fā)生的方法，對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是很容易被理解的。轉(zhuǎn)化的例子如下文所述，應(yīng)當(dāng)理解的是所述的轉(zhuǎn)化并不僅限于舉例說明的轉(zhuǎn)化所采用的常規(guī)基團(tuán)或取代基。其他適當(dāng)轉(zhuǎn)化的參考和說明見于"ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupPreparations"R.C.Larock，VHCPublishers,Inc.(1989)。對(duì)于其他適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)的參考文獻(xiàn)和說明，例如見于"AdvancedOrganicChemistry",March,4thed.McGrawHill(1992)or,"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHill，(1994)。純化中間體和最終產(chǎn)物的技術(shù)包括，例如正常和反相的柱或旋轉(zhuǎn)板色譜法、重結(jié)晶、蒸餾和液-液或固-液萃取，這些對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言很容易被理解。除非另有說明，取代基和基團(tuán)的定義如式I所述。除非另有說明，術(shù)語"室溫，，和"環(huán)境溫度，，是指介于16和2S。C之間的溫度。其中n=l的二環(huán)中間體的RS/SR非對(duì)映體根據(jù)下文方案1所示方法制備，通常使內(nèi)消旋-二溴化物a和乙二胺反應(yīng)來進(jìn)行。使用還原劑例如LAH,酰胺和酯基團(tuán)的還原可以在一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行，得到二環(huán)哌嗪醇c。哌。秦的游離NH可取代雜芳香化合物例如嘧咬或吡嗪的卣原子例如氯，在此階段引入式I化合物的A基團(tuán)，或者NH可以被保護(hù)基團(tuán)例如BOC所保護(hù)以允許在脫保護(hù)之后的稍晚階段再引進(jìn)A基團(tuán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案1其中n=2的相應(yīng)二環(huán)哌。秦醇根據(jù)方案2所述方法制備，以吡啶基二酯e的還原為哌啶二酯f開始。通過和被保護(hù)的a-氨基酸進(jìn)行?；磻?yīng)、脫保護(hù)和成環(huán)作用，可形成二酮哌溱；或者與a溴酸卣化物進(jìn)行?；磻?yīng)，之后利用氨作為哌嗪N原子的來源進(jìn)行成環(huán)作用，也可形成二酮哌溱。二酮哌。秦的酯和酰胺部分可同時(shí)被還原，生成二環(huán)哌。秦醇h。如上文所述，在此階段通過芳基化作用可以向哌溱部分的游離NH上引入A，或者NH被保護(hù)，然后在脫保護(hù)后的階段再引入A。方案2其中的SS對(duì)映體二環(huán)中間體可利用來自手性庫的焦谷氨酸衍生物，根據(jù)下述方案3所示方法制備?？梢酝ㄟ^采用還原劑例如三乙基硼氫化鋰進(jìn)行還原反應(yīng)而將內(nèi)酰胺基轉(zhuǎn)化為內(nèi)半縮醛I。在存在溫和酸例如甲苯磺酸的條件下，可以將使用醇例如甲醇的處理用于將OH轉(zhuǎn)化為烷氧基離去基團(tuán)，該離去基團(tuán)通過和乙烯基金屬例如乙烯基鎂溴化物或丙烯基鋰與銅鹽例如CuBr,Me2S和BF3.Et20反應(yīng)，這可被用于引進(jìn)烯烴部分。乙烯基基團(tuán)經(jīng)臭氧分解后，采用試劑例如Me2S加工可獲得乙醛，后者在之后的步驟中可被還原為二環(huán)哌。秦醇m，以利于以后引進(jìn)雜芳基部分A或者哌。秦NH的保護(hù)基團(tuán)。RR對(duì)映異構(gòu)體也可以通過類似的方式制備》方案3其中B是乙炔的式I化合物可通過下述方案4所示方法制備。這些二環(huán)哌漆醇n可在溫和條件例如Swern氧化下被氧化為相應(yīng)的醛o,然后在溫和的堿性條件下，在質(zhì)子溶劑例如甲醇中利用重氮基-磷酸鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的末端炔p。在胺堿例如Et3N條件下，利用鈀和銅催化劑例如Pd(PPh3)202和Cul將末端炔和芳基碘化物或芳基溴化物偶聯(lián)，生成化合物q。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>方案4其中B是E-晞烴的式I化合物可根據(jù)下迷方案5所示方法制備。二環(huán)哌溱醛o的烯化作用可利用穩(wěn)定的維悌希試劑在低溫(-78至-20。C)條件下完成，生成化合物r,所述維悌希試劑由芐基三苯基鑄溴化物和強(qiáng)堿例如nBuLi在溶劑例如THF中形成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>方案V7還通過下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，對(duì)本發(fā)明的某些實(shí)施方f艮制本發(fā)明的范圍u、清楚地是^本發(fā)明還能夠=本文所迷方式之外的其他方法進(jìn)行u結(jié)合本丈所述技術(shù)，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行諸多修飾和改變，這些修飾和改變都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。一般方法所有起始原料都是商業(yè)可獲得的或者在現(xiàn)有技術(shù)中已有記栽。使用Bruker300、BrukerDPX400或Varian+400光譜儀記錄lH和13CNMR光譜，對(duì)于lHNMR而言為300、400和400MHz,利用TMS或殘留溶劑信號(hào)作為參考，除非另有說明，溶劑為氘化氯仿。所有記錄的化學(xué)位移以S-刻度上的ppm為單位，并記錄信號(hào)的精細(xì)裂分(s:單峰，brs:寬單峰，d:雙峰，t:三峰，q:四沖峰，m:多重峰)。除非另有說明，下表中的'HNMR數(shù)據(jù)是在300MHz利用CDCl3作為溶劑獲得的。將在質(zhì)譜檢測(cè)之前進(jìn)行的在線液相色譜分離記錄在由Alliance2795(LC)和ZQ單個(gè)四極質(zhì)譜儀組成的WatersLCMS上。質(zhì)譜儀裝有以正和/或負(fù)離子模式操作的電噴射離子源。離子噴射電壓為士3kV，質(zhì)語儀以0.8s的掃描時(shí)間在m/z100-700之間掃描。對(duì)于柱而言，X-TerraMS、Waters、C8、2.x50mm、3.5mm被應(yīng)用為在10mM醋酸銨(水溶液)或0.1。/oTFA(水溶液)中的5%-100%乙腈的線性梯度。產(chǎn)物的純化同樣利用ChemElut萃取塔(Varian,cat#1219-8002)，MegaBE-SI(BondElutSilica)SPEColumns(Va腦，cat#12256018;12256026;12256034)進(jìn)行，或者利用在填充了硅膠的玻璃柱中的快速色^普法進(jìn)4亍。微波加熱在購自Biotage/PersonalChemistry的EmrysOptimizer中或能夠產(chǎn)生2450MHz連續(xù)照射的SmithSynthesizer單模微波爐中進(jìn)行(PersonalChemistryAB,Uppsala,Sweden)。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可利用針對(duì)功能活性的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法加以分析。谷氨酸鹽受體分析的例子在本領(lǐng)域是公知的，例如參見Aramorietal.,Neuron8:757(1992),Tanabeetal.,Neuron8:169(1992),M"leretal.,丄Neuroscience15:6103(1995),Balazs,etal.，丄Neurochemistry69:151(1997)。這些公開文獻(xiàn)中的方法在此被引用作為參考。適當(dāng)?shù)兀赏ㄟ^測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣(表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中的[Ca"],)的移動(dòng)來研究本發(fā)明化合物。通過檢測(cè)載有焚光指示刑氟-3的細(xì)胞的熒光變化，來測(cè)定細(xì)胞內(nèi)鈣的移動(dòng)。使用FLIPR系統(tǒng)(分子器件)測(cè)定熒光信號(hào)。進(jìn)行另外兩項(xiàng)試驗(yàn)，所述試驗(yàn)?zāi)軌驒z測(cè)活化或者對(duì)抗受體的化合物。對(duì)于FLIPR分析，將表達(dá)人mGluR5d的細(xì)胞種植在膠原上，該膠原被放置在具有澄清底部和黑色邊的96-孔板中，在接種24小時(shí)后進(jìn)行[Ca、移動(dòng)的分析。利用0.800W和0.4秒CCD照相機(jī)快門速度的激光器設(shè)置進(jìn)行FLIPR試驗(yàn)。采用存在于細(xì)胞板的每一個(gè)孔中的160nL緩沖液?jiǎn)?dòng)每一次FUPR試驗(yàn)。在每次加入化合物后，以1秒的間隔抽取50次熒光信號(hào)，然后以5秒的間隔抽取3個(gè)樣品。在取樣期間，以響應(yīng)的峰高形式測(cè)量響應(yīng)值。制作兩份8-點(diǎn)濃度響應(yīng)曲線(CRC),根據(jù)從中獲得的數(shù)據(jù)得到EC50和IC50。通過將所有的響應(yīng)值標(biāo)度到從板中觀察到的最大響應(yīng)而產(chǎn)生激動(dòng)劑CRC。將對(duì)于激動(dòng)劑應(yīng)激的拮抗性阻斷標(biāo)準(zhǔn)化至在相同的板上在4個(gè)對(duì)照孔中激動(dòng)劑應(yīng)激的平均響應(yīng)。我們已經(jīng)確定了基于肌醇磷酸(IP3)轉(zhuǎn)化的對(duì)于mGluR5d的第二功能分析。測(cè)量IP3累積，作為受體介導(dǎo)的磷酯酶C轉(zhuǎn)化的指標(biāo)。將穩(wěn)定地表達(dá)人mGluR5d受體的GHEK細(xì)胞和[3H]myo-肌醇一起溫育過夜，在HEPES緩沖的鹽水中洗滌三次，并且與10mMLiCl預(yù)溫育IO分鐘。加入化合物(激動(dòng)劑)，37。C下掉化30分鐘。通過預(yù)溫育試驗(yàn)化合物15分鐘，然后在谷氨酸鹽(80uM)或DHPG(30uM)中溫育30分鐘，以確定拮抗活性。通過加入高氯酸(5%)來終止反應(yīng)。收集樣品，中和，采用Gravity-Fed離子交換柱分離出肌醇磷酸?？s寫B(tài)OC叔—丁氧基羰基BSA牛血清白蛋白CCD電荷耦合器件CRC濃度響應(yīng)曲線DCM二氯甲烷DHPG3,5-二羥基笨基甘氨酸固FN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EDTA乙二胺四乙酸Et;N三乙胺FUPR焚光成像板讀數(shù)計(jì)GHEK表達(dá)谷氨酸鹽運(yùn)栽體的人胚腎HEPES4-(2-羥基乙基)-卜哌溱乙磺酸(緩沖液)IP3肌醇三磷酸MeOH曱醇麗R核磁共振ppm百萬分之份RT室溫SPE固液萃取TFA三氟乙酸THF四氬呋喃實(shí)施例l-,(±)-(6R,8aS)-1-氧代八氬吡咯并[1，2-&]吡溱-6-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>1，2-乙二胺KjCOa,CH3CN在室溫下，向1,2-乙二胺(20mL,0.28mol)、K2C03(40g，0.29mol)和乙腈(300mL)的混合物中，緩慢加入內(nèi)消旋-2，5-二溴己二酸二乙基酯(50g，0.139mol)在乙腈(200mL)中的溶液，加入時(shí)間長(zhǎng)于36小時(shí)。移除溶劑，加入DCM(300mL)。過濾后，蒸發(fā)DCM,得到粗制品(32g,純度〉90%)。NMR(300MHz,CDC13):5(ppm)1.30(t，3H),1,96-2.18(m，4H),2.52(m，1H),2.94(m，1H)，3.15(m，1H),3.35(m，2H),3.60(m,1H),4.23(q,2H)，612broad，1H)。實(shí)施例2:(±)-(6R,8aS)-八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-6-基甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在0。C，向LiAlH4(16g，0.42mol)在THF(350mL)中的混懸液中加入(±)-(6R,8aS)-l-氧代八氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-6-羧酸乙酯(32g)在THF(150mL)中的溶液，加入時(shí)間長(zhǎng)于30分鐘。攪拌30分鐘，使用Celite'^過濾混合物，濃縮濾液得到粗品氨基醇(20.5g，純度〉85%)。H謝R(300MHz，CDC13):S(ppm)1.28(m,1H)，1.76-1.87(m,3H),2.15(m，2H),2.45(m，2H),2.76(m，1H),3.01(m，2H),3.13(m,1H),3.46(b賜dd,1H),3.70-3.79(m,2H)。實(shí)施例3:(±)-(6R,8aS)-6-(羥基甲基)六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-羧酸叔丁基酯在0。C，向(±)-(6R，8aS)-八氫吡咯并[1，2-3]吡嗪-6-基曱醇(9g,粗品)的乙腈(120mL)溶液中加入(Boc)20(13.5g,62mmol)，加入時(shí)間長(zhǎng)于10分鐘。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。向得到的混合物中加入Na2CCh水溶液(飽和的200mL)，使用乙酸乙酯(180mLx3)萃取。合并萃取液，干燥，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，得到殘留物，在硅膠柱上純化殘留物，得到boc-保護(hù)的醇(8g，64%)。^NMR(300MHz,CDC13):5(ppm)1.28(m，iH),i.48(s，),1.79(m,3H),2.06(m,2H),2.53(m，2H),2.65-3.00(m,2H)，3.58(m，1H),4.13(m,1H),4.12(寬峰，2H)。實(shí)施例4:(2S,5S)-5-[(1E/Z)-丙-1-烯-卜基]"比咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯室溫下，攪拌(2S)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-氧吡咯烷-2-羧酸(9.7g，42mmol)、K2C03(6.6g，48mmol)和DMF(80mL)的混合物20分鐘。加入Mel(5.5mL,88mmol)，將混合物攪拌過夜，使用乙酸乙酯(600mL)稀釋，用H20(300mLx3)洗涂。通過無水硫酸鈉干燥有基層，除去溶劑得到甲酯。使用干燥的THF(100mL)稀釋酯，冷卻至-78。C。在-78。C下，向上述系統(tǒng)中緩慢加入LiHBEt3丁HF溶液(1N,48mL，48mmol)，加入時(shí)間長(zhǎng)于15分鐘。攪拌混合物小時(shí)，倒入NaHC03水溶液(飽和的，200mL)中，然后加入H202(30%,2mL)。在0。C下攪拌得到的混合物1小時(shí)，使用乙酸乙酯(200mLx3)萃取。以無水硫酸鈉干燥萃取液，除去溶劑。使用干燥的MeOH(150mL)和4-甲基苯磺酸(2g)處理殘留物。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，加入NaHC03(水溶液,(飽和的50mL)，使用DCM(150mLx3)萃取產(chǎn)品。除去溶劑得到中間體(9.7g)。在-40。C,向CuBrMe2S(16.8g，76mmol)和Et20(100mL)的混合物中加入丙烯基鋰溶液，所述丙烯基鋰是由丙烯基溴化物(6.5mL,76mmol)、鋰金屬(1.8g，260mmol)和Et20(100mL)在室溫下反應(yīng)1小時(shí)得到的，加入時(shí)間為10分鐘。在-40。C攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78。C,以5分鐘時(shí)間加入BFyEt20(11.5mL,90mmol)。在-78。C條件下，攪拌得到的混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入上述得到的中間體在Et20(100mL)中的溶液。3.5小時(shí)后，將混合物回溫至0。C,將其倒入飽和的NH4Cl(aq)/NH4OH(1:1)溶液(200mL)中，攪拌30分鐘。分離有機(jī)相，使用Et20(150mLx2)萃取7K相。合并萃取液，除去溶劑，得到產(chǎn)物(10g，純度〉88%)。''HNMR(300MHz,CD3OD):5(ppm)1.43和1.50(s,9H),1.63-2.28(m,7H),3.73(m，3H),4.30-4.88(m,2H),5.37-5.58(m，2H)。實(shí)施例5:(6S,8aS)-6-[(1E/Z)-丙-1隱烯-1-基]六氫吡咯并[1,2^]吡。秦-l，4-二酮1,TFA,CH2CI22,EDCI,HOBt,H02CH2NH8oc,DMF3,TFA,CH,CI2在O'C向(2S,5S)-5-[(1E/Z)-丙-卜烯-1-基]口比咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(10g,37mmol)和DCM(75mL)的混合物中加入丁FA(25mL)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。除去DCM和TFA，使用乙酸乙酯稀釋殘留物，用Na2C03水溶液洗滌。以無水硫酸鈉干燥有機(jī)溶液，除去溶劑，得到胺。使用EDCI(7.8g,40mmo1)、HOBT(5.8g，43mmol)、HOCOCH2N(boc)(7.3g,42mmol)的DMF(100mL)溶液在室溫下處理中間體胺過夜。將產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯中，以NaCl水溶液(飽和的)和水連續(xù)洗滌。濃縮有機(jī)相，得到酰胺。在室溫下，以在DCM(75mL)中的TFA(25mL)處理該酰胺1小時(shí)。除去DCM和TFA,以Na2C03水溶液(飽和的)處理殘留物，調(diào)節(jié)pH值至約8，以DCM(3x300mL)萃取。干燥萃取液，除去溶劑，得到固體，使用Et2C>和己烷研制，得到純產(chǎn)物(4g，47%)。'HNMR(300MHz，CD3OD):5(ppm)1.47-1.83(m，4H),2.05-2.28(m，3H),3.82-3.89(m，1H)，4.07-4.21(m,2H),4.65-4.95(m,1H)，5.31-5.66(m,2H),6.86(寬峰，1H)。實(shí)施例6:(6S,8aS)-6-(羥基甲基)六氬吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-羧酸叔丁基酯1,03,Me〇H,Me2S2,LiAIH4,THF3,(Boc)20,CH3CN在-78。C下，向(6S，8aS)-6-[(1E/Z)-丙-1-烯-1-基]六氫吡咯并[1,2-&]吡。秦-1,4-二酮(2.8g,14.4mmol)的MeOH(100mL)溶液中通入0320分鐘。加入MezS(4mL)，在室溫下攪拌得到的混合物，過夜。除去溶劑，使用LiAlH4(2.6g，70mmol)和THF(160mL)在室溫下處理殘留物過夜，在8(TC處理2小時(shí)。在0'C下，向得到的混合物中小心地加入NaOH,^線，(10%5mL)，加入時(shí)間長(zhǎng)于30分鐘。繼續(xù)攪拌30分鐘后，使用061^*過濾，濃縮濾液得到粗品氨基-乙醇(1.8g，粗品)。0"C，向粗品氨基-乙醇的DCM(15mL)溶液中加入Et3N(1mL)和(Boc)20(2.66g,12mmol)，將得到的混合物攪拌2小時(shí)。使用飽和Na2C03ww,洗滌后，干燥有機(jī)溶液，濃縮，硅膠柱純化，得到boc-保護(hù)的氨基-乙醇(638mg，18%)。'HNMR(300MHz,CDC13):5(ppm)1.48(s,9H),1,65-2.11(m,4H),2.55(寬峰，1H),2.76-3.24(m,6H),3.44-3.70(m，4H)。實(shí)施例7:(土)-(6R，9aS)-6-(羥基甲基)八氫-2H-吡啶并[l,2-a〗吡漆-2-羧酸叔丁基酯i)(2R,6S)-哌啶-2，6-二羧酸二曱基酯將吡啶-2，6-二羧酸二甲基酯(15g,77讓ol)溶解在MeOH(150mL)和HCli水城,(77mL,1M)中。抽空反應(yīng)器，充入氫氣，在氫氣條件下攪拌5天。反應(yīng)進(jìn)行完全后，過濾混合物，濃縮，然后將其溶解在DCM中，使用Na2C03(aq,洗滌。干燥有^/L相，過濾，濃縮得到標(biāo)題化合物(13.81g，89%)。'HNMR(300MHz,CDC13):S(ppm)1.43(m，3H);2.01(m,3H);3.39(dd,2H)，3.75(s,6H)。")(±)-(6R,9aS)-l，4-二氧代八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯將(2R,6S)-哌啶-2，6-二羧酸二甲基酯(7g，34.8mmol)和Na2C03(7.37g,69.5mmol)加入圓底燒瓶中，溶解在乙腈(50mL)和THF(25mL)中。將反應(yīng)物冷卻至(TC，滴加溴乙酰氯(6.56g，41.7讓ol)。攪拌反應(yīng)物直至看不到起始原料。真空除去溶劑，將殘留物溶解于MeOH(40mL)中。將溶液冷卻至0°C，加入濃縮氨(20mL)。中間體被耗盡后，去除溶劑，將殘留物溶解在DCM中，以水洗滌。再次以乙酸乙酯萃取水相，加入DCM中。干燥有機(jī)相，過濾，濃縮，然后采用柱色謙純化，得到標(biāo)題化合物(6.5g,83%)。'HNMR(300MHz,CDC13):5(ppm)1.66(m，3H);1.93(rn，3H);3.75(s,3H);4.04(m，4H);7.15(s,寬峰，1H)。"i)(±)-(6R,9aS)-八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-6-基曱醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將LAH(5.45g,143mmol)加入以氬氣清洗過的三頸圓底燒弁瓦中。加入THF(250mL)，冷卻至(TC。加入固體(±)-(6R，9aS)-1,4-二氧八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-6-羧酸曱酯(6.5g，28.7mmol),40。C攪拌反應(yīng)物過夜。然后將反應(yīng)物冷卻至0。C,緩慢地以水冷卻。采用Celite過濾混合物，使用乙醚和乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)濾液，以定量的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。！HNMR(300MHz,CDC13):5(ppm)1.15(m,1H);1.42(m,JH);i.66(m,2H);1.71(in,1H);2.02-2.07(m,4H);2.53(dd，1H);2.85(t，2H);2.99(m,2H);3.12(m,1H);3.36(dd，1H);3.88(dd，1H)。iv)(±)-(6R，9aS)-6-(羥基曱基)八氫-21^吡啶并[1,2-&]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在O"C下，向(±)-(6R,9aS)-八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-6-基曱醇(5.5g，32.3mmol)的DCM(40mL)溶液中加入(Boc)20(7g,32.3mmol)。將混合物在0。C攪拌1小時(shí)。向得到的混合物中加入NaHCO;水溶液(飽和的200mL),使用DCM萃取。干燥合并的萃取液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到殘留物，使用硅膠柱純化，得到標(biāo)題化合物(4.4g，50%)。'HNMR(300MHz,CDC13):S(ppm)1.40(m,1H)，1.46(s,9H),1.55-1.8(m,5H),2.05(s,3H),2.5(寬峰，2H),2.88(寬峰，1H),3.08(寬二重峰，1H),3.38(寬二重峰，1H)，4.M(m，3H)-[(6R,8aS)-6-(羥基甲基)六氬吡咯并[l,2-a〗吡嗪-2(1H)-基]p比。秦-2-腈將(±)-(6R,8aS)-八氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-6-基甲醇(1.05g,粗品)、3-氯吡。秦-2-腈(860mg,6.2mmol)、Et3N(1.5mL)和THF(10mL)的混合物在80。C攪拌過夜。濃縮后，在硅膠柱上純化粗制品，得到純產(chǎn)品(1.03g,77%)。'HNMR(300MHz，CDC13):5(ppm)1.45(m，1H)，1.85(m,3H),2.41(m,3H),2.63(m,1H),2.92(dd,1H),3.18(m,2H)，3.53(t,1H),3.79(dd,1H),4.61(m,2H)，8.03(s，1H)，8.27(s,1H)。以相似的方式合成了下述化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱產(chǎn)率8.2N(±)-2-[(6R，8aS)-6-(羥基甲基)六氫吡咯并[l,2-a]p比嗪-2(1H)-60%畫R1.43(m,1H)，1.88(m，3H)，2.41(m,3H),2.48(m,1H),2.86(dd,1H),3.4(m，2H)，3.56(寬二重峰，1H)，3.79(dd,1H),4.49(m，2H),6.78(dd，1H)，7.79(dd,1H)，8.36(dd,1H)。8.3(士)-5-氟-2-[(6R,8aS)-6-(羥基甲基)六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]煙腈50%<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實(shí)施例9.1:(士)-(6R，8aS)-6-乙炔基六氪吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-羧酸叔丁基酯DMSOo二CH2CI2MeOH在-78。C下，向草酰氯(2M,3.3mL,6.6mmol)的DCM(12mL)溶液中加入DMSO(0.71mL，lOmmol)。攪拌10分鐘后，力口入(土)-(6R，9aS)-6-(幾基甲基)八氫-2H-吡啶并[,2-a〗吡嗪-2-羧酸叔丁基酯(850mg，3.3mmo1)的DCM(6mL)溶液。將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌1小時(shí)加入Et;N(2mL),將得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后倒入DCM(30mL)/NH3-H20(10%,10mL)中。分離有機(jī)相，通過無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗品醛。在室溫下，向^中加入MeOH(30mL)、K2C03和(l-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲基酯(768mg，4rnrnoi)。在室溫下攪拌50分鐘，然后濃縮得到的混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，過濾。除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行快速色譜，得到純?nèi)?557mg,64%)。NMR300MHz,(CDC13)S(ppm)1.48(s,9H),.55(m，1H)，1.66-2.2(m，5H)，2.34(s,1H),2.63(寬峰，1H)，2.90(寬三重峰，2H),3.25(寬二重峰，1H),4.16(寬峰，2H)。以相似的方式合成下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>10.4(±)-3-[(6R,8aS)-八氫吡咯并[1,2^]他。秦-6-基乙炔基]笨基腈畫R1.58(m,1H),1.88-2.23(m，5H),2.71(dd,1H)，3.06(dd，1H),3.22-3.48(m,4H),7.44(dd,3H),7.59(d，1H),7.65(d，1H),7.73(s，1H)。實(shí)施例11:(±)-(9aS)-6-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]八氫-2H-吡啶并[lj-a]吡嗪,)(3-氯苯甲基)(三苯基)銬溴化物將1-(溴甲基)-3-氯苯(5.5mL，42mmol)和三苯基膦(7.8g,30mmol)在曱苯(80mL)中的混合物加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾，收集固體，以苯和己烷沖洗，得到標(biāo)題化合物(13.7g，98%)。ii)(±)-(9aS)-6-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡溱-2-羧酸叔丁基酯a/T^O1'BuU("完)THF,-78至-20""CBr在-78。C條件下，將nBuLi(1.6mL,1.6M在己烷中，2.6mmol)力口入至(3-氯笨甲基)(三苯基)鑄溴化物U.lg，2.4mmol)在THF(13mL)的混懸液中。以長(zhǎng)于3分鐘的時(shí)間將混合物加熱至-20。C,加入(土)-(9aS)-6-曱酰基八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯(1.9mmol,由5i2mg醇通過上文實(shí)施例所述的Swern氧化作用得到)溶液。將得到的混合物放置過夜，升至室溫。混合物分為乙酸乙酯層和水層。干燥有機(jī)相，真空濃縮，快速柱色譜，得到標(biāo)題化合物(347mg,48%)。"i)(±)-(9aS)-6-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]八氫-2H-吡。定并[l,2-a]。比嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>(TC，向(±)-(9aS)-6-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡口秦-2-羧酸叔丁基酯(347mg,0.96mmol)和DCM(3mL)的混合物中加入TFA(2mL)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。除去DCM和TFA，然后使用DCM稀釋殘留物，以Na2C03水溶液洗滌。使用無水硫酸鈉干燥有機(jī)溶液，除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物(218mg，85%)，無需進(jìn)一步純化即可使用。實(shí)施例2.1:(±)-(6R，8aS)-6-[(3-氯笨基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡溱-2(1H)-羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在-78。C，向(±)-(6R,8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]八氫吡咯并[1，2-a]吡。秦(40mg,0.15mmol)、E"N(40mg,0.4mmol)和DCM(1mL)的混合物中加入曱基氯仿(30mg,0.3mmol)。在室溫下攪拌得到的混合物15分鐘，然后以NaHCCb水溶液(飽和的)洗滌，經(jīng)硅膠柱得到產(chǎn)物(40mg,84%)。'HNMR(300MHz，CDC13):5(ppm)!.55(m,1H)，1.85-2.25(m,5H)，2.69(寬峰，1H),3.05(寬峰，JH),3.16(dd,1H)，3.24(寬二重峰，1H)，3.73(s,1H),4.2(寬峰，2H),7.28(m,3H),7.45(s，1H),,以相似的方式合成了下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>12.6(±)-(6R,8aS)-6-[(3-氯-苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-羧酸乙酯76%畫R1.29(t，3H)，1.38(m，1H),1.80-2.26(m，5H)，2.69(寬峰，1H)，3.01(dd,1H),3.19(dd，1H)，3.31(d,1H)，4.15(q，2H),4.20(寬峰d,2H),7.28(m，3H),7.44(s，1H)。12.7i，w。Cl(±)-(6R,9aS)-6-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基〗八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡。秦-2-羧酸乙酯99%畫R1.25(t，3H)，1.38-2.01(m，8H)，2.64(m，2H)，3.01(寬峰，2H)，4.05(寬峰，2H),4.15(q，2H)，6.15(dd,1H)，6.45(d,1H),7.24(m,3H)，7.36(s,1H)。實(shí)施例13.1:(±)-3-[(6R，8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氬吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-基]吡嗪-2-腈在8(TC條件下，攪拌(±)-(6R，8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]八氫吡咯并[l,2-a]p比嗪(40mg,0.15mmo1)、2-氯-3-氰基吡嗪(30mg,0.22mmo1)、EtN(0.1mL)和THF(1.5mL)的混合物4小時(shí)。濃縮得到的混合物，使用硅膠柱純化得到產(chǎn)物(44mg,81%)。'HNMRUOOMHz,CDCli):5(ppm)1.62(m,1H),1.85-2.25(m,5H),3.02(dd,1H)，3.24-3.48(m，3H)，4.61(dt,2H),7.29(m,3H)，<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>3-珙-苯基腈，fPd(PPh3)2CI2,Cul，Et3N在室溫下，將(±)-3-[(6R,8aS)-6-乙炔基六氫吡咯并[1，2-&]吡嗪-2(1H)-基]他。秦-2-腈(40mg，0.15mmo1)、3-碘苯基腈(68mg,0.3mmol)、Pd(PPh3)2C12(8mg,0.011mmol)、Cul(4mg，0.02mmol)和Et3N(0,8mL)的混合物在氬氣條件下攪拌過夜。濃縮得到的混合物，在硅膠柱上純化，得到標(biāo)題化合物(53mg，99%)。lHNMR300MHz,(CDC13)S(ppm)1.65(m,1H)，1.89-2.4(m，5H),3.02(dd,1H),3.23-3.51(m,3H),4.62(m，2H)，7.45(t,1H)，7.6-7.76(m,3H)，8.02(d，1H)，8.28(d,1H)。以相似的方式合成了下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>濃縮得到的混合物，使用DCM(1mL)稀釋，冷卻至-5(TC。向得到的混合物中加入EtsN(0.2mL)和NH3(0.5N的二哺烷溶液，1.5mL)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，以Na2C03水溶液(飽和的)洗滌得到的混合物，干燥，濃縮，在硅膠柱上純化得到產(chǎn)物(18mg，60%)。"HNMR300MHz，(CDCl3)5(ppm)1.64-2.38(m,6H)，2.99(dd，1H)，3.24-3.65(m，5H),6.07(寬峰，1H)，7.08(dd,1H)，7.28(m，3H)，7.45(s,IH)，8.28(d,1H),8.3(寬峰，1H),8.41(d,1H)。實(shí)施例17:(±)-(6R,8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]-2-[3-(2H-四唑-S-基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[l，2-a]吡溱在90。C,攪拌(±)-2-[(6R，8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡溱-2(1H)-基]煙腈(70mg,0.2mmol)、Me3SnN3(160mg,0.8mmol)和DMF的混合物過夜。向得到的混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。真空去除溶劑后，使用硅膠柱純化粗制品，得到產(chǎn)物(44mg，55%)。'H畫R300MHz,(CDC13)5(ppm):1.65-2.5(m,6H)，3.04(dd，1H),3.25-3.46(m,5H),7.1(dd,1H),7.24(m,3H)，7.4(s，1H)，8.29(d,1H)，8.41(d，H)。實(shí)施例18.1:(±)-3-{(6R,9aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}吡嗪-2-腈將二(三苯基膦)4巴(II)二氯化物(0.018mmo1)和碘化銅(I)(0.03rnmol)加入帶有攪拌棒的微波管形瓶中。將3-碘苯基腈(0.45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>畫R1.4"m，2H);1.68(m，H);1.85(m，2H);2.10(m，1H);2.24(m,1H);2.35(td，1H);2.88(dd,1H);3.08(dd,1H);3.27(td,1H);3.70(d，1H);4.05(d,1H);4.22(d,1H);7.24(m,3H);7.42(s，1H);7.52(dd,1H);8.25(m，1H)。18.7'V,(士)-5-氟-2-[(6R,9aS)-6-(吡咬-2-基乙炔基)八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基]煙腈35%畫R18.81.41(m,2H);1.65(m,1H);1.85(m,2H);2.15(m，1H);2.24(m，1H);2.35(td，1H);2.89(dd,1H);3.13(dd,1H);3.26(td,1H);3.74(d,1H);4.04(d,1H);4.19(d，1H);7.22(m,1H);7.42(d,1H);7.52(dd，1H);7.63(td,1H);8.23(d,1H);8.56(m，1H)。U'、(士)-5-氟-2-((6R,9aS)-6-[(6-曱基吡啶-2-基)乙炔基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)煙腈40%固R1.39(m，2H);1.64(m,1H);1.85(m,2H);2.13(m,1H);2.22(m，1H);2.33(td，1H);2.53(s,3H);2.88(dd,1H);3.11(dd，1H);3.25(td,1H);3.72(d,1H);4,04(d,1H);4.14(d，1H);7.07(d,1H);7.25(t，1H);7.51(m,2H);8.22(d,1H)。實(shí)施例19:2-溴-6-(氟甲基)嘧啶DASTN,、BrDCM,-78。C在-78。C,在攪拌和氮?dú)鈼l件下，向DAST(7.85g,48mmol)的DCM(70mL)溶液中滴加(6-溴吡咬-2-基)甲醇(3g，16mmol)的DCM(50mL)冷溶液。繼續(xù)攪拌得到的溶液1小時(shí)，然后放置過夜升至室溫。在攪拌條件下，將反應(yīng)混合物倒在300ml水水上。以DCM(x3)萃取混合物。合并有機(jī)相，以水和鹽水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。在硅膠上以快速色鐠法純化殘留物，洗脫劑為5-10%乙酸乙酯的己烷溶液，得到目標(biāo)化合物(2.4g，79%)。HNMR(400MHz，CDC13):S(ppm)7.62(1H，t)，7.45(2H,m)，5.51(1H,s),5,40(1H，s)。實(shí)施例20.1:(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基〗六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基〗。比嗪-2-腈在室溫下，攪拌3-[(6R，8aS)-6-乙炔基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]口比嗪-2-腈(300mg,U8mmo1)、2-碘-6-甲氧基吡啶(278mg，U8mmol)、四(三苯基膦)4巴(0)(137mg，0.118mmo1)、碘化銅(46mg,0.24mmol)、二異丙基乙基胺(0.45mL,2.6讓o1)和DMF(40mL)的混合物過夜。加入5%EDTA.Na2.2H20(水*波)(2mL)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后濃縮。進(jìn)行快速柱色譜法，得到標(biāo)題化合物(280mg,65%)。'HNMR(400MHz，CDC13):5(ppm)8.26(d,1H),8.02(d，1H),7.50(t,1H),7.08(d,1H),6.70(d'1H)，4.60(t,2H),3.96(s,1H),3.52(d,1H),3.38-3.26(m,2H)，3.02(t,1H),2.38-2.18(m,3H)，2.14-2.04(m,1H),2,00-1.90(m,1H)，1.72-1.60(m，1H)以相似的方式合成了下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>21.123-[(6R,8aS)-6-{[6-(氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}六氫吡咯并[1>3]吡。秦-2(1H)-基]他。秦-2-腈和3-[(6S,8aR)-6-{[6-(氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基〗p比。秦-2-腈HPLC第1餾分RT16.06min,97.98%,淡黃色固體第2餾分RT27.50min，99.63%，淡黃色固體Chiralpak—AD一20mmX250mm,己烷/EtOH85/15實(shí)施例22:藥學(xué)實(shí)施例在表達(dá)mGluR5D的細(xì)胞系中mGluR5拮抗的功能評(píng)價(jià)鹽受體測(cè)定的實(shí)例在本領(lǐng)域是已知的，例如參見Aramonetal.，Neuron8:757(1992),Tanabeetal.,Neuron8:169(1992)，M"leretal.，J.Neuroscience15:6103(1995)，Balazs,etal.，J.Neurochemistry69:地，本發(fā)明化合物可通過分析法(FLIPR)進(jìn)行研究，所述FLIPR法測(cè)定的是細(xì)胞內(nèi)鈣的活動(dòng)，表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中的[Ca";h;或者采用其他分析法(IP3)，該法測(cè)定肌醇磷酸鹽循環(huán)。FLIPR分析WO97/05252公開了表達(dá)mGluR5d的細(xì)胞，將該細(xì)胞以100,000每孔的密度種植在覆蓋有膠原的澄清的黑色邊96-孔板中，接種24后開始分析。所有的分析均在緩沖液中進(jìn)行，所述緩沖液包括127mMNaCl、5mMKCl、2mMMgCl2、0.7mMNaH2P04、2mMCaCl2、0.422mg/mlNaHC03、2.4mg/mlHEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/mlBSA第IV餾分(pH7.4)。將％-孔板中的細(xì)胞培養(yǎng)物負(fù)載60分鐘，所述緩沖液包括4^M在0.01%普盧蘭尼克酸(所有權(quán)，非離子表面活性劑多元醇-CAS編號(hào)卯03-11-6)中的焚光朽指示劑氟-3(MolecularProbes,Eugene,Oregon)的乙酸甲酯形式。在上述時(shí)間結(jié)束后，移除氟-3緩沖液，加入新鮮的分析緩沖液。利用0.800W和CCD照相機(jī)快門速度為0.4秒的激光裝置進(jìn)行FLIPR試驗(yàn)，激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)分別為488nm和562nm。采用存在于細(xì)胞板的每個(gè)孔中的160pl緩沖液?jiǎn)?dòng)每個(gè)試驗(yàn)。從拮抗劑板中加入40pl拮抗劑，然后加入50iaL激動(dòng)劑。拮抗劑和激動(dòng)劑的加入間隔為90秒。在每次加入拮抗劑或激動(dòng)劑后，立即以間隔1秒的時(shí)間對(duì)熒光信號(hào)采樣50次，然后以5秒的間隔采樣3次。測(cè)量反應(yīng)，將其作為在取樣期間激動(dòng)劑反應(yīng)的峰高低于背景熒光的差值。利用線性最小二乘法擬合法程序確定IC^值。IP3分析對(duì)于mGluR5d的另一個(gè)功能評(píng)價(jià)方法被描述在WO97/05252中，其基于肌醇磷酸的轉(zhuǎn)化。受體活化激發(fā)了磷酯酶C的活性，并且導(dǎo)致肌醇1、4、5-三磷酸(IP3)的形成增加。將穩(wěn)定地表達(dá)人mGluR5d的GHEK以處在培養(yǎng)基中的40x104細(xì)胞/孔種植在覆蓋有聚-L-賴氨酸的24孔板上，培養(yǎng)基包含lnCi/孔[3H]肌醇。將細(xì)胞孵化過夜(16小時(shí))，然后洗滌三次，在37。C在HEPES鄉(xiāng)爰沖鹽水(146mMNaCI，4.2mMKCl，0.5mMMgCl2,0.1%葡萄糖，20mMHEPES,pH7.4)中培養(yǎng)1小時(shí)，該緩沖鹽水補(bǔ)充有1單位/ml谷氨酸鹽丙酮酸鹽轉(zhuǎn)氨酶和2mM丙酮酸鹽。在HEPES緩沖鹽水中洗滌細(xì)胞一次，并在包含10mMLiCl的HEPES緩沖鹽水中預(yù)孵化IO分鐘。將兩份化合物在37。C孵化15分鐘，然后加入谷氨酸鹽(80pM)或DHPG(30pM)，再孵化30分鐘。加入0.5ml高氯酸(5%)水溶液并在4。C條件下孵化至少30分鐘，以結(jié)束反應(yīng)。將樣品收集至15ml聚丙烯管中，使用離子交換樹脂(DowexAG1-X8formateform,200-400目，BIORAD)柱分離出肌醇磷酸。通過下述方法分離肌醇磷酸首先用8ml30mM甲酸銨洗脫甘油磷脂酰肌醇，然后使用8ml700mM甲酸銨/100iriM甲酸洗脫所有的肌醇磷酸，將其收集至閃爍瓶+。然后混合洗脫物和8ml閃爍體，利用閃爍計(jì)數(shù)確定其中的[3H]肌醇。將從兩份樣品得到的dpm計(jì)數(shù)繪成圖，利用線性最小二乘法擬合程序確定IC5o值。一般來說，在所述的分析試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物在低于10的濃度(或者IC5(,值)下都有活性。本發(fā)明優(yōu)選的化合物的IC5(,值小于1^M;更優(yōu)選的化合物的1(:50小于約100nM。例如，實(shí)施例2.3、13.3、14.26、13.12、18.7和18.3的化合物的1C5o值分別為187、486、439、23、83和20nM。權(quán)利要求1.式I化合物其中Ar1是任選地被取代的芳基或雜芳基，其中取代基選自F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基鹵、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基鹵、C2-6-烯基、C2-6-炔基、-CN、CO2R2、SR2、S(O)R2、SO2R2、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，其中任何環(huán)基團(tuán)都可進(jìn)一步被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基鹵、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基鹵、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、CO2R2、SR2、S(O)R2和SO2R2；A選自Ar1、CO2R2、CONR2R3、S(O)R2和SO2R2；B選自亞乙烯基和亞乙炔基，其中亞乙烯基任選地被至多2個(gè)獨(dú)立選擇的C1-6-烷基基團(tuán)取代；在每種情況下，R1獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-烷基鹵、OC1-6-烷基鹵、(CO)R2、O(CO)R2、O(CO)OR2、CO2R2、CONR2R3、C1-6-亞烷基OR2、OC2-6-亞烷基OR2和C1-6-亞烷基氰基；R2和R3獨(dú)立地選自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基鹵、C2-6-烯基、C2-6-炔基和環(huán)烷基；m是選自0、1、2、3和4的整數(shù)；以及n是選自1、2和3的整數(shù)；或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物、異形體、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或其組合。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中B是亞乙炔基。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中An選自任選地被取代的苯基和任選地被取代的吡啶基。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中A選自任選地被取代的吡。定基和任選地被取代的吡溱基。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中A選自任選地被取代的2-吡啶基和任選地被取代的2-吡嗪基。6.化合物，選自(±)-(6R,8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-羧酸曱酯，(±)-(6R,9aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基〗八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-羧酸乙酯，(6S,8aS)-6-[(3-氯-苯基)乙炔基六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-羧酸乙酯，(6S,8aS)-6-[(3-氯-苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡溱-2(H)-歡酸甲酯，(6S,8aS)-N-(2-氯乙基)-6-[(3-氯笨基)乙炔基]六氬吡咯并[l，2-a]吡溱-2(1H)-曱酰胺,(±)-(6R，8aS)-6-[(3-氯-苯基)乙炔基]六氬吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-羧酸乙酯，(±)-(6R,9aS)-6-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]八氬-2H-吡。定并[1,2-a]吡。秦-2-羧酸乙酯，(±)-3-[(6R，8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基〗六氫吡咯并[l，2-a〗吡p桊-2(1H)-基]p比溱-2-腈,(±)-6-{(6R,9aS)-6-[(3-氯笨基)乙炔基〗八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基}煙腈，6-[(6S，8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]煙腈，2-[(6S，8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]煙腈，(6S,8aS)-6-[(3-氯笨基)乙炔基]-2-(5-硝基吡啶-2-基)八氬吡咯并[l，2-a]吡。秦，2-[(6S,8aS)-6-[(3-氯笨基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]異煙腈，(±)-2-[(6R，8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]煙腈，(±)-2-{(6R,9aS)陽6-[(E)-2-(3-氯-笨基)乙烯基]八氬-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基)煙腈，(±)-2-{(6R,9aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基〗八氫-2H-吡啶并[l,2-a〗吡嗪-2-基}煙腈，(±)-3-{(6R，9aS)-6-[(3-氯笨基)乙炔基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡。秦-2-基}吡。秦-2-腈，(±)-2-[(6R,8aS)-6-[(3-氰基苯基)乙炔基]六氪吡咯并[l,2-a〗(1H)-基]煙腈，(±)-2-[(6R，8aS)-6-[(3-氯-苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-基]煙酸甲酯，(±)-2-[(6R,8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2'a〗吡溱-2(1H)-基]-5-氟-煙腈，(±)-2-[(6R，8aS)-6-[(3-氰基苯基)乙炔基]六氬吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]-5-氟-煙腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(3-氰基苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡溱-2(1H)-基]他。秦-2-腈,(±)-(6R,9aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]八氫-2H-吡。定并[l,2-a]吡口秦-2-羧酸叔丁基酯，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(2-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]"比溱-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(3-曱氧基-苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2UH)-基]。比。秦-2-腈，(±)-3-[(6R，8aS)-6-[(2，4-二氯-苯基)乙炔基]六氬吡咯并[l,2-a]吡溱-2(1H)-基]p比漆-2-腈，(±)-3-[(6R，8aS)-6-[(5-氯-2-氟笨基)乙炔基]六氬吡咯并[l，2-a〗吡漆-2(1H)-基]。比。秦-2-腈,(±)-3-[(6R，8aS)-6-(笨基乙炔基)六氫吡咯并[l,2-a]吡溱-2(1H)-基]吡。桊-2-腈，(±)-3-[(6R'8aS)-6-[(3-氟苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]p比嗪-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(4-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡溱-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，(±)-3-[(6R，8aS)-6-[(2-溴苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-基]。比嗪-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(3-溴苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-基]p比嗪-2-腈,(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(3,5-二氟-苯基)乙炔基六氫吡咯并[l,2-a]吡溱-2(1H)-基]耽嗪-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(2,4-二氟-苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2UH)-基]"比嗪-2-腈,(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(2,5-二氯-苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡口秦-2(1H)-基]欣嗪-2-腈,(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(4-氰基苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a](1H)-基]p比嗪-2-腈,(±)-3-[(6R,8aS)-6-(吡啶-2-基-乙炔基)六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]。比嗪-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(5-氰基吡啶-3-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a〗(1H)-基]吡。秦-2-腈，(±)-2-[(6R，8aS)-6-(吡啶-2-基-乙炔基)六氬吡咯并[l,2-a]吡噪-2(1H)-基]煙腈，(±)-2-[(6R,8aS)-6-[(6-曱基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a〗吡溱-2(1H)-基]煙腈，(土)-5-氟-2-[(6R,8aS)-6-(吡啶-2-基乙炔基)六氫吡咯并[l，2-a〗吡。秦-2(1H)-基]煙腈，(±)-5-氟-2-[(6R，8aS)-6-[(6-曱基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]煙腈，(±)-3-[(6R，8aS)-6-[(4-曱基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a〗吡。秦-2(1H)-基]咬嗪-2-腈,(±)-3-[(6R,9aS)-6-(吡啶-2-基-乙炔基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]。比嗪-2-腈，(±)-3-{(6R，9aS)-6-[(6-曱基吡啶-2-基)乙炔基]八氬-2H-吡啶并[1,2-a]吡。秦-2-基〉吡嗪-2-腈，(±)-3-{(6R,9aS)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)乙炔基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]p比。秦-2-基}吡。秦-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-(1,3-噻唑-2-基-乙炔基)六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]p比嗪-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-(吡啶-2-基-乙炔基)六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基〗吡嗪-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(5-氟吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]處嗪-2-腈,(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(6-甲基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]。比溱-2(1H)-基]。比嗪-2-腈,(±)-3-[(6R，8aS)-6-(1，3-噻唑-4-基乙炔基)六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-基]吡。秦-2-腈，(±)-2-[(6R,8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]煙酸，(±)-2-[(6R，8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]煙酰胺，(±)-(6R,8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]-2腸[3-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[l,2-a]吡嗪，(±)-3-{(6R,9aS)-6-[(3-氯笨基)乙炔基]八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基}吡。秦-2-腈，(±)-2-{(6R，9aS)-6-[(6-甲基吡啶-2-基)乙炔基]八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2-基)煙腈，(±)-2-{(6R,9aS)-6-[(3-氰基笨基)乙炔基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡。秦-2-基}煙腈，(±)-2-{(6R,9aS)-6-(吡啶-2-基-乙炔基)八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡。桊-2-基}煙腈，(±)-2-{(6R,9aS)-6-[(3-氰基笨基)乙炔基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡口秦-2-基}-5-氟煙腈，(±)-2-{(6R,9aS)-6-[(3-氯笨基)乙炔基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡。秦-2-基}-5-氟煙腈，(±)-5-氟-2-[(6R，9aS)-6-(吡啶-2-基乙炔基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡口秦-2-基]煙腈，(±)-5-氟-2-{(6R，9aS)-6-[(6-甲基吡啶-2-基)乙炔基]八氬-2H-吡啶并[1J-a]吡p秦-2-基)煙腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[(6-曱氧基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[1，2-a]吡。桊-2(1H)-基]p比嗪-2-腈，(±)-3-[(6R，8aS)-6-[(6-氰基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]吡。秦-2-腈，(±)(6R，8aS)-6-{[6-(氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基)六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]吡。秦-2-腈，3-[(6R，8aS)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，3-[(6S，8aR)-6-[(3-氯苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]教嗪-2-腈，3-[(6R，8aS)-6-[(3-氰基苯基)乙炔基]六氫吡咯并[，2-a]吡。秦-2(1H)-基]p比嗪-2-腈,3-[(6S，8aR)-6-[(3-氰基苯基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]p比嗪-2-腈,3-[(6R,8aS)-6-(吡啶-2-基乙炔基)六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-(吡啶-2-基乙炔基)六氫-p比咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]。比嗪-2-腈，2-[(6R,8aS)-6-[(3-氰基苯基)乙炔基〗六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-5-氟煙腈，2-[(6S,8aR)-6-[(3-氰基苯基)乙炔基]六氬吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-5-氟煙腈，2-[(6R,8aS)-6-[(3-氰基笨基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a吡。秦-2(1H)-基]煙腈，2-[(6S,8aR)-6-[(3-氰基笨基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(1H)-基]煙腈，3-[(6R,9aS)-6-(吡啶-2-基乙炔基)八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡。秦-2-基]吡嗪-2-腈，3-[(6S，9aR)-6-(吡啶-2-基乙炔基)八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡口秦-2-基]吡嗪-2-腈，2-[(6R，8aS)-6-(吡啶-2-基乙炔基)六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]煙腈，2-[(6S，8aR)-6-(吡啶-2-基乙炔基)六氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]煙腈，2-[(6R，8aS)-6-[(6-甲基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a〗吡嗪-2(1H)-基]煙腈，2-[(6S,8aR)-6-[(6-曱基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]他。秦-2(1H)-基]煙腈，3-[(6R,8aS)-6-[(6-甲基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]p比口秦-2(1H)-基〗他嗪-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-[(6-甲基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡口秦-2(1H)-基]他嗪-2-腈，3-[(6R，8aS)-6-[(6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]。比。秦-2(1H)-基〗p比。秦-2-腈，3-[(6S，8aR)-6-[(6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l，2-a〗吡。秦-2(1H)-基]口比嗪-2-腈，3-[(6R，8aS)-6-[(6-氰基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-基]他。秦-2-腈，3-[(6S，8aR)-6-[(6-氰基吡啶-2-基)乙炔基]六氫吡咯并[l,2-a]p比。秦-2(1H)-基]p比嗪-2-腈,3-[(6R,8aS)-6-{[6-(氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基)六氫吡咯并[l，2-a〗吡。秦-2(1H)-基]。比。秦-2-腈，和3-[(6S,8aR)-6-{[6-(氟曱基)吡啶-2-基]乙炔基)六氬吡咯并[l，2-a]吡。秦-2(1H)-基]。比。秦-2-腈。7.—種藥物組合物，其包括治療有效量的作為活性成分的權(quán)利要求1所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性栽體。8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其用于治療mGluR5-介導(dǎo)的疾病。9.用于治療的權(quán)利要求1所述的化合物。10.用于治療mGluR5-介導(dǎo)的疾病的權(quán)利要求1所述的化合物。11.權(quán)利要求1所述化合物在制備用于治療mGluR5-介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。12.—種治療mGluR5-介導(dǎo)的疾病的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中哺乳動(dòng)物是人類。14.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中疾病是神經(jīng)性疾病。15.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中疾病是精神病。16.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中疾病是慢性和急性疼痛疾病.17.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中疾病是胃腸道疾病。18.—種抑制mGluR5受體活性的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1化合物處理包含所述受體的細(xì)胞。全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物其中Ar1、A、B、R1、m和n如說明書中所定義。本發(fā)明還包括藥物組合物及其用途、制備化合物的方法以及治療mGluR5介導(dǎo)的疾病的方法。文檔編號(hào)A61K31/4985GK101248076SQ200680028453公開日2008年8月20日申請(qǐng)日期2006年8月4日優(yōu)先權(quán)日2005年8月15日發(fā)明者A·斯拉西,E·阿澤爾,L·愛德華茲,M·伊薩克,P·多夫,孫光日申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司