專利名稱：：作為hcvns3蛋白酶抑制劑的大環(huán)肽的制作方法作為HCVNS3蛋白酶抑制劑的大環(huán)肽本發(fā)明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的大環(huán)化合物、其合成、以及其用于治療或預(yù)防HCV感染中的用途。
背景技術(shù)：
：丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量被感染個(gè)體(估計(jì)是世界人口的2-15%)中導(dǎo)致慢性肝病如硬化和肝細(xì)胞癌的主要健康問(wèn)題。根據(jù)美國(guó)疾病控制中心的數(shù)據(jù)，僅在美國(guó)就有約390萬(wàn)感染者，是感染人類免疫缺陷性病毒(HTV)者的大約五倍。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，在世界范圍內(nèi)存在多于l億7千萬(wàn)的被感染個(gè)體，其中每年感染至少三到四百萬(wàn)人。一旦被感染，約20%的人清除該病毒，但其余人將攜帶HCV度過(guò)其余生。百分之十到二十的長(zhǎng)期感染個(gè)體最后發(fā)展成肝損傷性硬化或癌。病毒性疾病是通過(guò)污染的血液和血液制品、污染的針頭、或者通過(guò)性傳播以及通過(guò)從被感染的母親或帶菌者母親到其后代的縱向傳播而在腸胃外傳播的。目前對(duì)HCV感染的治療只限于單獨(dú)使用重組干擾素-a或重組干擾素—a與核苷模擬病毒唑聯(lián)用，其臨床效益有限。而且，沒(méi)有建立HCV的疫苗。因此，急需能有效對(duì)抗慢性HCV感染的改良治療劑。HCV治療領(lǐng)域的當(dāng)前狀態(tài)已經(jīng)在下述參考文件中討論B.Dymock等人，"NovelapproachestothetreatmentofhepatitisCvirusinfection",AntiviralChemistry&Chemotherapy.11:79-96(2000);H.Rosen等人，"HepatitisCvirus:currentunderstandingandprospectsforfuturetherapies",MolecularMedicineToday,5:393-399(1999);D.Moradpour等人，"CurrentandevolvingtherapiesforhepatitisC",EuropeanJ.Gastroenterol.Hepatol.,11:1189-1202(1999);R.Bartenschlager,"CandidateTargetsforHepatitisCVims-SpecificAntiviralTherapy",Intervirology.40:378-393(1997);G.M.Lauer和B.D.Walker,"HepatitisCVimsInfection",N.Engl.J.Med..345:41-52(2001);B.W.Dymock，"EmergingtherapiesforhepatitisCvirusinfection",EmergingDrugs.6:13-42(2001);以及C.Crabb，"Hard-WonAdvancesSparkExcitementaboutHepatitisC",Science:506-507(2001)。一些病毒編碼的酶是治療介入的推定目標(biāo)，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)、以及依賴于RNA的RNA泉合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白氨基末端區(qū)域，其被認(rèn)為是主要的藥物耙，因?yàn)槠涫窃贜S3/4A位置引起分子內(nèi)分裂并且在下游的NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接合點(diǎn)引起分子間作用的原因。早先的研究已經(jīng)識(shí)別了多種在抑制NS3蛋白酶方面顯示活性的肽，例如在美'國(guó)專利申請(qǐng)US2005脂0503、US2004/0229818和US2004/00229776中討論的六肽以及三肽。本發(fā)明的目標(biāo)是提供對(duì)HCVNS3蛋白酶顯示活性的另外的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式(I)的新型大環(huán)化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物。這些化合物可以作為其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物(當(dāng)需要時(shí))或者作為藥物組合物成分(無(wú)論其是否與其它HCV抗病毒劑、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗并用)而用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非結(jié)構(gòu)的3)蛋白酶、或者預(yù)防或治療一項(xiàng)或多項(xiàng)HCV感染癥狀。更具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及式(I)的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中n是1或2;Ri是C02R10、CONR"S02R6、CONR^SCbNRSR9,或四唑基；R"是Q-C6烷基、C2-C6烯基或C3-Cs環(huán)烷基，其中所述的烷基、烯基或環(huán)烷基任選地被1到3個(gè)卣素取代；RS是d-Cs烷基、CVC8環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷基(d-C8)烷基、芳基(d-Cs)烷基、或Het,其中芳基是苯基或萘基，且所述烷基、環(huán)烷基或芳基任選地被1到3個(gè)取代基取代，所述1到3個(gè)取代基選自卣素、OR，SR1、N(R10)2、N(C廣C6烷基)0(d-C6烷基)、d-Q烷基、C廣C6卣代烷基、鹵代(d-C6錄氧基)、N02、CN、CF3、S02(C廣C6烷基)、S(0)(CrC6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(RHet是具有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被1到3個(gè)取代基取代，所述1到3個(gè)取代基選自卣素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C-C6烷基)0(d-6烷基)、d-Cs烷基、d-C6卣代烷基、卣代(C廣C6烷氧基)、N02、CN、CF3、S02(C廣C6烷基)、S(0)(CrC6》克基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(0)R/o和CON(R10)2;R4是H、.d-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(CL8)烷基、或芳基(d-8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，且所述的烷基、環(huán)烷基、或芳基是任選地被1到3個(gè)取代基取代，所述1到3個(gè)取代基選自卣素、OR1()、SR1G、N(R1G)2、N(d-C6烷基)0(d-C6烷基)、d-C6烷基、CrC6卣代烷基、卣代(d-C6烷氧基)、N02、CN、CF3、S02(d-C6烷基)、S(0)(d-C6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、麗COOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2;R5是H、鹵素、OH、d-Q烷氧基、d-Q烷基、CN、CF3、SR10、S02(d-C6烷基)、C3rCs環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷氧基、d-C6鹵代烷基、N(R7)2、芳基、雜芳基或雜.環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連"l妻'的具有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基或烷氧基任選地被l到4個(gè)取代基取代，所述1到4個(gè)取代基選自鹵素、OR1Q、SR1Q、N(R7)2、N(d-C6烷基)0(d-C6烷基)、C!-C6烷基、C廣Cs囟代烷基、卣代(C廣C6烷氧基)、C3-Q環(huán)烷基、CVC6環(huán)烷氧基、N02、CN、CF3、S02(C廣C6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、S(0)(d-C6烷基)、麗COOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2;其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的兩個(gè)相鄰取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；W是CrC8烷基、C3-C8環(huán)烷基、CrC8環(huán)烷基(Cw)烷基、芳基、芳基(CrOO烷基、雜一基、雜芳基(d-C4烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基(CrCs烷基)、其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基任選地被l到2個(gè)W，取代基取代；其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基、每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、.2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；Y是C(O)、S02、或C(:N畫CN);Z是C(R10)2、O、或N(R4》M是d-d2亞烷基或CrCu亞烯基或CVd2亞炔基，其中所述亞烷基或亞烯基任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述1、2或3個(gè)取代基選自d-Cs烷基、CrCs環(huán)烷基(d-C8烷基)、和芳基(d-C8烷基)；其中M的相鄰碳上的2個(gè)取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，或M的同一個(gè)碳原子上的2個(gè)取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；A是C(RU)或N;當(dāng)R5不是H時(shí)，RH是H、d-Q烷基、鹵素、OR10、SR10、或N(R10)2;當(dāng)R5是H時(shí)，Rn是H、d-Q烷基、鹵素、OH、C廣Q烷氧基、CN、CF3、SR10、S02(d-C6烷基)、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷氧基、C!-C6鹵代烷基、N(R7)2、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基、雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基或烷氧基任選地被1到4個(gè)取代基取代，所述1到4個(gè)取代基選自鹵素、OR10、SR10、N(R7)2、N(d-C6烷基)0(C!-C6烷基)、d-C6烷基、CrC6卣代烷基、卣代(C廣C6烷氧基)、C3-C6環(huán)烷基、Cs-C6環(huán)烷氧基、N02、CN、CF3、S02(d-C6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、S(0)(CVC6烷基)、麗COOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R1())2;其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基上的2個(gè)相鄰取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；或者115和R"任選地一起形成5或6元飽和、不飽和的非芳香性環(huán)或含有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的芳環(huán)；每個(gè)R"蟲立地是H、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(d-C5)烷基、芳基、芳基(d-Q)烷基、雜芳基、雜芳基(d-C4烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基((VCs烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基任選地被1到2個(gè)W，取代基取代；其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基、每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飾和或不飽和的非芳香性環(huán)；每個(gè)W獨(dú)立地是H、卣素、OR7、d-C6烷基、CN、CF3、N02、SR7、C02R7、CQN(R7)2、C(O)R7、N(R")C(0)R7、S02(CrC6烷基)、S(0)(C廣C6烷基)、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷氧基、CrC6卣代烷基、N(R7)2、N(d-C6烷基)0(C廣C6烷基)、面代(d-C6烷氧基)、NR10SO2R7、S02N(R7)2、NHCOOR7、NHCONHR7、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中2個(gè)相鄰的W部分任選地與它們所連接的原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到6元飽和、不飽和的非芳香性環(huán)或芳環(huán)；每個(gè)W'獨(dú)立地是卣素、OR10、d-C6烷基、CN、CF3、N02、SR10、CO2R10、CON(R1。)2、C(O)R1。、N(R")C(0)R1。、S02(CrC6烷基)、S(0)(CrC6烷基)、CVC8環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷氧基、Ci-C6卣代烷基、N(R10)2、N(d-C6烷基)0(d，C6烷基)、卣代(d-C6烷氧基)、NR"S02R10、S〇2N(R10)2、NHCOOR1NHCONHR，芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有l(wèi)、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中2個(gè)相鄰的W'部分任選地與它們所連接的原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S雜原子的5到6元飽和、不飽和的非芳香性環(huán).或芳環(huán)；RS是d-Cs烷基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-Cs烷基)、芳基、芳基(C廣C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(CrQ烷基)、或雜環(huán)基(d-Cs烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地被1到4個(gè)取代基取代，所述取代基選自芳基、CrCs環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C廣C6烷基、鹵代(C廣C6烷氧基)、卣素、OR10、SR10、N(R10)2、N(d國(guó)Q烷基)0(d-C6烷基)、C廣C6烷基、C(O)R10、CrC6卣代烷基、N02、CN、CF3、S02(d-C6烷基)、S(0)(d-C6烷基)、NR"S02R6、S02N(R6)2、NHC。OR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2;其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基；每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5或6元芳環(huán)；且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；R9是d-Cs烷基、(VC8環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷基(d-C8烷基)、Q-C8烷氧基、C3-Cs環(huán)烷氧基、芳基、芳基(C!-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基((VQ烷基)、或雜環(huán)基(d-Cs烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地被l到4個(gè)取代基取代，所述取代基選自芳基、CrCs環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、d-C6烷基、卣代(d-Q烷氧基)、卣素、OR10、SR10、N(R10)2、N(d-C6烷基)0(d-C6烷基)、d-C6烷基、C(O)R10、d-C6卣代烷基、N02、CN、CF3、S02(d-C6烷基)、S(0)(C廣C6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R1()、和C(0)N(R1G)2;其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基；每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)；且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基上的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；或R8和R"壬選地與它們所連接的氮原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的4-8元單環(huán)；且每個(gè)R"獨(dú)立地是H或d-Q烷基。本發(fā)明還包括包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物以及該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明進(jìn)一步包括治療或預(yù)防HCV感染的一項(xiàng)或多項(xiàng)癥一犬的方法。本發(fā)明的其他實(shí)施方式、方面和特征在下面的描述、例子和所附權(quán)利要求中進(jìn)一步描述，或者可以由其顯而易見(jiàn)地得到。具體實(shí)施方式本發(fā)明包括上式I的化合物、及其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物。這些化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物是HCV蛋白酶抑制劑(例如，HCVNS3蛋白酶抑制劑)。本發(fā)明還包括式II、II-A、II-B、III、III-A和III-B的化合物，其中變量n、R1、R2、R3、Y、Z、M、W、A、R5和RH如對(duì)于式I中所定義。本發(fā)明的第一實(shí)施方式是式i、n、ii-a、ii-b、m、in-a或m-b的化合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中R1是C02R10或CONR1QS02R6,其它變量如初始定義(即，
發(fā)明內(nèi)容部分的定義)。在第一實(shí)施方式的第一方面，R1是CONR1QS02R6;所有其它變量如第一實(shí)施方式所定義。在第一實(shí)施方式的第一方面的一個(gè)特征中，R1是CONHS02R6,其中R6是CrCs環(huán)烷基、d-Cs烷基、芳基、芳基(CrOO烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基任選地被1到2個(gè)W'取代基取代；所有其它變量如第一實(shí)施方式所定義。在第一實(shí)施方式的第一方面的第二特征中，R^是CONHS02R6,其中RS是環(huán)丙基；所有其它變量如第一實(shí)施方式所定義。在第一實(shí)施方式的第一方面的第三特征中，R1是CONHS02R6,其中RS是苯基；所有其它變量如第一實(shí)施方式所定義。在第一實(shí)施方式的第一方面的第四特征中，R^是CONHS02R6,其中R6是芐基；所有其它變量如第一實(shí)施方式所定義。在第一實(shí)施方式的第一方面的第五特征中，W是CONHS02R6,其中RS是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；所有其它變量如第一實(shí)施方式所定義。在第一實(shí)施方式的第二方面，R^是C02R，所有其它變量如第一實(shí)施方式所定義。在第一實(shí)施方式的第二方面的一個(gè)特征中，R^是C02H;所有其它變量如第一實(shí)施方式所定義。本發(fā)明的第二實(shí)施方式是式i、n、ii-a、ii-b、m、m-a、或iiib的化合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中R1是CONHS02NR8R9,所有其它變量如初始定義。在第二實(shí)施方式的第一方面，R8是C廣Cs烷基、CVC8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-Cs烷基)、芳基、芳基(CVC4烷基)、雜芳基、或雜芳基(CrC4烷基)；且R^是d-C8烷基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷基(d-C8烷基)、d-Cs烷氧基、芳基、芳基(d-C4烷基)、雜芳基、或雜芳基(CrC4烷基)，其中RS和R^中的所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、或雜芳基任選地被l到4個(gè)取代基取代，所述取代基選自芳基、雜芳基、d-C6烷基、卣代(d-C6烷氧基)、卣素、OR1G、SR10、N(R10)2、N(C!-C6烷基)0(d-C6烷基)、d畫C6烷基、C(O)R10、d-C6鹵代烷基、N02、CN、CF3、S02(d畫C6烷基)、S(0)(C!畫C6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2,其中每個(gè)芳基獨(dú)立的是苯基或萘基，且每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，其中所述環(huán)烷基、芳基、或雜芳基上的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；或RS和R9任選地與它們所連接的氮原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的4-8元單環(huán)；所有其它變量如第二實(shí)施方式所定義。在笫二實(shí)施方式的第二方面，R8是C廣Cs烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-Cs烷基)、芳基、芳基(d-C4烷基)、雜芳基、或雜芳基(d-C4烷基)；且R9是d-Cs烷基、C3-Cs環(huán)烷基(CVC8烷基)、CrCs烷氧基、芳基、芳基(C廣C4烷基)、雜芳基、或雜芳基(d-C4烷基)，其中RS和W中的所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、或雜芳基任選地被l-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自芳基、CrCs環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、d-C6烷基、卣代(d-C6烷氧基)、卣素、OR10、SR10、N(R10)2、N(d-C6烷基)0(d-C6烷基)、d-C6烷基、C(O)R10、d-C6卣代烷基、N02、CN、CF3、SO^d-Q烷基)、S(0)(d畫C6烷基)、NR^S02R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R1G、和C(0)N(R1G)2，其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基，且每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，其中所述環(huán)烷基、芳基、或雜芳基上的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；或118和Rs任選地與它們所連接的氮原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的4-6元單環(huán)；所有其它變量如第二實(shí)施方式所定義。在第二實(shí)施方式的第二方面的第一特征中，RS是Q-C3烷基，其中所述烷基任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自囟素、OR，SR，N(R10)2、N(d-C6烷基)0(d-C6烷基)、d-C6烷基、C(O)R10、d-C6鹵代烷基、N02、CN、CF3、S02(d-C6烷基)、S(0)(CrC6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2;且RS是d-C3烷基、C廣C3烷氧基、苯基、或-(CH2;h-r苯基，其中所述烷基或烷氧基任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、OR1G、SR10、N(R10)2、N(d-C6烷基)0(C廣C6烷基)、C廣C6烷基、C(O)R10、d-C6鹵代烷基、N02、CN、CF3、S02((VC6烷基)、S(O)(CVQ;烷基)、NR"S02R6、S〇2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2;或R8和R"壬選地與它們所連接的氮原子一起形成具有0-1個(gè)選自N和O的另.外的雜原子的4-6元單環(huán)飽和環(huán)；所有其它變量如第二實(shí)施方式所定義。在第二實(shí)施方式的第二方面的第二特征中，Rs是曱基；所有其它變量如第二實(shí)施方式所定義。在第二實(shí)施方式的第二方面的第三特征中，W是甲基、甲氧基、乙基、異丙基、苯基、或芐基；所有其它變量如第二實(shí)施方式所定義。在第二實(shí)施方式的第二方面的第四特征中，R8和r9—起形成選自下列的雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>且所有其它變量如第二實(shí)施方式所定義。在第二實(shí)施方式的第二方面的第五特征中，rs是甲基，且W是甲氧基；所有其它變量如第二實(shí)施方式所定義。本發(fā)明的第三實(shí)施方式是式i、n、ii-a、ii-b、m、m-a、或m-b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中r2是d-C6烷基或C2-C6烯基；所者其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中任何一個(gè)的定義。在第三實(shí)施方式的第一方面，W是C!-C4烷基或C2-C4烯基；所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中任何一個(gè)的定義。在第三實(shí)施方式的第二方面，！^是CrC4烯基；所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中任何一個(gè)的定義。在第三實(shí)施方式的第二方面的一個(gè)特征中，r2是乙烯基；所有其它變量如第二實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中任何一個(gè)的定義。在第三實(shí)施方式的第三方面，f是d-C4烷基；所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中任何一個(gè)的定義。在笫三實(shí)施方式的第三方面的一個(gè)特征中，W是乙基；所有其它變量如第三實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中任何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第四實(shí)施方式是式i、ii、ii-a、ii-b、iii、iii-a或iii-b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中W是任選地被1到3個(gè)鹵素取代基取代的OC8環(huán)烷基、Het、或d-Cs烷基；所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第四實(shí)施方式的笫一方面，W是任選地被1到3個(gè)卣素取代基取代的Cs-C7環(huán)烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或d-Cs烷基；所有其它變量如第四實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第四實(shí)施方式的第二方面，r3是任選地被1到3個(gè)囟素取代基取代的Cs-C6環(huán)烷基或d'-Cs烷基；所有其它變量如笫四實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第四實(shí)施方式的第三方面，W是丙基或丁基；所有其它變量如第四實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第四實(shí)施方式的第三方面的一個(gè)特征中，r"是異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；所有其它變量如第四實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第四實(shí)施方式的第四方面，W是環(huán)戊基或環(huán)己基；所有其它變量如第四實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一.個(gè)的定義。在笫四實(shí)施方式的第五方面，R3是CH2CF3或CH2CHF2;所有其它變量如第四實(shí)施方式所定義或如前迷實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第五實(shí)施方式是式i、n、ii誦a、n-b、in、iii-a或iii畫b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中RS是H或卣素；所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第五實(shí)施方式的一個(gè)方面，RS是H、F或C1;所有其它變量如第五實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中任何一個(gè)的定義。在笫五實(shí)施方式的另一個(gè)方面，W是H;所有其它變量如第五實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中j壬何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第六實(shí)施方式是式i、ii、ii-a、ii-b、iii、iii-a或iii-b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中RS是芳基或雜芳基，其中芳基是苯基或萘基，且雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)；其中所述芳基或雜芳基任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素、OR1G、SR1G、N(R7)2、N(d-C6烷基)0(d國(guó)C6烷基)、d國(guó)C6烷基、d誦C6卣代烷基、鹵代(d-C6烷氧基)、C3誦C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、n02、CN、CF3、s02(d-C6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、S(0)(C!-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R1()、C(0)R，和CON(R1())2,所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第六實(shí)施方式的第一方面，RS是芳基，其中芳基任選地被l-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、OR1G、SR1Q、N(R7)2、N(C廣C6烷基)0(d-C6烷基)、C-C6烷基、CrCe卣代烷基、卣代(C!-C6烷氧基)、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、n02、CN、CF3、s02(d-C6烷基)、NR"SC)2R6、S02N(R6)2、S(0)(Ci-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHGONHR6、C02R1()、C(O)R1。、和CON(R1Q)2;所有其它變量如第六實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第六實(shí)施方式的第二方面，115是其中R12是H、d-C6烷基、d-C6烷氧基、N(R7)2、NHCOR13、NHCONHR13或NHCOOR13,每個(gè)R"獨(dú)立地是d-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；所有其它變量如第六實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第六實(shí)施方式的第三方面，115是余2XT2A1225《其中R12是H、d-C6烷基、d-C6烷氧基、N(R7)2、NHCOR13、NHCONHR13或NHCOOR13,每個(gè)R"獨(dú)立地是d-C6烷基或CVC6環(huán)烷基；所有其它變量如第六實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第六實(shí)施方式的第四方面，RS是未取代的苯基；所有其它變量如第六實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第七實(shí)施方式是式i、n、ii-a、ii-b、m、m-a或ni-b的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中W是d-C6烷基、C3-Cs環(huán)烷基、d-亡6卣代烷基、或雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有l(wèi)、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；且其中所述雜環(huán)基、環(huán)烷基或烷基任選地被1_4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、OR1Q、SR1Q、N(R7)2、N(d-C6烷基)O(CrQs烷基)、CVC6烷基、d-C6卣代烷基、卣代(CrC6烷氧基)、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、N02、CN、CF3、S02(C廣C6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、S(0)(Ci-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R1Q、C(0)R1Q、和CON(R1Q)2;其中所述環(huán)烷基或雜芳基上的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；所有其它變量如初始定義或如前迷實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第七實(shí)施方式的第一方面，RS是d-C6烷基；所有其它變量如第七實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第七實(shí)施方式的第一方面的一個(gè)特征中，W是甲基；所有其它變量如第七實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第七實(shí)施方式的第二方面，Rs是雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有l(wèi)、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述雜環(huán)基、環(huán)烷基或烷基任選地被l-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、OR1G、SR1Q、N(R7)2、N(d-C6烷基)0(d-C6烷基)、C廣C6烷基、d-C6卣代烷基、卣代(d-C6烷氧基)、C3-C6環(huán)威基、CVC6環(huán)烷氧基、N02、CN、CF3、S02(d-Cs烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、S(0)(Ci-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R1Q、C(O)R10、和CON(R1Q)2;其中所述雜環(huán)基上的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；所有其它變量如第七實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第七實(shí)施方式的笫二方面的一個(gè)特征中，RS是N-嗎啉基；所有其它變量如第七實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第七實(shí)施方式的第三方面，Rs是d-C6面代烷基；所有其它變量如第七實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第七實(shí)施方式的第三方面的一個(gè)特征中，RS是CF3;所有其它變量如第卡實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第八實(shí)施方式是式i、n、ii-a、ii-b、m、ni-a或m-b的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中RS是N(R7)^所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第八實(shí)施方式的一個(gè)方面，RS是N(R7)2,其中R"是H或CrQ烷基；所有其它變量如第八實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第九實(shí)施方式是式i、ii、ii-a、iii或iii-a的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中R"是H、d-C6烷基、d-Q烷氧基、羥基或卣素；所有其它變量如初始定義或如前迷實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第九實(shí)施方式的第一方面，RH是CVC6烷氧基；所有其它變量如第九實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第九實(shí)施方式的第一方面的一個(gè)特征中，R"是曱氧基；所有其它變量如第九實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第九實(shí)施方式的第二方面，Rn是d-C6烷基；所有其它變量如第九實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)禱方式中的任何一個(gè)的定義。在第九實(shí)施方式的第二方面的一個(gè)特征中，R"是甲基；所有其它變量如第九實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第九實(shí)施方式的第三方面，R11是卣素或羥基；所有其它變量如第九實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第九實(shí)施方式的一個(gè)特征中，ru是oh、Cl或Br;所有其它變量如第九實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第九實(shí)施方式的第四方面，RH是H;所有其它變量如第九實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第十實(shí)施方式是式i、ii、ii-a、iii或iii-a的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中RS和RH—起形成具有l(wèi)-2個(gè)氧原子的5到6元飽和、不飽和的非芳香性環(huán)或芳環(huán)；所有其它如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第十一實(shí)施方式是式iv-a或iv-b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中W是H、鹵素、芳基、雜芳基、或N(R、；W是c02r"或conhs02R6,其中R6是C3-C6環(huán)烷基、d-Ce烷基、苯基或千基;所有其它如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。R2rv-b本發(fā)明的第十二實(shí)施方式是式i、n、ii-a、ii-b、m、ni-a或ni-b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中Y是CK)或s02;所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十二實(shí)施方式的一個(gè)方面，Y是C^O;所有其它變量如第十二實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第十三實(shí)施方式是式i、ii、ii-a、ii-b、m、ni-a或m-b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中Z是O、NH、N(CrQ烷基)或C(R1Q)2;所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十三實(shí)施方式的一個(gè)方面，Z是O、NH、N(CH3)、或CH2;所有其它變量如第十三實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第十四實(shí)施方式是式i、n、ii-a、n-B、ni、m-a或m-b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中M是d-Cs亞烷基或CrCs亞烯基，其中所述亞烷基或亞烯基任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自d-Cs烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-Cs烷基)、或芳基(C廣Cs烷基)；所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的的定義。在第十四實(shí)施方式的第一方面，M是未取代的d-Cs亞烷基或未取代的C2-C4亞烯基；所有其它變量如第十四實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十四實(shí)施方式的第二方面，M是未取代的Q亞烷基或未取代的CrC4亞烯基；所有其它變量如第十四實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十四實(shí)施方式的第三方面，M是未取代的C5亞烷基或未取代的Cs亞烯基；所有其它變量如第十四實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十四實(shí)施方式的第四方面，M是未取代的C6亞烷基或未取代的C6亞烯基；所有其它變量如第十四實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十四實(shí)施方式的第五方面，M是未取代的C7亞烷基或未取代的C7亞烯基；所有其它變量如第十四實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十四實(shí)施方式的第一方面的一個(gè)特征中，M是本發(fā)明的第十五實(shí)施方式是式i、n、ii-a、ii-b、ni、m-a或m-b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中n是l;所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的的定義。在第十五實(shí)施方式的一個(gè)方面，如式Ia、IIa、II-Aa、II-Ba、IIIa、III-Aa、III-Ba、IV隱Aa和IV-Ba中所示，W在變量M的鄰位。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>本發(fā)明的第十六實(shí)施方式是式i、n、ii-a、ii-b、m、m-A或m-b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中n是2;所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的的定義。在第十六實(shí)施方式的一個(gè)方面，兩個(gè)相鄰的W部分一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到6元飽和、不飽和的非芳香性環(huán)或芳環(huán)。在第十六實(shí)施方式的另一個(gè)方面，兩個(gè)相鄰的W部分一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5元飽和環(huán)。本發(fā)明的第十七實(shí)施方式是式i、n、ii-a、ii-b、m、m-a或m-b的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中W是H、CrQ烷基、d-C6烷氧基、OH、鹵素、鹵代(C廣C6烷氧基)、C(O)N(R7》、C(O)R7、N(R7)2、或雜環(huán)基；所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的的定義。在第十七實(shí)施方式的第一方面，W是H;所有其它變量如第十七實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十七實(shí)施方式的第二方面，W是d-C6烷氧基；所有其它變量如第十七實(shí)施方式的定.義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十七實(shí)施方式的第二方面的一個(gè)特征中，W是曱氧基；所有其它變量如第十七實(shí)施方式的'定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十七實(shí)施方式的第三方面，W是d-Cs烷基、鹵素、OH、或N(R7)2,其中R是H或CrQ烷基；所有其它變量如第十七實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)中的定義。在第十七實(shí)施方式的第三方面的一個(gè)特征中，W是曱基；所有其它變量如第十七實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十七實(shí)施方式的第四方面，W是卣代(C廣C6烷氧基)；所有其它變量如第十七實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十七實(shí)施方式的第五方面的一個(gè)特征中，W是OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、或OCH(CH3)2;所有其它變量如第十七實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十七實(shí)施方式的第六方面，W是C(0)N(R7)2、C(O)R7、或雜環(huán)基；所有其它變量如第十七實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十七實(shí)施方式的第六方面的一個(gè)特征中，W是C(0)N(R7)2,其中W是H或OC6烷基；C(0)R7,其中W是具有1個(gè)雜原子0或S的5元雜芳基；或者雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是具有1或2個(gè)選自N、0和S的雜原子的6元飽和環(huán)；所有其它變量如第十七實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。本發(fā)明的第十八實(shí)施方式是選自化合物III-1到111-38的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>本發(fā)明的第十九實(shí)施方式是式in的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中R/是CONHS02R6,R6是C3-Cs環(huán)烷基、d-C8烷基、芳基、或芳基(CrC4)烷基，RZ是d-C4烷基或CrC4烯基，113是任選地被1到3個(gè)卣素取代素、芳基、雜芳基或N(R7)2;所有其它變量如初始定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十九實(shí)施方式的第一方面，W是H;所有其它變量如第十九實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十九實(shí)施方式的第一方面的一個(gè)特征中，R"是C5-C6環(huán)烷基或。3-(35烷基；所有其它變量如第十九實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十九實(shí)施方式的第一方面的另一個(gè)特征中，116是(33-〇5環(huán)烷基；所有其它變量如第十九實(shí)施方式所定義或如前述實(shí)施方式中的任何另一個(gè)的定義。在第十九實(shí)施方式的第二方面，R2是C2-C4烯基，R5是H,R6是C3-Cs環(huán)烷基，W是R7或H,Y是C(二O),Z是O,且n是l;所有其它變量如第十九實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的定義。在第十九實(shí)施方式的第三方面，M選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>所有其它變量如第十九實(shí)施方式的定義或如前述實(shí)施方式中的任何一個(gè)的的定義。本發(fā)明的第二十實(shí)施方式是選自化合物111-39到III187的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物。m-39ni-4i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>ni-135瓜-136III-137UI-138I1M39III-140m-141m-142m-143m-144邁145m-146<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>本發(fā)明的第二十一實(shí)施方式是式(I)的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>其中n是1或2;R^是C02R1。、CONR"S02R6、CONR^SC^NRSR^或者四唑基；R"是CrC6烷基、CrC6烯基或CrCs環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基或環(huán)烷基任選地被1到3個(gè)卣素取代；R是d-Cs烷基、CVC8環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷基(d-C8)烷基、芳基(Q-Cs)烷基、或Het，其中芳基是苯基或萘基，且所述烷基、環(huán)烷基或芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自閨素、OR1Q、SR1G、N(R1Q)2、N(CrC6烷基)O(d-Q3烷基)、C廣C6烷基、d-C6囟代烷基、卣代(C廣C6烷氧基)、N02、CN、CF3、S02(C廣C6烷基)、S(0)(d-C6烷基)、NR10SO2R6、S〇2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2;Het是具有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述環(huán)任選地被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、OR，SR，N(R1、N(d-C6烷基)0(d-C6烷基)、d-C6烷基、d-C6囟代烷基、鹵代(C!-C6烷氧基)、N02、CN、CF3、S02(d-C6烷基)、S(0)(CrC6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(RR"是H、d-Cs烷基、CVC8環(huán)烷基(CrC8)烷基、或芳基(d-Cs)烷基；其中芳基是苯基或萘基，且所述烷基、環(huán)烷基、或芳基任選地被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C廣C6烷基)0(d-C6烷基)、CrC(s烷基、CrC6卣代烷基、囟代(d-C6烷氧基)、N02、CN、CF3、S02(d-C6烷基)、S(0)(C廣C6烷基)、NR1QS02R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2;R5是H、卣素、OH、d-C6烷氧基、C廣C6烷基、CN、CF3、SR10、S02(d-C6烷基)、C3-Cg環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷氧基、d-C6卣代烷基、N(R7)2、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基或烷氧基任選地被1到4個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C廣C6烷基)0(d-C6烷基)、CrCs烷基、d-C6卣代烷基、卣代(C廣C6烷氧基)、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、N02、CN、CF3、S02(C廣C6烷基)、NR10SO2R6、S〇2N(R6)2、S(0)(Ci-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2;其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基上的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；RS是d-Cs烷基、(VC8環(huán)烷基、CrC8環(huán)烷基(d-C5)烷基、芳基、芳基(d-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(d-C4烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基(d-Cs烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基任選地被1到2W，取代基取代的；其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基，每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有l(wèi)、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；Y是C(O)、S02、或C(:N-CN);Z是C(R1、O、或N(R4》M是d-Cu亞烷基或Crd2亞烯基，其中所述亞烷基或亞烯基任選地被l或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自d-Cs烷基、C3-C8環(huán)烷基(C!-Cs烷基)、和芳基(CVCs烷基)；M的相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；A是C(R")或N;當(dāng)R5不是H時(shí)，RH是H、C廣C6烷基、鹵素、OR10、SR10、或N(R10)2;當(dāng)R5是H時(shí)，R"是H、C廣C6烷基、卣素、OH、Ci-C6烷氧基、CN、CF3、SR10、S02(d-C6烷基)、C3-Cg環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷氧基、C!-C6鹵代烷基、N(R7)2、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有l(wèi)、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基或烷氧基任選地被1到4個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、OR1Q、SR10、N(R7)2、N(C廣C6烷基)0(d-C6烷基)、d-Cs烷基、CrC6面代烷基、卣代(C!-C6烷氧基)、CrC6環(huán)烷基、CVC6環(huán)烷氧基、N02、CN、CF3、S02(C廣C6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、S(0)(C廣C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2;其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基上的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；或115和RH任選地與它們所連接的原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到6元飽和、不飽和的非芳香性環(huán)或芳環(huán)；每個(gè)R獨(dú)立地是H、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(d-C5)烷基、芳基、芳基(CVC4)烷基、雜芳基、雜芳基(d-C4烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基(CrC8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基任選地被1到2個(gè)W，取代基取代；其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基，每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；每個(gè)W獨(dú)立地是卣素、OR7、d-Q烷基、CN、CF3、N02、SR7、C02R7、CON(R7)2、C(O)R7、N(R,C(0)R7、S02(CrC6烷基)、S(0)(CrC6烷基)、(VC8環(huán)烷基、CrCs環(huán)烷氧基、CrC6鹵代烷基、N(R7)2、N(d-C6烷基)0(C-C6烷基)、卣代(C-C6烷氧基)、NR10SO2R7、S02N(R7)2、NHCOOR7、NHCONHR7、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有l(wèi)、2、3或4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中2個(gè)相鄰的W部分任選地與它們所連接的原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到6元飽和、不飽和的非芳香性環(huán)或芳環(huán)；每個(gè)W'獨(dú)立地是卣素、OR10、d-C6烷基、CN、CF3、N02、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、S02(d-C6烷基)、S(0)(C廣C6烷基)、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷氧基、d-Q卣代烷基、N(R10)2、N(d-C6烷基)0(C廣C6烷基)、卣代(C廣C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR1。、NHCONHR1。、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有l(wèi)、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中2個(gè)相鄰的W'部分任選地與它們所連接的原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到6元^:包和、不^f:包和的非芳香性環(huán)或芳環(huán)；RS是d-Cs烷基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-Cs烷基)、芳基、芳基(d-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(CrC4烷基)、或雜環(huán)基(C廣Cs烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地被l到4個(gè)取代基取代，所迷取代基選自芳基、OC8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、d-Qs烷基、鹵代(C廣C6烷氧基)、卣素、OR10、SR10、N(R10)2、N(d-C6烷基)0(d-C6烷基)、d-C6烷基、C(O)R10、d-C6卣代烷基、N02、CN、CF3、S02(CrC6烷基)、S(0)(CrC6烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2;其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基；每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有l(wèi)2或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳環(huán)；且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基上的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；R9是d-Cs烷基、Cg-C8環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷基(CrCs烷基)、d-C8烷氧基、C3-CV環(huán)烷氧基、芳基、芳基(d-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(d-Q烷基)、或雜環(huán)基(d-C8烷基)、其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地被l到4個(gè)取代基取代，所述取代基選自芳基、C3-Q環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、CrQ烷基、卣代(d-C6烷氧基)、卣素、OR10、SR10、N(R10)2、N(d-C6烷基)0(d國(guó)C6烷基)、d-G烷基、C(O)R10、d-C6卣代烷基、N02、CN、CF3、SCbCd-Cs烷基)、S(O)(d-Q;烷基)、NR10SO2R6、S02N(R6)2、麗COOR6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R1G、和C(0)N(R1G)2;其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基；每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)；且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基上的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；或R8和R9任選地與它們所連接的氮原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的4-8元單環(huán)；和每個(gè)R1Q獨(dú)立地是H或CrC6烷基。本發(fā)明的第二十二實(shí)施方式是下述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物該化合物是III-23((1R,2S)-1-({[(2R,4S,7S)-7-叔丁基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13-八氫-2H，llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并(methanopyrido)[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷(醒a(bǔ)decine)-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸)。本發(fā)明的其它實(shí)施方式包括下列(a)包括有效量的式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。(b)如(a)的藥物組合物，其進(jìn)一步包括選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、和抗感染藥的第二治療劑。(c)如(b)的藥物組合物，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(d)—種藥物組合，其是(i):式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III誦B的化合物，和(ii):選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥的第二治療劑；其中式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物和第二治療劑各自以使該組合有效抑制HCVNS3蛋白酶、或有效治療或預(yù)防HCV感染的量應(yīng)用。(e)如(d)的組合，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(f)一種在需要其的受試者中抑制HCVNS3蛋白酶的方法，該方法包括對(duì)受斌者給予有效量的式i、n、ii-a、ii-b、m、m-A或m-b的化合物。(g)—種在需要其的受試者中預(yù)防或治療HCV感染的方法，該方法包括對(duì)受試者給予有效量的式i、n、n-a、ii-b、m、m-a或m-b的化合物。(h)如(g)的方法，其中式i、n、ii誦a、ii-b、in、m-a或m-b的化合物與有效量的至少一種選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥的第二治療劑聯(lián)合給藥。(i)如(h)的方法，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(0—.種在需要其的受試者中抑制HCVNS3蛋白酶的方法，該方法包括對(duì)受試者給予(a)、(b)或(c)的藥物組合物或者(d)或(e)的組合。(k)二種在需要其的受試者中預(yù)防或治療HCV感染的方法，該方法包括對(duì)受k者給予(a)、(b)或(c)的藥物組合物或者(d)或(e)的組合。于下述目的(a)和(b)的藥物，、或(iii)在制備用于下述目的(a)和(b)的藥物的制備中的用途(a)抑制HCVNS3蛋白酶，或(b)預(yù)防或治療HCV感染。在這些應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物可以任選地與一種或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑的第二治療劑組合使用。本發(fā)明的其它實(shí)施方式包括在上述(a)-(k)中提出的藥物組合物、組合和方法W、及在前段中提出的應(yīng)用，其中在那里使用的本發(fā)明的化合物是上述化合物的實(shí)施方式、方面、種類、小類、或特征之一的化合物。在所有這些實(shí)施方式中，化合物可以根據(jù)需要任選地以藥學(xué)可接受的鹽或水合物的形式使用。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指具有在特定范圍內(nèi)的多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。因此，例如，"d-6烷基"(或"d-C6烷基")是指所有已基烷基和戊基烷基異構(gòu)體以及正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。作為另一個(gè)例子，"Ci-4烷基"是指正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。術(shù)語(yǔ)"卣代烷基"是指其中氳被卣素取代的烷基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指"烷基-O-，，拳團(tuán)。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"亞烷基，，是指具有在特定范圍內(nèi)的多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基(或者"烷二基")。因此，例如，"-C廣C6亞烷基-"是指任何d到Q的直鏈或支鏈亞烷基。本發(fā)明特別關(guān)注的一類亞烷基是-(CH2)!-6，且特別關(guān)注的小類包括-(CH2;h-4-、-(CH^m乂CH2:h-2-和-CH2-。同樣關(guān)注的還有亞烷基-CH(CH3)-。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指任何具有多個(gè)在特定范圍內(nèi)的碳原子的烷烴或烯經(jīng)的環(huán)。由此，例如，"C3-8環(huán)烷基"(或"CrC8環(huán)烷基")是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、和環(huán)辛基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷氧基"是指"環(huán)烷基-O"基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"卣素"(或"卣代")是指氟、氯、溴和碘(或者稱為氟代、氯代、溴代、和碘代)。除非特意聲明與此相反,在此引用的所有范圍都包括在內(nèi)。例如，描述為含有"l到3個(gè)雜原子"的雜芳基環(huán)是指該環(huán)可以含有1、2或3個(gè)雜原子。還應(yīng)當(dāng)理解，在此引用的任何范圍在其范圍內(nèi)均包括該范圍內(nèi)的子區(qū)間。雜原子N和S的氧化形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)任何變量(例如，W和r^)在任何成分中或者在式i、n、ii-a、ii-b、m、ni-a或in-b中或者在描繪和描述本發(fā)明的化合物的任何其他結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)時(shí)，其定義在每次出現(xiàn)時(shí)均與另一次出現(xiàn)時(shí)的定義無(wú)關(guān)。而且，只有當(dāng)取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時(shí)，這種組合才是可允許的。除非特意聲明與此相反，通過(guò)特定取代基的取代可以在環(huán)(例如，芳基、雜芳環(huán)、或者飽和雜環(huán))的任何原子上進(jìn)行，條件是這種環(huán)上取代作用在化學(xué)上是允許的并且產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。"穩(wěn)定的"化合物是可以制備并分離的化合物，其結(jié)構(gòu)和性能在一段時(shí)間內(nèi)保持基本不變或者可以被致使保持基本不變，所述一段時(shí)間足以允許該化合物用于本文所述目的的應(yīng)用(例如，對(duì)受試者的治療性或預(yù)防性給藥)。涉及"任選地一起形成"特定環(huán)的"相鄰碳原子上"的2個(gè)取代基以及"任選地一起形成"特定環(huán)的"同一個(gè)碳原子上"的2個(gè)取代基是指2個(gè)取代基可以形成包括所述的兩個(gè)相鄰碳原子的環(huán)，或者可以形成包括所述的同一個(gè)碳原子的環(huán)。例如，下示環(huán)1是由兩個(gè)各自連接到相鄰碳原子的單個(gè)碳取代基形成的，且下示環(huán)2是由兩個(gè)各自連接到同一個(gè)碳原子的單個(gè)碳取代基形成的環(huán)1環(huán)2作為取代基和取代基模型的選擇結(jié)果，本發(fā)明的某些化合物可以具有不對(duì)稱中心，并且可以作為立體異構(gòu)體的混合物、或者作為單個(gè)的非對(duì)映體或?qū)τ丑w而存在。這些化合物的所有同分異構(gòu)形式，無(wú)論是分離形式或是混合物形式，均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到，本發(fā)明的一些化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。為本發(fā)明的目的，當(dāng)提及一種i、n、ii-a、ii-b、m、iii-a或ni-b的化合物時(shí)，是指該化合物本身、或其互變異構(gòu)體本身中的任何一個(gè)、或兩個(gè)或更多個(gè)互變異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的化合物可用于抑制hcv蛋白酶(例如，hcvns3蛋白酶)和預(yù)防或治療hcv感染。例如，本發(fā)明的化合物可用于在過(guò)去可能通過(guò)這樣的方式如輸血、體液交換、咬、意外的針刺、或者在外科手術(shù)過(guò)程中與患者血液接觸而與HCV接觸之后治療HCV感染。本發(fā)明的化合物可用于制備抗病毒化合物以及執(zhí)行抗病毒化合物的篩選試驗(yàn)。例如，本發(fā)明的化合物可用于分離酶突變株，其是更強(qiáng)大的抗病毒化合物的優(yōu)秀篩選工具。而且，本發(fā)明的化合物可用于例如由竟?fàn)幮砸种苼?lái)確立或確定其它抗病毒劑在HCV蛋白酶上的結(jié)合部位。因此，本發(fā)明的化合物是為這些目的而出售的商用產(chǎn)品。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)藥學(xué)可接受的鹽的形式給藥。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)方面不會(huì)不合需要(例如，對(duì)其接受者來(lái)說(shuō)既不是有毒的也不是在其它方面有害的)的鹽。適當(dāng)?shù)柠}包括酸加成鹽，其可以通過(guò)例如將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)可接受的酸如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、或苯甲酸的溶液混合而形成。本發(fā)明的許多化合物攜帶酸性部分，在這種情況下其適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽可以包括堿金屬鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如，釣鹽或鎂鹽)、和與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)配合基形成的鹽如季銨鹽。同樣，在存在酸(-COOH)或醇基的情況下，藥學(xué)可接受的酯可以用于改變?cè)摶衔锏娜芙庑曰蛩馓卣?。與本發(fā)明的化合物有關(guān)的術(shù)語(yǔ)"給藥"及其變體(例如，"給予"一種化合物)是指對(duì)需要治療的個(gè)體提供該化合物或該化合物的前體藥物。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前體藥物以與一種或多種其它活性劑(例如，可用于治療HCV感染的抗病毒劑)的組合提供時(shí)，"給藥"及其變體均理解為包括該化合物或鹽(或水合物)與其它藥劑的同時(shí)提供和連續(xù)提供。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意圖是包括含有指定成分的產(chǎn)品、以及直接或間接地從組合這些指定成分而得到的任何產(chǎn)品。"藥學(xué)可接受的"是指藥物組合物的成分必須彼此相容，并且對(duì)其接受者不是有害的。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"受試者"(或者在這里稱為"患者")是指已經(jīng)成為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"有效量"意思指在研究員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所調(diào)查的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性物質(zhì)或藥物劑的量。在一個(gè)實(shí)施方式中，有效量是減輕所治療的疾病或病癥的癥狀的"治療有效量"。在另一個(gè)實(shí)施方式中，有效量是預(yù)防所預(yù)防的疾病或病癥的癥狀的"預(yù)防有效量"。在這里，該術(shù)語(yǔ)還包括足以抑制HCVNS3蛋白酶并由此引起所尋求的響應(yīng)的活性物質(zhì)量(即，"抑制有效量")。當(dāng)活性物質(zhì)(即，活性成分)作為鹽給藥時(shí)，相關(guān)活性成分的量為該化合物所形成的游離酸或游離堿的量。為了抑制HCVNS3蛋白酶及預(yù)防或治療HCV感染，本發(fā)明的化合物(任選地是其本身、鹽形式或水合物形式)可以以任何使該活性劑與其作用位置產(chǎn)生接觸的方式給藥。它們可以通過(guò)與藥物有關(guān)的任何可用的獨(dú)給藥，但通常是與根據(jù)所選i藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐Z選擇的;物載體一起給藥。本發(fā)明的化合物可以以單位劑量的包含有效量的化合物及藥學(xué)可接受的無(wú)毒常規(guī)載體、助劑和媒介物的藥物組合物形式而通過(guò)例如口服、腸胃夕卜(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或灌輸技術(shù))、通過(guò)吸入噴霧、或直腸而給藥。適于口服給藥的液體制劑(例如，懸浮液、糖漿、酏劑等等)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，并且可以使用任何常用介質(zhì)如水、二醇、油、醇等等。適于口服給藥的固體制劑(例如，粉劑、丸劑、膠嚢和片劑)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，并且可以使用這樣的固體賦形劑如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。腸胃外組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)來(lái)制備，并且通常使用作為載體的無(wú)菌水和任選地其它成分如溶解助劑?？勺⑸涞娜芤嚎梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或包含鹽水和葡萄糖的混合物的溶液。適用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法和適用于所述組合物的成分的進(jìn)一步描述在下述文獻(xiàn)中提供Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,A.R.Gennaro編,MackPublishingCo.,1990。本發(fā)明的化合物可以以每天0.001到1000毫克/千克哺乳動(dòng)物(例如，人)體重的劑量范圍而在一次內(nèi)或分多次口服給藥。一個(gè)優(yōu)選的劑量范圍是每天0.01到500毫克/千克體重而在一次內(nèi)或分多次口服給藥。另一個(gè)優(yōu)選的劑量范圍是每天O.l到100毫克/千克體重而在一次內(nèi)或分多次口月良給藥。對(duì)于口服給藥，該組合物可以以包含1.0到500毫克活性成分的片劑或膠嚢形式提供給所治療的患者，特別是l、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、和500毫克活性成分以進(jìn)行劑量的癥狀調(diào)整。對(duì)于任何特別的患者，具體的劑量水平和劑量頻率是可以改變的，并且取決于各種因素，包括具體使用的化合物的活性、該化合物的新陳代謝穩(wěn)定性和作用長(zhǎng)度、年齡、體重、總體健康情況、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄率、藥物組合、具體病癥的嚴(yán)重度、以及經(jīng)受治療的主體。正如所指出的那樣，本發(fā)明還涉及用本發(fā)明的化合物與一種或多種治療劑的組合、以及包括本發(fā)明的化合物和一種或多種選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥的治療劑的藥物組合物來(lái)抑制HCVNS3蛋白酶、抑制HCV復(fù)制、或預(yù)防或治療HCV感染的方法。這種對(duì)HCV有活性的治療劑包括但不限于利巴韋林、左旋韋林(levovirin)、viramidine、胸腺素a-l、干擾素-卩、干擾素-a、聚乙二醇化的(pegylated)干擾素-a(聚乙二醇干擾素-a)、干擾素-a和利巴韋林的組合、聚乙二醇干擾素-a和利巴韋林的組合、干擾素-a和左旋韋林的組合、以及聚乙二醇干擾素-a和左旋韋林的組合。干擾素-a包括但不限于，重組干擾素-a2a(例如得自Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ的Roferon干擾素)、聚乙二醇化的干擾素-a2a(PegasysTM)、干擾素-a2b(例如得自ScheringCorp.,Kemlworth,NJ的Intron-A干4尤素)、聚乙二醇化的干擾素-a2b(PeglntronTM)、重組復(fù)合干擾素(例如干擾素alphacon-l)、以及提純的干擾素-a產(chǎn)品。Amgen's重組復(fù)合干擾素的商品名為Infergen。左旋韋林是利巴韋林的L-對(duì)映體，其顯示與利巴韋林類似的免疫調(diào)節(jié)活性。Viramidine代表WO01/60379(轉(zhuǎn)讓給ICNPharmaceuticals)中公開的利巴韋林類似物。根據(jù)本發(fā)明的方法，組合的各個(gè)組分可以在治療過(guò)程中的不同時(shí)間分別給藥，或者以分開形式或單個(gè)組合的形式同時(shí)給藥。為治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與作為HCVNS3絲氨酸蛋白酶的抑制劑的藥劑協(xié)同給藥。HCVNS3絲氨酸蛋白酶是一種基本病毒酶，并且被描述為抑制HCV復(fù)制的優(yōu)秀目標(biāo)。HCVNS3蛋白酶抑制劑的酶作用物和非酶作用物基抑制劑在下述文獻(xiàn)中公開WO98/22496、WO98/46630、WO99/07733、WO99/07734、WO99/38888、WO99/50230、WO99/64442、WO00/09543、WO00/59929、GB-2337262、WO02/48116、WO02/48172、和美國(guó)專利6,323,180。利巴韋林、左旋韋林、和viramidine可以經(jīng)由抑制胞內(nèi)酶肌苷酸脫氪酶(IMPDH)而通過(guò)調(diào)節(jié)鳥苷酸的胞內(nèi)池(intracellularpool)來(lái)發(fā)揮其抗HCV作用。IMPDH是在鳥普酸的重新(denovo)生物合成中的生物合成路線上的限速酶。利巴韋林容易胞內(nèi)磷酸化，且其單磷酸鹽衍生物是IMPDH的抑制劑。因此，抑制IMPDH代表發(fā)現(xiàn)HCV復(fù)制抑制劑的另一個(gè)有用的目標(biāo)。因此，本發(fā)明的化合物還可以與IMPDH的抑制劑例如VX-497(其公開在W097/41211和WO01/00622(轉(zhuǎn)讓給Vertex)中)、另一種IMPDH抑制劑例如WO00/25780(轉(zhuǎn)讓給Bristol-MyersSquibb)、或者嗎替麥考酚酯[參見(jiàn)A.C.Allison和E.M.Eugui,AgentsAction,44(Suppl.):165(1993)]。對(duì)于HCV感染的治療，本發(fā)明的化合物還可以與抗病毒劑氨基三環(huán)癸烷(l-氨基金剛烷)協(xié)同給藥[對(duì)于該藥劑的全面描述，參見(jiàn)J.Kirschbaum,Anal.ProfilesDrugSubs.12:1-36(1983)]。本發(fā)明的化合物還可以與抗病毒劑2'-C-支鏈核糖核苷組合用于HCV感染的治療，該抗病毒劑在下述文件中公開R.E.Harry-O'kum等人，J.Org.Chem.,62:1754-1759(1997);M.S.Wolfe等人，TetrahedronLett,36:7611-7614(1995);美國(guó)專利3,480,613(1969年11月25日)；國(guó)際公開號(hào)WO01/90121(2001年11月29日)；國(guó)際乂>開號(hào)WO01/92282(2001年12月6日)；國(guó)際公開號(hào)WO02/32920(2002年4月25日)；國(guó)際公開號(hào)WO04/002999(2004年1月8日)；國(guó)際公開號(hào)WO04/003000(2004年1月8日)；以及國(guó)際/>開號(hào)WO04/002422(2004年1月8日)；上述文獻(xiàn)中每個(gè)的內(nèi)容通過(guò)引用的方式整體并入。這種2'-C-支鏈核糖核苷包括但不限于2'-C-甲基-胞苷、2'-C-甲基-尿苷、2'-C-甲基-腺普、2'-C-甲基-鳥苷、和9-(2-C-甲基-j3-D-呋喃核糖基)-2,6-二氨基嘌呤、以及相應(yīng)的核糖C-2'、C-3'、和C-5'羥基的氨基酸酯和相應(yīng)的任選取代環(huán)狀1,3-丙二醇酯的5'-磷酸酯衍生物。本發(fā)明的化合物還可以與其它具有抗HCV特性的核苷結(jié)合用于HCV感染的治療，例如下述文獻(xiàn)中公開的那些WO02/51425(2002年7月4日)(轉(zhuǎn)讓給MitsubishiPharmaCorp);WO01/79246、WO02/32920、和WO02/48165(2002年6月20日)(轉(zhuǎn)讓給Pharmasset,Ltd.);WO01/68663(2001年9月20日)(轉(zhuǎn)讓給ICNPharmaceuticals);W〇99/43691(1999年9月2日)；WO02/18404(2002年3月7日)(轉(zhuǎn)讓給Hoffmann-LaRoche);U.S.2002/0019363(2002年2月14日)；WO02/100415(2002年12月19日)；WO03/026589(2003年4月3日)；WO03/026675(2003年4月3日)；WO03/093290(2003年11月13日)；US2003/0236216(2003年12月25日)；US2004/0006007(2004年1月8曰)；WO04/011478(2004年2月5日)；WO04/013300(2004年2月12曰)；US2004/0063658(2004年4月1日)；以及WO04/028481(2004年4月8日)；上述文獻(xiàn)中每個(gè)的內(nèi)容通過(guò)引用的方式整體并入。對(duì)于HCV感染的治療，本發(fā)明的化合物還可以與作為HCVNS5B聚合酶抑制劑的藥劑組合給藥。這種可以用作組合治療的HCVNS5B聚合酶抑制劑包括但不限于下述文獻(xiàn)中公開的那些WO02/057287、US6,777,395、WO02/057425、US2004/0067901、WO03/068244、WO2004/000858、WO04/003138、和WO2004/007512;上述文獻(xiàn)中每個(gè)的內(nèi)容通過(guò)引用的方式整體并入。其它這樣的HCV聚合酶抑制劑包括但不限于valopicitabine(NM-283;Idenix)和2'-F-2'-卩-曱基胞普(也參見(jiàn)WO2005/003147,轉(zhuǎn)讓給Pharmasset,Ltd.)。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以與本發(fā)明的HCBNS3聚合酶抑制劑組合使用的核苷HCVNS5B聚合酶抑制劑選自下述化合物4-氨基-7-(2-C-曱基-(3-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-甲基氨基-7-(2-C-曱基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-二甲基氨基-7-(2-C-曱基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-。-乙烯基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-羥基甲基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-氟甲基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-曱基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸、4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-5-氯-7-(2-C-曱基-J3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-5-氟-7-(2-(:-曱基-|3-0-呋喃核糖基)-711-吡咯并[2,3-^嘧啶、2,4-二氨基-7-(2-(:-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、2-氨基-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、2-氨基-4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-卩~0-呋喃核糖基)-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶、2-氨基-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氨基-7-(2-0乙基-J3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C,2-0-二甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7-(2-C-曱基-|3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-氨基-5-曱基-7-(2-C,2-0-二曱基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氨基-7-(3-脫氧-2-C-曱基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-脫氧-2-C-曱基-J3-D-阿拉伯呋喃糖)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-2-氟-7-(2-C-曱基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-C-曱基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-C-曱基-P-D-呋喃木糖基(xylofuranosyl))-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2,4-二-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-脫氧-3-氟-2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、以及相應(yīng)的5'-三磷酸酯；或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物還可以與HCV聚合酶的非核苷抑制劑一起用于HCV感染的治療，例如下述文獻(xiàn)中公開的那些和HCV-796(ViropharmaInc.):WO01/77091(2001年10月18日)，轉(zhuǎn)讓給Tularik,Inc.;WO01/47883(2001年7月5日)，轉(zhuǎn)讓給JapanTobacco,Inc.;WO02/04425(2002年1月17日)，轉(zhuǎn)讓給BoehringerIngelheim;WO02/06246(2002年1月24日)，轉(zhuǎn)讓給IstitutodiRicerchediBiologiaMoleculareP.AngelettiS.P.A.;WO02/20497(2002年3月3日)；WO2005/016927(特別地，JTK003),轉(zhuǎn)讓給JapanTobacco,Inc.;上述文獻(xiàn)中每個(gè)的內(nèi)容通過(guò)引用的方式整體并入。在一個(gè)實(shí)施方式中，與本發(fā)明的HCVNS3聚合酶抑制劑組合使用的非核苷的HCVNS5B聚合酶抑制劑選自下述化合物14-環(huán)己基-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,1^][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-5,6,7,8-四氫吲咮并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-3-曱氧基-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2，5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-3-曱氧基-6-甲基-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,1力][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、(([(14-環(huán)己基-3-曱氧基-6-甲基-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺?；?乙酸甲酯、({[(14-環(huán)己基-3-曱氧基-6-曱基-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,"][2,5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺?；?乙酸、14-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-曱基-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酰胺、3-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛11-羧酸、N'-(l1-羧基-14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并唑辛(benzoxazocine)-7-基)-N,N-二甲基乙烷-l,2-二銨雙(三氟乙酸鹽)、14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并唑辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-6-曱基-7-氧代-5，6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-6-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氳吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-7-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙基)-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-6-(l-曱基哌啶-4-基)-7-氧代-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-N-[(二曱基氨基)磺?；鵠-7-氧代-6-(2-哌啶-l-基乙基)-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酰胺、14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-7-氧代-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2，5]苯并二氮芳辛-ll-羧酰胺、14-環(huán)戊基-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氳吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、6-烯丙基-14-環(huán)己基-3-曱氧基-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,1-&][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-環(huán)戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氳吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氫吲咮并[2,l-o][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸、13-環(huán)己基-5-甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[3',2':6,7][l,4]二氮芳辛并[l,8-a]吲哚-10-羧酸、15-環(huán)己基-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-7-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吲哚并[2,l-a][2,6]苯并二氮芳辛-12-羧酸、15-環(huán)己基-8-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吲咮并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-12-羧酸、13-環(huán)己基-6-氧代-6,7-二氫-5H-吲哚并[l,2-d][l，4]苯并二氮芳辛-10-羧酸、及其藥學(xué)可接受的鹽。上述基于四環(huán)吲哚的HCVNS5B聚合酶抑制劑可以通過(guò)下面列出的以下方法A-E獲得，其中不同變量可以根據(jù)要制備的具體四環(huán)吲哚化合物來(lái)選擇方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>1)官能團(tuán)處理2)閉環(huán)2-溴代吲哚中間體(如已公開的國(guó)際專利申請(qǐng)WO2004087714所述的制備)在吲咮氮上官能化以引入官能團(tuán)W'/X',其是系鏈(tether)中W/X單元中的一個(gè)或兩個(gè)的前體。然后，Pd-介導(dǎo)的交叉偶耳關(guān)工藝(例如，Suzuki,Stille等等)在C2上引入帶有芳香部分的前體官能團(tuán)Z7Y',其是系鏈中Z/Y單元中的一個(gè)或兩個(gè)的前體。官能團(tuán)處理然后閉環(huán)，得到四環(huán)系統(tǒng)。然后酯脫保護(hù)，得到C2芳香基系鏈到吲哚氮的目標(biāo)吲哚羧酸。方法B在系鏈裝配到適當(dāng)?shù)?-囟代芳香基之后，Pd-介導(dǎo)的閉環(huán)得到了稠合四環(huán)系統(tǒng)。然后將酯脫保護(hù)，得到C2芳香基性系鏈到吲哚氮的目標(biāo)口引咮羧酸。方法c開始時(shí)C2芳香基通過(guò)Pd-介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)工藝(Suzuki,Stille等等)引入。然后，構(gòu)建系鏈，并通過(guò)。引哚氮上的環(huán)化作用終于閉環(huán)。然后將酯脫保護(hù)，得到C2芳香基系鏈到吲哚氮的目標(biāo)。引哚羧酸。方法D在酯脫保護(hù)之前，對(duì)得自方法A-C的稠合四環(huán)中間體的系鏈中的官能團(tuán)進(jìn)行處理，得到目標(biāo)產(chǎn)品C2系鏈的吲咮羧酸。方法E由方法A-D得到的C2-系鏈的吲哚羧酸通過(guò)對(duì)羧酸鹽官能團(tuán)進(jìn)行處理而進(jìn)一步衍生化，得到具有羧酸鹽替代物或羧酰胺的化合物。在上述任何合成序列期間，在任何相關(guān)分子上保護(hù)敏感或反應(yīng)性的基團(tuán)可以是必要和/或理想的。這可以通過(guò)常規(guī)保護(hù)基的方式實(shí)現(xiàn)，例如在下述文獻(xiàn)中描述的那些尸ra/ec"veOow/wC7zew/i7>y,丄F.W.McOmie編輯，PlenumPress,1973;以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,尸ra紋"VeOow/wz力(9rg朋乂c^v/力e減JohnWiley&Sons,第三版,1999。保護(hù)基可以使用本領(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段除去。本發(fā)明的化合物的HCVNS3蛋白酶抑制活性可以使用本領(lǐng)域已知的試-驗(yàn)方法來(lái)檢測(cè)。一種這樣的檢測(cè)方法是如實(shí)施例9所述的HCVNS3蛋白酶的時(shí)間分辨熒光(TRF)試驗(yàn)。這樣的試驗(yàn)的其它例子如例如國(guó)際專利公開WO2005/046712所述?？捎米鱄CVNS3蛋白酶抑制劑的化合物的Ki小于50pM,更優(yōu)選小于10pM,甚至更優(yōu)選小于100nM。本發(fā)明還包括用于制備式I、II、II-A、II-B、III、III-A、或III畫B的方法。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)下列反應(yīng)方案和實(shí)施例或其修改，使用可以容易地獲得的起始物料、試劑和常規(guī)合成程序而容易地制備。在這些反應(yīng)中，還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員自己公知而沒(méi)有更具體地提到的變體。而且，考慮到以下反應(yīng)方案和實(shí)施例，制備本發(fā)明化合物的其它方法對(duì)于本領(lǐng)域一般技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將會(huì)是容易顯而易見(jiàn)的。除非另有陳述，所有變量如上所定義。以下反應(yīng)方案和實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明及其實(shí)踐。實(shí)施例不被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍或精神的限制。合成的一般說(shuō)明本發(fā)明的化合物可以如一般方案1、2和3所述的合成。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>方案1(m-0-9)概述了代表性分子的合成。適當(dāng)保護(hù)的4-羥脯氨酸衍生物(例如，氨基甲酸酯保護(hù)的氮)可以與叔丁氧基鉀或等效試劑反應(yīng)，然后與適當(dāng)取代的氯代異喹啉反應(yīng)。然后該酸可以在合適的醇溶劑中用酸酯化。這些條件還除去了脯氨酸的氮上的BOC保護(hù)基。方案2描述了含烯烴的氨基酸部分的合成。其中酸官能團(tuán)被作為酯保護(hù)(例如，R=曱基)的氨基酸(市售的或者可以使用本領(lǐng)域已知的方法而容易地制備的)可以通過(guò)利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種肽偶聯(lián)劑如DCC、EDC、BOP、TBTU、等等來(lái)對(duì)烯酸(olefiniccarboxylicacid)進(jìn)行偶聯(lián)而轉(zhuǎn)化為酰胺A?；酋０稡的制備可以通過(guò)在有機(jī)溶劑(例如，THF)中用胺堿作為清除劑而與合適的磺酰氯反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。脲衍生物C可以通過(guò)下述方法制備使氨基酯與試劑如羰二咪唑反應(yīng)而制備，形成中間體異氰酸酯(Catalano等，WO03/062192),然后加入第二種含烯烴的胺?；蛘?，光氣、雙光氣或三光氣可以用于代替羰二咪唑。氰基胍衍生物D可以通過(guò)下述方式制備使氨基酸酯與C-氰碳亞氨酸酯(cyanocarbonimidate)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然后加入第二種含烯烴的胺。氨基甲酸酯衍生物E可以通過(guò)使含烯烴的醇與羰二咪唑(或光氣、三光氣或雙光氣)反應(yīng)、然后加入氨基酯而制備。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>在胺的官能化之后，酯可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種基本條件下進(jìn)行水解(TheodoraW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版，JohnWileyandSons,1999)。脯氨酸部分上的氨基甲酸酯保護(hù)基的脫保護(hù)可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法進(jìn)行(TheodoraW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版，JohnWileyandSons,1999)。為完成本發(fā)明化合物的合成，氨基酸衍生物可以通過(guò)多種肽偶聯(lián)劑如DCC、EDC、BOP、TBTU等偶聯(lián)到脯氨酸衍生物上(參見(jiàn)方案1)。烯基官能團(tuán)可以通過(guò)卣化物取代基如溴化物或碘化物、或者其它官能團(tuán)如三氟甲磺酸酯(triflate)與有機(jī)金屬試劑如乙烯基或烯丙基三烷基錫的鈀催化的反應(yīng)而在該階段引入。然后通過(guò)使用已經(jīng)在為此目的的文獻(xiàn)中描述過(guò)的多種催化劑的烯烴置換來(lái)實(shí)現(xiàn)大環(huán)化。在此階段，在閉環(huán)置換中產(chǎn)生的烯鍵可以任選地氬化以得到飽和鍵或者以另一種方式如環(huán)丙烷化而官能化。然后，脯氨酸酯在基本條件下水解，并且與環(huán)丙基氨基酸酯偶聯(lián)(分子的合適的烯基或烷基環(huán)丙烷部分可以如前所述的制備(Llinas-Brunet等，US6,323,180),并且進(jìn)行另外的堿水解步驟以提供最終化合物。脯氨酸酯還可以水解并且直接偶聯(lián)到適當(dāng)官能化的環(huán)丙基氨基酸?；酋０?其可以根據(jù)WangX.A.等的WO2003/099274制備)以提供最終化合物。.具有3-取代的異喹啉或2-取代喹唑啉的分子可以根據(jù)方案3制備(其中V是例如卣代如氯代的)。適當(dāng)取代的3-囟代異喹啉或2-卣代喹唑啉可以以類似于方案1所示路徑的順序只用。在最終的附加步驟中，R5基團(tuán)可以通過(guò)置換反應(yīng)或金屬-介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)而被安裝。烯烴置換催化劑包括以下釕基物種F:Miller等，丄爿肌C/zem.Soc1996,118,9606;G:Kingsbury等，J.爿m.C/zem.Soc1999,121,791;H:Scholl等，'Org.Lett1999,1,953;Hoveyda等，US2002/0107138;K:Furstner等,J.Org.Chem1999,64,8275。這些催化劑在閉環(huán)置換中的應(yīng)用在文獻(xiàn)中是公知的(例如，Tmka和Gmbbs,爿ce.C/z綴細(xì).2001,34,18)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>結(jié)構(gòu)L是Zhan釕置換催化劑RC-303(Zhan催化劑IB,RC-303,ZannanPharmaLtd.)。簡(jiǎn)寫表BOP苯并三唑-l-基-氧化-三-(二甲基氨基)-鑄六氟磷酸鹽對(duì)溴苯磺酰氯4-溴苯基磺酰氯CH3CN乙腈DABCO1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷DBU1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCC二環(huán)己基碳二亞胺DCE二氯乙烷DCM二氯甲烷DMAP4-二曱基氨基吡啶DIPEA二異丙基乙胺DMF二曱基甲酰胺DMSO二曱亞石風(fēng)EDCN-(3-二曱氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺Et3N三乙胺Et20二乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲六氟磷酸鹽HBr氫溴酸HC1鹽酸HOAc乙酸HOAtl-羥基-7-氮雜苯并三唑LiOH氪氧化鋰MeOH甲醇MgS04硫酸鎂Na2S04硫酸鈉NaHC03碳酸氫鈉NaOH氫氧化鈉NH4C1氯化4妄NH4OH氬氧化銨NIe正亮氨酸Pd/C在碳上的鈀PhMe曱苯PPh3三苯基膦RT室溫TBAF四丁基氟化銨TBTUO-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽THF四氬呋喃中間體的合成中間體A的合成中間體#結(jié)構(gòu)AlA2ifV,、sHCI名稱參考文獻(xiàn)(1R，2S)-1-氨基Wang等，-N-(環(huán)丙基磺酰US6,995,174基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽(111,23)-1-氨基-2-Llinas畫Bmnet等乙烯基環(huán)丙烷羧酸US6,323,180乙酯鹽酸鹽中間體A3:OR,2R)-1-氨基-N-f環(huán)丙基磺酰基)-2-乙基環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸H2N、H步驟1:(nR,2RVflY環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯O用((1R,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(164g,0.50mol)(Wang等,US6,995,174)的甲醇(IOOOml)漿料和5。/。Ru/C(干，7.5wt%，12.4g)填充氫化容器，并且設(shè)定攪拌。將容器放置在氮(20psig)下，并在大氣壓力下通風(fēng)三次以除去殘余的氧。然后將容器在氫(50psig)下放置。20小時(shí)之后，將容器放空到大氣壓力。然后將反應(yīng)漿料從反應(yīng)中轉(zhuǎn)移出來(lái)，并通過(guò)solkaflok(34克，用100ml甲醇潤(rùn)濕)過(guò)濾，得到澄清的淺棕色溶液。用甲醇(200mlx2)漂洗solkaflok。合并的甲醇溶液在低壓下濃縮，得到作為白色固體的粗制品(153g)。粗制品在乙酸乙酯(800ml)中漿化，加溫到40。C,并老化30分鐘。然后向溶液中加入種晶，老化30分鐘，并且通過(guò)加液漏斗經(jīng)30分鐘加入庚烷(500毫升)。部分結(jié)晶的固體冷卻到室溫，并且在加入另外的庚烷(500毫升)之后老化過(guò)夜。一小時(shí)之后，通過(guò)加液漏斗再加入庚烷(250毫升)，并且將白色漿料老化一小時(shí)。過(guò)濾溶液，固體用庚烷/EtOAc(500毫升，4:1)漂洗，并且在低壓下干燥，得到((lS,2R)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)氨基甲酸酯叔丁酯(125.9克)。歩驟2:OIUR)-l-氨基-N-(環(huán)丙基磺?；鵙2-乙基環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽r中間體A3)8得自上述步驟l的產(chǎn)品(92g,0.28mol)在DCM(1200mL)中的溶液被冷卻到0。C,HC1通過(guò)該溶液鼓泡IO分鐘，移開冷卻浴，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。氮通過(guò)反應(yīng)混合物鼓泡5分鐘，蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物與DCM(x3)共沸，得到灰白色粉末(75g)。LRMS(M+H)+計(jì)算值=233;測(cè)量值233中間體A3的另一種制備方法和名稱OIURVl-m環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙基環(huán)丙烷氯化銨(lR,2S)-l-U(環(huán)丙基磺酰胺)氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙烷氯化銨(0.05g,0.187mmol)和Pd/C(10%wt,0.01g)在EtOAc(5mL)中的混合物在由氫瓶提供的氬氣氛下劇烈攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮，得到(lR,2R)-l-([(環(huán)炳基磺?；?氨基]羰基卜2-乙基環(huán)丙烷氯化銨(0.045g,89%收率)。中間體B的制備中間體B1的制備N-「戊-4-烯-l-基氧基)羰基l-L-正亮氨酸在0。C下，向1-戊-4-醇(0.95g,11.0mmol)在DMF(15mL)的溶液中加入羰基二咪唑(1.79g,ll.Ommol)。反應(yīng)混合物回暖到室溫，并攪拌30分鐘。然后加入L-正亮氨酸甲酯鹽酸鹽(2.0g,11.0mmol)，反應(yīng)混合物加熱到5(TC并攪拌15分鐘。經(jīng)冷卻后，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，并用水清洗兩次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗制品用硅膠色鐠提純(用己烷中10-90%的乙酸乙酯來(lái)梯度洗脫)，得到2.1g。4。/。)作為澄清油的N-[戊-4-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯。向攪拌的N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸曱酯(8.50g,33.03mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入1NNaOH(20mL)。該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用1NHC1酸化到pH3，并且用EtOAc(3x250mL)提取。合并的EtOAc層用50mL水、50mL鹽水清洗，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到7.09g(88。/。)作為澄清油的標(biāo)題產(chǎn)品。LRMS(ESI)m/z244[(M+H)+;計(jì)算為C12H22N04:244]。中間體B2的制備(2S)-3，3-二曱基-24IY戊-4-烯-l-基氧基)羰基)氨基l丁酸將二異丙基乙胺(9.85g,76.2mmol)滴加到4-戊-1-醇(7.22g,83.9mmol)和三光氣(11.3g,38.1mmol)在160mL二氧雜環(huán)己烷中的0。C溶液中。得到的白色懸浮液在0。C攪拌5分鐘，然后經(jīng)1小時(shí)回暖到25°C。懸浮液用冰浴冷卻到0°C,并加入1NNaOH(76.2mL)和L-叔丁基甘氨酸(IO.Og，76.2mmol)。反應(yīng)混合物回暖到25。C并攪拌18小時(shí)。真空除去二氧雜環(huán)己烷，并用1NNaOH將反應(yīng)混合物堿化到pH12。用二氯甲烷(3x150ml)提取水層，然后用6NHC1酸化到pH~1。水層用二氯甲烷(3x150ml)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到作為褐色油的化合物(13.7g，73.9%收率)。LRMS(ESI)m/z244[(M+H)+;計(jì)算為C12H22N04244]。以下氨基曱酸鹽中間體(B3-B49)是使用所述用于制備(2S)-3,3-二甲基-2-([(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]氨基)丁酸(B2)的化學(xué)方法通過(guò)利用合適的氨基酸和醇而制備的，或者使用用于制備N-[(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(B1)通過(guò)使用合適的醇和氨基酯而制備的。中間體M酸醇結(jié)構(gòu)名稱L羅S(M+H)十BlL-正亮氨酸4-戊烯-l-醇。\N-[(戊-4-烯-l-基氧基)Ri^L-正亮氨酸(中間體1)244.3B2L-叔丁基甘氨酸4-戊烯-l-醇C小(2S)-3,3-二曱基-2-{[(戊-4-烯-1-基城)羰基}絲}丁酸244.2B3L-纈氨酸4-戊烯-l-醇Vv人o入N-[(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]-L-纈氨酸230.3B4L-叔丁基甘氨酸3,3-二甲基-4-戊烯-l-醇參考Z^.(2004),45,2939N-([(2,2-二曱基戊_4-烯-1-基)絲]羰基}-3-曱基丄-纈氨酸272.3B5L-叔丁基甘氨酸5-己棒-l-醇\^人N-[(己-5-烯-l-基氧基)羰基]-3-曱基丄-纈氨酸258.3B6L-苯基甘氨酸4-戊烯-l-醇(2SH[(戊-4-烯-l-基氧基歸]賜(苯基)乙酸264.3B7L-叔丁基甘氨酸6-己烯-l-醇、,N-[(庚-6-烯-l-基氧基)羰基]-3-曱基-L-纈氨酸272.3B8L-環(huán)己基-甘氦酸4-戊烯-l-醇、V人。0(25)-環(huán)己基{[(戊-4-烯-1-基|^)羰基]氛基)乙酸270.3B9L-苯基丙氨酸4-戊烯-l-醇0:""lQN-[(戊-4-烯1-基氧基)m]-L-苯基丙氨酸278.2<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(IO.Og,59.9mmol)、DCM(300ml)、和吡啶(19.3mL,240mmol)的混合物在冰/鹽浴中冷卻，并逐滴加入20%的光氣在曱苯(35.6ml，719mmol)中的溶液，在加入過(guò)程中保持反應(yīng)溫度低于5°C。得到白色懸浮液，在1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水冷卻的1M鹽酸中，用DCM(2x500ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgS04干燥，并蒸發(fā)。在二氧化硅上進(jìn)行快速柱色譜(95己烷/5乙酸乙酯)，得到作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物(6.43g)。3.94(d,4.0取1H),3.82(s，3H)，2.24(m,1H),1.03(d，J-7.0Hz，3H)，O.卯(d6.5取3H)ppm.步驟2:N-mU-二甲基戊-4-烯-l-基〗氨基l羰基卜L-纈氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將N-(氧代亞甲基)-L-纈氨酸甲酯(2.80g，17.7mmol)加入到2-甲基己-5-辟-2-胺[J.Org.Chem.(1976)41(5)855誦863.](2.00g,17.7mmol)在THF(15mL)中的溶液中。5分鐘之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用己烷研磨并過(guò)濾分離，得到作為固體的標(biāo)題化合物(2.71g)。LRMS(M+H)+=271.4。步驟3:N-f『(U-二曱基戊-4-烯-l-基)氨基l羰基n-L-纈氨酸(中間體B50)向在THF(20mL)中的N-([(l,l-二甲基戊-4-烯-l-基)氨基]羰基》-L-纈氨酸(2.94g,10.9mmol)中加入1M氬氧化鋰(54mL,54mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)，然后加熱回流2小時(shí)，冷卻到室溫并通過(guò)蒸發(fā)除去THF。然后加入水，并用DCM(4x)萃取該混合物。水層用1M鹽酸來(lái)酸化，并用DCM(3x70ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用'HNMR(CDC13500MHz)5無(wú)水Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑，得到作為白色泡沫的標(biāo)題化合物(2.25g)。LRMS(M+H)+=257.3。使用在N-([(l,l-二甲基戊-4-烯-l-基)氨基]羰基)-L-纈氨酸的制備方法中所迷的化學(xué)方法(如中間體B50中所述)，通過(guò)使用合適的氨基酸和胺來(lái)制備以下脲中間體(B51-B52)。中間體氨基酸胺結(jié)構(gòu)名稱LRMS(M+H)+B51L-叔丁基-甘氨酸N-甲基戊國(guó)4-烯-l-胺3-甲基-N-([甲基(戊_4-烯-1-基)氨基]羰基卜L-纈氨酸257.3B52L-叔丁基甘氨酸N國(guó)異丙基己-5-烯-1-胺N-([己-5-烯-l-己(異丙基)氨基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸299.3中間體B53:N-庚-6-烯?；?3-甲基-L-纈氨酸個(gè)步驟l:N-庚-6-烯酰基-3-甲基-L-纈氨酸甲酯L-叔亮氨酸曱酯(l.OOg,6.89mmol)、6-庚酸(1.06g,8.26mmol)、EDC(1.58g,8.26mmo1)、和HOAt(1.23g,8.26mmol)在DMF(IOmL)中的溶液在22。C下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液(30mL)稀釋，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(3x30mL)、鹽水(20mL)洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。得到的殘余物在硅膠上色語(yǔ)分離，用5-50%的EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.42g,81%)。LRMS(ESI)m/z256.3[(M+H)+;計(jì)算為C14H26N03:256.2]。步驟2:N-庚-6-烯?；?3-曱基-L-纈氨酸(中間體B53)N-庚-6-烯?；?3-曱基-L-纈氨酸甲酯(1.40g,5.48mmol)在THF(IOmL)和1NNaOH(10mL)中的溶液在22。C下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用1NHC1酸化到pH3,并且用EtOAc(3x150mL)萃取。合并的EtOAc層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.12g,84%)。LRMS(ESI)m/z242.3[(M十H)+;計(jì)算為C13H24N03:242.2].中間體C的制備中間體Cl:(4RV4-R7-溴-6-曱氧基異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽向l-溴—4-碘-2-甲氧基苯(LA.Hasvold等，US2004/0254159,實(shí)施例57B)(33.45g,107mmol)在MeCN(100mL)中加入丙烯酸(9.61g,,133mmol)、三乙胺(37.2mL,267mmol)、和乙酸鈀(719mg,3.2mmol)。反應(yīng)混合物加熱到卯。C并保持40分鐘，冷卻到室溫并倒入2.4L1MHC1中。攪拌30分鐘后，將固體過(guò)濾出來(lái)，在EtOH(230mL)中加熱到回流，使其冷卻到室溫并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾出固體，并用1:1的EtOH/己烷(50mL)洗滌，得到所需產(chǎn)品。LRMSESI+(M+H)+257.0。步驟l:(2EV3-〖4-溴-3-曱氧基苯基)丙烯酸步驟2:7-溴-6-甲氧基異喹啉-K2H)-酮將步驟1中所得產(chǎn)品[(2E)-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烯酸](12.5g,48.6mmol)的一部分與苯共沸，并在苯(94mL)中懸浮。加入三乙胺(9.49mL,68.1mmol)和二苯基磷?；B氮化物(10.48mL,48.6mmol),反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)二氧化硅墊過(guò)濾，并用~1L甲苯洗脫，蒸發(fā)掉揮發(fā)物，將殘余物重新懸浮在二苯甲烷(94mL)中，將混合物加熱回流3小時(shí)(內(nèi)部溫度250°C)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并用己烷(100mL)洗滌固體，得到褐色固體(7.4g)。LRMSESI+(M+H)十254.1。歩驟3:7-溴-l-氯-6-甲氧基異喹啉從步驟2中得到的產(chǎn)品(7-溴-6-甲氧基異喹啉-l(2H)-酮)(4.7g,18.5mmol)在三氯氧磷(30mL)中的混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻到室溫，蒸發(fā)掉揮發(fā)物，殘余物在3MNaOH和DCM之間分配。有機(jī)相用Na2S04干燥，蒸發(fā)掉溶劑，用Et2O(20mL)研磨固體并過(guò)濾，得到固體(3.75g)。L脂SESI+(M+H)十274.0。步驟4:(4RV4-R7-溴-6-曱氧基異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽(中間體C1)使用實(shí)施例10的步驟1所述的方法，從步驟3的產(chǎn)品(7-溴-1-氯-6-甲氧基異喹啉)制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+395.0。中間體C2:〖4RV4-「(6-溴喹唑啉-4-基〗氣基l-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>步驟l:4-羥基-6-溴喹唑啉溴代鄰氨基苯甲酸(12.0g,55.5mmol)和乙酸曱脒(29.2g,281mmol)在乙酸(96mL)中合并，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，濃縮除去乙酸并倒入水中(500mL)。反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，得到過(guò)濾出的固體。固體在空氣中干燥，得到褐色固體(12.0g)。LRMS(M+H)+=225.0。步驟2:1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基l吡咯烷-l,2-二羧酸酯Boc向N-boc-順-羥基脯氨酸曱酯(2.0g,8.15mmol)、4-羥基-6-溴喹唑啉(1.84g,8.15mmol)和三苯基膦(2.57g，9.79mmol)在0。C于THF(80mL)中的溶液中逐滴加入偶氮二曱酸二異丙酯(1.98g,9.79mmol)。混合物在25。C下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)物用EtOAc(lOOmL)稀釋，用10%的Na2C03水溶液(2x50mL)和水(2x50mL)洗滌。合并的水相用EtOAc(50mL)反萃，并將合并的萃取液用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮為油。使用25到60%的EtOAc/己烷該將油在二氧化硅上色譜分離，得到標(biāo)題化合物(3.46g)。LRMS(M+H)+=452.2。歩驟3:(4RV44(6-溴喹唑啉-4-基)氧基l-L-脯氨酸酯鹽酸鹽(中間體C2)在(TC下，經(jīng)30分鐘向1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]吡咯烷-l,2-二羧酸酯(3.46g,6.65mmol)在二氧雜環(huán)己烷(80mL)中的溶液中加入無(wú)水HCl(g)。反應(yīng)通過(guò)HPLC/MS完成。將反應(yīng)混合物濃縮，得到的固體與二乙醚(50mL)共沸，得到標(biāo)題化合物(3.0g)。LRMS(M+H)+=352.2。中間體C3:(4R)-4-H7-溴-3-氯異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>步驟l:7-溴-l-氯異喹啉2-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>在0。C下向7-溴-1-氯異喹啉(4.0g,15.8mmol)在DCM(IOOmL)的溶液中加入mCPBA(770/。，7.46g,33.3mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌24小時(shí)，用DCM(IOOmL)稀釋并用1NNaOH和鹽水洗滌。DCM萃取液用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮并在二氧化硅上色鐠分離，用5到15。/。的丙酮/DCM洗脫。得到標(biāo)題化合物(1.43g)。LRMS(M+H)+=258.0。步驟2:7-溴-l,3-二氯異喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>7-溴-l-氯異喹啉2-氧化物(1.43g,5.56mmol)和POC13(20mL)加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并小心地倒入水/水混合物(500g)中，攪拌1小時(shí)，并用10MNaOH將pH調(diào)節(jié)到10.0。混合物用氯仿(2x100mL)萃取，氯仿萃取液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(1.40.g)。LRMS(M+H)+=276.0.步驟3:(4R)-4-R7-溴-3-氯異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽(中間體C3)根據(jù)實(shí)施例10的步驟1所述方法，由7-溴-l,3-二氯異喹啉制備(4R)-4-[(7-溴-3-氯異喹啉-l-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽(中間體C3)。LRMS(M+H)+=399.1。中間體C4:(4RV4J「7-(烯丙氧基)異喹啉-l-基l氧基卜L-脯氨酸甲酯將7-溴-1-氯異奮啉(2.0g,8.25mmol)、雙戊酰二硼(2.20g,8.66mmol)、乙酸鉀(2.43g,24.7mmol)、和PdCl2(dppf)DCM加合物(0.337g,0.412mmol)在氮?dú)庀略诙蹼s環(huán)己烷(40ml)中合并，在油浴中在100°C下加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc(lOOmL)稀釋，并用10%的KHS04水溶液稀釋。有機(jī)相用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮為油。將油溶解在丙酮(IOOmL)中，經(jīng)2分鐘加入Oxone(5.07g,8.25mmol)在水(20步驟1:l-氯異營(yíng)啉-7-醇mL)中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，用碌u酸氫鈉水溶液稀釋，并繼續(xù)攪拌20分鐘，然后濃縮除去丙酮。將得到的混合物過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(Mg),其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LRMS(M+H)+=l肌l。步驟2:7-〖烯丙氧基)-l-氯異喹啉1-氯異喹啉-7-醇(4.87g,20,34mmol)和碳酸銫(6.63g,20.34mmol)在乙腈(100mL)中合并，并攪拌2分鐘。加入烯丙基溴(1.76mL,20.34mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用KHS04水溶液(40mL)和EtOAc(100mL)稀釋并攪拌。除去有機(jī)萃取物，用Na2S04干燥，濃縮，并使用20-50。/。的EtOAc/己烷在硅膠上色譜分離，得到0.85g油，其在冷凍器中存儲(chǔ)時(shí)固化。LRMS(M+H)+=220.1。步驟3:(4R)-4-H7-(烯丙氧基)異喹啉-l-基l氧基卩L-脯氨酸甲酯(中間體C4)根據(jù)實(shí)施例10中的步驟1所述的方法，使用7-(烯丙氧基)-l-氯異喹啉制備中間體C4。LRMS(M+H)+=329.3。中間體D的制備中間體Dl:(2R,4S,7SV7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13-八氫-2H,llH-16，18-聯(lián)亞甲基(ethanediylidene)-2,5-橋亞甲基吡啶并r2,3-kin,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸步驟1:(2R,4S，7S)-15-溴-7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9、12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2、5-橋亞曱基吡啶并「2,3-kln,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>將(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氬-2H，llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(實(shí)施例13,步驟1)(120mg,0.188mmol)溶解在四氯化碳(3mL)中，然后加入N-溴琥珀酰亞胺(37mg,0.207mmol)和催化性過(guò)氧化苯甲酰(4mg)。反應(yīng)混合物在N2下加熱回流3小時(shí)，冷卻并濃縮，得到的殘余物在硅膠上純化(10-60。/。EtOAc在己烷中)，得到作為白色泡沫的標(biāo)題化合物(ll3mg)。LRMS(M+H)+=716.4。步驟2:(2R,4S,7SV7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3，4，6,7,8,9,12,13-八氬-2H，llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2，5-橋亞曱基吡啶并f2,3-klfU0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸(中間體Dl)在氮?dú)庀孪虿襟E1的產(chǎn)品(43mg,0.06mmol)在THF(2mL)的溶液中加入在THF(0.09mL,0.09mmol)中的1M叔丁醇鉀，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入第二部分叔丁醇鉀(0.03mL,0.03mmol)。反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，用水稀釋，用1NHC1酸化，并用EtOAc(x2)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2S04洗滌，過(guò)濾，濃縮并與Et20共沸，得到作為暗黃色固體的標(biāo)題化合物粗品(36mg)。LRMS(M+H)+=608.4。中間體D2.'(2R,4S,7SV7-叔丁基-15-甲氣基-6、9-二氧代-3,4,6,7，8,9,12,13,14,15-十氪-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-klri.l0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸步驟1:(2R,4S,7S)-15-溴-7-叔丁基-6,9-二氧代-3、4,6，7,8,9,12,13,14,15-十氳-2RllH-16，18-聯(lián)亞甲基-2、5-橋亞甲基吡啶并OklH,10丄61二氣雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯根據(jù)中間體D1的步驟1所述的方法，從(211，43,78)-7-叔丁基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10，3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(實(shí)施例11,步驟l)開始，制備(2R,4S,7S)-15-溴-7-叔丁基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12，13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][1,10,3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯。LKMS(M+H)+=590.5.歩驟2:(2R,4S,7SV7-叔丁基-15-甲氧基-6,9-二氧代-3,4,6,7乂9,12,13,14J5-十氳-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并f2,3-klri,l(U,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸(中間體D2)步驟1中得到的產(chǎn)品(78mg,0.132mmol)在MeOH(4mL)中的溶液在6(TC下加熱6小時(shí)。加入氬氧化鈉(lN,0.528mL,0.528mmol),反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，得到的殘余物在EtOAc和1NHCl(x2)之間分配。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮得到作為白色泡沫的標(biāo)題化合物(68mg)。LRMS(M+H)+=514.3。中間體D3:(2R,4S,7SV7-叔丁基-15-羥基-6,9-二氧代-3A6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H，llH-16，18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞曱基吡啶并f2,3-klH,10、3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯向(2R，4S,7S)-15-溴-7-叔丁基-6，9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氳-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][U0,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酉旨(中間體D2，步驟1)(89mg，0.151mmol)在丙酮(lmL)中的溶液中加入硝酸銀(38mg,0.226mmol)在H20(lmL)中的溶液。反應(yīng)混合物在黑暗中攪拌16小時(shí)，過(guò)濾，濃縮，得到的殘余物在DCM和H20(x3)中分配。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)品在硅膠上純化(15。/。至60。/。EtOAc在己烷中)，得到作為白色泡沫的標(biāo)題化合物(37mg)。LRMS(M+H)+=528.8。中間體D4:(2R,4S,7SV7-叔丁基-6,9,15-三氧代-3,4,6,7,8,9、12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kirU0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯向(211,43,73)-7-4又丁基-15-羥基-6,9畫二氧4戈-3,4,6,7,8,9,12,13，14,15-十氫-2H，llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(中間體D3)(70mg,0.133mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入PCC(41mg,0.191mmol),反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，過(guò)濾，濃縮，得到的殘余物在硅膠上純化(0%至5%的丙酮在DCM中)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(59mg)。LRMS(M+H)+=526.5。中間體D5:(2R，4S,7S)-7-叔丁基-6,9-二氧代-22-(三氟甲基V3,4,6,7乂9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-klH，10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>向(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H，llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(實(shí)施例13,步驟1)(25mg,0.039mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入氟磺?；宜峒柞?0.015mL,0.118mmol)和碘化亞銅(I)(22mg,0.118mmol)?；旌衔镌谖⒉t中加熱到150。C并保持IO分鐘，冷卻，過(guò)濾，濃縮，得到的殘余物在硅膠上純化(10%到50%的EtOAc在己烷中)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(20mg)。LRMS(M+H)+=580.5。中間體D6;(2R,4S,7SV7-叔丁基-22-氰基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-klH,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>向(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l，10，3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(實(shí)施例13，步驟1)(75mg,0.118mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入氰化亞銅(I)(32mg,0.353mmol),混合物在密封管中加熱到15(TC并保持4小時(shí)。反應(yīng)混合物在EtOAc和飽和NaHC03(x3)之間分配。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。得到的粗品在硅膠上純化(10%到50%的EtOAc在己烷中)，得到作為白色泡沫的標(biāo)題化合物(40mg)。LRMS(M+H)+=537.4。中間體D7:(2R,4S,7SV7-叔丁基-22-乙基-6,9-二氧代-3,4,6，7,8,9,12,13,14，15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-klH,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯歩驟1:(7R,4S、7SV7-叔丁基-6,9-二氧代-22-乙烯基-3,4,6丄8,9,12J3,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kl『1,10，3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯氮?dú)馔ㄟ^(guò)(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(實(shí)施例13,步驟l)(90mg,0.141mmol)在甲苯(2mL)中的溶液鼓泡30分鐘。加入三丁基(乙烯基)錫(0.049mL、0.169mmol)和四(三苯基膦)釔(0)(16mg,0.014mmol),反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮，殘余物在硅膠上通過(guò)色鐠純化(10%到60%的EtOAc在己烷中)，得到作為透明油的標(biāo)題化合物(58mg)。LRMS(M+H)+=538.5。步驟2:(2尺，48,78)-7-叔丁基-22-乙基-6,9-二氧代-3,4、6,7,8,9,12、13,14,15-十氫-2H，llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞曱基吡啶并「2,3-kl「U0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(中間體D7)向(2R,4S,7S)-7-叔丁基-6,9-二氧代-22-乙烯基-3，4,6，7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(58mg,0.108mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入10%的鈀/碳催化劑(20mg)。反應(yīng)混合物置于氬氣瓶中，攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮，得到作為白色泡沫的標(biāo)題化合物(46mg)。LRMS(M+H)+=540.5。中間體D8:(2R,4S,7SV7-環(huán)戊基-22-乙基-12，12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6，7,8,9,12,13,14,15-十氪-2&111^-16,18-(聯(lián)亞曱基)國(guó)2,5-橋亞甲基吡啶并「2，3-klfU0,3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯。6步驟1;(2R,4S,7SV7-環(huán)戊基-22-碘-12,12-二甲基-6，9-二氧代-3,4,6,7、8,9,12,13,1《15-十氬-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基V2，5-橋亞甲基吡啶并r2,3-klH,10丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯根據(jù)實(shí)施例13的步驟1所述的方法，使用(2R,4S,7S)-7-環(huán)戊基-12,12-二曱基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-211,1111-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][U0,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(實(shí)施例15,步驟1)來(lái)制備(2R,4S,7S)-7-環(huán)戊基-22-碘-12,12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-211,1111-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+^678.3。步驟2:〖2R,4S,7SV7-環(huán)戊基-22-乙基-12，12-二甲基-6,9-二氣代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H，llH-16、18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并口,3-kl「U0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(中間體D8)才艮據(jù)中間體D7所述的方法，使用(2R,4S,7S)-7-環(huán)戊基-22-碘-12,12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][U0,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯來(lái)制備(211,43,73)-7-環(huán)戊基-22-乙基-12,12-二曱基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氳-2H,11H-16,18-(寫關(guān)亞甲基)-2,5-橋亞甲基"比啶并[2,3-k][U0,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酉旨(中間體D8)。LRMS(M+H)+=580.3。中間體D9:(7R,4S、7S)-7-叔丁基-22-甲氧基-6,9-二氣代-3,4,6,7乂9,12,13，14,15-十氬-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-klH，10,3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸向(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氬-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酉旨(實(shí)施例13,步驟1)(195mg,0.306mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入甲醇鈉(在MeOH中的30%的溶液，0.17mL,0.918mmol)和捵化亞銅(I)(9mg,0.046mmol)。反應(yīng)混合物在微波爐中加熱到100。C中并保持20分鐘，冷卻，加入氬氧化鈉(1N,l.OmL,1.0mmol)，反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾，濃縮，殘余物在EtOAc和1NHCl(x3)之間分配。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到作為黃色油的標(biāo)題化合物粗品。LRMS(M+H)+=514.4。中間體D10:(2R,4S,7S)-7-環(huán)己基-22-曱氧基-6，9-二氧代-3，4,6,7,8,9,12,13,14,1.5-十氫-2比1111-16,18-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞甲基吡啶并r2,3-ll「U0丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸步驟1:(2R,4S,7SV7-環(huán)己基-6，9-二氧代-3,4、6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-211111^16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-1^1,10,3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯根據(jù)實(shí)施例14的步驟1-3所述的方法使用步驟1中的中間體B8、然后根據(jù)實(shí)施例15的步驟1所述的方法進(jìn)行氳化，以制備(211,43,73)-7-環(huán)己基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氬-2H,llH誦16,18畫(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+=538.4。步驟2:(2R,4S,7S)-7-環(huán)己基-22-石典-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氬-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基V2,5-橋亞曱基吡啶并「2,3-kl「U0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯根據(jù)實(shí)施例13的步驟1所述方法，使用(2R,4S,7S)-7-環(huán)己基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯來(lái)制備(2R,4S,7S)-7-環(huán)己基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-211,111^16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-^[1,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+=664.4。歩驟3:(2R,4S,7SV7-環(huán)己基-22-甲氣基-6,9-二氣代-3,(6丄8,9,12,13,14，15-十氫-2H.llH-16,18-(聯(lián)亞曱基V2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kln,10,3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸(中間體D10)根據(jù)中間體D9所述的方法，使用(2R,4S,7S)-7-環(huán)己基-22-碘-6,9-二氧4戈-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氬-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯來(lái)制備DIO。LRMS(M+H)+=540.4。中間體11:(2R,4S,7SV7-叔丁基-22-羥基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H，llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kln,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸在-78。C下向(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-曱氧基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸(中間體D9)(53mg,0.103mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三溴化硼(lM在DCM中，0.31mL,0.31mmol)，反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后緩慢回暖到室溫，并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用數(shù)滴MeOH和H20來(lái)幹滅反應(yīng)(quenched),然后濃縮。殘余物在EtOAc和1NHCl(x3)之間分配。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到作為灰色固體的標(biāo)題化合物粗品(33mg)。LRMS(M+H)+=500.3。中間體D12:(2R,4S，7SV7-叔丁基-22-乙氧基-6，9-二氧代-3,4,6，7，8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kl『1,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸甲酯步驟1:(2R,4S，7SV7-叔丁基-22-羥基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kin,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸曱酯在-78°C下，向(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-曱氧基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13，14,15-十氬-211,1111-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][lJ0,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸(中間體D9)(53mg,0.103mmol)在DCM(2mL)的溶液中加入三溴化硼(在DCM中1M,0.31mL,0.31mmol),反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。緩慢回暖到室溫，并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用過(guò)量的MeOH猝滅，然后濃縮。得到的殘余物在EtOAc和1NHC1之間分配。分離各層，水層用EtOAc(2x)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到作為灰色固體的標(biāo)題化合物粗品(33mg)。LRMS(M+H)+=514.3。步驟2:(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-乙氧基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氬-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞曱基吡啶并『2,3-kl「U0丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸曱酯(中間體D12)向(2R，4S,7S)-7-叔丁基-22-羥基-6,9-二氧代國(guó)3,4,6,7,8，9,12,13,14,15-十氳-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸曱酯(254mg,0.495mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入碘乙烷(0.079mL,0.989mmol)和DBU(0.185mL,1.24mmol),反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物在EtOAc和1NHC1之間分配。分離各層，有機(jī)層用1NHC1(2x)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾，并濃縮。得到的粗化合物在硅膠上純化(用15%到35Q/oEtOAc/己烷梯度洗脫)，得到作為白色泡沫的標(biāo)題化合物(82mg)。LRMS(M+H)+=542.3。中間體D13:OR,4S，7SV7-叔丁基-22-r甲磺?；?-6，9-二氧代-3,4，6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16，18-聯(lián)亞甲基-2，5-橋亞甲基吡啶并「2,3-klH,10，3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯向(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9，12，13,14,15曙十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷(nonadecine)-4-羧酸乙酯(實(shí)施例13,步驟1)(50mg,0.078mmol)在DMSO(lmL)中的溶液中加入甲亞磺酸鈉(IOmg,0.094mmol)、三氟甲磺酸亞銅(I)甲苯配合物(lmg,0.004mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(lmg,0.008mmol)。反應(yīng)混合物在密封管內(nèi)加熱到110。C并保持16小時(shí)，冷卻，并在EtOAc和H20之間分配。有機(jī)層用H20(2x)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)品在硅膠上純化(25%到60%的EtOAc/己烷)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(23mg)。LRMS(M+H)+=590.3。中間體D14:(2R,4S,7SV7-叔丁基-22-(甲硫基V6,9-二氧代-3,4,6,7.8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2、5-橋亞甲基吡啶并[2,3-klriJ0丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯向(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯(實(shí)施例13，步驟1)(50mg,0.078mmol)在p比啶(lmL)中的溶液中加入二曱基二硫化物(0.004mL,0.039mmol)、以及銅屑(lmg,0.016mmol),混合物在密封管內(nèi)在100。C加熱16小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物在EtOAc和1NHC1之間分配，并分離各層。有機(jī)層用1NHCl(2x)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到作為黃色油的標(biāo)題化合物粗品。LRMS(M+H)+=558.4。中間體D15:(2R,4S,7S,14E)-7-叔丁基-6,9-二氧代-22-(三氟曱氧基)-3,4,6、7,8,9,12，13-八氫-2H，llH-16,18-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞甲基吡啶并「2，3-kin,10,3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯。上;根據(jù)中間體C1所述的方法在步驟1中使用4-溴-2-(三氟甲氧基)碘苯，然后根據(jù)實(shí)施例14的步驟1-3所述的方法在步驟1中使用中間體B2,制備(2R,4S,7S,14E)-7-叔丁基-6,9-二氧代-22-(三氟甲氧基)-3,4,6,7,8,9,12,13-八氬-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+=596.3。中間體D16:(2R,4S,7SV7-叔丁基-19-乙基-12,12-二曱基-6,9-二氧代-3.4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基V2,5-橋亞甲基吡啶并Okl『fU0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>步驟1:(2R,4S,7SV7-叔丁基-12,12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并r2,3-kl「1，10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>根據(jù)實(shí)施例14中步驟1-3中所述的方法，在步驟1中使用中間體B4，然后根據(jù)實(shí)施例15的步驟1中所述的氫化方法，制備(2R,4S,7S)-7-^又丁基-12,12-二甲基-6,9-二氧4戈-3,4,6,7，8,9,12,13，14,15-十氳-211,11:-16,18-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-1^][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷_4_羧酸乙酯。LRMS(M+H)+=MO.3。步驟2:(2R,4S,7SV7-叔丁基-19-碘代-12,12-二曱基-6，9-二氧代-3,4,6,7,8，9,12,13,14,15-十氫-2111111-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kl「U0、3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>向(2R,4S,7S)-7-叔丁基-12,12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-211,1111-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯(0.5g,0.93mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.165ml,1.853mmol)、N-殃琥珀酰亞胺(208mg,0.93mmol),混合物用在N2下攪拌16小時(shí)。繼續(xù)加入另一部分NIS(208mg,0.93mmol),反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入飽和NaHC03水溶液中，并用DCM(2x)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌。用Na2S04干燥、過(guò)濾并濃縮。得到的粗化合物在硅膠上純化(20%到40。/。EtOAc/己烷)，得到作為白色泡沫的標(biāo)題化合物(170mg)。LRMS(M+H)+=666.4。步驟3:〖211,45，75)-7-叔丁基-19-乙基-12,12-二甲基-6"-二氧代-3,4,6,7,8,9，12,13,14,15-十氬-211,111^16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞曱基吡啶并「2，3-kl「U0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酉旨(中間體D16)使用對(duì)于中間體D7的步驟1和2中所述的方法，使用(211,43,73)-7-叔丁基-19-碘-12,12-二曱基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8，9,12,13,14,15-十氫國(guó)2H,11H-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯來(lái)制備(2R,4S,7S)-7-叔丁基-19-乙基-12,12-二曱基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,11H-16,18-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+=568.4。實(shí)施例1(1R,2S)-1-"『〖2R,4S,7S)V7-叔丁基-二氣代-3,4,6,7,8,9,12,13-十氫-2111化-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞曱基吡啶并「2,3-1^1,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-基l羰基}氨基V2-乙烯基環(huán)丙羧酸(III-1)。在室溫下，以單一部分，向反-4-羥基L-BOC-脯氨酸(4.83g,20.9mmol)在100mLDMSO中加入叔丁醇鉀(7.03g,62.66mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，冷卻到17。C,并加入7-溴-l-氯異喹啉(5.06g,20.9mmo1),4吏反應(yīng)回暖至室溫，并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水冷的10%檸檬酸溶液猝滅，并且用乙酸乙酯分配。有機(jī)層用檸檬酸水溶液、水和鹽水洗滌，用乙酸乙酯反萃水相。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)除去溶解，得到暗色固體。將固體溶解在乙醇(120mL)中，冷卻到0°C，用鹽酸通過(guò)其鼓泡，直到溶液飽和。然后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，減壓蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余的固體與乙醇(4xl00mL)共沸，得到11.95g'灰色固體(〉100。/。粗品)直接用于下述步驟。LRMS(ESI)m/z365[(M+H)+;計(jì)算為C16H18BrN203:365]。步驟2:N-『(戊-4-烯-l-基氧基〗羰基l-l-正亮氨?；?(4RV4-H7-溴異喹啉-1-基)氧基l-L-脯氨酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>向粗(4R)-4-[7-溴異喹啉-l-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽(4g,11mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入N-[(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(中間體B1)(4.0g,16.4mmol)、二異丙基乙胺(4.9mL,27mmol)和TBTU(5.13g,16mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并且在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層用水、飽和石友酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)掉溶劑。粗產(chǎn)品在二氧化硅上通過(guò)色鐠純化(10-100%的EtOAc/己烷)，得到所需產(chǎn)品(3.3g)。LRMS(ESI)m/z590[(M+H)+;計(jì)算為C28H37BrN306:590]。步驟3:N-『(戊-4-烯-l-基氧基)羰基l-L-正亮氨?；?(4R)-4-「(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸乙酯將在步驟2中得到的溴化物(62mg,0.105mmol)溶解在5mL甲苯中，并用氮?dú)馔ㄟ^(guò)鼓泡15分鐘。加入三丁基乙烯基錫(0.037mL,0.126mmol)和四(三苯基膦)釔(0)(6mg,0.005mmol),反應(yīng)混合物在氮?dú)庀录訜岬絀O(TC。5小時(shí)后，反應(yīng)完成，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過(guò)硅膠色譜純化(10-75%的EtOAc/己烷)，得到透明的油。LRMS(ESI)m/z538[(M+H)+;計(jì)算為C3。H40N3O6:538]。歩驟4:〖2R,4S,7S)-7-丁基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13-八氫-2111111-16，18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞曱基吡啶并「2,3-]^1「1,10,3,61二氧代二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯將得自步驟3的烯烴(40mg,0.074mmol)溶解在二氯乙烷(IOmL)中，氮?dú)馔ㄟ^(guò)溶液鼓泡15分鐘。加入二氯(5-氯-2-異丙氧基亞千基)(1,3-二萊基咪唑烷-2-叉(ylidene))釕(ZhanrutheniumetathesiscatalystRC-301ZhanCatalystI(如35頁(yè)的J戶斤述)，RC-301,ZannanPharmaLtd.)(5mg,0.007mmol),反應(yīng)混合物在80。C油浴中加熱2小時(shí)，其后，反應(yīng)完成。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過(guò)硅膠色譜純化(10-75ycEtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(24mg)。LRMS(ESI)m/z510[(M+H)+;計(jì)算為C28H36N306:510]。步驟5:(lR,2SVl-((『(2R,4S,7S)-7-丁基-6,9-二氧代-3，4,6，7、8,9,12,13-八氬-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞曱基吡啶并「2,3-kirU0丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-基l羰基}氨基V2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸將得自步驟4的酯(24mg,0.047mmol)溶解在THF(0.5mL)中，并加入EtOH(0.5mL)和LiOH在水(5mg/0.5mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后HPLC分析顯示完成反應(yīng)，加入1MHC1(0.2mL),混合物蒸發(fā)為固體。將固體溶解在DMF(2mL)中，并加入(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽(中間體A2)(Llinas-Brunet等，US6,323,180;以及Wang等，WO03/099274)((4mg,0.019mmol)、二異丙基乙胺(0.017mL,0.095mmol)和TBTU(6mg,0.019mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物通過(guò)反相HPLC直接純化，得到白色泡沫，將其溶解在THF(0.25mL)和乙醇(0.25mL)中，并加入LiOH在水中的溶液(4.5mg/0.25mL)。反應(yīng)混合物加熱到40。C并保持2小時(shí)，冷卻到室溫，加入3MHC1(0.06mL)和DMF(0.5mL),反應(yīng)混合物通過(guò)反相HPLC純化，得到作為固體的所需產(chǎn)物。LRMS(ESI)m/z591[(M+H)+;計(jì)算為C32H39N407:591]。實(shí)施例2(lR，2S)-l-"r(2R,4S,7S)-7畫丁基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氬-211，11&16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞曱基吡啶并『2,3-1^1，10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-基l羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸(lII-2)III-2如實(shí)施例1的步驟4所述制備的烯烴(180mg,0.353mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液用10。/。Pd/C處理，并且在氬氣瓶中氬化18小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)，得到油。將油如實(shí)施例1的步驟5所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。LRMS(ESI)m/z593[(M+H)+;計(jì)算為C32H40N4O7:593]。實(shí)施例3(2R,4S,7SV7-丁基-N-nR,2S)-l-W環(huán)丙磧酰基)氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,15,16-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5隱橋亞曱基吡啶并『2，3-kirU0么61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺mi-3)m-3如實(shí)施例2所述制備標(biāo)題化合物，其中在偶聯(lián)步驟中使用(111,23)-1-氨基-N-(環(huán)丙磺?；?-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽(中間體Al)(Wang等，WO03/099274)代替(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽。十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞曱基吡啶并「2，3-kl『l,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-基l羰基l氨基V2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸向乙酯(實(shí)施例2的初始?xì)寤a(chǎn)品)(400mg,0.65mmol)在四氫呋喃(10mL)、乙醇(5mL)和水(5mL)的溶液中加入氫氧化鋰(155mg,6.45mmol),混合物在40。C下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，真空中濃縮以除去四氫呋喃和乙醇，并用3NHCL(2.5mL)稀釋。使反應(yīng)攪拌30分鐘，LRMS(ESI)m/z696[(M十H)+;計(jì)算為C35H45N5OsS:696].&NMR(500MHzCD3OD，ppm)59.28(s,1H),7.97(s，1H),7.88(4J=5.9取1H),7.72(4/=8.3取1H),7.56(dd,/=8.3和1.7取1H),7,28(d,J-5.9Hz1H)，6.13(叫1H),5.74(m,1H),5.27(d《17.1和1.2Hz,1H)，5.10(dd，/=10.3和1.5取1H),4.65(d，J=11.2取1H),4.53(m，1H),4.447.6取IH),4.32(m,1H),3.99(dd,J=II.7和3.2取1H)，3.73(m,1H)，2.96(m1H),2.87(m,1H)，2.71(m,1H),2.54(m,1H)，2.28(m,1H),2.20(邁，1H),1.60-1.卯(m，6H)，1.51(m,1H),U2-1.40(m,10H),0.94(t,6.8取3H).實(shí)施例4(2R,4S,7S)-7-丁基-N-((lR,2S)-l-([(苯磺?；?氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-3，4,6，7，8，9,12，13，14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5誦橋亞曱基吡啶并[2，3-k][l，10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺(in-4)將得到的固體過(guò)濾并用水(lmL)洗滌。將固體空氣干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(0.44g)。LRMS(ESI)m/z593[(M+H)+;計(jì)算為C32H41N407:593]。歩驟2:(2R,4S,7Sy7-丁基-6,9-二氧代-N-mR,2SVl-W苯磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-3,4,6,7，8，9,12,13、14,15-十氫-2HJlH-16J8-聯(lián)亞曱基-2，5-橋亞甲基吡啶并『2,3-klH,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺在氮?dú)庀孪虻米圆襟E1的酸(30mg,0.05mmol)在DMF(0.34mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(13mg,0.078mmol),混合物在40。C下攪拌2小時(shí)。加入苯磺酰胺(12mg,0.078mmol),反應(yīng)在40。C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)通過(guò)反相色語(yǔ)直接純化，得到的產(chǎn)品真空濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(18mg)。LRMS(ESI)m/z732[(M+H)+;計(jì)算為C38H46N508S:732]。實(shí)施例5(2R,4S,7SVN-((lR,2S)-l-H(2-甲基苯磺?；?氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-7-丁基-6,9-二IU戈-3,4,6,7,8,9.12,13,14、15-十氬-2H，llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2j-橋亞甲基吡啶并「2,3-klfl，10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺m-5以與實(shí)施例4相似的方式制備標(biāo)題化合物，其中以2-甲基苯磺酰胺代替苯磺酰胺。LRMS(ESI)m/z746[(M+H)+;計(jì)算為C39H48N508S:746]。實(shí)施例6(2R,4S,7S)-7-丁基-N-((lR、2SVl-U(曱磺酰基)氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧^1-3,4，6，7,8,9,12，13,14,15-十氳-211111~1-16,18-耳關(guān)亞曱基-2,5-橋亞曱基吡啶并r2,3-kiruo,3,6i二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺mi-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>以與買施例4類似的方式制備標(biāo)題化合物，以甲^"酰胺替換苯石黃酰胺。LRMS(ESI)m/z670[(M+H)+;計(jì)算為C33H43N508S:670]。實(shí)施例7(2R,4S，7S)-7-丁基-N-(TlR,2S)-l-n(乙磺?；?氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-3、4,6,7，8,9,12,13,14,15-十氬-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5畫橋亞甲基吡啶并[2，3-kl「U0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺aiI-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>以與實(shí)施例4所述類似的方式制備標(biāo)題化合物，以乙磺酰胺代替苯磺酰胺。LRMS(ESI)m/z684[(M+H)+;計(jì)算為C34H46N508S:684]。實(shí)施例8(2R,4S,7S)-7-丁基-N-(TlR,2S)4「(叔丁磺?；?氨基l羰基l-2-乙烯基環(huán)丙基-6，9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氬-2H,llH-16，18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2，3-kl「U0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺(in-8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>以與實(shí)施例4所述類似的方式制備標(biāo)題化合物，以叔丁磺酰胺代替苯磺酰胺。LRMS(ESI)m/z712[(M+H)+;計(jì)算為C36H5。N508S:712]。實(shí)施例9HCVNS3蛋白酶的時(shí)間分辨熒光(TRF)實(shí)驗(yàn)NS3蛋白酶TRF實(shí)^r在最終體積為100jul的實(shí)^^緩沖液中進(jìn)行，該實(shí)驗(yàn)緩沖液含有50mMHEPES、150mMNaCl、15%甘油、0.15%TritonX-IOO、10mMDTT和0.1o/。PEG8000,其pH為7.5。NS3蛋白酶用各種濃度的抑制劑預(yù)培養(yǎng)(pre-incubated)10-30分鐘。實(shí)驗(yàn)的肽底物Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2，其中Eu是銪標(biāo)記的基團(tuán)，Abu是l-氨基丁酸，其與2-鞋基丙酸(X)連接成酯鍵。NS3蛋白酶活動(dòng)導(dǎo)致的肽水解引起熒光團(tuán)從摔滅劑上分離，導(dǎo)致熒光增大。蛋白酶的活動(dòng)通過(guò)加入TRF肽底物(最終濃度50-100nM)而被引發(fā)。反應(yīng)在1小時(shí)后在室溫下用100pl的500mMMES(pH5.5)來(lái)摔滅。使用VictorV2或Fusion熒光計(jì)(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciiences)在下述條件下檢測(cè)產(chǎn)品的熒光激發(fā)為340nm,發(fā)射為615nm，延遲為50-400|is。不同酶形式的檢測(cè)濃度以信號(hào)背景比為10-30來(lái)選擇。使用四參數(shù)擬合來(lái)推導(dǎo)抑制常數(shù)。如上所述，在NS3蛋白酶TRF實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)化合物III-l和III-3到m-9、in畫io、m-i2、m-i4、m-i5、111-20、111-23、111-24、111-25、111-28、111-29、111-31、111-32、111-34、111-37、111-38、111-39到111-46、以及111-48到III-185的Ki值均小于100nM。實(shí)施例10(lR，2S)-l-"IY2R,4S,7S)-7-叔丁基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8、9J2,13-八氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2、3-kirU0,3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-基1羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸(111-23)步驟1:(4R)-4-C7-溴異喹啉-l-基)氧基-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽在室溫下向反4-羥基L-BOC-脯氨酸(4.83g,20.9mmol)在100mLDMSO中的溶液中一次性加入叔丁醇鉀(7.03g,62.66mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，冷卻到17。C,并加入7-溴-l-氯異喹啉(5.06g,20.9mmol)，使反應(yīng)回暖到室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用冰冷的10%檸檬酸溶液猝滅，并用乙酸乙酯分配。有機(jī)層用檸檬酸水溶液、水和鹽水洗滌，水相用乙酸乙酯反萃。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)除去溶劑得到暗色固體。將固體溶解在乙醇(120mL)中，冷卻到0°C，HC1鼓泡通過(guò)直到溶液飽和。然后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，減壓除去揮發(fā)物。殘余固體與乙醇(4x100mL)共沸，得到11.95g(>100%的粗品)灰色固體，其直接用于下一步驟。LRMS(ESI)m/z365[(M+H)+;計(jì)算為C16H18BrN203:365]。步驟2:N-「(戊-4-烯-l-基氧基)羰基l-l-叔丁基-(4R)-4-H7-溴異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸乙酯向粗(4R)-4-[7-溴異喹啉-l-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽(1.03g,~2.6mmol)在DMF(IOmL)中的溶液中加入N-[(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]-L-叔丁基甘氨酸(中間體B2)(0.44g，1.81mmol)、二異丙基乙胺(1.8mL,10.4mmol)和TBTU(1.25g,3.9mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層用水、飽和石友酸氳鈉溶液、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)品在二氧化硅上通過(guò)色譜純化(20-60。/。EtOAc/己烷)，得到所需產(chǎn)品(0.9g)。LRMS(ESI)m/z590[(M+H)+;計(jì)算為C28H37BrN306:590]。步驟3:N-「(戊-4-烯-l-基氧基)羰基l-L-叔丁基甘氨酸-(4RV4-『(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸乙酯將得自步驟2的溴化物(0.90g,1.53mmol)溶解在甲苯(20mL)中，氮?dú)夤呐?5分鐘。加入三丁基乙烯基錫(0.54mL,1.83mmol)和四(三苯基膦)釔(O)(178.0mg，0.153mmol)，反應(yīng)混合物在氮?dú)庀录訜岬絀O(TC。3小時(shí)之后，反應(yīng)完成，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過(guò)硅膠色譜純化(20-50%EtOAc/己烷)，得到透明的油。LRMS(ESI)m/z538[(M+H)+;計(jì)算為C30H40N3O6:538]。步驟4:(2R,4S,7S)-7-叔丁基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13-八氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并r2,3-kin,10，3,61二氧代二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>將得自步驟3的烯烴(l.Og,1.86mmol)溶解在二氯曱烷(200mL)中，氮?dú)馔ㄟ^(guò)溶液鼓泡30分鐘。經(jīng)30分鐘，加入溶解在脫氣二氯甲烷中的雙(三環(huán)己基膦)_3_苯基-1H-亞茚-基二氯化釕(bis(tricyclohexylphosphine)-3-phenyl-1H-indene-lylidenerutheniumdichloride)(NeolystMl催化劑，StremChemicals,CAS#250220-36-l)(300mg,0.30mmol),反應(yīng)保持?jǐn)嚢?4小時(shí)，或者直到完全。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過(guò)硅膠色語(yǔ)純化(20-60%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(0.73gm)。LRMS(ESI)m/z510[(M+H)+;計(jì)算為C28H36N306:510]。歩-驟5:nR,2SVl-"r(2R.4S,7SV7國(guó)ik丁基-6,9-二氧^^國(guó)3,4,6,7,8,9.12,13國(guó)八氫-2H,l.lH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kiri,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-基1羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸將得自步驟4的酯(0.73g,0.1.43mmol)溶解在THF(20mL)和EtOH(10mL)中，加入LiOH在水中(257mg在10mL中)的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后HPLC分析顯示完成反應(yīng)，加入3MHCl(5.0mL),混合物蒸發(fā)得到固體。將固體溶解在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)(pH2.0)中，分離乙酸乙酯層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮成泡沫。將泡沫溶解在二氯甲烷(40mL)和環(huán)丙烷磺酸(l-(R)-氨基-2-(S)-乙烯基-環(huán)丙烷羰基)-酰胺鹽酸鹽(Al)(0.419mg,1.58mmol)(Llinas-Bmnet等，US03/15755和Wang等，WO03/099274)、二異丙基乙胺(0.75mL,4.30mmol)、二曱氨基吡啶(0.087g,0.72mmol)和HATU(0.65g,1.72mmol),反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物通過(guò)反相HPLC直接純化，得到作為固體的所需產(chǎn)品。LRMS(ESI)m/z694[(M+H)+;計(jì)算為C35H44N508S:694]。LRMS(ESI)m/z必4〖(M+H)+;計(jì)算為C35HN5OsS:694]、！HNMR(500MHzppm)(d6德S0)50.40(s，1H),8.70(s,1H)，8.45(s，1H)，7.95(d，J=5.9Hz>1H),7.81(d,Hz>1H)，7,61(dd，J-8.6和1.7取1H)，7.35(d，J-5.9取1H),7.25(d，/=7.32Hz,IH),6.62(d,</=15.9Hz,1H),6.39(m，1H),5.68(s,1H),5.56(m,1H),5.17(d'J=18.1Hz，1H),5.06(d，J-11.5I化1H),4.52(d,</=11.2Hz，1H)，4.31(m,3H),3.95(m,1H),3.86(d41J=11.5和2.9Hz),2.92(m'1H),2.61(m,1H),2.952H),2.10(叫2H),1.85"1H)，1.75(m,1H),1.66(m，1H),U8(m,IH),!.00-U5(m,4H),1,04(s,9H).實(shí)施例11(2R,4S,7S)-7-叔丁基-N-(nfUSV14IT環(huán)丙磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3,4，6,7,8，9,12,13,14，15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞曱基吡啶并「2,3-kiri,10,3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>步驟1:(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氬-211,111{-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞曱基吡啶并『2,3-1^1,10，3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>將得自實(shí)施例10的步驟4的酯(512mg,1.00mmol)溶解在用氮?dú)饷摎獾囊宜嵋阴?40mL)中，加入10%的把/碳(50mg)。然后將混合物用氬氣吹掃(purge)3次，在氫氣瓶中攪拌24小時(shí)。反應(yīng)過(guò)濾，真空濃縮，得到作為泡沫的化合物(493mg)。LRMS(ESI)m/z512[(M+H)+;計(jì)算為C28H38N306:512]。步驟2:(2R,4S,7SV7-叔丁基-N-aiR,2SV14「(環(huán)丙磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-3,4,6,7，8，9，12，13，14,15-十氬-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并f2,3-klH,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺以與實(shí)施例10的步驟5類似的方式使用得自步驟1的酯來(lái)制備標(biāo)題化合物。LRMS(ESI)m/z696[(M+H)+;計(jì)算為C35H46N508S:696]。NMR(500MH^ppm，CDC13)59.88(s,1H),7.92(d，《/-7.1Hz1H),7.78(s，1H),7.65(4/-10.6Hz,1H),7.49(dd,J=10.7和1.6Hz,1H),7.30(d,</=7.11H),7.19(s，1H)，6,22(m,1H),5.76(m,1H),5.65(d,11.7,1H),5.26(d'18.8Hz,1H)，5.15(d,■/=11.2取1H)'4.62(叫1H),4,46(m，3H),3.92(dd,1H>J=11.2和2.9Hz),3.73(m,1H),2.卯(m,2H),2.70(m，1H)，2.62(m,1H),2.51(m,1H)，2.10(m，1H)，1.96(m,1H),1.72(m,3H)，1.48(m，2H)，1.20-1.35(取4H)，1.07(s,9H),1.01(m，2H).實(shí)施例12(2R,4S,7S)-7-叔丁基-N-(TlR,2R)-l-U(環(huán)丙磺?；?氨基1羰基}-2-乙基環(huán)丙基V6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-1^1「1，10丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺(111-37)使用(lR,2R)-l-([(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基卜2-乙基環(huán)丙基氯化銨(中間體A3),以與實(shí)施例10的步驟5所述類似的方式來(lái)制備標(biāo)題化合物。LRMS(ESI)m/z696[(M+H)+;計(jì)算為C35H46N508S:696]。'HNMR(500MHzppra)(d6-DMSO)S10.28(s，1H),8.66(s,1H)，8.45(s，1H),7.94(d,5.9Hz,1H),7,81(48.31H),7.62(dd,J=8.3和1.7Hz,1H)，7.35(d，5.9Hz,1H),7.23(d,7.32Hz,1H),6.62(d,/=15.6Hz1H),6.39(m,1H),5.68(m,1H)，4.52(d,/=11.0取1H),4,31(叫3H),3.95(m,1H)，3,86(dd,/=11.7和3.2Hz,1H),2.93(m,1H),2.55(m,1H),2.28(m,2H),2.08(m,1H),1.84(m，1H)，1.75(邁，1H)，1.46(m,IH),1.24-1.38(m,3H),I.00-U5(m,5H),1.04(s,9H),0.85(t,>7.3取3H).實(shí)施例13(2R,4S,7S)-7-叔丁基-N-(TlR,2S)-lJIY環(huán)丙磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基V22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14J5-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞曱基吡啶并r2,3-kin,10丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺an-38)01-38步驟1:(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4，6,7,8,9,12,13,14,15-十氳-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞曱基吡啶并「2，3-kirU0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯將得自實(shí)施例11的步驟1的酯(0.79g,1.55mmol)溶解在三氟甲磺酸(5mL)中，經(jīng)4小時(shí)分四次加入N-碘琥珀酰亞胺(0.90g,4.0mmol)。將反應(yīng)物倒入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液的冷混合物中。分離各層，有機(jī)層用飽和碳酸氬鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗品油。粗產(chǎn)品在二氧化硅上通過(guò)色譜純化(10-50%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(0.76g).LRMS(ESI)m/z638[(M+H)+;計(jì)算為C28H37IN306:638]。歩驟2:〖2尺,45,78)-7-叔丁基~^-〖(111,28)-1-{「(環(huán)丙磺?；?氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基V22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2!111^16，18-聯(lián)亞甲基-2.5-橋亞甲基吡啶并「2，3-1^『1，10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺使用步驟1所得的酯，以與實(shí)施例10的步驟5所述類似的方式來(lái)制備標(biāo)題化合物。LRMS(ESI)m/z822[(M+H)+;計(jì)算為C35H45IN508S:822]:!HNMR(400MHz,ppm)(CD3OD)89.17(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,/=6.1取1H),7.95(s,1H),7.43(d，6.04取1H),6.2(s,1H)，5,73(m,1H)，5.28(d,/=18,7Hz,1H),5.12(dd，聲10.2和1,6取1H),4.57(m,1H),4.41(m,3H)，3.99(dd,/=11.7和3.1Hz,1H)'3.74(m,1H)，2.93(m，2H)，2.64(m，1H),2.55(m'1H),2.24(m,2H),1.88(m,1H),1.73(m，3H)'1.49(邁，1H)，1.43(m,1H),125(m,4H),1.09(m,2H),和1.06(s,9H).實(shí)施例14(2R,4S7S,14EV7-環(huán)戊基-N-nR,2SVl-f「(環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-12，12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13-八氬誦2H,llH-16,18-亞乙烯基(ethenoV2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kirU0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺(lII-39)步驟1:(4RV4-「(7-溴異喹啉-l-基)氧基l-l-「(2SV2-環(huán)戊基-2-m(2,2-二甲基戊_4_烯_1_基)氧基1羰基}氨基)乙?；?丄-脯氨酸乙酯在室溫下向(4R)-4-[7-溴異喹啉-l-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例1,步驟1)(500mg,1.25mmol)和(2S)-環(huán)戊基(([(2,2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基〉氨基)乙酸(中間體B24)(353mg,1.25mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入HATU(710mg,1.87mmol)和DIPEA(0.87mL,5.00mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入EtOAc,并用1NHC1萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，真空除去溶劑。粗產(chǎn)品在二氧化硅上純化(梯度洗脫，5%到75。/QEtOAc/己烷)，得到526mg(67%)標(biāo)題化合物。LRMS(ESI)m/z630.3[(M+H)+;計(jì)算為C31H41BrN306:630.2]。步驟2:(4R)-l-「aSV2-環(huán)戊基-2-"「a2-二曱基戊-4-烯-l-基)氧基l羰基l氨基)乙酰基1-4-「(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸乙酯將(4R)-4-[(7-溴異喹啉-l-基)氧基]-l-[(2S)-2-環(huán)戊基-2-(([(2,2-二甲基戊-4-烯-l-基)氧基]羰基)氨基)乙?；鵠-L-脯氨酸乙酯(526mg,0.83mmol)溶解在乙醇(10mL)中，氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)15分鐘。加入乙烯基三氟硼酸鉀(168mg,1.25mmol)和二氯[U'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]釔(II)DCM加合物(34mg,0.04mmol),反應(yīng)混合物在氮?dú)庀录訜峄亓鳌?5小時(shí)之后，反應(yīng)完成，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過(guò)硅膠色譜純化(梯度洗脫，10-75%EtOAc/己烷)，得到透明的油.LRMS(ESI)m/z578.4[(M+H)+;計(jì)算為C33H44N306:578.3]。步驟3:(2R,4S,7S,14EV7-環(huán)戊基-12,12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6/7,8,9,12,13-八氬-2H,llH-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡吱并「2,3-kin,10丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯,0.72mmol)在脫氣(氮?dú)夤呐?0分鐘)的DCE(250mL)中的溶液中加入ZhanIB催化劑(Zhan催化劑IB,RC-303,ZannanPharmaLtd.)(52mg,0.07mmol)。然后，混合物在70°C下在氮?dú)夥障聰嚢琛?小時(shí)之后，反應(yīng)完成并真空濃縮。然后，粗產(chǎn)品在二氧化硅上直接純化(梯度洗脫，5%到75%EtOAc/己烷)，得到325mg(83。/。)標(biāo)題化合物。LRMS(ESI)m/z550.4[(M+H)+;計(jì)算為C31H40N3O6:550.3]。步驟4:(2R,4S,7S,14EV7-環(huán)戊基-12,12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13-八氫-2H,11H-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kl「U0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸在室溫下向得自步驟3的產(chǎn)品(160mg,0.29mmol)在THF(5mL)和EtOH(0.5mL)中的溶液中加入LiOH(lM,2.9mL,2.9mmol)。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物在EtOAc和1NHC1(x4)之間分配。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，真空去除溶劑，得到144mg(95。/。)標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步處理即可使用。LRMS(ESI)m/z522.3[(M+H)+;計(jì)算為C29H36N306:522.3]。步驟5:(2R,4S;7S,14EV7-環(huán)戊基-N-(TlR,2S)-l-Ur環(huán)丙磺酰基)氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基V12,12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7、8,9,12J3-八氬-2H,llH-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kl『U0丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺(III-39)向得自步驟4的產(chǎn)品(147mg,0.28mmol)和(lR,2S)-l-氨基-N-(環(huán)丙磺?；?-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽(中間體Al)(90mg,0.34mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.25mL,1.41mmol)、DMAP(3mg,0.03mmol)和HATU(107mg,0.28mmol)。完全轉(zhuǎn)化后(15小時(shí))，反應(yīng)混合物通過(guò)反相HPLC純化(梯度洗脫，30%到100%CH3CN/0.15%TFA/水)，得到122mg(59。/。)作為白色粉末的標(biāo)題化合物。NMR(500MHzCD3OD)89.16(s'1H),8.44(s,1H)，7.87(d'/=5.9取1H),7.72(<!，</=8.3Hz,1H)，7.56(d,8.3Hz1H),7.27(d,J-6.1取1H),6.47(s,2H)，5.77(s，1H),5.70(m,1H),5.24(d乂-17.1取1H),5.07(d，J-10.3Hz,1H),4.79(d,11.7Hz,1H)，4,43(d，/=11.0取1H),4.34(m,2H),4.03(dd,/=11.5&2.7取1H)，2.95(m，1H),2.65(m,1H),2.42(m，2H)，2.22(m,1H),2.13(q,8.8取1H)，2.01(m，1H)，1.92(m,1H),1.86(m，1H),1.80-1.60(m,5H)，1.43-1.20(m，5H)，1.15(s,3H)，1.10(叫2H),0.89(s,3H)pp邁，LRMS(ESI)'n/z734.4[(M+H)+;計(jì)算為C38H48N508S:734.3],實(shí)施例15(2R,4S,7S)-7-環(huán)戊基-N-nR,2SM4RT環(huán)丙磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-12,12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-21111&16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞曱基吡啶并「2，3-kl『U0，3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺aiI-40)邁-40步驟1:(2R,4S,7SV7-環(huán)戊基-12,12-二曱基-6,9-二氣代-3,4,6,7,8,9,12J3,14,15-十氬-2H,llH-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞曱基吡啶并『2,3-kl「1,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯在室溫下向(2R,4S,7S,14E)-7-環(huán)戊基-12,12-二甲基-6,9-二氧代誦3,4,6,7,8,9,12,13國(guó)八氫-2H,llH畫16,18-亞乙烯基-2，5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酉旨(實(shí)施例14,步驟3)(160mg,0.29mmol)在EtOAc(7mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg)。然后在反應(yīng)燒瓶上放置氫氣瓶，將燒瓶迅速排空并用H2充滿。7小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾并用EtOAc洗滌。濃縮濾液，得到147mg(92%)標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。LRMS(ESI)m/z552.4[(M+H)+;計(jì)算為C31H42N306S:552.3]。歩驟2:(211,48,75)-7-環(huán)戊基^-((111,28)-14「〖環(huán)丙磺?；?氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12,12-二甲基-6,9-二氧代-3,4，6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H，llH-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并『2，3-kin,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酰胺aiI-40)使用實(shí)施例14的步驟4和5所述的方法，從(2R,4S,7S)-7-環(huán)戊基-12,12-二甲基-6，9二IU戈-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氳-2H,llH-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-羧酸乙酯制備標(biāo)題化合物。!HNMR(500MHz,CD3OD)89.26(s,1H),7.89(s,1H)，7.87(d,J=5.9取1H)，7,71(d,J=8.3Hz>1H),7-55(d,/=8.3取1H),7.29(d,J=5.9Hz,1H),6.03(s，1H),5.76(m,1H),5.28(d,/=15.6Hz，1H),5.10(d,/=8.5Hz,1H),4.58(d,/=11.5取1H),4.46(m,1H),4.33(d,J=10.7Hz,2H),4.01(dd,J=11.5&2.7取1H)，3.28(d,/=10.7Hz1H)，2.97(s鄰，/=4.6Hz,1H),2,81(m,1H),2.64(m,1H),2.55(q,J6.7取1H),2.44(m,1H),2.26(ra,1H),2.18(q,/=9.0取1H)，1.88(m,2H),1.70(m,4H)，1.56(m,3H),1.40(m,3H),1.27(m,4H)，1.07(m,4H),0,77(s,3H)ppm.LRMS(ESI)wi/g736.4[(M+H)+;計(jì)算為C3gHs。N5OsS:736.3].通過(guò)使用合適的方法，并使用合適的A和B中間體來(lái)代替(111,23)-1-氨基-N-(環(huán)丙磺酰基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽(中間體A1)和(2S》環(huán)戊基({[(2,2-二曱基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酸(中間體B24),制備下述化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>61,in-82(2R,4S,7S)-7-環(huán)戊基-N-((lR,2S)-l-([(環(huán)丙磺?；?]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-3,4,6，7,8,9,12,13,14,15曙十氫-2H，llH-18,20-(聯(lián)亞甲基)-2，5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-4-羧酰胺734.4見(jiàn)實(shí)施例14A1,B3162,111-83f，(2R,4S,7S)-7-環(huán)戊基-^((1民28)-1-{[(環(huán)丙磺?；?#^]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12，13，14,15,16,17-十二氫-2H,ll-18,20-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞甲基吡口定并[2,3-k][l,10,3，6]二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-4-羧酰胺736.4見(jiàn)實(shí)施例15A1，B3163,111-84(2R，4S,7R,14E)-7-環(huán)丁基-N-((lR,2S)-l-([(環(huán)丙磺?；?1^]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-3,4,6,7，8,9,12，13-八氬-2H，llH-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺692.3見(jiàn)實(shí)施例14，單獨(dú)的非對(duì)映體A1,B3364,111-85￥0(2R,4S,7S，14E)-7-環(huán)丁基-N-((lR,2S)-l-([(環(huán)丙磺酰基)#^]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-3,4，6,7,8,9,12，13-八氫-2H,llH-16，18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l，10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺692.4見(jiàn)實(shí)施例14,單獨(dú)的非對(duì)映體A1，B33<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>77,111-98oY(6R,8S,US,14aS，17a民19E)-ll-環(huán)己基-N-((lR,2S)-l-([(環(huán)丙磺?；?1^]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10，13-二氧代-7,8,10,11,12，13,14a,15,16,17,17&,18-十二氫-611-1，21-亞乙烯基-6,9-橋亞甲基環(huán)戊[r]吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-8-歡酰胺746.4見(jiàn)實(shí)施例14，獨(dú)立的非對(duì)映體A1,B3878,111-99(6R，8S,llS,14aR,17aS,19E)-ll-環(huán)己基-^((111,28)-1-{[(環(huán)丙磺?；?|1^]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10,13-二氧代-7,8,10，ll,12，13，14a,15,16，l7,17a,18-十二氫誦6H-l，21誦亞乙烯基-6,9-橋亞甲基環(huán)戊[r]吡。定并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-8-羧酰胺746.4見(jiàn)實(shí)施例14，獨(dú)立的非對(duì)映體A1，B3879,III-100爭(zhēng)(2R,4S，7S,12S)-7-環(huán)己基-N-((1R,2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16，18-亞乙烯基-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺736.3見(jiàn)實(shí)施例15，獨(dú)立的非對(duì)映體A1,B39<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>86,III-107(6R,8S,llS,14aR,17aS，19E)-ll-環(huán)己基-N-((lR,2S)-l-([(環(huán)丙磺?；?#^]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10，13-二氧代-7,8,10,11,12,13，14a,15，16,l7，17a,18-十二氫-6H-l,21陽(yáng)亞乙烯基-6,9-橋亞甲基環(huán)戊[r]吡啶并[2,3誦k〗[l,10,3,6〗二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-8-羧酰胺760.5見(jiàn)實(shí)施例14,獨(dú)立的非對(duì)映體A1，B4187,III-108(6R,8S,llS,14aS，17aS)-ll國(guó)環(huán)己基-N-((lR,2S)-H[(環(huán)丙磺?；?#^]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-lO，13-二氧代-7,8,10,11,12,13,14a,15,16,l7,17a,18,19,20-十四氫-6H-l,21-亞乙烯基-6,9-橋亞甲基環(huán)戊[r]吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-8-羧酰胺762.6見(jiàn)實(shí)施例15，獨(dú)立的非對(duì)映體A1,B4188,III-109(6R，8S,llS,14aR,17aR)-ll-環(huán)己基-N-((lR,2S)-l-([(環(huán)丙磺酰基)皿]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-lO，13-二氧代-7,8,10,11,12,13，14a,15,16,17,17a,18,19,20-十四氫-6H-l,21-亞乙烯基-6,9-橋亞甲基環(huán)戊[r]吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-8-羧酰胺762.6見(jiàn)實(shí)施例15，獨(dú)立的非對(duì)映體A1,B41<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>105,m-25(2R，4S,7S)-7-叔丁基-N-((1R,2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?1^]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12，13-十IL-2H-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并[3,2-r][l,5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺692.6見(jiàn)實(shí)施例14A1,B53使用合適的方法和合適的A、B和C中間體制備下述化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱L腿S(M+H)+根據(jù)下述方法使用合適的中間體制備中間體106,III-12小(2R,4S,7S)-7-叔丁基-N-((l民2S)陽(yáng)l-([(環(huán)丙磺酰基)#^]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氣基-6,9-二氧代-3,4，6,7,8,9,12,13，14，15-十氬-2H,11H-16,18陽(yáng)亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k〗[l，10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺726.5見(jiàn)實(shí)施例15A1,B2，Cl107,III-124'《f(2R,4S，7S)-7-叔丁基-N-((1艮2R)-卜{[(環(huán)、丙石黃?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-23-甲M-6,9-二氧代-3,4，6,7,8,9，12,13,14,15-十氫-2H,11H-16,18國(guó)亞乙烯基-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺728.6見(jiàn)實(shí)施例15A3,B2，Cl<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>實(shí)施例B:體內(nèi)毒性將化合物在吐溫/水的混合物中配制，通過(guò)靜脈內(nèi)(i.v.)途徑給藥(以每周一次的頻率給藥超過(guò)3周，注射的體積為每棵鼠0.2ml，化合物的劑量逐漸增加6.25、12.5、25和50mg/kg)于體重約為20g的棵鼠(bab/c，由IffaCredo提供)。最大耐受量(MTD)為既不引起死亡也不使得體重減少超過(guò)20%的最大劑量。例如，實(shí)施例2化合物的MTD為5mg/kg(靜脈內(nèi)給藥3周，每周一次)，或者，采用HCT116對(duì)其進(jìn)行的體內(nèi)活性研究表明，該化合物較其"非-酯化"的相近結(jié)構(gòu)同系物(制備2化合物)毒性低2倍。實(shí)施例C:藥用組合物制備1000片片劑，每一片含有10mg活性成分實(shí)施例2化合物...........................................................................................10g羥丙基纖維素...............................................................................................2g小麥淀粉.......................................................................................................10g乳糖.............................................................................................................謂g硬脂酸鎂......................................................................................................3g滑石粉...........................................................................................................3g。<table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table>120,III-137《余，(2民4S,7S,12民14E)-7-環(huán)戊基-N-((1R,2S)-1-U(環(huán)丙磺?；?tt]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-12-甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7，8，9,12,13-八氫-2H,llH-16，18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][l，10,3，6]二氧雜二氮雜環(huán)二十烯-4-羧酰胺750.4見(jiàn)實(shí)施例14，單獨(dú)的非對(duì)映體Al,B48,Cl121,III-138T、(2R，4S,7S,12S)-7-環(huán)戊基-N-((IR,2S)-l-([(環(huán)丙磺酰基)皿]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-12-甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,11H-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞曱基吡啶并[2，3-k][l，10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺752.4見(jiàn)實(shí)施例15，單獨(dú)的非對(duì)映體Al,B48,Cl122,III-139:導(dǎo)，(2R,4S，7S,12R)-7-環(huán)戊基-N-((IR,2S)-l-([(環(huán)丙磺酰基)#^]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-12-甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14，15-十氫-2H,11H-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺752.5見(jiàn)實(shí)施例15，單獨(dú)的非對(duì)映體Al,B48，Cl<table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>145,III-158(2R,4S,7S)-7-環(huán)己基-N-((1R，2S)-l國(guó)([(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-22-曱氧基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫誦2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺754.5見(jiàn)實(shí)施例14，步驟5A3,D10146,III-159(2R,4S,7S)-7-叔丁基-N-((1R,2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-羥基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8，9,12，13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10，3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺712.5見(jiàn)實(shí)施例14，步驟5Al,Dll147,III-160J木一(2R,4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R,2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-22-(三氟甲氧基)-3,4，6,7,8,9，12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3國(guó)k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺780.5見(jiàn)實(shí)施例15A1,D15<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table>氮雜環(huán)十九埽-4-羧酰胺(實(shí)施例129,111-31)(25mg，0.034mmol)在THF(2mL)的溶液中加入苯基硼酸(5.6mg,0.0447mmol)、碳酸銫(56mg,0.16mmol)和三環(huán)己基膦(l.Omg,0.34mmol)。向該混合物中加入Pd2(dba)3(1.6mg，0.00172mmol),混合物加熱到80。C并保持兩小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮，通過(guò)反相HPLC純化，得到作為泡沫的標(biāo)題化合物(20mg)。LRMS(ESI)m/z770.6[(M+H)+;計(jì)算為C41H48N508S:770.3]。(2R,4S,7S,14EV7-叔丁基-20-氯-N-mR,2SVl-IT曱氨基)羰基l-2-乙烯基環(huán)丙基}-6,9-二氧代-3,4,6,7.8.9.12,13-八氫-2111111-16,18一聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kl「l,10丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺ail畫173)向(2R,4S,7S,14E)-7-叔丁基-20-氯-N-((lR,2S)-l-([(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13-八氫-2H,11H-16,18-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺(實(shí)施例129,111-31)(20mg,0.0275mmol)在THF(lmL)中的溶液中加入40。/o甲胺水溶液，混4、物在微波反應(yīng)器中在180。C下加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并通過(guò)反相HPLC純化，得到2mg作為泡沫的產(chǎn)品。LRMS(ESI)m/z638.5[(M+H)+;計(jì)算為C33H41C1N506:638.3]。(2R,4S,7SV7-叔丁基-N-nR,2SVl-U(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基-6.9-二氣代-22-苯基-3,4,6,7,8.9.12.13,14、15-十氫-2圧11^16,18-(聯(lián)亞甲基)-2.5-橋亞甲基吡啶并「2》1^1,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺(111-174)實(shí)施例160實(shí)施例161向含有(2R,4S,7S)-7-叔丁基-N-((lR，2S)-l-([(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,11H-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺(III-38)(實(shí)施例13)(17mg,0.021mmol)在曱苯(lmL)中的溶液的密封管中加入苯基硼酸(3mg,1.1mmol)、2M碳酸鈉(0.021mL,0.041mmol)、和四(三苯基膦)釔(lmg,0.001mmol)。反應(yīng)混合物在8CTC下加熱10小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1NHC1、鹽水洗滌，干燥有機(jī)物并濃縮，得到黃色的油。得到的油通過(guò)反相HPLC純化，得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物(5mg)。LRMS(ESI)m/z772.7[(M+H)+;計(jì)算為C41H50N5O8S:772.3]。nR,2S)-l-"rn5S,18S.20R)-2-(二甲基氨基V15-異丙基-13,16-二氣代-8,9,10,11,13,14,15,16,19,20-十氫-7H,18H-4,6-(聯(lián)亞甲基V17、20-橋亞甲基嘧啶并「4,5-kl「U0丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-18-基l羰基l氨基V2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸(III-175)步驟l:1-叔丁基2-「2-〖三甲基甲硅烷基)乙基l(2S,4S〗-4-羥基吡咯烷-U-二羧酸酯實(shí)施例162向冷卻到(TC的1-叔丁基2-甲基(2S,4S)-4-羥基吡咯烷-l,2-二羧酸酯(l.Og,4.08mmol)在THF(30mL)和水(6mL)的溶液中加入1MNaOH溶液(6.12mL,6.12mmo1)。混合物在此溫度下?lián)璋?小時(shí)。這時(shí)，TLC(100%Et20)顯示起始物質(zhì)完全消耗，并且形成了極性更強(qiáng)的化合物(KMn〇4染料)。然后真空除去THF,并且用1NHC1將水層的pH調(diào)節(jié)到2-3。然后，混合物用EtOAc萃取，用MgS04干燥，并真空除去溶劑。LC-MS顯示主要產(chǎn)品具有所需質(zhì)量。然后，將粗化合物置于PhMe(30mL)中，加入O-2-三甲基甲硅烷基-N,N'-二異丙基異脲(T.Eicher,M.Ott,A.SpeicherSynthesis,1996,755-762)(1.99g,8.15mmol),混合物回流2小時(shí)。這時(shí)，加入30。/()EtOAc/己烷(10mL),將混合物過(guò)濾。然后真空除去溶劑，粗產(chǎn)品在二氧化硅上純化(40。/。EtOAc/乙烷)，得到標(biāo)題化合物(1.23g)。LRMS(M+H)+=332.2。歩驟2:1-叔丁基2-『2-(三甲基甲硅烷基)乙基l〖2S,4SV4-「〖2-氯-6-碘全唑啉_4-基)氧基1吡咯烷-1,2-二羧酸酯向得自步驟1的產(chǎn)品(1.02g,3.08mmol)和2，4-二氯-6-碘喹唑啉(1.0g,3.08mmol)(M.C.Venuti等，J.MedChem.1988,31,2136-2145)在甲苯(25mL)中的溶液中加入60。/o的氰化鈉(600mg,過(guò)量)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘。反應(yīng)混合物在pH為5.2的水冷的檸檬酸鹽緩沖液和EtOAc之間小心地分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)品在二氧化硅上通過(guò)色譜純化(0-30%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.61g)。步驟3:1-叔丁基2-「2-(三甲基甲硅烷基)乙基K2S,4SV4-「〖2-氯-6-乙烯基喹唑啉-4-基)氧基lp比咯烷-l,2-二羧酸酯如實(shí)施例1的步驟3中所述的方法，從1-叔丁基2-[2-(三曱基曱硅烷基)乙基](2S，4S)-4-[(2-氯-6-碘喹唑啉-4-基)氧基]p比咯烷-l,2-二羧酸酯制備標(biāo)題化合物。歩驟4:^「戊-4-烯-1-基氣基)羰基1丄-纈氨?；?(4!1)-44「2-011-1,2,3-苯并三唑-l-基氧基V6-乙烯基喹唑啉-4-基l氧基卜L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯將1-叔丁基2-[2-(三曱基甲硅烷基)乙基](2S,4S)-4-[(2-氯-6-乙烯基奮哇啉-4-基)氧基]p比咯烷-l,2-二羧酸酯(495mg,0.95mmol)在EtOAC(lOmL)中的溶液冷卻到0°C,氯化氫鼓泡通過(guò)30分鐘。然后氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)5分鐘，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物與EtOAc(x3)共沸。將殘余物溶解在DMF(5mL)和DIPEA(479|iL,2.67mmol)中，加入中間體B3(307mg,1.34mmol)和TBTU(472mg,1.47mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并在pH為5.2的檸檬酸鹽緩沖液和EtOAc之間分配。有機(jī)相用水、飽和NaHCOg溶液、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)品在二氧化硅上通過(guò)色語(yǔ)純化(5-50%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(479mg)。LRMS(M+H)+=702.3。步驟5:(7E,15S,18S,20RV2-OH-l,2,3-苯并三唑-l-基氧基V15-異丙基-13,16-二氧代-10,11,13,14,15,16,19,20-八氫-911,1811-4,6-(聯(lián)亞甲基)-17,20-橋亞甲基嘧啶并「4,5-kin,10，3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-18-羧酸2-(三曱基曱硅烷基)乙酯使用實(shí)施例1的步驟4中所述方法，從步驟4的產(chǎn)品制備標(biāo)題化合物。步驟6:(7E,15S,18S,20RV2-(二曱基氨基V15-異丙基-13,16-二氧代-10,11,13,14,15,16J9,20-八氫-9H,18H-4,6-(聯(lián)亞甲基)-17,20-橋亞曱基嘧啶并「《5-kl『U0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-18-羧酸2-(三甲基甲硅烷基乙酯向得自步驟4的產(chǎn)品(130mg,0.185mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入2.0M二甲胺在THF(0.5mL,1.0mmol)中的溶液，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。再次加入在THF(0.5mL,1.0mmol)中的2.0M二曱胺，反應(yīng)再攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮成油，在二氧化硅上使用梯度洗脫(從二氯甲烷到5%的丙酮/二氯曱烷)進(jìn)行色譜分離，得到作為油的標(biāo)題化合物(92mg)。LRMS(M+H)+=612.4。步驟7:(15S,18S,20RV2-(二甲基氨基V15-異丙基-13,16-二氧代-8,9,10,11,13,14,15,16,19,20-十氫-7H,18H-4,6-(聯(lián)亞曱基)-17，20-橋亞甲基嘧啶并K5-kl「U0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-18-羧酸2-(三曱基曱硅烷基乙酯在氮?dú)庀孪虻米圆襟E5的油(92mg,0.151mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入10%的鈀/碳(20mg),混合物在氫氣(latm)下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾并真空濃縮，得到作為油的產(chǎn)品(92mg)。LRMS(M+H)+=614.3。步驟8:(15S,18S,20RV2-(二曱基氨基V15-異丙基-13，16-二氧代-8,9,10,11,13,14,15,16,19,20-十氫-7H,18H-4,6-(聯(lián)亞曱基V17,20-橋亞甲基嘧啶并「4,5-kl「U0丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-18-羧酸在氮?dú)庀孪虻米圆襟E6的油(92mg,0.151mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入四丁基氟化銨在THF(0.9mL，0.90mmol)中的1.0M溶液。反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，然后真空濃縮，得到油。LRMS(M+H)+=514。歩驟9:011,28)-1-〖"(158,188,2010-2-(二甲基氨基)-15-異丙基-13,16-二氧代-8,9,10,11,13,14,15,16、19,20-十氫-7H,18H-4,6-(聯(lián)亞甲基)-17，20-橋亞曱基嘧啶并K5-kl「U0丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-18-基l羰基l氨基V2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯將得自步驟7的油溶解在DMF(2mL)和二異丙胺(80^L,0.45mmol)中，加入(2R,3S)-3-乙烯基-2-氨基環(huán)丙基羧酸乙酯鹽酸鹽(中間體A2)(44mg,0.23mmol),然后加入TBTU(36mg,0.23mmol),反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc(20mL)稀釋，用pH為5.2的檸檬酸(IOmL)、10。/。的^^酸氬鈉水溶液(10mL)洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得詢油，將油在二氧化硅上色譜分離(30到100%的乙酸乙酯/己烷)，得到作為油的標(biāo)題化合物45mg)。LRMS(M+H)+=651.4。步驟10:nR,2SVl-arn5S,18S,20R)-2"二甲基氨基)-15-異丙基-13J6畫二氧代-8,9,10,ll，13,14,15,16,19,20-十氫-7H,18H-4,6-(聯(lián)亞甲基V17,20國(guó)橋亞甲基嘧啶并「4,5-kl「l,10，3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-18-基l羰基)氨基V2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸(III-175)向得自步驟8的油(45mg,0.068mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入氬氧化鋰(16mg,0.68mmol)在水(0.4mL)中的溶液，混合物在40。C下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)混合物用1N鹽酸(0.7mL)稀釋，并通過(guò)反相HPLC純化，濃縮后得到作為泡沫的標(biāo)題化合物(45mg)。力NMR(500Mh^CD3OD)S8.69(s,1H),7.82(d，1HJ=1,7Hz),7.79(dd,1HJ=8.5和1.9Hz)，7.68(d,1H,J=8.5Hz),6.25(叫IH),5.84(m,1H),5.27(dd,lH，J=16.8和1.5Hz),5.09(dd'眠J10.3和1.7Hz)，4.71(d,諷J1.7Hz),4.66(t,1H>J=10.0Hz),4,17(m,1H),4.02(邁,2H),3.732H),3.44(brs,6H),2.86(叫IH),2.69(nu1H),2.19(dd,1H,J-17.6和8.8Hz)，2.02(邁,iH)，1>80(叫1H),1.68(m，2H),1.40-1.55(m，3H)，UO-1.30(m'2H),1.02(d,6H)ppm;LRMS(ESI)bj/z623.3[(M+H)+;斗未為C32H43N607:623,33.使用合適的方法和合適的A和B中間體，制備下述化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table>歩驟1:nR,2SVl-(7「(2R,4S,7S,14EV7-叔丁基-6.9-二氣代-3,4,6,7,8,9,12，13-八氫-2111111-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞曱基吡啶并「2,3-kin,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-基l羰基l氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸將(211,43,73)-7-^又丁基-6,9-二氧4戈-3,4,6,7,8,9,12,13-/\氪-2H,llH-16,18-聯(lián)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酉旨(實(shí)施例10，步驟4)(0.73g,0.1.43mmol)溶解在THF(20mL)和EtOH(lOmL)中，加入LiOH在水中(257mg在10mL中)的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后HPLC分析顯示反應(yīng)完成，加入3MHCl(5.0mL)，將混合物蒸發(fā)成固體。將固體在EtOAc(20mL)和水(20mL)之間分配，有機(jī)相用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮為泡沫，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。LRMS(MH-H)+=591.5。歩驟2:(2R,4S,7S,14EV7-叔丁基-N-rnR,2SVl-g「r二甲基氨基)磺?；鵯氨基〗羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基-6,9-二氧代-3,4,6,7乂9,12,13-八氫-21111&16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并〖2,3-1^1『1,10丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺(111-178)向得自步驟1的產(chǎn)品(IOOmg,0.169mmol)、N,N-二曱基石黃酰胺(84mg,0.677mmol)、DIPEA(0.148mL,0.847mmol)、和DMAP(83mg,0.677mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DBU(0.115mL,0.762mmol),混合物攪拌5分鐘。加入HATU(70.8mg,0.186mmole),混合物攪拌18小時(shí)。再加入HATU(15mg),混合物再攪拌3小時(shí)。然后通過(guò)制備級(jí)HPLC純化混合物，得到65mg作為泡沫的標(biāo)題化合物。&NMR(500MH2;CDC13)59.62(s，1H),8,26(s,1H),7.89(d,1H,/。6.17.64(d,J-8.3Hz),7.50(d山1H,1.7和8.3Hz),7.20(d,5.8Hz),7.17(s,1H)，6.50(d,1H,J-15.8Hz)，(m,1H),5.82(邁，1H),.5.66(m,2H)，5.17(dd,0.8和17.!Hz),5.091H,0.8和10.3Hz),4.61(41H,/10.3Hz)，4.48(m>3H)，3,94(m,2H),2.83(s,6H)，2.73(in,1H),2.46(m,1H),2.38(v2H),2.00(m,2H),1.85(m,2H),1.34(m，.lH),1.08(s，9H).LRMS(ESI)w/z697,5〖(M+H)+;計(jì)算為CmHuN^OsS:697.3〗，實(shí)施例166〖2R,4S,7S,14EV7-叔丁基-6,9-二氧代-N-(TlR,2SV14「(哌啶-l-基磺?；?氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基V3,4,6,7乂9,12,13-八氫-2PUlH-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞曱基吡啶并「2,3-kl「U0丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺an-i79)才艮據(jù)實(shí)施例165所述方法，在步驟2中使用哌啶-l-磺酰胺制備實(shí)施例166。LRMS(ESI)m/z737.5[(M+H)+;計(jì)算為C37H49N608S:737.3]。實(shí)施例167(2R,4S,7S,14EVN-miUSVl-R^芐基〖曱基)氨基l磺?；鵯氨基)羰基1-2-乙烯基環(huán)丙基}-7-叔丁基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13-八氫-2111111-16,18-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡啶并『2,3-1^1,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺(111-180)根據(jù)實(shí)施例165所述的方法，在步驟2中使用N-千基-N-甲磺酰胺制備實(shí)施例167。LRMS(ESI)m/z773.6[(M+H)+;計(jì)算為C40H49N6O8S:773.3]。實(shí)施例168(2R,4S.7SV7-環(huán)己基-N-「nR,2SVl-(7IY二甲基氨基)磺?；鵯氨基l羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基1-23-曱氣基-12,12-二甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基V2,5-橋亞甲基吡啶并「2、3-kl「U0丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺an-181)步驟1:nR,2SVl-(m2R,4S,7SV7-環(huán)己基-23-甲氣基-12,12-二曱基-6,9-二氣代-3,4,6,7,8,9,12，13.14,15-十氫-2111111-16,18-〖聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kl「U(U,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-基l羰基l氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯使用實(shí)施例15所述的方法，使用中間體A2、B23和C1制備(lR,2S)-l-(([(2R,4S,7S)-7-環(huán)己基-23-曱氧基-12,12-二曱基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-211,1111-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-基]羰基)氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯。LRMS(M+H)+=705.6。步驟2:(2R,4S,7SV7-環(huán)己基-N-『nR，2SVl-(m二甲基氨基)磺?；鵯氨基}羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基1-23-甲氣基-12,12-二曱基-6;-二氧代誦3,4,6,7,8,9,12,13，14，15-十氬-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基V2,5-橋亞甲基吡啶并f2,3-klH，10丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺根據(jù)實(shí)施例165所述方法，在步驟1中使用(lR,2S)-l-(([(2R,4S,7S)-7-環(huán)己基-23-甲氧基-12,12-二曱基-6,9-二氧代國(guó)3,4,6，7,8，9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16，18-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-基]羰基)氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯制備實(shí)施例168。LRMS(ESI)m/z783.6[(M+H)+;計(jì)算為C39H55N609S:783.4]。實(shí)施例169〖2&48,75)-22-溴-7-叔丁基-:^-〖〖11^25)-14「〖環(huán)丙磺酰基)氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二IU戈-3，4，6,7，8,9,12,13,14,15-十氫2H,llH國(guó)16,18-耳關(guān)亞曱基-2,5-橋亞甲基吡啶并「2,3-kirU0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺an-i82)m-i82歩驟1:(2R,4S,7SV22-溴-7-叔丁基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氬-2H,llH-16、18-(聯(lián)亞甲基V2,5-橋亞曱基吡啶并「2,3-kl「U0，3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯(lII-186)和(2R,4S，7S)-17,22-二溴-7-叔丁基-6,9-二氧代-3,4，6，7，8,9，12,13,14,15-十氫-211,1111-16,18-(聯(lián)亞曱基)-2,5-橋亞曱基吡啶并『2,3-kin,10,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>根據(jù)實(shí)施例13的步驟1,使用N-溴琥珀酰亞胺制備化合物III-186和111-187。通過(guò)反相HPLC來(lái)分離單溴代和二溴代的化合物。m-186:LRMS(M+H)+=590.4。III-187:LRMS(M+H)+=668.3。步驟2:(2R,4S,7SV22-溴-7-叔丁基-N-(TlR,2SVl-n(環(huán)丙磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-6,9-二氧代-3，4,6,7,8,9,12,13,14,15-十氫-2H,llH-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并r2,3-kirU0,3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺an-i82)使用實(shí)施例14的步驟4和5所述方法，從III-186制備實(shí)施例。LRMS(ESI)m/z774.5[(M+H)+;計(jì)算為C35H45BrN508S:774.2]。(2R,4S,7SV17,22-二渙-7-叔丁基-N-(TlR,2SV:U「〖環(huán)丙磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9，12J3J4,15-十氬-2111111-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2.5-橋亞曱基吡啶并「2,3-]^「1,10丄61二氣雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺an-183)使用實(shí)施例14的步驟4和5所述的方法從m-187制備標(biāo)題化合物。LRMS(ESI)m/z852.5[(M+H)+;計(jì)算為C35H44Br2N508S:852.1]。實(shí)施例170實(shí)施例171(2R,4S,7SV7-環(huán)己基-N-(TlR,2SVl-m環(huán)丙磺?；?氨基l羰基V2-乙烯<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>再加入催化劑(5mg),反應(yīng)混合物在90。C下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并在二氧化硅上色譜分離(20到50%的EtOAc/己烷)，得到不純的產(chǎn)品。用制備級(jí)HPLC進(jìn)行純化，得到作為泡沫的標(biāo)題化合物(140mg)。LRMS(M+H)+=594.5。步驟3:(2R,4S,7SV7-環(huán)己基-N-(TlR,2SVl-U(環(huán)丙磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基V22-甲氧基-12J2,14-三甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,11,12,13,14-十氬-2H-15，17-亞乙烯基-2,5-橋亞甲基吡咬并「2,3-kl「U0，3，61二氧雜二氮雜環(huán)十八烯-4-羧酰胺aiI-184)根據(jù)實(shí)施例14的步驟4和5所述的方法，在步驟5中使用中間體Al,從步驟2的產(chǎn)品制備(2R,4S,7S)-7-環(huán)己基-N-((lR,2S)-l-([(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-曱氧基-12,12,14-三甲基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,11,12,13,14-十氬-2H-15,17-亞乙烯基-2,5-橋亞曱基p比。定并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十八烯-4-羧酰胺(III-184)。LRMS(ESI)m/z780.6[(M+H)+;計(jì)算為C4。H53N509S:780,4]。(2R.4S,7SV7-叔丁基-N-(TlR.2SVl-U(環(huán)丙磺酰基)氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基V6,9-二氧代-14,15-二脫氫-3,4,6、7,8,9,12,13-八氫-2圧1111-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-1^1「1,10丄61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺aiI-185)歩驟l:1,2-吡咯烷二羧酸，4-「(7-溴-l-異喹啉基)氧基-,l-(l,l-二曱基乙基)2-乙基酯，〖2S,4RV實(shí)施例172<formula>formulaseeoriginaldocumentpage197</formula>在室溫下向二碳酸二叔丁酯(1.14g,5.23mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入Et3N(2.08mL,14.9mmol)和(4R)-4-[(7-溴異咬啉-l-基)氧基]-L-脯氨酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例10,步驟1)(1.5g,3.73mmol)。15分鐘后，加入DCM(150mL),溶液用1NHC1萃取。有機(jī)層用1^(:03干燥，真空除去溶劑。粗產(chǎn)品在硅膠上純化(梯度洗脫0-30%的EtOAc/己烷)，得到作為泡沫的標(biāo)題化合物(1.73g)。LRMS(M+H)+計(jì)算值=465.1;測(cè)量值465.2。步驟2:N-〖U5-(l-W3R,5S)-l-〖叔丁氧基羰基V5-(乙氧基羰基)p比咯烷-3-基1氧基}異喹啉-7-基〗戊-4-炔-1-基1氧基}羰基)-3-甲基丄-纈氨酸向在脫氣的THF(IOmL)和吡咯烷(10ml)中的得自步驟1的部分產(chǎn)品(0.94g,2.02mmol)中力口入中間體Bll、3-曱基-N-[(戊-4-炔-l-基氧基)羰基]-L畫纈氨酸(0.8g,3.33mmol)、Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)、Cul(19mg,0.1mmol)。然后將混合物加熱到70。C并保持2小時(shí)。然后將混合物倒入水和EtOAc的混合物中，用1NHCl將pH調(diào)節(jié)到1。然后分離有機(jī)層，用MgS04干燥，蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)品在硅膠上純化(20-100%的EtOAc/己烷)，得到作為泡沫的標(biāo)題化合物(1.2g)。LRMS(M+H)+計(jì)算值=626.3;測(cè)量值626.4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage197</formula>步驟3:(2R,4S,7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-14，15-二脫氫-3,4,6丄8,9,12,13-八氫-2111111-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞曱基吡啶并「2,3-kl「U0，3，61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸7-乙基酯向得自步驟2的部分產(chǎn)品(0.93g,1.49mmol)中加入HCl/二氧雜環(huán)己烷(37mL,4M,148mmo1)?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后真空除去溶劑。然后將DCM(400mL)與DIEA(1.3mL,7.4mmol)和HATU(622mg,1.6mmol)—起加入混合物中。20小時(shí)后，真空除去溶劑，粗產(chǎn)品在硅膠上純化(梯度洗脫0-60%的EtOAc/己烷)，得到作為泡沫的標(biāo)題化合物(0.11g)。LRMS(M+H)+計(jì)算值=508.3;測(cè)量值508.4。步驟4:(2R,4S,7SV7-叔丁基-N-(TlR,2S)-14「(環(huán)丙磺?；?氨基l羰基V2-(乙烯基環(huán)丙基V6,9-二氧代-14,15-二脫氫-3,4,6,7,8,9,12,13-八氫-211.11&16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-甲基吡啶并「2,3-1^1,10.3,61二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酰胺(111-185)使用實(shí)施例14中步驟4和5所述的方法，從(211,43,78)-7-叔丁基-6,9-二氧代-14,15-二脫氫-3,4,6,7,8,9,12,13-八氬-2H,llH-16,18-(聯(lián)亞甲基)-2,5-橋亞曱基吡啶并[2,3-k][l,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-羧酸7-乙基酯和中間體Al制備標(biāo)題化合物。LRMS(ESI)m/z692.3[(M+H)+;計(jì)算為C35H42N508S:692.3]。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中n是1或2；R1是CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、或四唑基；R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述的烷基、烯基或環(huán)烷基任選地被1到3個(gè)鹵素取代；R3是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、或Het，其中芳基是苯基或萘基，且所述烷基、環(huán)烷基或芳基任選地被1到3個(gè)取代基取代，所述1到3個(gè)取代基選自鹵素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；Het是具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被1到3個(gè)取代基取代，所述1到3個(gè)取代基選自鹵素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；R4是H、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-8)烷基、或芳基(C1-8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，且所述的烷基、環(huán)烷基、或芳基任選地被1到3個(gè)取代基取代，所述1到3個(gè)取代基選自鹵素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；R5是H、鹵素、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、N(R7)2、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基或烷氧基任選地被1到4個(gè)取代基取代，所述1到4個(gè)取代基選自鹵素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的兩個(gè)相鄰取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；R6是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基(C1-C8烷基)、其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基任選地被1到2個(gè)W’取代基取代；其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基、每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；Y是C(＝O)、SO2、或C(＝N-CN)；Z是C(R10)2、O、或N(R4)；M是C1-C12亞烷基或C2-C12亞烯基或C2-C12亞炔基，其中所述亞烷基或亞烯基任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述1、2或3個(gè)取代基選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、和芳基(C1-C8烷基)；其中M的相鄰碳原子上的2個(gè)取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，或M的同一個(gè)碳原子上的2個(gè)取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；A是C(R11)或N；當(dāng)R5不是H時(shí)，R11是H、C1-C16烷基、鹵素、OR10、SR10、或N(R10)2；當(dāng)R5是H時(shí)，R11是H、C1-C6烷基、鹵素、OH、C1-C6烷氧基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、N(R7)2、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基或烷氧基任選地被1到4個(gè)取代基取代，所述1到4個(gè)取代基選自鹵素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基上的2個(gè)相鄰取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；或者R5和R11任選地一起形成含有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到6元飽和、不飽和的非芳香性環(huán)或芳環(huán)；每個(gè)R7獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基任選地被1到2個(gè)W’取代基取代；其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基，每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；每個(gè)W獨(dú)立地是H、鹵素、OR7、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR7、CO2R7、CON(R7)2、C(O)R7、N(R10)C(O)R7、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R7、SO2N(R7)2、NHCOOR7、NHCONHR7、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中兩個(gè)相鄰的W部分任選地與它們所連接的原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到6元飽和、不飽和的非芳香性環(huán)或芳環(huán)；每個(gè)W′獨(dú)立地是鹵素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)，且雜環(huán)基是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中2個(gè)相鄰的W′部分任選地與它們所連接的原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S雜原子的5到6元飽和、不飽和的非芳香性環(huán)或芳環(huán)；R8是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)、或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地被1到4個(gè)取代基取代，所述取代基選自芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基；每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)；且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；R9是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)、或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地被1到4個(gè)取代基取代，所述取代基選自芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基或萘基；每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元芳環(huán)；且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是通過(guò)環(huán)碳原子或氮原子連接的具有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5到7元飽和或不飽和的非芳香性環(huán)；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基上的兩個(gè)相鄰的取代基任選地一起形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；或R8和R9任選地與它們所連接的氮原子一起形成具有0-2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的4-8元單環(huán)；且每個(gè)R10獨(dú)立地是H或C1-C6烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式m的化合物3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是C02R1Q或CONR10SO2R6。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R^是C02H。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Ri是CONHS02R6。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中W是CONHS02R6，其中R"是C3-Cs環(huán)烷基、d-Q烷基、芳基或芳基(d-C4)烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R"是d-C4烷基或C2-C4烯基。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R是任選地被1到3個(gè)卣素取代基取代的CrC6環(huán)烷基或(VCs烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中rS是H、卣素、芳基、雜芳基或N(R7)2。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中RS是H或鹵素。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中rs是芳基或雜芳基。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Y是C二O。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中Z是O、NH、N(d-Cs烷基)或C(R1Q)2。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中M是未取代的CrC7亞烷基或未取代的CVC7亞烯基。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中n是l，且W是H、C廣Q烷氧基、d-Q烷基、OH、鹵素、N(R7)2,其中R7是H或d-Q烷基。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中A是N。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中A是C(R11),其中RH是H、d-Q烷基、d-Q烷氧基、羥基或鹵素。18.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R是CrC4烯基，115是H、R6是C3-C8環(huán)烷基，W是R7或H,Y是C(O),Z是O,且n是l。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中M選自20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中W是C5-C6環(huán)烷基或C3-C5烷基。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中116是。3-(:5環(huán)烷基。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自化合物III-1到111-38:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物選自III-39到III-187:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是(lR,2S)-l-({[(2R,4S，7S)-7-叔丁基-6,9-二氧代-3,4,6,7,8，9,12,13-八氫-2&11!1-16,18-聯(lián)亞甲基-2,5-橋亞甲基吡啶并[2,3-^[1，10,3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烷-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸。25.—種藥物組合物，其包括有效量的權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)可接受的載體。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包括選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、和抗感染劑的第二治療劑。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述的HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。28.權(quán)利要求l-24中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于在需要其的受試者中抑制HCVNS3蛋白酶活性的藥物中的用途。29.權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于在需要其的受試<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>者中預(yù)防或治療HCV感染的藥物中的用途。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中所述的藥劑進(jìn)一步包括至少一種選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、和抗感染劑的第二治療劑。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的用途，其中所述的HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。全文摘要本發(fā)明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的式(I)的大環(huán)化合物、其合成、以及其用于治療或預(yù)防HCV感染中的用途。文檔編號(hào)A61P31/14GK101233148SQ200680028188公開日2008年7月30日申請(qǐng)日期2006年7月28日優(yōu)先權(quán)日2005年8月1日發(fā)明者D·B·奧爾森,J·A·麥考利,J·P·瓦卡,M·K·霍洛維,M·T·魯?shù)?N·J·利弗頓,S·W·盧德默爾申請(qǐng)人:默克公司