專利名稱：：環(huán)狀縮酚酸肽化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于具有驅(qū)蟲活性的新的縮酚酸肽衍生物。
背景技術(shù)：
：在特開平3-35796和特開平5-170749中公布了使用微生物制備縮酚酸肽衍生物的制備方法。已知的具有驅(qū)蟲活性的縮酚酸肽物質(zhì)有PF1022物質(zhì)(特開平3-35796)和PF1022B物質(zhì)、PF1022C物質(zhì)、PF1022D物質(zhì)(特開平5-170749)，在這些化合物中，現(xiàn)已查明PF1022物質(zhì)對于消化道內(nèi)的寄生蟲(寄生在胃和腸中的鞭蟲、捻轉(zhuǎn)血矛線蟲、毛圓線蟲、蛔蟲)是有效的。本發(fā)明的目的是提供對于消化道內(nèi)的寄生蟲具有更強活性、并且對于組織內(nèi)的寄生蟲(寄生在脈管中的吳策線蟲屬等、寄生在肺中的后圓線蟲屬等、寄生在肝臟中的片吸蟲屬等)也有效的藥劑。發(fā)明的說明本發(fā)明的目的化合物縮酚酸肽衍生物(I)可以用下面的通式表示。式中，A是具有適當取代基的芐基，Aa、B和D各自表示低級烷基，C表示氫或低級烷基。根據(jù)本發(fā)明，可以采用下述方法制備目的化合物肽衍生物(I)。在下述制備方法中，需要指出的是D體、L體和DL體中任一種情況均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。但是，在說明下述制備方法的過程中，為了方便起見，只對D體、L體的情況加以說明。制備方法1或氨基或者羧基的反應性衍生物或其鹽或其鹽制備方法2或其鹽或其鹽制備方法3或其鹽或其鹽制備方法4或其鹽或其鹽制備方法5或其鹽或其鹽制備方法6或其鹽或其鹽制備方法7或其鹽或其鹽制備方法8或其鹽或其鹽式中，A、Aa、B、C和D分別與前面的含義相同，R是氫或氨基保護基，A1是芐基或具有低級烷氧基的芐基，A2是具有硝基或硝基和低級烷氧基的芐基，A3是具有氨基或氨基和低級烷氧基的芐基，A4是一或二低級烷基氨基芐基或具有一或二低級烷基氨基和低級烷氧基的芐基，A5是具有環(huán)狀氨基或環(huán)狀氨基和低級烷氧基的芐基，A6是具有羥基或羥基和低級烷氧基的芐基，A7是具有低級烷氧基的芐基，A8是具有被保護的氨基的芐基，A9是具有氨基的芐基。在本說明書中，氨基酸、肽、保護基、縮合劑等采用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中常用的、由IUPAC-IUB(生物化學命名法委員會)規(guī)定的簡寫符號表示。另外，如果沒有特別指出，氨基酸及其殘基用這樣的簡寫符號表示時是指L型配置的化合物和殘基，D型配置的化合物和殘基用D-的形式表示。本發(fā)明中使用的簡寫符號列舉如下。p-Me2NPhLac3-(4-二甲氨基苯基)-2-羥基丙酸〔β-(對二甲氨基苯基)乳酸〕p-MorPhLac2-羥基-3-(4-嗎啉代苯基)丙酸〔β-(對嗎啉代苯基)乳酸〕p-MeOPhLac2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸〔β-(對甲氧基苯基)乳酸〕Lac2-羥基丙酸〔乳酸〕p-NO2PhLac2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酸〔β-(對硝基苯基)乳酸〕p-NH2PhLac3-(4-氨基苯基)-2-羥基丙酸〔β-(對氨基苯基)乳酸〕p-CbmNHPhLac2-羥基-3-(4-甲氧羰基氨基苯基)丙酸〔β-(對甲氧羰基氨基苯基)乳酸〕化合物(I)的適宜的鹽類可以舉出慣用的無毒性的鹽，即與各種堿的鹽和酸加成鹽。更具體地說，可以舉出堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽之類與無機堿的鹽；有機胺鹽(例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等)之類與有機堿的鹽；無機酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸加成鹽或有機磺酸加成鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)；與堿性氨基酸或酸性氨基酸的鹽(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)等。下面詳細地說明在本說明書的上文和下文中、本發(fā)明范圍內(nèi)所包含的各種定義的適當?shù)睦??！暗图墶保绻麤]有特別指出，是指碳原子數(shù)1-6、優(yōu)選的是1-4的范圍?！熬哂腥〈钠S基”中的適宜的取代基可以舉出羥基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基低級烷氧基、低級烷基、氨基、被保護的氨基、一或二取代的低級烷基氨基、環(huán)狀氨基、硝基、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等基團，這些取代基可以有1個或2個以上。適宜的“低級烷基”可以舉出具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。適宜的“低級烷氧基”可以舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等。適宜的“低級烷氧基低級烷氧基”可以舉出甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、甲氧丙氧基、乙氧異丙氧基等。適宜的“低級烷氧基低級烷氧基低級烷氧基”可以舉出甲氧基甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基丙氧基、乙氧基甲氧基異丙氧基等。適宜的“環(huán)狀氨基”可以是具有1個以上氮原子作為雜原子的芳環(huán)或脂環(huán)基，也可以是飽和或不飽和的、單環(huán)或稠合多環(huán)中的任一種，該環(huán)內(nèi)還可以再含有1個或2個以上的氮原子、氧原子、硫原子等雜原子。另外，該環(huán)狀氨基可以是螺環(huán)式也可以是橋連環(huán)式。該環(huán)狀氨基的構(gòu)成原子數(shù)沒有特別限制，例如在單環(huán)時是3-8員環(huán)，在雙環(huán)時是7-11員環(huán)。這樣的環(huán)狀氨基的例子有1-氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉-1-基、1-吡咯基、哌啶基、1，4-二氫吡啶-1-基、1，2，5，6-四氫吡啶-1-基、均哌啶子基等含有1個氮原子作為雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)基；1-咪唑烷基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、1-四唑基、1-哌嗪基、1-高哌啶子基、1，2-二氫噠嗪-1-基、1，2-二氫嘧啶-1-基、全氫嘧啶-1-基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基等含有2個以上氮原子作為雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)基；噁唑烷-3-基、2，3-二氫異噁唑-2-基、嗎啉代基等含有1-3個氮原子和1-2個氧原子作為雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)基；噻唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、硫代嗎啉代基等含有1-3個氮原子和1-2個硫原子作為雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)基；吲哚-1-基、1，2-二氫苯并咪唑-1-基、全氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-2-基等稠環(huán)基；2-氮雜螺〔4，5〕癸烷-2-基等螺環(huán)基；7-氮雜雙環(huán)〔2，2，1〕庚烷-7-基等橋連雜環(huán)基等?！耙换蚨图壨榛被笨梢耘e出氨基上被1或2個低級烷基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、叔戊基等)取代的基團，其適宜的例子可以舉出甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基等?！鞍被Ｗo基”和“被保護的氨基”中的氨基保護基可以舉出酰基低級烷?；缂柞；?、乙?；?、丙?；?、新戊酰基、己酰基等；一(或二或三)鹵代(低級)烷?；?，例如氯乙?；?、溴乙酰基、二氯乙?；?、三氟乙?；?；低級烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等；氨基甲?；环减；?，例如苯甲?；?、甲苯?；⑤良柞；龋环?低級)烷?；绫揭阴；?、苯丙酰基等；芳氧基羰基，例如苯氧羰基、萘氧羰基等；芳氧基(低級)烷?；?，例如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等；芳基乙醛酰基，例如苯基乙醛?；⑤粱胰；?；可以具有適當取代基的芳(低級)烷氧羰基，例如芐氧羰基、苯乙氧羰基、對硝基芐氧羰基等；取代或未取代的芳(低級)亞烷基，例如亞芐基、羥基亞芐基等；一(或二或三)苯基(低級)烷基之類的芳(低級)烷基，例如芐基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等。上述的氨基保護基中，可以含有氨基酸或肽化學領(lǐng)域中常用的、具有臨時保護氨基作用的保護基。適宜的“低級烷氧基取代的芐基”可以舉出例如4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，3，4-三甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、4-己氧芐基等低級烷氧基取代的芐基。適宜的“鹵素取代的芐基”可以舉出例如2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-氯芐基、4-氯芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，6-二氯芐基、2-溴芐基、2-溴-4-氯芐基等鹵原子取代的芐基。適宜的“低級烷基取代的芐基”可以舉出例如4-甲基芐基、4-乙基芐基、4-丙基芐基、4-異丙基芐基、4-丁基芐基、4-異丁基芐基、4-叔丁芐基、4-戊基芐基、4-己基芐基、2，3-二甲基芐基、2，6-二甲基芐基、3，4-二甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基等低級烷基取代的芐基。這樣的具有取代基的芐基的適宜的例子可以舉出例如4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，3，4-三甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、4-己氧基芐基等低級烷氧基取代的芐基；例如2-氯芐基、4-氯芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，6-二氯芐基、2-溴芐基、2-溴-4-氯芐基等鹵代芐基；2-羥芐基、3-羥芐基、4-羥芐基等羥基取代的芐基?！翱梢跃哂腥〈沫h(huán)狀氨基”的特別適宜的具體例子可以舉出4-甲基哌啶子基等。下面詳細說明目的化合物(I)的制備方法。制備方法1目的化合物(I)或其鹽可以通過使化合物(II)或者它的氨基或羧基的反應性衍生物或它的鹽進行閉環(huán)反應來制備。起始化合物(II)、其反應性衍生物或其鹽是新的，可以按照下文中的制備例所述的方法或與其相同的方法制備?；衔?II)的氨基的反應性衍生物可以舉出化合物的氨基與醛、酮等羰基化合物反應而生成的席夫堿型亞氨基或其烯胺型互變異構(gòu)體；化合物的氨基與雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三(三甲基甲硅烷基)尿素等甲硅烷基化合物反應而生成的甲硅烷基衍生物；化合物的氨基與三氯化磷或光氣反應而生成的衍生物等?；衔?II)的羧基的適宜的反應性衍生物可以舉出酰鹵、酸酐、活化酰胺、活化酯等。反應性衍生物的適宜的例子可以舉出酰氯；酰胺；脂肪族羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、三氯乙酸等)或芳香族羧酸(例如苯甲酸等)之類的酸的混合酸酐；對稱酸酐等。這些反應性衍生物可以根據(jù)所使用的化合物(II)的種類從上述的化合物中選擇。所述的反應采用通常的閉環(huán)反應所使用的方法例如在加熱或存在縮合劑的條件下進行?；衔?II)的R基是氨基保護基時，在閉環(huán)反應之前脫去氨基保護基。適宜的縮合劑可以舉出碳化二亞胺或其鹽〔例如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺或其鹽酸鹽〕、二苯基磷酸疊氮化物、二乙基磷酸氰化物、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦等；N，N’-碳化二咪唑、N，N’-羰基雙(2-甲基咪唑)；烯酮亞胺化合物(例如五亞甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺、二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺等)；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙酯；氯氧化磷；三氯化磷；亞硫酰氯；草酰氯；三苯膦與四氯化碳或二氮烯羧酸酯的組合；2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽；2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓氫氧化物內(nèi)鹽；1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；1-羥基苯并三唑；N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯氧化磷等反應生成的所謂維耳斯邁爾試劑等。在縮合劑存在下的反應可以在對反應沒有不良影響的常用有機溶劑(例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、4-甲基-2-戊酮、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯等或它們的混和溶劑)中進行。反應溫度沒有特別的限制，通常在冷卻或加熱下進行。在加熱下的閉環(huán)反應可以在上述有機溶劑中、加熱至所使用溶劑的沸點以下進行。制備方法2目的化合物(Ia)或其鹽可以通過使化合物(III)或其鹽進行硝化反應而制成。起始原料化合物(III)包含公知化合物(特開平5-170749)和新化合物，該新化合物可以按照下文中的制備例、實施例及與它們相同的方法制備。這一反應可以通過使硝化劑(例如硝酸、硝酸鹽、硝酸酯、硝酸乙酰酯、四氟硼酸硝鎓等)作用于化合物(III)或其鹽來進行。反應通?？梢栽趯τ诜磻獩]有不良影響的慣用溶劑(例如二氯甲烷等)中進行。反應溫度沒有特別限制，通?？梢栽诶鋮s下或在室溫下進行反應。這一反應可以按下述實施例4中記載的方法進行。制備方法3目的化合物(Ib)或其鹽可以通過使化合物(Ia)或其鹽進行還原反應而制成。該反應可以采用將硝基還原成為氨基時常用的方法進行，例如化學還原或接觸還原。適合用于化學還原的還原劑可以舉出金屬(例如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(例如氯化鉻、乙酸鉻等)與有機酸或無機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)的組合物。適合用于接觸還原的催化劑可以舉出鉑催化劑(例如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(例如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、披鈀木炭、膠體鈀、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇)、鎳催化劑(例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)、鈷催化劑(例如還原鈷、阮內(nèi)鈷等)、鐵催化劑(例如還原鐵、阮內(nèi)鐵等)、銅催化劑(例如還原銅、阮內(nèi)銅、烏爾曼銅等)等。還原通?？梢栽趯τ诜磻獩]有不良影響的慣用溶劑(例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物等)中進行。另外，化學還原中使用的上述酸是液體時，它們也可以用來作為溶劑。適合用于催化還原的溶劑可以舉出上述溶劑以及其它慣用溶劑，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等以及它們的混合物。反應溫度沒有特別限制，通常可以在冷卻下或在加熱下進行反立。制備方法4目的化合物(Ic)或其鹽，可以通過使用制備方法3得到的化合物(Ib)或其鹽(離析或不離析)進行烷基化反應來制備。該反應可以通過醛與還原劑的組合或烷基鹵與堿的組合來進行。適宜的還原劑可以舉出金屬氫配位化合物(例如硼氫化鈉、氰基硼氫鈉、硼氫化鉀、雙(2-甲氧乙氧基)氫化鋁等)、或氫、甲酸或甲酸銨和鈀催化劑(例如披鈀木炭、氫氧化鈀-碳、鈀黑等)。適宜的堿可以舉出無機堿(例如碳酸氫鈉、碳酸鉀等)或有機堿(例如吡啶、三乙胺等)。這些反應通常可以在對于反應沒有不良影響的慣用溶劑中進行。通過醛與還原劑的組合的反應可以按下述制備例2中記載的方法進行。通過烷基鹵與堿的組合的反應可以按下述制備例13中記載的方法進行。制備方法5目的化合物(Id)及其鹽可以通過使用制備方法3得到的化合物(Ib)或其鹽(離析或不離析)進行環(huán)狀烷基化反應來制備。該反應可以通過分子中有2個醛基的化合物與還原劑的組合、或有2個鹵素的化合物與堿的組合而進行。制備方法6目的化合物(Ie)及其鹽可以通過使用制備方法3得到的化合物(Ib)或其鹽(離析或不離析)進行重氮化反應接著重氮分解而進行羥基化反應來制備。該反應可以按以下所述進行，即使化合物(Ib)或其鹽在無機酸或有機酸存在下與亞硝酸鈉反應，在水中或有機酸中將上述反應生成的重氮鹽由室溫加熱分解，必要時進行水解，使化合物(Ib)或其鹽的氨基轉(zhuǎn)變成羥基，從而制成化合物(Ie)或其鹽。適宜的無機酸可以舉出硫酸、鹽酸、氟硼酸，適宜的有機酸可以舉出乙酸、三氟乙酸等。制備方法7目的化合物(If)或其鹽可以通過使用制備方法6得到的化合物(Ie)或其鹽進行烷基化反應來制備。該反應可以通過烷基鹵與堿的組合來進行。適宜的堿可以舉出無機堿(例如碳酸氫鈉、碳酸鉀等)或有機堿(例如吡啶、三乙胺等)。制備方法8目的化合物(Ih)或其鹽可以通過使化合物(Ig)或其鹽進行氨基保護基的脫去反應而制備。該反應可采用水解、還原等常規(guī)方法進行。水解最好是在堿或酸(包括路易斯酸)存在下進行。適宜的堿可以舉出堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鎂、鈣等)、這些金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、吡啶、1，5-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烷、1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-十一-7-烷等無機堿或有機堿。適宜的酸可以舉出有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等)和無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、氯化銨等)。使用三鹵乙酸(例如三氯乙酸、三氟乙酸等)等路易斯酸的脫去反應最好是在陽離子捕集劑(例如茴香醚、苯酚等)存在下進行。反應通常可以在水、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、二氯甲烷、它們的混合物等溶劑中或在對于反應沒有不良影響的其它溶劑中進行。液態(tài)的堿或酸也可以用來作為溶劑。反應溫度沒有特別限制，通?？梢栽诶鋮s下或在加熱下進行反應。脫去反應中可以使用的還原法可以是化學還原和接觸還原。適合用于化學還原的還原劑可以舉出金屬(例如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(例如氯化鉻、乙酸鉻等)與有機酸或無機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)的組合物。適合用于接觸還原的催化劑可以舉出鉑催化劑(例如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(例如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、披鈀木炭、膠體鈀、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇)、鎳催化劑(例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)、鈷催化劑(例如還原鈷、阮內(nèi)鈷等)、鐵催化劑(例如還原鐵、阮內(nèi)鐵等)、銅催化劑(例如還原銅、阮內(nèi)銅、烏爾曼銅等)等。還原通常可以在對于反應沒有不良影響的慣用溶劑(例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物等)中進行。另外，化學還原中使用的上述酸是液體時，它們也可以用來作為溶劑。還原的反應溫度沒有特別限制，通?？梢栽诶鋮s下或在加熱下進行反應。本發(fā)明的化合物或其鹽作為動物和人的驅(qū)蟲劑具有良好的殺寄生蟲活性，特別是對于豬、羊、山羊、牛、馬、狗、貓和雞等家畜、家禽以及寵物感染的線蟲、吸蟲和絳蟲十分有效。可以有效驅(qū)除的線蟲列舉如下血矛線蟲屬(Haemonchus)毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)胃線蟲屬(Ostertagia)細頸線蟲屬(Nematodirus)古柏線蟲屬(Cooperia)蛔蟲屬(Ascaris)仰口線蟲屬(Bunostomum)結(jié)節(jié)線蟲屬(Oesophagostomum)夏柏線蟲屬(Chabertia)鞭蟲屬(Trichuris)圓線蟲屬(Strongylus)毛線線蟲屬(Trichonema)網(wǎng)尾線蟲屬(Dictyocaulus)毛細線蟲屬(Capillaria)異刺線蟲屬(Heterakis)弓蛔蟲屬(Toxocara)雞蛔蟲屬(Ascaridia)尖尾線蟲屬(Oxyuris)鉤口線蟲屬(Ancylostoma)鉤蟲屬(Uncinaria)弓蛔線蟲屬(Toxascaris)副蛔蟲屬(Parascaris)日本原線蟲屬(Nippostrongylus)后圓線蟲屬(Metastrongylus)淡紅豬圓線蟲屬(Hyostrongylus)類圓線蟲屬(Strongyloides)杯線蟲屬(Cyathostomum)細頸線蟲屬、古柏線蟲屬和結(jié)節(jié)線蟲屬中的某些種攻擊腸道，只有血矛線蟲屬和胃線蟲屬寄生在胃中，網(wǎng)尾線蟲屬寄生蟲在肺中發(fā)現(xiàn)，對于這些寄生蟲也顯示出活性。另外，絲蟲科(Filariidae)和腹腔絲科(Setariidae)寄生蟲在心臟、血管、皮下和淋巴管組織等組織和器官中被發(fā)現(xiàn)，對于它們也顯示出活性?？梢杂行?qū)除的吸蟲列舉如下片吸蟲屬(Fasciola)杯殖吸蟲屬(Calicophoron)正吸蟲屬(Orthocoelium)闊口吸蟲屬(Eurytrema)可以有效驅(qū)除的絳蟲列舉如下。裸頭絳蟲屬(Anoplocephala)蒙尼絳蟲屬(Moniezia)復孔絳蟲屬(Dipylidium)另外，對于人感染的寄生蟲出是有效的，人的消化道中最常見的寄生蟲是鉤口線蟲屬(Ancylostoma)板口線蟲屬(Necator)蛔蟲屬(Ascaris)類圓線蟲屬(Strongyloides)毛線蟲屬(Trichinella)毛細線蟲屬(Capillaria)鞭蟲屬(Trichuris)蟯蟲屬(Enterobius)。對于消化道外的血液或其它組織和器官中發(fā)現(xiàn)的其它醫(yī)學上重要的寄生蟲，如絲蟲科的吳策線蟲屬(Wuchereria)、布魯線蟲屬(Brugia)、盤尾屬(Onchocerca)和羅阿絲蟲屬(Loa)以及龍線科(Dracunculidae)的龍線屬(Dracunlus)寄生蟲、腸道內(nèi)寄生蟲中的特別的腸道外寄生狀態(tài)的圓線蟲屬和毛線蟲屬等，也顯示出活性。動物與寄生在該動物中的線蟲、吸蟲和絳蟲的關(guān)系具體說明如下。寄生在牛中的寄生蟲有寄生在胃中的胃蟲(Haemonchus、Ostertagia、Trichostrongylus、Cooperia)、寄生在小腸中的鉤蟲(Bunostomum)、糞線蟲(Strongyloides)、線蟲(Nematodirus)、絳蟲(Monizia)、寄生在大腸中的蛔蟲(Oesophagostomum、Trituris)、寄生在肝臟中的片吸蟲屬(Fasciola)、寄生在肺中的后圓線蟲屬(Dictyocaulus)等。寄生在羊中的寄生蟲有寄生在胃中的胃蟲(Haemonchus、Ostertagia、Trichostrongylus)、寄生在消化道中的其它寄生蟲(Bunostomum、Trichostronylus、Cooperia、Strongyloides、Oesophagostomum、Taenia、Chabertia、Trituris)、寄生在肺中的后圓線蟲屬(Dictyocaulus、Muellerius、Protostronylus)、寄生在肝臟中的片吸蟲屬(Fasciola、Dicrocelium)等。寄生在豬中的寄生蟲有寄生在胃中的胃蟲(Hyostrongyloides)、寄生在小腸中的蛔蟲(Ascaris)、糞線蟲(Strongyloides)、寄生在盲腸中的豬腸結(jié)節(jié)蟲(Oesophagostomum)、鞭蟲(Trituris)、寄生在肺中的后圓線蟲屬(Metastrongylus)、寄生在肝臟中的片吸蟲屬(Fasciola)等。寄生在馬中的寄生蟲有寄生在胃中的胃蟲(Habronema、Draschia)、寄生在小腸中的蛔蟲(Parascaris)、糞線蟲(Strongyloides)、絳蟲(Anoplocephala)、寄生在大腸中的蟯蟲(Oxyuris)、寄生在肝臟中的片吸蟲屬(Fasciola)、寄生在肺中的后圓線蟲屬(Diotyocaulus)等。寄生在貓、狗中的寄生蟲有寄生在小腸中的蛔蟲(Toxacara、Toxascaris)、鉤蟲(Anacylostoma、Uncinaria)、糞線蟲(Strongyloides)、絳蟲(Diplyidium、Taenia)、寄生在肺中的后圓線蟲屬(Capillaria)、寄生在心臟中的吳策線蟲屬(Dirifilaria)等。另外，本發(fā)明的化合物還具有殺滅植物寄生線蟲和土壤線蟲的作用，因此可以在農(nóng)業(yè)、葡萄栽培、果樹栽培、營造園林和植樹時用來作為有害生物防除劑。為了表明目的化合物(I)的藥理學有效性，下面說明其藥理學試驗。試驗試驗例-1(1)試驗化合物實施例l中所述的化合物。(2)試驗調(diào)查對于感染了大鼠寄生線蟲巴西鉤蟲(Nippostrongylusbrasiliensis)的大鼠的驅(qū)蟲效果。使用Wistar系大鼠(體重120-130g，6周齡，雌性)進行試驗，每只大鼠皮下接種3000只感染子蟲，使之感染。將50mg試驗化合物溶解在0.25ml二甲基亞砜中，添加0.5％甲基纖維素水溶液，調(diào)整液量，形成100、20、10、5、2.5、1.25、1.0、0.63、0.32mg/kg的用藥量，然后使用。在感染后第7、8、9天將試驗化合物按上述濃度經(jīng)口給藥，第11天將試驗大鼠解剖，測定小腸內(nèi)的蟲體數(shù)。以所得測定值為基礎，根據(jù)該測定值與未用藥的大鼠(對照物)的蟲體數(shù)比較的百分率算出驅(qū)蟲率。結(jié)果示于表1中。試驗結(jié)果表1</tables>試驗例-2(1)試驗化合物實施例1和3中所述的化合物。(2)試驗使用已確認感染了犬惡絲蟲(Dirofilariaimmitis)的狗，調(diào)查對于微絲蚴的有效性。將試驗化合物裝入膠囊中，使每個膠囊的給藥量為100mg/kg，強制性給感染犬經(jīng)口一次給藥。在給藥前18小時、給藥后1小時、1、2、7日采血，用丙酮集中法檢查血液中的微絲蚴的數(shù)量。結(jié)果示于表2中。表2</tables>試驗例-3(1)試驗化合物實施例1、2和3中所述的化合物。(2)試驗調(diào)查對于自活性線蟲(Rhabditiselongtus)的生育抑制作用。將試驗化合物溶解在甲醇中，調(diào)制成2000、1000、500、250、125和62.5μg/ml的試驗化合物溶液。將1ml該溶液滴到預先制備的瓊脂平板(1.5％瓊脂、10ml/培養(yǎng)皿)上，然后充分干燥。以0.5ml/平板的量向該平板上滴加自活性線蟲的懸浮液(約100只/ml)，然后風干、蒸發(fā)水分。在瓊脂平板上散上線蟲營養(yǎng)源酵母粉后，用石蠟膜將平板周圍封住，在25℃下靜置24小時。在顯微鏡下觀察蟲體，測定其運動消失的最小有效濃度來判斷其效果。結(jié)果示于表3中。表3用本發(fā)明化合物作為動物和人的驅(qū)蟲劑時，可以以液體飲料的形式經(jīng)口給藥。飲料通常是膨潤土之類的懸浮劑和潤濕劑或其它賦形劑與適當?shù)臒o毒性的溶劑或水形成的溶液、懸浮液或分散液。飲料中一般含有消泡劑。飲料配方通常含有0.01-0.5％(重量)、最好是0.01-0.1％(重量)的活性化合物。最好是以干燥固體的單位使用劑量經(jīng)口給藥，通常使用含有所需量活性化合物的膠囊、丸劑和片劑。這些使用劑形，可以通過將活性成分與適當細粉碎的稀試劑、填充劑、崩解劑和/或粘合劑(例如淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、植物性橡膠等)均勻混合而制成。這樣的單位使用配方可根據(jù)需要治療的宿主動物種類、寄生蟲種類和宿主動物體重對驅(qū)蟲劑的重量和含量作較大的變動。通過動物飼料給藥時，可將其均勻分散在飼料中，或者撒在上面使用，也可以小片形式使用。通常，為了達到所希望的抗寄生蟲效果，最終的飼料中應含有0.0001-2％活性化合物。溶解或分散在液體載體賦形劑中的藥物可以通過前胃內(nèi)、肌內(nèi)、氣管內(nèi)或皮下注射、非經(jīng)口給動物用藥。為了非經(jīng)口給藥，最好將活性化合物與花生油、棉籽油等適當?shù)闹参镉突旌稀＿@樣的配方一般含有0.05-50％(重量)活性化合物。另外，也可以與二甲亞砜或烴溶劑等適當?shù)妮d體混合后局部用藥。該制劑可通過噴涂或注加直接用于動物的外部皮膚表面。本發(fā)明化合物中的難溶于水的化合物可以通過各種公知的旨在改善溶解性的制劑化技術(shù)來提高消化道的吸收。這類制劑化技術(shù)有制成含有表面活性劑和油脂類中的一方或兩方中至少一種以上的藥用組合物的方法(特開平4-221312和特開平5-70366)以及以固體狀態(tài)將藥物分散在單分子狀的惰性載體中的方法(特開平5-262642)等。具體地說，表面活性劑可以舉出甘油脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、多山梨醇酯等。油脂類可以舉出豆油、牛脂、硬化油、扁桃油、橄欖油、芝麻油等。惰性載體可以舉出低粘度羥丙基纖維素等。獲得最佳效果的活性化合物的最佳用量取決于需要治療的動物種類以及感染寄生蟲的類型和程度，一般是每1kg動物體重經(jīng)口給藥約0.01-100mg，優(yōu)選0.5-50.0mg。這樣的用量可一次或分幾次在1-5天的較短時間內(nèi)給藥。下面說明本發(fā)明的實施例。制備例1向(R)-2-乙酰氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(5.62g)的乙醇(50ml)溶液中加入濃鹽酸(2.5ml)和10％披銫木炭(0.6g)，在氫氣氛中、大氣壓和室溫下加氫3小時。濾去催化劑，減壓餾去溶劑，在所得殘渣中添加0.05N鹽酸(200ml)，用乙醚(100ml×2)洗滌。向水層中添加飽和碳酸氫鈉溶液至pH10，用乙醚(100ml×4)萃取。用飽和食鹽水洗滌乙醚層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。向殘渣中添加苯(40ml)、芐醇(21ml)和對甲苯磺酸一水合物(4.76g)，加熱回流4小時。冷卻到室溫后，減壓餾去溶劑。向殘渣中加水(200ml)，用乙醚洗滌(100ml×2)。在水層中添加飽和碳酸氫鈉至pH10，用乙醚(100ml×4)萃取。用飽和食鹽水洗滌乙醚層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，得到(R)-3-(4-氨基苯基)-2-羥基丙酸芐酯(2.84g)。NMR(CDCl3，δ)2.85(dd，1H)，2.6-3.6(m，3H)，3.00(dd，1H)，4.38(dd，1H)，5.15(s，2H)，6.53(d，2H)，6.90(d，2H)，7.25-7.4(m，5H)IR(凈樣)1740cm-1制備例2向(R)-3-(4-氨基苯基)-2-羥基丙酸芐酯(0.26g)的乙酸(6ml)溶液中添加仲甲醛(0.3g)，再慢慢加入氰基硼氫化鈉(0.3g)，然后在室溫下攪拌3小時。將反應液緩慢添加到碳酸氫鈉溶液(25ml)和冰(25g)中，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用己烷和乙酸乙酯(7∶3V/V)的混合液洗脫。減壓餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到(R)-3-(4-二甲氨基苯基)-2-羥基丙酸芐酯(0.22g)。NMR(CDCl3，δ)2.64(d，1H)，2.91(s，6H)，2.90(dd，1H)，3.04(dd，1H)，4.43(ddd，1H)，5.18(s，2H)，6.63(d，2H)，7.01(d，2H)，7.35(bs，5H)IR(凈樣)1733，1612cm-1制備例3在冰冷卻下，向Boc-MeLeu-OH(1.27g)、H-D-p-Me2NPhLac-OBzl(1.47g)的二氯甲烷(20ml)溶液中添加二甲氨基吡啶(0.15g)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽(1.01g)，攪拌15小時，減壓餾去溶劑，加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用己烷和乙酸乙酯(4∶1V/V)的混合液洗脫。減壓餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl(1.69g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(d，6H)，1.4-1.65(m，12H)，2.63(s)及2.68(s)(3H)，2.93(s，6H)，3.05-3.15(m，2H)，4.65-4.80(m)及4.95-5.20(m)(4H)，6.62(d，2H)，7.03(d，2H)，7.1-7.2(m，5H)IR(KBr)1747，1730，1693，1675，cm-1制備例4在Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl(1.67g)的甲醇(30ml)和四氫呋喃(5ml)的溶液中添加10％披銫木炭(0.3g)，在氫氣氛中、大氣壓和室溫下加氫1.5小時。濾去催化劑后，減壓餾去溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH(1.44g)。IR(KBr)1741，1694cm-1制備例5用Boc-MeLeu-D-Lac-OBzl(2.45g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外與制備例4同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-Lac-OH(1.77g)。IR(KBr)1742，1695，1668cm-1制備例6在冰冷卻下，向Boc-MeLeu-D-Lac-OH(1.76g)、H-MeLeu-D-Lac-OBzl(2.05g)、二氯甲烷(40ml)和三乙胺(1.7ml)的混合液中添加雙(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(1.55g)，攪拌28小時。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用己烷和乙酸乙酯(3∶7V/V)的混合液洗脫。減壓餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(2.29g)。NMR(CDCl3，δ)0.85-1.00(m，12H)，1.35-1.90(m，12H)，1.45(s，9H)，2.80-2.95(m，6H)，4.45-5.40(m，6H)，7.35(bs，5H)IR(凈樣)1741，1693，1667cm-1制備例7使用Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(0.775g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外與制備例4同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.62g)。IR(凈樣)1740，1695，1666cm-1制備例8使用Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(3.51g)代替Boc-MeLeu-D-Lac-OH，除此之外與制備例6同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(4.89g)。NMR(CDCl3，δ)0.80-1.05(m，18H)，1.2-1.85(m，27H)，2.8-3.1(m，9H)，4.70-4.8(m)及4.9-5.5(m)(6H)，7.3-7.4(m，5H)IR(KBr)1741，1695，1665cm-1制備例9將Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(4.89g)溶解在4N鹽酸-乙酸乙酯(30ml)中，在室溫下攪拌2小時，減壓餾去溶劑后，用甲苯(20ml)共沸兩次，再添加己烷(10ml)、二氯甲烷(10ml)，餾去溶劑，如此反復操作兩次，得到HCl·H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(4.97g)。IR(KBr)1742，1647cm-1制備例10在冰冷卻下，向Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH(0.82g)、HCl·H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.27g)、N-甲基嗎啉(0.85ml)和二氯甲烷(10ml)的混合液中添加雙(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(0.72g)，攪拌15小時。減壓餾去溶劑，加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用己烷、乙酸乙酯、乙醇(1∶3∶0.1V/V)的混合液洗脫。減壓餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到0Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(0.69g)。IR(KBr)1740，1695，1663cm-1FAB-MS1024〔M-Boc+H〕+制備例11使用Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(0.69g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外與制備例4同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.67g)。IR(KBr)1739，1694，1663cm-1制備例12使用Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.67g)代替Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl，除此之外與制備例9同樣操作，得到2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.60g)。IR(KBr)1741，1640cm-1制備例13將(R)-3-(4-氨基苯基)-2-羥基丙酸芐酯(0.27g)、雙(2-氯乙基)醚(0.12ml)、碳酸鉀(0.28g)和碘化鈉(0.075g)的二甲基甲酰胺(1ml)懸浮液在70-90℃下加熱7小時。冷卻至室溫后加水(50ml)，用乙醚(25ml×3)萃取。用飽和食鹽水洗滌乙醚層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用己烷、乙酸乙酯、乙醇(60∶35∶5v/v)的混合液洗脫。減壓餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到(R)-2-羥基-3-(4-嗎啉代苯基)丙酸芐酯(0.14g)。NMR(CDCl3，δ)2.66(d，1H)，2.91(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.0-3.15(m，4H)，3.8-3.95(m，4H)，4.45(ddd，1H)，5.18(s，2H)，6.79(d，2H)，7.05(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)IR(凈樣)1734cm-1EI-MS341[M]+制備例14使用H-D-p-MorPhLac-OBzl(0.90g)代替H-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外與制備例3同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OBzl(1.36g)。NMR(CDCl3，δ)0.9(d，6H)，1.4-1.65(m，12H)，2.63(s)及2.66(s)(3H)，3.05-3.2(m，6H)，3.85-3.95(m，4H)，4.7-4.8(m)及4.95-5.25(m)(4H)，6.80(d，2H)，7.07(d，2H)，7.1-7.2(m，5H)IR(KBr)1740，1695cm-1制備例15使用Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OBzl(1.35g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外與制備例4同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OH(1.08g)。IR(KBr)1742，1695cm-1制備例16使用Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OH(1.54g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH，除此之外與制備例10同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.60g)。NMR(CDCl3，δ)0.8-1.0(m，24H)，1.2-1.9(m，30H)，2.7-3.15(m，18H)，3.8-3.9(m，4H)，4.65-4.75(m)及4.9-5.5(m)(10H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)IR(KBr)1740，1695，1667cm-1FAB-MS1166[M+H]-制備例17使用Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.59g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外與制備例4同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.56g)。IR(KBr)1739，1695，1680cm-1制備例18使用Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.56g)代替Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl，除此之外與制備例9同樣操作，得到2HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.66g)。IR(KBr)1743，1647cm-1制備例19將Boc-Tyr(Me)-OH(5.1g)溶解在4N鹽酸·二噁烷(87.5ml)中，在冰冷卻下攪拌2小時。減壓餾去二噁烷，然后將殘渣溶解在6N鹽酸水溶液(45m1)中，在0℃下一點一點地加入亞硝酸鈉(1.9g)。攪拌4小時后，用乙醚(100ml×3)萃取反應溶液。用飽和食鹽水洗滌乙醚層后，用氯化鈣干燥，減壓餾去溶劑。向殘渣中添加苯(30ml)、芐醇(3.4ml)和對甲苯磺酸一水合物(0.22g)，用迪安-斯塔克裝置加熱回流3小時。冷卻至室溫后，餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯和己烷的混合液(1∶10，V/V)洗脫，餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到(S)-2-氯-3-(4-甲氧苯基)丙酸芐酯(1.79g)。NMR(CDCl3，δ)3.12(dd，1H)，3.29(dd，1H)，3.78(s，3H)，4.44(t，1H)，5.07-5.25(m，2H)，6.77-7.36(m，9H).制備例20在Boc-MeLeu-OH(1.37g)的甲醇(30ml)、水(10ml)溶液中添加20％碳酸銫水溶液，使之達到pH7.0，減壓餾去溶劑后，用甲苯(10ml)共沸三次。將殘渣溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷卻下添加(S)-2-氯-3-(4-甲氧苯基)丙酸芐酯(1.7g)，然后在室溫下攪拌24小時。將反應液注入水(150ml)中，用乙醚(100ml×3)萃取，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯和己烷(1∶8V/V)的混合液洗脫。減壓餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到Boc-Meleu-D-p-MeOPhLac-OBzl(1.59g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(d，6H)，1.41(s)及1.49(s)(9H)，1.40-1.58(m，3H)，2.62-2.67(m，3H)，3.06-3.15(m，2H)，3.77(s，3H)，4.68-4.80(m)及4.97-5.29(m)(4H)，6.78(d，2H)，7.06(d，2H)，7.26-7.36(m，5H).制備例21在Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OBzl(1.36g)的甲醇(15ml)溶液中添加10％披鈀木炭(0.4g)，在氫氣氛中、大氣壓和常溫下加氫45分鐘。濾去催化劑，餾去溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OH(1.08g)。NMR(CDCl3，δ)0.89-0.95(m，6H)，1.44(s，9H)，1.44-1.79(m，3H)，2.66-2.82(m，3H)，3.01-3.20(m，2H)，3.79(s，3H)，4.40-4.75(m，1H)，5.15-5.38(m，1H)，6.82(d，2H)，7.14(d，2H).制備例22使用Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OH(0.89g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH，除此之外與制備例10同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.06g)。NMR(CDCl3，δ)0.85-1.0(m，24H)，1.4-1.9(m，21H)，2.75-3.15(m，14H)，3.78(s，3H)，4.65-4.75(m)及4.9-5.5(m)(10H)，6.82(d，2H)，7.15(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)IR(KBr)1740，1695，1664cm-1FAB-MS1011[M-Boc+H]+制備例23使用Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.05g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外與制備例4同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.06g)。IR(KBr)1740，1695，1664cm-1制備例24使用Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.95g)代替Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl，除此之外與制備例9同樣操作，得到HCl·H-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.01g)。IR(KBr)1742，1664cm-1制備例25在冰冷卻下，向(R)-3-(4-氨基苯基)-2-羥基丙酸芐酯(1.36g)和碳酸鉀(1.04g)的1，4-二噁烷(15ml)和水(3ml)溶液中滴加氯甲酸甲酯(0.46ml)，攪拌4小時。加水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml＋25ml)萃取。用5％檸檬酸水、飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用己烷和乙酸乙酯(7∶3-6∶4V/V)的混合液洗脫。減壓餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到(R)-2-羥基-3-(4-甲氧羰基氨基苯基)丙酸芐酯(1.65g)。NMR(CDCl3，δ)1.60(bs，1H)，2.93(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.77(s，3H)，4.46(dd，1H)，5.18(s，2H)，6.58(bs，1H)，7.07(d，2H)，7.24(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)IR(KBr)1714cm-1制備例26使用H-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(1.35g)代替H-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外與制備例3同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-〔MeLeu-D-Lac-〕OBzl(2.82g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(d，6H)，1.4-1.65(m，12H)，2.63(s)及2.65(s)(3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.77(s，3H)，4.65-4.75(m)及4.95-5.25(m)(4H)，6.55(bs，1H)，7.08(d，2H)，7.2-7.4(m，7H)IR(KBr)1735，1695，1685cm-1制備例27在氮氣氛下，向Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(2.80g)的甲醇(25ml)溶液中添加10％披鈀木炭(0.5g)和甲酸銨(0.63g)，在室溫下攪拌2小時。濾去催化劑后，餾去溶劑，添加水(100ml)和5％檸檬酸(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用5％檸檬酸和飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH(2.13g)。IR(KBr)1734，1695，1675cm-1制備例28使用Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH(2.11g)代替Boc-MeLeu-D-Lac-OH，除此之外與制備例6同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(3.29g)。NMR(CDCl3，δ)0.85-0.95(m，12H)，1.4-1.7(m，18H)，2.77(s)，2.83(s)及2.89(s)(6H)，3.0-3.1(m，2H)，3.77(s，3H)，4.65-4.80(m)及4.9-5.5(m)(6H)，6.59(bs，1H)，7.16(d，2H)，7.3-7.4(m，7H)IR(KBr)1735cm-1制備例29使用Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(3.28g)代替Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl，除此之外與制備例27同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(2.81g)。IR(KBr)1735，1696，1671cm-1制備例30在Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.5g)的二氯甲烷溶液(10ml)中添加三氟乙酸(5ml)，在冰冷卻下攪拌1小時。餾去溶劑，添加水(50ml)，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)成pH9。用乙醚(50ml×3)萃取，用飽和食鹽水洗滌乙醚層，然后用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.25g)。IR(KBr)1738，1665cm-1制備例31使用Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(2.81g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH，使用H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(2.27g)代替H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl，除此之外與制備例10同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(4.75g)。NMR(CDCl3，δ)0.8-1.05(m，24H)，1.15-1.8(m，30H)，2.75-3.15(m，14H)，3.77(s，3H)，4.4-4.5(m)，4.65-4.75(m)及4.9-5.5(m)(10H)，6.60(bs，1H)，7.15-7.4(m，9H)IR(KBr)1735，1694，1666cm-1制備例32使用Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(4.7g)代替Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl，除此之外與制備例27同樣操作，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(4.37g)。IR(KBr)1734，1694，1663cm-1制備例33使用Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(4.37g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外與制備例9同樣操作，得到HCl·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(4.08g)。IR(KBr)1742，1647cm-1實施例1在冰冷卻下，向2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.60g)的二氯甲烷(122ml)的溶液中添加N-甲基嗎啉(0.35ml)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(0.23g)，攪拌15小時。減壓餾去溶劑，加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用己烷、乙酸乙酯和乙醇(1∶1∶0.1V/V)的混合液洗脫。減壓餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到(0.33g)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-1.9(m，21H)，2.75-3.2(m，20H)，4.4-5.8(m，8H)，6.64(d，2H)，7.10(d，2H)IR(KBr)1741，1663cm-1FBA-MS961[M＋H]+實施例2使用2HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.66g)代替2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH，除此之外與實施例1同樣操作，得到(0.86g)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-1.9(m，21H)，2.8-3.2(m，18H)，3.8-3.9(m，4H)，4.45-4.55(m)及5.0-5.7(m)(8H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)IR(KBr)1741，1663cm-1FAB-MS958[M＋H]+實施例3使用HCl·H-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.80g)代替2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH，除此之外與實施例1同樣操作，得到(0.422g)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-2.0(m，21H)，2.8-3.2(m，14H)，3.78(s，3H)，4.45-4.55(m)及5.0-5.7(m)(8H)，6.75-6.85(m，2H)，7.1-7.2(m，2H)IR(KBr)1743，1663cm-1FAB-MS903[M＋H]+實施例4在冰冷卻下，向(59.5mg)的二氯甲烷溶液中添加發(fā)煙硝酸(0.12ml)，在同一溫度下攪拌30分鐘。將反應溶液緩慢地添加到飽和碳酸氫鈉溶液(40ml)中，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，得到粗產(chǎn)物(62.9g)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-2.0(m，21H)，2.75-3.3(m，14H)，4.45-4.55(m)及5.0-5.8(m)(8H)，7.2-7.3(m，2H)，8.1-8.2(m，2H)IR(KBr)1742，1663cm-1FAB-MS940[M＋Na]+實施例5向的粗產(chǎn)物(53mg)的甲醇(8ml)溶液中添加10％披鈀木炭(0.03g)，在氫氣氛中、大氣壓和室溫下加氫4小時。濾去催化劑，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用己烷、乙酸乙酯和乙醇(60∶35∶5V/V)的混合液洗脫。減壓餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到(25mg)。NMR(CDCl3，δ)0.8-1.1(m，24H)，1.15-1.95(m，21H)，2.7-3.15(m，14H)，4.45-4.55(m)及5.0-5.7(m)(8H)，6.55-6.65(m，2H)，6.95-7.1(m，2H)IR(KBr)1740，1658cm-1FAB-MS888[M＋H]+實施例6將(20mg)、雙(2-氯乙基)醚(0.004ml)、碳酸鉀(9.4mg)和碘化鈉(3.4mg)的二甲基甲酰胺(0.2ml)懸浮液在75℃下加熱15.5小時。冷卻到室溫后，加水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法提純所得粗產(chǎn)物，用己烷、乙酸乙酯、乙醇(60∶35∶5V/V)的混合液洗脫。減壓餾去含有所希望的生成物的洗脫液中的溶劑，得到(11.9mg)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-1.9(m，21H)，2.8-3.2(m，18H)，3.8-3.9(m，4H)，4.45-4.55(m)及5.0-5.7(m)(8H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)IR(KBr)1741，1663cm-1FAB-MS958[M＋H]+實施例7使用HCl·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(4.08g)代替2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH，除此之外與實施例1同樣操作，得到(1.76g)。NMR(CDCl3，δ)0.8-1.1(m，24H)，1.3-1.8(m，21H)，2.6-3.2(m，14H)，3.77(s，3H)，4.4-4.55(m)及5.0-5.75(m)(8H)，6.55-6.8(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.25-7.4(m，2H)IR(KBr)1741，1663cm-1FAB-MS968[M＋Na]+實施例8將(0.946g)加到30％氫溴酸乙酸溶液中，在室溫下攪拌8小時。餾去溶劑后，在殘渣中添加水(50ml)和乙酸乙酯(25ml)，用碳酸氫鈉中和，然后分取乙酸乙酯層，用乙酸乙酯(25ml×2)萃取水層。依次用5％碳酸氫鈉溶液(50ml)、飽和食鹽水(50ml×2)洗滌所得乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑，得到實施例9使用(0.92g)代替(R)-3-(4-氨基苯基)-2-羥基丙酸芐酯，除此之外與制備例2同樣操作，得到(0.71g)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-1.9(m，21H)，2.75-3.2(m，20H)，4.4-5.8(m，8H)，6.64(d，2H)7.10(d，2H)IR(KBr)1741，1663cm-1FAB-MS916[M＋H]-效果本發(fā)明的化合物對于消化道內(nèi)的寄生蟲有很強的活性，并且也是對組織內(nèi)的寄生蟲十分有效的藥劑。權(quán)利要求1.由下面的通式表示的化合物或其鹽式中，A是具有適當取代基的芐基，Aa、B和D各自表示低級烷基，C表示氫或低級烷基。2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A是被環(huán)狀氨基、二低級烷基氨基或低級烷氧基取代的芐基，B和D各自為異丙基，Aa和C是甲基。3.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A是被嗎啉代、二甲氨基或甲氧基取代的芐基。4.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A是被硝基、氨基或氨基保護基取代的芐基，B和D各自為異丙基，Aa和C是甲基。5.由式表示的化合物或其鹽。6.由式表示的化合物。7.由式表示的化合物。8.由通式表示的化合物或其鹽的制備方法，其特征是使由通式表示的化合物或其鹽進行環(huán)狀烷基化反應，式中，B和D各自為低級烷基，Aa和C各自為氫或低級烷基，A3是具有氨基或氨基和低級烷氧基的芐基，A5是具有環(huán)狀氨基或環(huán)狀氨基和低級烷氧基的芐基。9.以權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽作為有效成分的驅(qū)蟲劑。全文摘要一種由通式(I)表示的化合物或其鹽，其中，A表示具有適當取代基的芐基，A文檔編號C07D273/00GK1133592SQ94193914公開日1996年10月16日申請日期1994年8月31日優(yōu)先權(quán)日1993年9月6日發(fā)明者西山均,大垣勝,山西了,原俊彥申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社