專利名稱：：作為ampk激活劑的噻吩并吡啶酮衍生物的用途及包含它們的藥物組合物的制作方法作為AMPK激活劑的瘞吩并吡啶酮衍生物的用途及包含它們的藥物組合物發(fā)明領域本發(fā)明涉及作為AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活劑的噻吩并吡啶酮衍生物。本發(fā)明還涉及這些噻吩并吡啶酮類的制備和其在治療病癥例如糖尿病、代謝綜合征和肥胖癥中的用途。發(fā)明背景AMPK已被確立為細胞能量平衡的感受器和調(diào)節(jié)子(Hardie，D.G.和Hawley，S.A.,"AMP-活化蛋白激酶重新審視能量控制假說"，Bioassays，23,1112,(2001)，Kemp，B.E.等人，"AMP-活化蛋白激酶，超級代謝調(diào)節(jié)子"，Biochem.Soc.Transactions,31，162(2003))。在細胞能量缺乏狀態(tài)下發(fā)生了由于AMP水平升高所致的該激酶的變構激活。由此造成的靶酶的絲氨^/蘇氨酸磷酸化導致了細胞代謝對低能量狀態(tài)的適應。AMPK激活誘發(fā)改變的凈效應是抑制ATP的消耗過程和激活ATP生成途徑，并因此恢復ATP的儲備。AMPK底物的實例包括乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和HMG-輔酶A-還原酶(CarlingD.等人，"一種普通的二環(huán)蛋白激酶級聯(lián)使脂肪酸和膽固醇生物合成的調(diào)節(jié)酶失活"，F(xiàn)EBSLetters,223，217(1987))。磷酸化及由此對ACC的抑制導致脂肪酸合成(消耗ATP)的下降而同時脂肪酸氧化(生成ATP)的增強。磷酸化及由此造成對HMG-輔酶A還原酶的抑制導致膽固醇合成的下降。AMPK的其它底物包括激素敏感型脂酶(Garton，A.J.等人，"被AMP活化蛋白激酶作用的牛激素敏感型脂酶的磷酸化。一種可能的抗脂分解的機制"，Eur.J.Biochem.，179，249，(1989))、甘油-3-磷酸酯酰基轉(zhuǎn)移酶(MuoioD.M.等人，"AMP-活化激酶相互地調(diào)節(jié)肝臟和肌肉中三酰基甘油的合成與脂肪酸的氧化sn-甘油-3-磷酸酯?；D(zhuǎn)移酶是段的長度.7.如權利要求l-6任一項所述的方法，其中重復所述前進步驟，從而提供多個與第二料片粘合的粘合層疊片的分開片段。8.—種處理粘合層疊片的方法，包括提供與第一料片可剝離地粘合的粘合層疊片；其中所述粘合層疊片包括多個切割或沖孔片段，并且其中所述粘合層疊片的相鄰片段通過一個或多個連接點在料片的縱向上保持彼此連接；將粘合層疊片的第一片段和粘合層疊片的相鄰第二片段的一部分轉(zhuǎn)移至第二料片；相對于第一料片加速第二料片，從而使第一片段與第二片段離斷。9.如權利要求8所述的方法，其中重復所述加速步驟，從而提供與第二料片粘合的粘合層疊片的分開片段。10.如權利要求1~9任一項所述的方法，其中所述粘合層疊片包括藥物。11.如前述權利要求任一項所述的方法，其中所述第一料片或第二料片之一以連續(xù)運動的方式移動。12.如權利要求110任一項所述的方法，其中所述第一料片和第二料片之一或二者以間歇運動的方式移動。13.如前述權利要求任一項所述的方法，其中在所述粘合層疊片的第一片段與所述粘合層疊片的第二片段離斷的步驟期間，第二料片以比第一料片更快的速度前進。14.如權利要求813任一項所述的方法，其中在相對第一料片加PNAS，99，16309,(2002))。在這些情況下AMPK的激活似乎并不依賴于細胞AMP水平的升高，而是緣于一個或多個已確認的上游激酶的磷酸化?；谏鲜鰧τ贏MPK激活的結(jié)果的知識，期望體內(nèi)激活AMPK可以產(chǎn)生更有益的效果。在肝臟中，糖異生的酶的表達降低將減少肝葡萄糖排出量并改善整體的葡萄糖平衡，并且脂代謝關鍵酶的直接抑制和/或表達減少將導致脂肪酸和膽固醇合成減少以及脂肪酸氧化增強。對骨骼肌中AMPK的刺激將增強葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，從而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和由于肌細胞內(nèi)的甘油三酯蓄積減少而導致的胰島素作用增強。最終，能量消耗的增加將導致體重減少。希望對代謝綜合征的這些作用的組合可以顯著降低罹患心血管疾病的風險。幾項嚙齒類動物的研究支持這種假說(BergeronR.等人，"5-氨基咪唑-4-甲酰胺-l(p)-D-呋喃核糖苷輸注液對瘦的和肥胖的Zucker大鼠體內(nèi)葡萄糖代謝的作用"，Diabetes,50，1076，(2001)，SongS.M.等人，"5-氨基咪唑-4-二曱酰胺核糖核苷的治療改善了胰島素抵抗的糖尿病(ob/ob)小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)"，Diabetologia，45，56，(2002)，HalsethA.E.等人，"用AICAR急性和慢性治療ob/ob和db/db小鼠降低了血糖濃度"，Biochem.andBiophys.Res.Comm.，294，798，(2002)，BuhlE.S.等人，"長期AICAR給藥使呈現(xiàn)胰島素抵抗綜合征特征的大鼠代謝紊亂減少并且降低血壓"，Diabetes,51，2199，(2002))。直到最近，大多數(shù)的體內(nèi)研究都是依賴于AMPK激活劑AICAR，一種ZMP的細胞滲透前體。ZMP充當細胞內(nèi)AMP類似物，并且當其蓄積到足夠高的水平時，就可以刺激AMPK的活性(CortonJ.M.等人，"5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷，一種在完整的細胞中激活AMP活化蛋白激酶的特異方法？"，Eur.J.Biochem.,229，558，(1995))。但是，ZMP在其它酶的調(diào)節(jié)中也用作AMP類似物，因此它不是特異的AMPK激活劑(MusiN.andGoodyearL.J.，"瞄準用于2型糖尿病治療的AMP活化蛋白激酶"，現(xiàn)代藥物耙點-免疫、內(nèi)分泌和代謝性疾病，2，119(2002))。幾項體內(nèi)研究證明了對肥胖和2型糖尿病的嚙齒動物模型進行急性和慢性AICAR給藥的有益作用(BergeronR.等人，"5-氨基咪唑-4-曱酰胺-ip-D-呋喃核苷輸注液對瘦的和肥胖的Zucker大鼠體內(nèi)葡萄糖代謝的作用"，Diabetes,50,1076，(2001)，SongS.M.等人，"5-氨基咪唑-4-二曱酰胺核糖核苷的治療改善了胰島素抵抗的糖尿病(ob/ob)小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)"，Diabetologia，45,56，(2002),HalsethA.E.等人，"用AICAR對ob/ob和db/db小鼠的急性和慢性治療降低了血糖濃度"，Biochem.andBiophys.Res.Comm.,294，798，(2002)，BuhlE.S.等人，"長期AICAR給藥使呈現(xiàn)胰島素抵抗綜合征特征的大鼠代謝紊亂減少并且降低血壓"，Diabetes,51,2199，(2002))。例如，在肥胖Zucker(fa/fa)大鼠中用AICAR給藥7周導致血漿甘油三酯和游離脂肪酸的降低、HDL膽固醇增多以及通過口服葡萄糖耐量試驗評價葡萄糖代謝的正常化(MinokoshiY.等人，"瘦素通過激活AMP活化蛋白激酶來刺激脂肪酸氧化"，Nature,415，339，(2002))。在ob/ob和db/db小鼠中，用AICAR給藥8天降低35%的血糖(HalsethA.E.等人，"用AICAR對ob/ob和db/db小鼠的急性和慢性治療降低了血糖濃度,，，Biochem.andBiophys.Res.Comm.,294，798，(2002))。除AICAR之外，最近發(fā)現(xiàn)高濃度的糖尿病藥物二甲雙胍可以在體內(nèi)激活AMPK(ZhouG.等人，"AMP-活化蛋白激酶在二甲雙胍作用機制中的作用"，TheJ.ofCHn.Invest,108，1167，(2001)，MusiN.等人，"二曱雙胍增強了2型糖尿病患者骨骼肌中的AMP-活化蛋白激酶的活性"，Diabetes,51,2074,(2002))，盡管仍需確定其抗糖尿病作用在何種程度上依賴于此種激活。與瘦素和脂連素一樣，二甲雙胍的刺激作用是通過激活上游激酶而間接產(chǎn)生(ZhouG.等人，"AMP-活化蛋白激酶在二曱雙胍作用機制中的作用"，TheJ.ofClin.Invest,108，1167，(2001))。除藥理學措施外，過去幾年還開發(fā)了一些轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并且開始能夠獲得最初的結(jié)果。轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌中顯性陰性的AMPK的表達證明AICAR刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運的作用依賴于對AMPK的激活(MuJ.等人，"AMP活化蛋白激酶在骨骼肌的收縮和缺氧調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運中的作用"，MolecularCell,7，1085,(2001))，因此可能不是由非特異性的ZMP作用所引起。在其它組織中的類似研究將幫助進一步界定AMPK激活的結(jié)果。預期AMPK的藥理學激活通過改善葡萄糖和脂代謝以及降低體重對代謝綜合征有益。在確定患者患有代謝綜合征時，以下五項標準中必須符合三項血壓高于130/85mmHg、空腹血糖高于110mg/dl、腹部肥胖為腰圍大于40"(男性)或35，，(女性)以及定義為甘油三酯高于150mg/dl或HDL膽固醇低于40mg/dl(男性)或50mg/dl(女性)的血脂改變。因此，在確定為患有代謝綜合征的患者中通過激活AMPK所達到的組合作用將增加該耙點的價值。AMPK的刺激已經(jīng)顯示出在骨骼肌中刺激解偶聯(lián)蛋白3(UCP3)的表達(ZhouM.等人，"UCP-3在骨骼肌中的表達體育鍛煉，缺氧和AMP-活化蛋白激酶的影響"，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，279,E622，(2000))并因此成為預防活性氧類損傷的方法。內(nèi)皮細胞NO合酶(eNOS)已經(jīng)顯示出經(jīng)AMPK介導的磷酸化而激活(ChenZ.-P.等人，"內(nèi)皮細胞NO合酶的AMP-活化蛋白激酶的磷酸化"，F(xiàn)EBSLetters,443，285，(1999)),因此AMPK的激活可用于改善局部的循環(huán)系統(tǒng)。除了AICAR及衍生物，其他AMPK激活劑也已被公開(WO2005/928464、US2005/038068、WO2004/043957)。發(fā)明詳述US5602144描述并要求保護用作治療神經(jīng)變性疾病的化合物的新的瘺吩并吡咬酮衍生物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這些化合物和一些新的類似物是AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激活劑并因此對于治療如糖尿病、代謝綜合征和肥胖癥等病癥有效。本發(fā)明涉及在US5602144(其引入本文作為參考)中所描述的化合物以及某些新的噻吩并吡啶酮衍生物用于制備治療糖尿病、代謝綜合征、相關病癥和肥胖癥的藥物組合物的用途，所述的已知化合物和新化合物是式(I)的化合物，及其可藥用鹽其中B是CH或N,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R是H、、°或W和W各自獨立地表示H、直鏈或支鏈的(d-C4)烷基、(d-C4)環(huán)烷基、(C廣C4)環(huán)烷基(d-C4)烷基、卣素或者一起形成基團-(CH2V，且n=1到4，RS和I^各自獨立地表示H、直鏈或支鏈的(d-C4)烷基、OH、直鏈或支鏈的(C廣C4)烷氧基、鹵素、CF3、N02、NH2、其中R'為直鏈或支鏈的(C廣C6)?；腘HR'、其中R"是直鏈或支鏈的(C廣C4)烷基的NHR"、N(R")2、任選地被取代的苯胺基、任選地被取代的苯氧基、任選地被取代的爺基、或任選地被取代的苯甲?；?，RS是H、直鏈或支鏈的(d-C4)烷基或卣素，R6是H或卣素、直鏈或支鏈的(Q-C4)烷基、(C廣C4)環(huán)烷基、(C!-C4)環(huán)烷基(C,-Cj)烷基，X是-CH2-、-CO畫、-O-、畫S畫、-NH國、或-NR'"畫，其中R"'是直鏈或支鏈的(C廣C4)烷基。由于這些化合物可能具有不對稱中心，本發(fā)明不僅涉及這些化合物的外消旋混合物，還涉及單一的立體異構體和非對映異構體，包括它們所有比例的混合物。本發(fā)明也包括式(I)化合物的藥學上可接受和/或可用的鹽，包括酸加成鹽。本發(fā)明還包括其氧化物和溶劑化物，以及可能的互變異構形式。本發(fā)明還包括式(I)化合物的前藥。用于制備可藥用鹽的酸是無機或有機酸。所得鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、疏酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、三氟乙酸鹽、2-萘磺酸鹽、對曱恭璜酸鹽。本發(fā)明還涉及與有機或無機堿形成的可藥用鹽。所得鹽例如鈉鹽、鉀本發(fā)明還涉及用于外消旋物的手性拆分的鹽。例如可以使用下列手性酸(+)-D-二-0-苯甲?；剖?、(-)-L-二-O-苯曱?；剖?、(-)-L-二-O,O'-對-曱苯?；?L-酒石酸、(+)-D-二-0，0'-對畫甲苯?；?L畫酒石酸、(R)-(+)-蘋果酸、(S)-(-)曙蘋果酸、(+)-樟腦酸、(-)隱樟腦酸、R-(-)-l，l'-聯(lián)萘-2，2'-二基膦酸(hydrognophosphonic)、(+)-樟腦酸、(-)-樟腦酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(+)-2-苯基丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸或它們的混合物。式(I)化合物的前藥也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本文所用的術語"前藥"是指當施用于生物系統(tǒng)時由于自發(fā)的化學反應、酶催化的化學反應和/或代謝的化學反應而產(chǎn)生"藥物"物質(zhì)(生物活性化合物)的所有化合物。利用連接在與AMPK激活劑相關的官能團例如HO-、HS-、HOOC-、R2N-上的基團來形成標準前藥，所述基團在體內(nèi)脫去。標準前藥包括但不限于羧酸酯類(其中所述基團是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧烷基)以及羥基、硫醇的酯類和胺類(其中所連接的基團是?；鶊F、烷氧基羰基、氨基羰基)、磷酸酯或硫酸酯。性化合物的前體。在某些情況下，所述前藥具有通常低于所述化合物自身的生物學活性，并通過提高口服生物利用度、藥效學的半衰期等來起到改善效能或安全性的作用。根據(jù)本發(fā)明和如本文所用，除非另外明確說明，下列術語用下述的含義來定義。術語"直鏈或支鏈的(d-CO烷基"是指包括直鏈或支鏈基團的飽和脂肪族基團。烷基基團可以任選地被取代。合適的基團包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基。術語"直鏈或支鏈的(d-C4)環(huán)烷基"是指環(huán)丙基或環(huán)丁基。術語"直鏈或支鏈的(d-C6)?；?是指包括直鏈或支鏈基團的飽和脂肪族烷基-C^O)-基團。烷基基團可以任選地被取代。合適的(Q-C6)酰基包括乙?；⒈；?、丁?；?、戊?；?、己酰基、異丁酰基。術語"卣素"是指C1、Br、I、F。術語"任選地被取代，，或"被取代"包括被一至四個取代基所取代的基團，所述取代基獨立地選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級脂環(huán)基、羥基、低級烷氧基、低級芳基氧、卣代烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、鹵素、低級烷硫基、氧代、?；榛?、羧基酯類、羧基、-酰氨基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-酰氨基烷基芳基、-酰氨基芳基、羥基烷基、自代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基酰氨基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級面代烷基、g代烷氧基和芳基烷氧基烷基。本發(fā)明的根本目的是發(fā)現(xiàn)具有有價值特性的新化合物，特別是那些可以用于制備藥物的化合物。依據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)化合物及其生理學無害的鹽具有有價值的藥理學特性。它們能夠激活AMPK并因此適于治療被AMPK活化所調(diào)節(jié)的病癥。此類化合物特別適于治療和預防糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥。因此此類化合物可以用作人類和獸醫(yī)學的藥用活性化合物。此外，它們適于作為制備其它具有有價值特性的化合物的中間體。如前面所述，式(I)化合物包含從US5,602,144中所知的化合物和新化合物。因此本發(fā)明還包含這些如下文所定義的式(IA)、(Ib)和(Ic)的新化合物，在US5,602,144中公開的全部化合物，以及形成如上文所定義的全部類型的式(I)化合物的式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物。因此，本發(fā)明還進一步涉及式(IA)化合物及其可藥用鹽其中R^和R^各自獨立地表示(d-C0環(huán)烷基或(d-C4)環(huán)烷基(CrC4)烷基或一起形成-(CH2)n-基團，其中n=l至4，B、R、R3、R4、R5、R6和X如上文式(I)中所定義。本發(fā)明還包括新的式(Ib)化合物及其可藥用鹽NHNH其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Rb是H或其中W和R"各自獨立地表示任選地被取代的苯胺基、任選地被取代的苯氧基或任選地被取代的爺基，B、-Y-Z誦、R1作為新化合物:R2、R5、！^和X如上文式(I)中所定義。本發(fā)明還涉及式(Ic)化合物及其可藥用鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(lc)其中R6是直鏈或支鏈的(d-C4)烷基、(d-C4)環(huán)烷基或(d-C4)環(huán)烷基(d-C4)烷基，B、-Y-Z-、R、R1、R2、R3、R4、115和X如上文式(I)中所定義。"可藥用鹽"是指通過式oo至(ic)化合物與酸或堿反應所獲得的如前文公開的式(I)化合物的各種鹽。這些鹽還包括用于外消旋物的手性拆分的鹽。本發(fā)明還包括如上文所定義的(IA)至(IC)化合物的異構體。術語"異構體"如上文對式(I)化合物所述，并且不僅包括這些化合物的外消旋混合物，還包括單個立體異構體和/或非對映異構體，包括它們所有比例的混合物。還包括(Ia)至(Ic)化合物的氧化物和溶劑化物，以及可能的互變異構開;式和它們相應的前藥。本發(fā)明涉及如上文所定義的式(I)化合物及其鹽的用途，還涉及制備這些化合物及其鹽的方法，所述方法包括以下步驟，其中1)將式(II)化合物用環(huán)化劑處理，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>B、R、！^和-Y-Z-具有上文所述的含義，且W是(d-C4)烷基，并且2)酌情將式(I)化合物的基團R轉(zhuǎn)化成另一種基團R，因此形成另一個式(I)化合物，和/或通過用酸或堿處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽之除非另外特別指明，在上下文中基團和/或參數(shù)B、R、W至R6、X、-Y-Z-和卣素都具有如上文定義的式(I)所說明的含義。基團X優(yōu)選-CH2-、-CO畫、-O-、-NH-，以及-NR，，，或隱S-。B優(yōu)選CH和N?；鶊F-Y-Z-優(yōu)選4-R、5-R2-瘞吩-2，3-二基，還有2-1^-5-議2-瘞吩-3，4-二基或3-R、2-R2-瘞吩-4，5-二基。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，R優(yōu)選是H，而且優(yōu)選未取代的或單取代的苯氧基，特別優(yōu)選鄰-、間-或?qū)?甲基苯氧基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯氧基，鄰-、間-或?qū)?氟苯氧基，鄰-、間-或?qū)?氯苯氧基，且另外優(yōu)選鄰-、間-或?qū)?三氟曱基苯氧基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R優(yōu)選是未取代的或單取代的芐基，特別優(yōu)選鄰-、間-或?qū)?甲基千基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基節(jié)基、鄰-、間-或?qū)?氟節(jié)基、鄰-、間-或?qū)?氯芐基，且另外優(yōu)選鄰-、間-或?qū)?三氟甲基芐基。此外，R優(yōu)選是未取代的或單取代的苯甲酰基，特別優(yōu)選鄰-、間-或?qū)?甲基苯曱?；⑧?、間-或?qū)?甲氧基苯甲酰基、鄰-、間-或?qū)?氟苯甲?；⑧?、間-或?qū)?氯苯甲?；伊硗鈨?yōu)選鄰-、間-或?qū)?三氟曱基苯曱酰基。此外，R優(yōu)選是未取代的或單取代的苯胺基，特別優(yōu)選鄰-、間-或?qū)?曱基苯胺基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯胺基、鄰-、間-或?qū)?氟苯胺基、鄰-、間-、對-氯苯胺基，且另外優(yōu)選鄰-、間-或?qū)?三氟甲基苯胺基。此外，R優(yōu)選是鄰-、間-或?qū)?硝基苯氧基、鄰-、間-或?qū)?N，N-二甲基氨基苯氧基、鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基苯氧基、鄰-、間-或?qū)?硝基千基、鄰-、間-或?qū)?N，N-二曱基氨基芐基、鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基-芐基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯甲?；?、鄰-、間-或?qū)?N，N-二曱基氨基苯甲?；?、鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基苯曱酰基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯胺基、鄰-、間-或?qū)?N，N-二甲基氨基苯胺基或鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基苯胺基。R1、！^和R5優(yōu)選是H、曱基、乙基、氯，還有丙基或溴，而W和W在各種情況下優(yōu)選是H，還有甲基、曱氧基、氟、氯或三氟甲基。R6優(yōu)選H或F，還有Br。通過以下亞式(Ia)至(Ie)表示一些優(yōu)選的化合物組，其對應于式(I)的化合物，其中沒有更詳細說明的基團具有式(I)中所示的含義，但是其中在(Ia)中，B是CH;在(Ib)中，B是N;其中W是H或CH3，R2是H、CH3、C2Hs、Cl或Br，R3是H、CH3、OH、OCH3、F、Cl、CF3、N02、NH2、N(CH3)2或NHCOCH3，R4是H，R5是H且X是-CH2-、-CO-、-O畫或-NH-;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R'是H或CH3，R2是H、CH3、C2H5、Cl或Br,R3是H、CH3、OCH3、F、C1或CF3，W是H，且X是-CH2-、-CO畫、-O畫或畫NH-;在(Ie)中，B是CH，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R是H，W是H或CH3，且R2是H、CH3、C2H5、Cl或Br。本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案涉及如下式(I)化合物(式(If))，其中:B是CH,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R和R6各自是H,-Y-Z-是。，其中W是H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基，R2是H、Cl、Br或甲基，或者R1和R2—起形成基團-(CH2)4-。優(yōu)選的式(If)化合物是-4-羥基-2，3-二甲基-5-苯基-711-噻吩并[2，3-1)]吡啶-6-酮；畫2畫乙基-4曙羥基畫5-苯基-7H-噻吩并[2，3-bl吡啶畫6-酮；畫2-溴-4陽羥基畫3-甲基畫5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡咬畫&酮；-2-溴-4-羥基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b吡啶-6-酮；畫2-氯-4-羥基-3-異丙基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3國bl吡啶-6畫酮；畫3-仲丁基-2-氯-4-羥基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b吡啶-6畫酮；隱4-羥基-3-異丙基畫5-苯基國7H曙噻吩并2，3誦b]吡啶畫6-酮；-3-仲丁基-4-羥基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b吡啶-6-酮；和-2-氯-3-環(huán)丙基-4-羥基-5-(3-苯氧基-苯基)-711-噻吩并2，3-1)吡啶-6-本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及新的式(I)化合物(式(Ig))，其中:B是CH，R和R6各自是H，-Y-Z-是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中w是環(huán)丙基，R2是H，或R1和R2—起形成-(CH2)4-。優(yōu)選的式(Ig)化合物是-4-羥基-3-苯基-5，6，7，8-四氫-lH-苯并[4，5噻吩并[2，3-bl吡啶-2-酮，和-3-環(huán)丙基-4-羥基-5-苯基-711-噻吩并[2，3-1)1吡啶-6-酮。式(I)化合物以及用于制備它們的原料是另外通過本身已知的如文獻中所述(例如在標準專著中所述的方法，如Houben-Weyl，"MethodenderorganischenChemie"[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;特別是在JournalofMedicinalChemistry,(1994)，37，1402-1405中所述)的方法，并且在已知的并且適于所述反應的特定反應條件下制備。在本文中，如果需要，原料也可以就地形成，以便它們不從反應混合物中分離，而是立即使之進行下一步反應以形成式(I)化合物。例如，通過使用環(huán)化試劑，優(yōu)選用堿處理式(II)化合物來獲得式(I)化合物?？梢允褂玫膲A的實例是鉀或鈉的醇化物，例如在惰性溶劑中的鉀或鈉的曱醇化物、乙醇化物或叔丁醇化物(所述惰性試劑優(yōu)選下述的醇)，在二甲基甲酰胺(DMF)中的NaH或在惰性溶劑中的KN[Si(CH3)32。環(huán)化反應在溫度約-100。C和約+160。C之間方便地進行；優(yōu)選在溫度-85°C和+50°C之間進行。適當?shù)亩栊匀軇┨貏e是醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二巧惡烷；乙二醇醚，如乙二醇單甲基醚或乙二醇單乙基醚(曱基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二曱醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；羧酸，如甲酸或乙酸；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如DMF、二曱基乙酰胺或六曱基磷酸三酰胺(HMPT);亞砜，如二甲基亞砜；二硫化碳；氯化烴，如二氯曱烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；以及徑類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二曱苯。這些溶劑相互間的混合物也是合適的。在式(II)化合物中，W優(yōu)選是曱基，還有乙基。式(II)的原料可以通過本身已知的方法來制備。因此，例如將2-氨基-4-曱基瘞吩-3-甲酸曱酯與如苯基乙酰氯在惰性溶劑中反應，結(jié)果生成2-苯基乙酰氨基-4-甲基噻吩-3-曱酸甲酯。該反應在溫度約O""C和約20(TC之間可以方便地進行；該反應優(yōu)選在6(TC和卯。C之間進行。此外，可以通過把基團R轉(zhuǎn)化為其它基團，例如將硝基基團還原(例如通過在惰性溶劑如曱醇或乙醇中在阮內(nèi)鎳或鈀/炭上氫化)以形成氨基基團、和/或官能性修飾游離氨基和/或羥基基團、和/或通過溶劑解或氫解作用釋放被官能修飾的氨基和/或羥基基團來將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一個式(I)化合物。因此，游離氨基基團可以例如在如二氯甲烷或THF的惰性溶劑中，和/或在堿如三乙胺或吡咬的存在下，在-60。C和+30。C之間的溫度下用酰氯或酸酐通過常規(guī)方法?；蛘哂梦慈〈幕蛉〈耐榛孢M行烷基化。游離羥基基團可以在類似的方法下烷基化。如果需要，式(I)化合物中被官能修飾的氨基和/或羥基基團可以使用常規(guī)方法通過溶劑解或氫解作用釋放。因此，其中R代表-NHCOA或-OA的式(I)化合物，可以例如轉(zhuǎn)化為相應的式(I)化合物，其中R代表-NH2或-OH。在上文中，A代表直鏈或支鏈的低級烷基，例如甲基或乙基。其中苯基基團或吡啶基基團被-NHCOA單取代的式(I)的被?；陌房梢员涣呀猓瑥亩纬上鄳陌被苌?。例如，酰氨基化合物可以在約20。C至140。C之間的溫度下通過將其用氫氧化鉀甲醇溶液處理來裂解。其中苯基基團或吡^^基團被-0-A單取代的式(I)的酯可以被裂解，從而形成相應的羥基衍生物。例如，酯可以通過在例如曱苯、醚(如THF)或二甲基亞砜中將其用二甲基硫醚/三溴化硼絡合物處理來進行裂解，或者在約15(TC-250。C下，通過使用吡啶的氫卣化物或苯胺的氫卣化物、優(yōu)選吡啶的鹽酸鹽進行稠合，或者通過將其在甲苯中于大約0。C-110。C下用二異丁基-氫化鋁進行處理來裂解。式(I)的堿可以用酸將其轉(zhuǎn)化為相應的酸加成鹽，例如通過將等量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中進行反應，然后蒸干。產(chǎn)生生理學無害的鹽的酸特別適用于該反應。因此，可以使用的無機酸例如選自硫酸、硝酸、氫囟酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)和氨基磺酸，還有有機酸，特別是脂肪族、脂環(huán)族、芳脂族、芳香族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或疏酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-幾基乙磺酸、苯磺酸、對-甲笨璜酸、萘單磺酸、萘二磺酸和十二烷基硫酸。與生理學有害的酸所形成的鹽，例如苦味酸鹽，可以用于分離和/或純化式(I)化合物。另一方面，式(I)化合物可以用堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或者碳酸鈉或碳酸鉀)將其轉(zhuǎn)化為相應的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應的銨鹽。本發(fā)明還涉及式(I)化合物及其生理學無害的鹽特別是通過非化學途徑制備藥物制劑的用途。在上下文中，它們可以與至少一種固體、液體和/或半固體載體和/或輔助物質(zhì)并且酌情與一種或多種額外的活性化合物一起制成合適的劑型。本發(fā)明還涉及包含至少一種式(I)化合物和/或其生理學無害的鹽之一的藥物制劑。這些制劑可以用作人類或獸醫(yī)學的藥物。合適的載體物質(zhì)是適用于胃腸內(nèi)(例如口服)、胃腸外或局部給藥且不與新化合物發(fā)生反應的有機或無機物質(zhì)，例如水、植物油、節(jié)醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明膠、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。片劑、丸劑、包衣片劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、汁液或滴劑特別是用于口服，栓劑用于直腸給藥，溶液劑，優(yōu)選油性或水性溶液，以及混懸液、乳劑或埋植劑用于胃腸外給藥，而軟膏劑、霜劑或粉劑用作局部給藥。本發(fā)明的化合物還可以被冷凍千燥，且所得冷凍干燥物可以用于例如制備注射制劑。所列出的制劑可以被滅菌和/或包含輔助物質(zhì)例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、染料、矯味劑和/或芳香劑。如果需要，它們還可以包含一種或多種其它活性化合物，例如一種或多種維生素。式(I)化合物及其生理學無害的鹽可以用于控制疾病，特別是與葡萄糖穩(wěn)態(tài)和能量消耗相關的病癥。所述化合物特別適于治療糖尿病、代謝綜合征、相關紊亂和肥胖癥。在上下文中，所述物質(zhì)(本發(fā)明的化合物)通常優(yōu)選以每劑量單位約lmg-500mg、特別是5mg-100mg的劑量給藥。日劑量優(yōu)選約0.02mg/kg-10mg/kg體重。但是，用于每個特定病人的具體劑量取決于多種因素，例如取決于所用具體化合物的活性、取決于年齡、體重、一般健康狀況和性別、取決于營養(yǎng)、取決于給藥的時間和途徑、排泄速度、藥物組合和該治療所應用的特定疾病的嚴重性。優(yōu)選口服給藥。在上下文中，所有溫度以。C形式給出。在以下實施例中，"常規(guī)后處理，，表示如果必要，加入水，如果必要，根據(jù)終產(chǎn)物的構成將混合物的pH調(diào)節(jié)至pH值2-10，并接著用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物；接著分離有機相，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，將殘余物通過硅膠色譜和/或結(jié)晶純化。Rf值對應于從硅膠薄層色鐠上獲得的Rf值。m.p.代表"熔點"。本發(fā)明通過以下代表性的化合物和非限定性的實施例進行進一步說明實施例1將0.6g的5-氯-4-甲基-2-(苯基乙酰氨基)噻吩-3-曱酸甲酯(m.p.:105-107°C;可通過將相應的不含氯的化合物用N-氯琥珀酰亞胺進行氯化獲得)在20mL的THF中的溶液冷卻至-70。C。接著逐滴加入8.16mL的0.5M的KN(Si(CH3)3)2在甲苯中的溶液。將反應溶液緩慢升至室溫并接著蒸發(fā)。殘余物吸收在水中，并用乙醚萃取該溶液數(shù)次。接著用2N的HC1將水相酸化，并濾出沉淀，用水洗滌，在用乙醚消化后，再次濾出并干燥。獲得了2-氯-3-曱基-4-羥基-5-苯基-6,7-二氫-噻吩并2，3-b吡啶-6-酮。Rf(CH2Cl2/MeOH10:1):0.43。實施例2-8類似于實施例1,以下的2-R、3-R、4-羥基-5-苯基-6，7-二氫瘞吩并2，3-bl實施例__^_Rf(CH2Cl2/MeOH10:1)2MeH0.433HMe0.364MeMe0.495HEt0.446HH0.317MeBr0.388HBr0.34分別從以下的2-苯基乙酰氨基-4-R、5-R、瘞吩-3-甲酸甲酯或乙酯獲得實施例的前體R1__^__2MeHMe105.5-106.5。C3HMeMe110.5-111.5°C4MeMeEt84-86。C5HEtMe105-106°C6HHMe90-92。C7MeBrMe105-106.5°C8HBrMe-在上表中，A表示曱基或乙基酯基團。實施例9-72類似于實施例1，以下的2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3-bj吡咬-6-酮實施例_^_9苯氧基，Rf0.4410鄰-甲基苯氧基11間-甲基苯氧基12對-甲基苯氧基13鄰-甲氧基苯氧基14間-甲氧基苯氧基15對-曱氧基苯氧基16鄰-氟苯氧基17間-氟苯氧基18對-氟苯氧基19鄰-氯苯氧基20間-氯苯氧基21對-氯苯氧基22鄰-三氟曱基苯氧基23間-三氟曱基苯氧基24對-三氟甲基苯氧基25芐基26鄰-甲基芐基27間-甲基千基28對-曱基芐基29鄰-甲氧基千基30間-曱氧基芐基31對-甲氧基千基32鄰-氟千基33間-氟千基34對-氟芐基35鄰-氯千基36間-氯千基37對-氯千基38鄰-三氟甲基節(jié)基39間-三氟曱基芐基40對-三氟曱基千基41苯甲?；?2鄰-曱基苯曱?；?3間-甲基苯甲?；?4對-甲基苯甲?；?5鄰-甲氧基苯甲?；?6間-甲氧基苯甲酰基47對-甲氧基苯甲跣基48鄰-氟苯甲酰基49間-氟苯甲?；?0對-氟苯曱?；?1鄰-三氟甲基苯甲酰基52間-三氟甲基苯甲?；?3對-三氟曱基苯甲?；?4鄰-氯苯甲酰基55間-氯苯甲?；?6對-氯苯甲酰基57苯胺基58鄰-甲基苯胺基59間-曱基苯胺基60對-甲基苯胺基61鄰-甲氧基苯胺基62間-曱氧基苯胺基63對-曱氧基苯胺基64鄰-氟苯胺基65間-氟苯胺基66對-氟苯胺基67鄰-氯苯胺基68間-氯苯胺基69對-氯苯胺基70鄰-三氟甲基苯胺基71間-三氟甲基苯胺基72對-三氟曱基苯胺基分別從以下的2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3-甲酸甲酯獲得:實施例的前體R9苯氧基，m.p.113-115°C10鄰-甲基苯氧基11間-曱基苯氧基12對-曱基苯氧基13鄰-甲氧基苯氧基14間-甲氧基苯氧基15對-曱氧基苯氧基16鄰-氣苯氧基17間畫氟苯氧基18對-氟苯氧基19鄰-氯苯氧基20間-氯苯氧基21對-氯苯氧基22鄰-三氟甲基苯氧基23間-三氟甲基苯氧基24對-三氟曱基苯氧基25千基26鄰-甲基千基27間-甲基節(jié)基28對-曱基千基29鄰-甲氧基芐基30間-甲氧基節(jié)基31對-甲氧基節(jié)基32鄰-氟芐基33間-氟節(jié)基34對-氟芐基35鄰-氯芐基36間-氯節(jié)基37對-氯芐基38鄰-三氟甲基芐基39間-三氟甲基節(jié)基40對-三氟曱基千基41苯曱?；?2鄰-曱基苯甲酰基43間-甲基苯甲?；?4對-曱基苯曱?；?5鄰-曱氧基苯曱酰基46間-甲氧基苯甲?；?7對-甲氧基苯曱?；?8鄰-氟苯甲?；?9間-氟苯甲?；?0對-氟苯曱?；?1鄰-三氟甲基苯甲?；?2間-三氟曱基苯甲?；?3對-三氟甲基苯曱?；?4鄰-氯苯曱酰基55間-氯苯甲?；?6對-氯苯甲?；?7苯胺基58鄰-甲基苯胺基59間-甲基苯胺基60對-甲基苯胺基61鄰-曱氧基苯胺基62間-曱氧基苯胺基63對-曱氧基苯胺基64鄰-氟苯胺基65間-氟苯胺基66對-氟苯胺基67鄰-氯苯胺基68間-氯苯胺基69對-氯苯胺基70鄰-三氟曱基苯胺基71間-三氟曱基苯胺基72對-三氟曱基苯胺基實施例73-136類似于實施例1，以下的2-氯-3-曱基-4-羥基-5-(4-R-2-吡紐)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b吡啶-6-酮實施例R73苯氧基74鄰-曱基苯氧基75間-曱基苯氧基76對-曱基苯氧基77鄰-甲氧基苯氧基78間-甲氧基苯氧基79對-甲氧基苯氧基80鄰-氟苯氧基81間-氟苯氧基83鄰-氯苯氧基84間-氯苯氧基85對-氯苯氧基86鄰-三氟甲基苯氧基87間-三氟甲基苯氧基88對-三氟曱基苯氧基89節(jié)基90鄰-甲基節(jié)基91間-曱基千基92對-曱基節(jié)基93鄰-甲氧基千基94間-曱氧基千基95對-甲氧基芐基96鄰-氟節(jié)基97間-氟千基98對-氟千基99鄰-氯節(jié)基100間-氯節(jié)基101對-氯芐基102鄰-三氟曱基芐基103間-三氟甲基芐基104對-三氟甲基芐基105苯曱酰基106鄰-甲基苯曱?；?07間-甲基苯曱?；?08對-甲基苯曱酰基109鄰-曱氧基苯甲?；?10間-甲氧基苯甲酰基111對-甲氧基苯甲?；?12鄰-氟苯甲酰基113間-氟苯曱?；?14對-氟苯甲?；?15鄰-三氟甲基苯曱酰基116間-三氟曱基苯曱?；?17對-三氟曱基苯甲?；?18鄰-氯苯曱酰基119間-氯苯曱?；?20對-氯苯曱?；?21苯胺基122鄰-甲基苯胺基123間-甲基苯胺基124對-曱基苯胺基125鄰-甲氧基苯胺基126間-甲氧基苯胺基127對-曱氧基苯胺基128鄰-氟苯胺基129間-氟苯胺基130對-氟苯胺基131鄰-氯苯胺基132間-氯苯胺基133對-氯苯胺基134鄰-三氟甲基苯胺基135間-三氟曱基苯胺基136對-三氟甲基苯胺基分別從以下的2-(4-R-2-吡啶基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3-甲酸曱酯獲得<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>100間-氯千基101對-氯節(jié)基102鄰-三氟甲基芐基103間-三氟曱基芐基104對-三氟甲基芐基105苯曱?；?06鄰-甲基苯甲?；?07間-甲基苯甲?；?08對-甲基苯甲?；?09鄰-甲氧基苯甲?；?10間-曱氧基苯甲酰基111對-甲氧基苯曱?；?12鄰-氟苯甲?；?13間-氟苯甲?；?14對-氟苯甲酖基115鄰-三氟曱基苯甲?；?16間-三氟曱基苯甲?；?17對-三氟甲基苯甲酰基118鄰-氯苯甲?；?19間-氯苯曱酰基120對-氯苯甲?；?21苯胺基122鄰-甲基苯胺基123間-甲基苯胺基124對-甲基苯胺基125鄰-甲氧基苯胺基126間-甲氧基苯胺基127對-甲氧基苯胺基128鄰-氟苯胺基129間-氟苯胺基130對-氟苯胺基131鄰-氯苯胺基132間-氯苯胺基133對-氯苯胺基134鄰-三氟甲基苯胺基135間-三氟甲基苯胺基136對-三氟曱基苯胺基實施例137-143類似于實施例1，以下的2-R、3-I^-4-羥基-5-(2-吡咬基)-6，7-二氫噻吩并2，3-b吡啶-6-酮_實施例__^_137MeH138HMe139MeMe140HEt141HH142MeBr143HBr分別從以下的2-(2-吡咬基)乙酰氨基-4-1^-5-112-蓬吩-3-甲酸甲酯獲得實施例的前體___137MeH138HMe139MeMe140HEt141HH142MeBr143HBr實施例144-147類似于實施例1，以下的2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氫噻汾并[2，3-b吡啶-6-酮_實施例_^_1442-噻吩基羰基1452-噻吩基甲基1463-噻吩基羰基1473-噻吩基甲基分別從以下的2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3-甲酸甲酯獲得實施例的前體_R_1442-噻吩基羰基1452-噻吩基甲基1463-噻吩基羰基1473-噻吩基甲基實施例148-183類似于實施例1,以下的2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b吡啶-6-酮_實施例__^_148鄰-硝基苯氧基149間-硝基苯氧基150對-硝基苯氧基151鄰-N，N-二甲基氨基苯氧基152間-N，N-二甲基氨基苯氧基153對-N,N-二甲基氨基苯氧基154鄰-乙酰氨基苯氧基155間-乙酰氨基苯氧基156對-乙酰氨基苯氧基157鄰-硝基爺基158間-硝基節(jié)基159對-硝基爺基160鄰-N，N-二甲基氨基爺基161間-N，N-二甲基氨基千基162對-N，N-二甲基氨基節(jié)基163鄰-乙酰氨基節(jié)基164間-乙酰氨基千基165對-乙酰氨基千基166鄰-硝基苯甲?；?67間-硝基苯曱?；?68對-硝基苯甲?；?69鄰-N,N-二甲基氨基苯甲?；?70間-N，N-二甲基氨基苯甲?；?71對-N，N-二曱基氨基苯甲?；?72鄰-乙酰氨基苯甲?；?73間畫乙酰氨基苯甲?；?74對-乙酰氨基苯甲?；?75鄰-硝基苯胺基176間-硝基苯胺基177對-硝基苯胺基178鄰-N，N-二甲基氨基苯胺基179間-N，N-二曱基氨基苯胺基180對-N，N-二曱基氨基苯胺基181鄰-乙酰氨基苯胺基182間-乙酰氨基苯胺基183對-乙酰氨基苯胺基分別從以下的2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-曱基-5-氯噻吩-3-曱酸曱酯獲得:實施例的前體R148鄰-硝基苯氧基149間-硝基苯氧基150對-硝基苯氧基151鄰-N，N-二曱基氨基苯氧基152間-N，N-二曱基氨基苯氧基153對-N，N-二曱基氨基苯氧基154鄰-乙酰氨基苯氧基155間-乙酰氨基苯氧基156對-乙酰氨基苯氧基157鄰-硝基千基158間-硝基節(jié)基159對-硝基千基160鄰-N,N-二甲基氨基千基161間-N，N-二甲基氨基千基162對-N，N-二甲基氨基節(jié)基163鄰-乙酰氨基節(jié)基164間-乙酰氨基節(jié)基165對-乙酰氨基千基166鄰-硝基苯曱酰基167間-硝基苯甲?；?68對-硝基苯甲?；?69鄰-N，N-二曱基氨基苯曱?；?70間-N，N-二曱基氨基苯曱?；?71對-N，N-二甲基氨基苯甲酰基172鄰-乙酰氨基苯曱?；?73間-乙酰氨基苯甲酰基174對-乙酰氨基苯甲?；?75鄰-硝基苯胺基176間-硝基苯胺基177對-硝基苯胺基178鄰-N，N-二甲基氨基苯胺基179間-N，N-二甲基氨基苯胺基180對-N，N-二曱基氨基苯胺基181鄰-乙酰氨基苯胺基182間畫乙酰氨基苯胺基183對-乙酰氨基苯胺基實施例184類似于實施例1，通過環(huán)化作用從3-苯基乙酰氨基噻吩-2-曱酸甲酯獲得7-羥基-6-苯基-4，5-二氫噻吩并-[3，2-b卜吡啶-5-酮(Rf0.31，二氯曱烷/曱醇10:1)o實施例185類似于實施例1，從4-苯基乙酰氨基噻吩-3-甲酸曱酯獲得化合物4-羥基-3-苯基-l，2-二氫噻吩并[3，4-b吡啶-2-酮(Rf0.37，二氯曱烷/曱醇10:1)。實施例186將20mg氧化鈿加至4.28g的2-氯-3-曱基-4-幾基-5-(3-間-硝基苯氧基苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b吡啶-6-酮在50mL95%乙醇的溶液中。向溶液中通入氫直至三摩爾當量被吸收。濾去鉑并蒸除乙醇。獲得2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-間-氨基苯氧基苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-1)]吡啶-6-酮。實施例187將4.4g的2-氯-3-曱基-4-羥基-5-(3-鄰-乙酰氨基苯氧基苯基)-6，7-二氬瘞吩并[2，3-b吡啶-6-酮在80mL的10%KOH曱醇溶液中的溶液煮沸48小時。在常規(guī)后處理后獲得了2-氯-3-曱基-4-羥基-5-(3-鄰-氨基苯氧基苯基)-6，7-二氫-噢吩并[2，3-b他咬-6-酮。實施例188將4.25g的2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-對-曱氧基苯曱?；交?-6，7-二氫噻吩并[2，3-bl吡咬-6-酮和3.5g鹽酸吡咬的混合物在160。C下攪拌3小時。在常規(guī)后處理后獲得了2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-對-羥基苯甲酰基苯基)-6，7-二氬瘞吩并2，3-b吡啶-6-酮。實施例189-199類似于實施例1,以下的2-R2-3-RU-羥基-5-(3-R-4-R6-苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b處咬-6-酮實施例RRiR2Rf(CH2Cl2/MeOH10:1)189l卯191192193194195196197198199HHHHOC6H5OC6H5HOC6H5OC6H5OC6H5OC6H5FHHHHHHHHHHH乙乙乙曱乙CH(CH3)2CH(CH3)2環(huán)己基環(huán)丙基叔丁基HCICICICICI0.34分別從以下的LOR4-R、苯基)乙酰氨基4-R1.得<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實施例200-209類似于實施例1，以下的2-R2-3-Ri-4-羥基-5-(3-R-4-R6-苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>分別從以下的2-(3-R-4-R、苯基)乙酰氨基-4-1^-5-112-噻吩-3-曱酸甲酯獲得<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實施例210類似于實施例1，通過環(huán)化作用從2-(苯基乙?；?氨基-4，5，6，7-四氫-1-苯并噻吩-3-曱酸乙酯獲得了4-羥基-3-苯基-5，6，7，8-四氫-l-苯并噻吩并[2,3-b吡啶-2(7fl)-酮。生物學實施例篩選實驗在大腸桿菌中表達人重組AMPK酶并在酶活性測定之前在體外用LKB1重新活化。使用兩種基于熒光的技術檢測AMPK酶活性(a-篩選/Delfia)并在微孔板(分別包含25mMTris/HCl緩沖液、pH7.5、含有IOOjiMATP/50mM的Hepes緩沖液，25mMTris/HCl緩沖液、pH7.4、含有125nMATP)上在合成的肽底物(AMARAASAAALARRR,即"AMARAA，，肽)和連續(xù)稀釋的激活劑存在下進行。通過加入AMPK(50-100ng)引發(fā)反應。混合后，將板子在室溫下孵育30分鐘。通過使用抗磷酸化絲氨酸的抗體以測定摻入AMARAA中的磷酸量來檢測酶活性?；钚砸詫φ?基礎活性)的百分率(％)表示<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>下列實施例涉及包含式I的活性化合物或其鹽的藥物制劑。實施例A:片劑和包衣片劑用常規(guī)方式壓制具有下列組成的片劑常規(guī)糖包衣表層將其包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例B:硬明膠膠嚢常規(guī)的兩節(jié)式硬明膠膠囊每粒填充了<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例C:軟明膠膠嚢常規(guī)的軟明膠膠嚢每粒用包含50mg活性化合物和250mg橄欖油的混合物填充。實施例D:安瓿將200g活性化合物在2kg的1，2-丙二醇中的溶液用水配制到10L并用來裝入安瓿，以便每個安瓿包含20mg的活性化合物。實施例E:用于口服給藥的水性混懸液活性化合物的水性混懸液以常規(guī)方式制備。單一劑量(5mL)包含100mg活性化合物、100mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉和100mg山梨醇。權利要求1.式(I)的化合物及其可藥用鹽用于制備治療糖尿病、代謝綜合征、相關病癥和肥胖癥的藥物組合物的用途其中B是CH或N，是或R是H、或R1和R2各自獨立地表示H、直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基、(C1-C4)環(huán)烷基、(C1-C4)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、鹵素或者一起形成基團-(CH2)n-，且n＝1到4，R3和R4各自獨立地表示H、直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基、OH、直鏈或支鏈的(C1-C4)烷氧基、鹵素、CF3、NO2、NH2、其中R′為直鏈或支鏈的(C1-C6)?；腘HR′、其中R″是直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基的NHR″、N(R″)2、任選地被取代的苯胺基、任選地被取代的苯氧基、任選地被取代的芐基或任選地被取代的苯甲酰基，R5是H、直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基或鹵素，R6是H或鹵素、直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基、(C1-C4)環(huán)烷基、(C1-C4)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，X是-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NH-、或-NR-，其中R是直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基。2.如權利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中B是CH，R和R6都是H，R'國Y-Z是其中W是H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基，R2是H、Cl、Br或甲基，或R1和R2—起形成基團-(CH2)4-。3.如權利要求1或2所述的式(I)化合物的用途，其中式(I)化合物選自-4-羥基-2，3-二甲基-5-苯基-711-噻吩并[2，3-1)]吡啶-6-酮；國2-乙基畫4-羥基-5-苯基畫7H畫噻吩并[2，3-b吡啶-6-酮；畫2-溴隱4-羥基-3-甲基-5-苯基-7H畫噻吩并[2，3-b]吡啶-6畫酮；-2-溴-4-羥基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b吡啶-6-酮；-2-氯-4-羥基-3-異丙基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b吡啶-6-酮；國3-仲丁基畫2-氯-4-羥基畫5-苯基畫7H-噻吩并2，3誦b吡啶-6畫酮；-4-羥基-3-苯基-5，6，7，8-四氫-lH-苯并[4，5噻吩并[2，3-b吡啶-2-酮，和匿3-環(huán)丙基-4-羥基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3誦b吡啶畫6-酮。4.包含至少一種如權利要求1到3任意一項所定義的化合物和/或一種其生理學無害的鹽的藥物組合物。5.如權利要求4所述的藥物組合物，其中所述的至少一種化合物和/或其生理學無害的鹽是以每個劑量單位中l(wèi)mg-500mg的量存在，優(yōu)選5mg-100mg。6.如權利要求1到3任意一項所述的式(I)化合物或一種其可藥用鹽在制備藥物中的用途。7.如權利要求1到3任意一項所述的式(I)化合物或一種其可藥用鹽在控制疾病、特別是治療糖尿病、代謝綜合征、相關病癥和肥胖癥中的用途。8.制備藥物制劑的方法，其中將至少一種如權利要求1到3任意一項所定義的式(I)化合物和/或一種其可藥用鹽與至少一種固體、液體或半固體載體和/或輔助物質(zhì)一起配成劑型。9.式(lA)化合物及其可藥用鹽，以及其所有比例的立體異構體和/或非對映異構體、氧化物、溶劑化物、互變異構形式和前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R\和R^各自獨立地表示(C廣C4)環(huán)烷基或(d-C4)環(huán)烷基(C廣C4)烷基或一起形成-(CH2)n-基團，其中11=1至4，B、R、R3、R4、R5、R6和X如權利要求1中所定義。10.式(IB)化合物及其可藥用鹽，以及其所有比例的立體異構體和/或非對映異構體、氧化物、溶劑化物、互變異構形式和前藥其中X、Rb是H或Ra，其中W和W各自獨立地表示任選地被取代的苯胺基、任選地被取代的苯氧基或任選地被取代的芐基，B、-Y-Z-、R1、R2、R5、R6和X如權利要求1中所定義。11.式(Ic)化合物及其可藥用鹽，以及其所有比例的立體異構體和/或非對映異構體、氧化物、溶劑化物、互變異構形式和前藥OHB(lc)其中!^是直鏈或支鏈的(CrC4)烷基、(C廣C4)環(huán)烷基或(d-C4)環(huán)烷基(C廣C4)烷基，B、-Y-Z-、R、R1、R2、R3、R4、R5和X如權利要求1中所定義.全文摘要其中B、R、R⁶、Y和Z如說明書中所定義的式(I)的噻吩并吡啶酮衍生物及其可藥用鹽在制備用于治療糖尿病、代謝綜合征、相關病癥和肥胖癥的藥物組合物中的用途。文檔編號A61K31/4436GK101232883SQ200680028280公開日2008年7月30日申請日期2006年7月3日優(yōu)先權日2005年8月18日發(fā)明者B·霍克,C·查隆,O·珀施克,S·阿拉庫博澤克申請人:默克專利有限公司