專(zhuān)利名稱(chēng)：代謝移變的谷氨酸鹽受體拮抗劑和它們治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供化合物，它們對(duì)于代謝移變(metabotropic)的谷氨酸鹽受體是具活性的，并用于治療神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)疾病和癥狀。
背景技術(shù)：
在代謝移變的谷氨酸鹽受體的神經(jīng)病理學(xué)作用的說(shuō)明中的最新進(jìn)展確定了這些受體為治療急性和慢性神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)疾病和癥狀中有希望的藥物目標(biāo)，然而，實(shí)現(xiàn)該希望的主要挑戰(zhàn)是代謝移變谷氨酸鹽受體亞型選擇性化合物的開(kāi)發(fā)。
谷氨酸鹽是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要刺激性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸鹽通過(guò)結(jié)合中樞神經(jīng)元從而活化細(xì)胞表面受體而對(duì)中樞神經(jīng)元產(chǎn)生作用。這些受體已根據(jù)受體蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征、受體將信號(hào)傳導(dǎo)入細(xì)胞的方式和藥理學(xué)輪廓分成兩種主要種類(lèi)，離子移變和代謝移變的谷氨酸鹽受體。
代謝移變谷氨酸鹽受體(mGluRs)是G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體，它活化各種細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)，從而結(jié)合谷氨酸鹽。在完整哺乳物質(zhì)神經(jīng)元中mGluRs的活化引起一個(gè)或多個(gè)如下響應(yīng)磷脂酶C的活化；增加磷酸肌醇(PI)水解；細(xì)胞內(nèi)鈣釋放；磷脂酶D的活化；腺苷酸環(huán)化酶的活化或抑制；環(huán)腺苷酸(cAMP)形成的增加或減少；鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的活化；環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；增加花生四烯酸釋放；和增加或降低電壓或配體選通的離子通道。Schoepp等人，TrendsPharmaclo.Sci.1413(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)。
稱(chēng)為mGluR1至mGluR8的八種不同mGluR亞型已由分子克隆證實(shí)，參見(jiàn)例如Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。此外受體多樣性以某些mGluR亞型的非此即彼的剪接形式表達(dá)發(fā)生。Pin等人，PNAS 8910331(1992)；Minakami等人，BBRC1991136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.152970(1995)。
代謝移變谷氨酸鹽受體亞型根據(jù)氨基酸序列同源性、受體所使用的第二信使系統(tǒng)和它們的藥理學(xué)特征可細(xì)分為三組，組I、組II和組III mGluRs。Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。
組I mGluRs包括mGluR1和mGluR5和它們非此即彼的剪接變異體，激動(dòng)劑與這些受體的結(jié)合導(dǎo)致磷脂酶C的活化，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的遷移。在例如非洲蟾蜍屬(Nenopus)卵母細(xì)胞表達(dá)的重組mGluR1受體中使用電生理學(xué)測(cè)量方法說(shuō)明這些效果。參見(jiàn)例如Masu等人，Nature349760(1991)；Pin等人，PNAS 8910331(1992)。用卵母細(xì)胞表達(dá)的重組mGluR5受體獲得類(lèi)似的結(jié)果。Abe等人，J.Biol.Chem.26713361(1992)；Minakami等人，BBRC 1991136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.153970(1995)。此外，在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中表達(dá)的重組mGluR1受體的激動(dòng)劑活化刺激PI水解、cAMP形成和花生四烯酸釋放，用標(biāo)準(zhǔn)生物化學(xué)試驗(yàn)測(cè)量，Aramori等，Neuron 8757(1992)。
與之相比，在CHO細(xì)胞中表達(dá)的mGluR5受體的活化刺激IP水解和細(xì)胞內(nèi)鈣遷移，但未觀察到cAMP形成的刺激或花生四烯酸釋放，Abe等人，J.Biol.Chem.26713361(1992)。然而，在LLC-PK1細(xì)胞中表達(dá)的mGluR5受體的活化導(dǎo)致PI水解和增加的cAMP形成，Joly等人，J.Neurosci.153970(1995)。組I mGluRs的激動(dòng)劑潛能輪廓是使君子酸鹽＞谷氨酸鹽＝鵝膏蕈氨酸鹽＞(2S，1’S，2’S-2-羧基環(huán)丙基)甘氨酸(L-CCG-I)＞(1S，3R)-1-氨基環(huán)戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)。與組II和組IIImGluRs相比，使君子酸鹽對(duì)于組I受體是相對(duì)選擇性的，但它也是離子移變AMPA受體的有效活化劑。Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。
亞型特異的mGluR激動(dòng)劑和拮抗劑的缺乏妨礙了特定mGluRs的生理學(xué)作用的說(shuō)明，與影響CNS的病理生理學(xué)方法有關(guān)的mGluR仍需定義。然而，關(guān)于可獲得的非特異激動(dòng)劑和拮抗劑的工作產(chǎn)生了有關(guān)與組II mGluR和組IIImGluRs相比較，組I mGluRs的某些一般知識(shí)。
在說(shuō)明組I mGluRs的生理學(xué)作用中的嘗試建議活化這些受體引起神經(jīng)元刺激。各種研究說(shuō)明ACPD在應(yīng)用于海馬、大腦皮質(zhì)、小腦和丘腦以及其它腦區(qū)域中的神經(jīng)元時(shí)產(chǎn)生突觸后刺激。證據(jù)顯示該刺激是由于突觸后mGluRs的直接活化，但也暗示發(fā)生突觸前的mGluRs活化，導(dǎo)致增加的神經(jīng)遞質(zhì)釋放。Baskys等人，Trends Pharmaclo.Sci.1592(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)。
藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)暗示組I mGluRs作為該刺激機(jī)理的傳遞質(zhì)介體，ACPD的效果可在iGluR拮抗劑存在下由低濃度的使君子酸鹽重現(xiàn)。Hu等人，Brain Res.568339(1991)；Greene等人，Eur.J.Pharmacol.226279(1992)。已知活化mGluR1的兩種苯基甘氨酸，即(S)-3-羥基苯基甘氨酸((S)-3HPG)和(S)-3，5-二羥基苯基甘氨酸((S)-DHPG)也產(chǎn)生刺激。Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.1533(1994)。此外，刺激過(guò)程可用已知為mGluR1拮抗劑的化合物(S)-4-羧基苯基甘氨酸((S)-4CPG)、(SS)-4-羧基-3-羥基苯基甘氨酸((S)-4C3HPG)和(+)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸((+)-MCPG)阻斷。Eaton等人，Eur.J.Pharmacol.244195(1993)；Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.15333(1994)。
代謝移變谷氨酸鹽受體已知在許多哺乳動(dòng)物CNS中的普通方法中涉及，mGluRs的活化已被顯示對(duì)于引起海馬長(zhǎng)期增強(qiáng)和小腦長(zhǎng)期壓抑是需要的。Bashir等人，Nature 363347(1993)；Bortolotto等人，Nature 368740(1994)；Aiba等人，Cell 79365(1994)；Aiba等人，Cell 79377(1994)。此外，mGluR活化作用已被建議在各種其它普通方法中，包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、凋亡(apoptotic)神經(jīng)元死亡、突觸成形性、立體認(rèn)識(shí)、嗅覺(jué)記憶、心臟活動(dòng)的中樞控制、失眠、動(dòng)力原控制和前庭眼球反射的控制中起調(diào)節(jié)作用。參見(jiàn)Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等，Neuropharmacology 341；Knopfel等，J.Med.Chem.381417(1995)。
代謝移變谷氨酸鹽受體也被建議在各種影響CNS的病理生理學(xué)過(guò)程和疾病癥狀中起作用，它們包括中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和局部缺血損傷、低血糖、癲癇和神經(jīng)變性疾病，例如早老性癡呆。Schoepp等，Trends Pharmaclo.Sci.1413(1993)；Cunningham等人，Life Sci.54135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.1731(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。在這些癥狀中的許多病狀被認(rèn)為是由于過(guò)量谷氨酸鹽誘導(dǎo)的CNS神經(jīng)元的刺激引起的。由于組I mGluRs顯示經(jīng)突觸后機(jī)理增加谷氨酸鹽傳遞的神經(jīng)元刺激和提高突觸前谷氨酸鹽釋放，這些活化過(guò)程可能對(duì)病狀起作用。因此，組I mGluR受體的選擇性拮抗劑將是治療有效的，尤其是作為神經(jīng)保護(hù)劑或抗驚厥藥。
評(píng)價(jià)可獲得的mGluR激動(dòng)劑和拮抗劑的治療效果的初步研究卻似乎產(chǎn)生的相對(duì)的結(jié)果，例如據(jù)報(bào)導(dǎo)，對(duì)海馬神經(jīng)元施用ACPD導(dǎo)致癲癇發(fā)作和神經(jīng)元損害(Sacaan等，Neurosci.Lett.13977(1992)；Lipparti等人，Life Sci.5285(1993))。然而，其它研究顯示ACPD抑制癲癇樣活性，還能夠顯示神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)。Taschenberger等人，Neuroreport 3629(1992)；Sheardown，Neuroreport 3916(1992)；Koh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 889431(1991)；Chiamulera等人，Eur.J.Pharmacol.216335(1992)；Siliprandi等人，Eur.J.Pharmacol.219173(1992)；Pizzi等人，J.Neurochem.61683(1993)。
同樣，這些沖突的結(jié)果是由于缺乏ACPD的選擇性，它引起若干不同類(lèi)型的mGluR亞型的活化。在發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元損傷的研究中，顯示組ImGluRs被活化，從而提高了不需要的刺激神經(jīng)傳遞。在顯示神經(jīng)保護(hù)效果的研究中，顯示發(fā)現(xiàn)了組II和/或組III mGluRs的活化，抑制突觸前谷氨酸鹽釋放和減少刺激神經(jīng)傳遞。
該解釋與如下觀察結(jié)果相一致，即(S)-4C3HPG，組I mGluR拮抗劑和組II mGluR激動(dòng)劑，保護(hù)DBA/2小鼠中的聽(tīng)原性癲癇發(fā)作，而組II mGluR選擇性激動(dòng)劑DCG-IV和L-CCG-I保護(hù)神經(jīng)元免于NMDA-和KA誘導(dǎo)的毒性。Thomsen等人，J.Neurochem.622492(1994)；Bruno等人，Eur.J.Pharmacol.256109(1994)；Pizzi等人，J.Neurochem.61683(1993)。
如上所述，顯然現(xiàn)有的mGluR激動(dòng)劑和拮抗劑由于缺乏效力和選擇性，具有有限的價(jià)值。此外，大多數(shù)現(xiàn)有可獲得的化合物是具有有限生物可利用率的氨基酸或氨基酸衍生物，從而阻礙體內(nèi)研究以評(píng)價(jià)mGluR生理和病理學(xué)和它們的治療效果。選擇性地抑制代謝移變谷氨酸鹽受體組I亞型活化的化合物將用于治療神經(jīng)病學(xué)疾病和癥狀，例如老年性癡呆、帕金森氏疾病、早老性癡呆、杭庭頓氏舞蹈病、疼痛、神經(jīng)病疼痛，包括神經(jīng)病疾病病狀，例如糖尿病性神經(jīng)病、化學(xué)治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛癲癇、頭部創(chuàng)傷、缺氧和局部缺血損傷，精神病學(xué)疾病和癥狀，例如精神分裂癥、郁抑和焦慮，眼科疾病和癥狀，例如各種視網(wǎng)膜病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼和聽(tīng)覺(jué)性的神經(jīng)疾病，例如耳嗚。
因此，對(duì)單個(gè)mGluR亞型，尤其是組I受體亞型具有高選擇性的有效mGluR激動(dòng)劑和拮抗劑的鑒定是十分需要的。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是鑒定代謝移變谷氨酸鹽受體活性化合物，它顯示對(duì)單個(gè)代謝移變谷氨酸鹽受體亞型的高程度效力和選擇性，以及提供制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供含有顯示對(duì)單個(gè)代謝移變谷氨酸鹽受體亞型的高程度效力和選擇性的化合物的藥物組合物，以及提供制備這些藥物組合物的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供抑制mGluR組I受體活化和抑制由mGluR組I受體的刺激活化引起的神經(jīng)元損害的方法。
本發(fā)明的另一目的，本發(fā)明提供治療與谷氨酸鹽誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷有關(guān)的疾病的方法。
為完成這些和其它目的，本發(fā)明提供組I代謝移變谷氨酸鹽受體的有效拮抗劑，這些拮抗劑可由式I表示R-[連接體]-Ar其中R是優(yōu)選含有5-12個(gè)碳原子的選擇性地取代的直鏈或支鏈烷基、芳烷基、環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基，Ar是含有至多10個(gè)碳原子和至多4個(gè)雜原子的選擇性地取代的芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，和[連接體]是-(CH2)n-，其中n是2-6，其中至多4個(gè)CH2基團(tuán)可獨(dú)立地被選自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基團(tuán)取代。在[連接體]中的兩個(gè)雜原子不能相鄰，除非這些原子均是N(在-N＝N-或-NH-NH-中)或是在磺基酰胺中的N和S。在[連接體]中的兩個(gè)相鄰CH2基團(tuán)可以被取代或未取代的烯或炔基團(tuán)置換，也提供了化合物的可藥用的鹽。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ar包括選自如下的環(huán)系苯、噻唑、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并噻唑、苯并噻吩基、苯并嘧啶、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、異噻唑基、喹喔啉基、吲嗪基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基和苯并吡喃基環(huán)。Ar選擇性地可獨(dú)立地被至多兩個(gè)C1-C3烷基、CF3、-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-、OMe或至多兩個(gè)鹵素原子取代，其中鹵素選自F、Cl、Br和I。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R含有4、5、6、7、8、、9、10或11個(gè)碳原子，其中在兩個(gè)碳原子上的部分或所有氫原子選擇性地可以被獨(dú)立地選自F、Cl、OH、OMe、＝O和-COOH取代。
在另一實(shí)施方案中，[連接體]包括酰胺、酯或硫酯基團(tuán)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，R含有基團(tuán)，其選自取代或未取代的苯基乙基、金剛烷基、2-金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-異松莰烷基(isopinocamphenyl)、三環(huán)[4.3.1.1(3，8)]十一-3-基、(1S，2R，5S)-順-姚金娘烷基、(1R，2R，4S)-異冰片基、(1R，2R，3R，5S)-異松莰烷基、(1S，2S，5S)-反-姚金娘烷基、(1R，2R，5R)-反-姚金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金剛烷甲基、3-降金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、環(huán)辛基、α，α-二甲基苯基乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、環(huán)庚基、4-甲基-2-己基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金剛烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金剛烷基、反-2-苯基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、2-(鄰甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(間-氟苯基)乙基、2-(對(duì)-氟苯基)乙基、2-(3-羥基-3-苯基)丙基、(S)-2-羥基-2-苯基乙基、(R)-2-羥基-2-苯基乙基、2-(3-間-氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-對(duì)-氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基-環(huán)己基、(S)-1-(環(huán)己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-姚金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、對(duì)-氟-α，α-二甲基苯基乙基、2-萘基、2-莰烷基、環(huán)己基甲基、3-甲基環(huán)己基4-甲基環(huán)己基、反-4-甲基環(huán)己基、3，4-二甲基環(huán)己基、5-氯-三環(huán)[2.2.1]庚基、鄰-α，α-二甲基苯基乙基、2-二氫化茚基、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金剛烷基乙基、1-(1-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(鄰-氟苯基)乙基、1-(環(huán)己基)乙基、喹啉基、苯基和環(huán)己基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Ar包含下式的基團(tuán) 其中X1、X2、X3和X4分別可以是N或CH，其前提是不超過(guò)兩個(gè)的X1、X2、X3和X4可以是N。在優(yōu)選實(shí)施方案中，X1是N，和/或X2是N。在另一實(shí)施方案中，X3是N。在另一實(shí)施方案中，X1是CH和X2是N。
在另一實(shí)施方案中，Ar是選擇性地取代的2-吡啶基、3-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噻吩基基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻唑基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基?；衔镞x自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(環(huán)戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(1-金剛烷基)吲哚-6-羧酰胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-3-羧酰胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-6-羧酰胺、N-(反-4-苯基環(huán)己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)吲哚-5-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-苯氧基煙酰胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基環(huán)己基-1-羧酰胺、N-(1-金剛烷基)-5-(2-氰基乙基)煙酰胺、N-(1-甲基-4-苯基環(huán)己基)喹喔啉-2-羧酰胺、(S)-N-(1-苯基乙基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)吲哚-4-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)吲哚-6-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)呋喃-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)苯并噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)苯并呋喃-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-3-二甲基氨基芐酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-甲基-1，8-萘啶-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-甲基-1，6-萘啶-3-羧酰胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧酰胺鹽酸鹽、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-溴吡啶酰胺、N-(金剛烷基)-5-(1-哌啶)煙酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-羧酰胺苯并噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-(1-吡唑)煙酰胺、N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-(苯基乙基)吡啶酰胺和N-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺和其可藥用鹽。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物選自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-苯基環(huán)己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)吲哚-5-羧酰胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基環(huán)己基-1-羧酰胺、N-(1-甲基-4-苯基環(huán)己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)苯并噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)苯并呋喃-2-羧酰胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧酰胺鹽酸鹽、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-溴吡啶酰胺、N-金剛烷基-5-(1-哌啶)煙酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-羧酰胺苯并噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-(1-吡唑)煙酰胺、N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧酰胺和N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺和它們可藥用的鹽。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物選自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-苯基環(huán)己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)吲哚-5-羧酰胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基環(huán)己基-1-羧酰胺、N-(1-甲基-4-苯基環(huán)己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)苯并噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)苯并呋喃-2-羧酰胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧酰胺鹽酸鹽、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-溴吡啶酰胺、N-金剛烷基-5-(1-哌啶)煙酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-羧酰胺苯并噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酰胺和N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧酰胺和它們可藥用的鹽。
在另一實(shí)施方案中，化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中X1和X2分別是CH或N，X3是N或C-E，A、B、D和E分別選自H、OMe、F和CF3(優(yōu)選A、B、D和E中的至少兩個(gè)是H)，或B和D是-O-(CH2)-O-或O-(CH2)2-O-，R選自C4-C6烷基 其中K是H或Me，G1是H、Me或苯基，G2、K、L和M分別是H或Me，n是0，1或2，和X4和X5分別是N或CH。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，其提供了含有上述化合物與可藥用的稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，其提供制備上述化合物的方法，其包括使含有活性羧酸基團(tuán)的化合物與含有胺、羥基或硫醇基團(tuán)的化合物反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，其提供了抑制mGluR組I受體活化的方法，其包括用有效量的上述化合物處理含有所述mGluR組I受體的細(xì)胞。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，其提供了抑制由mGluR組I受體的刺激活化引起的神經(jīng)元損傷的方法，其包括用有效量的上述化合物處理神經(jīng)元。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，其提供了治療與谷氨酸鹽誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷有關(guān)的疾病的方法，其包括向患有上述疾病的患者給藥有效量的上述組合物。
由如下的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它目的、特性和優(yōu)點(diǎn)將變得明顯，然而應(yīng)理解，顯示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述和具體實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明，因?yàn)閷?duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，由該詳細(xì)描述將清楚本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種改變和改性。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明附

圖1顯示本發(fā)明的舉例化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供化合物，它是組I代謝移變谷氨酸鹽受體的有效和選擇性拮抗劑，本發(fā)明所涉及的化合物可由通式I表示R-[連接體]-Ar其中R是直鏈或支鏈烷基、芳烷基或選擇性地取代的脂環(huán)基，Ar是選擇性地取代的芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基，[連接體]部分不僅共價(jià)連接Ar和R部分，而且有助于Ar和R的正確空間定向以與受體結(jié)合。Ar部分的結(jié)構(gòu)Ar部分通?？珊兄炼?0個(gè)碳原子，盡管熟練技術(shù)人員將知道超過(guò)10個(gè)碳原子的Ar基團(tuán)在本發(fā)明的范圍內(nèi)，Ar可以是單環(huán)或稠合雙環(huán)芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基。由Ar包括的環(huán)系含有至多4個(gè)分別選自N、S和O的雜原子。當(dāng)Ar是雜芳基環(huán)或環(huán)系時(shí)，它優(yōu)選含有一個(gè)或二個(gè)雜原子，優(yōu)選至少一個(gè)雜原子是N。
單環(huán)Ar基團(tuán)包括，但不限于，苯基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基部分。稠合雙環(huán)Ar基團(tuán)包括，但不限于，苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、異噻唑基、喹喔啉基、吲嗪基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基和苯并吡喃基部分。Ar優(yōu)選是喹喔啉基、喹啉基或吡啶基。
其它Ar部分包括3，4-亞甲二氧基和3，4-二噁烷環(huán)。Ar部分選擇性地可獨(dú)立地被至多兩個(gè)C1-C3烷基或至多兩個(gè)鹵素原子取代，其中鹵素選自F、Cl、Br和I。R部分的結(jié)構(gòu)R部分通?？珊?-11個(gè)碳原子，盡管熟練技術(shù)人員知道具有12、13、14、15或16個(gè)碳原子的R基團(tuán)將是可能的。盡管R可含有4，5或6個(gè)碳原子，但優(yōu)選R含有至少7個(gè)碳原子。優(yōu)選R是選擇性地取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基甲基或選擇性地取代的苯基烷基。通常在R的至多兩個(gè)次甲基、亞甲基或甲基上某些或所有氫原子可被分別選自F、Cl、OH、OMe、＝O和-COOH基團(tuán)的取代基置換。然而，超過(guò)兩個(gè)氫原子可被氟置換，R可以是全氟代的。
舉例性R部分包括，但不限于苯基乙基、2-苯基乙基、喹啉基、喹喔啉基、苯基、環(huán)己基、金剛烷基、2-金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-異松莰烷基、三環(huán)[4.3.1.1(3，8)]十一烷-3-基、(1S，2R，5S)-順-姚金娘烷基、(1R，2R，4S)-異冰片基、(1R，2R，3R，5S)-異松莰烷基、(1S，2S，5S)-反-姚金娘烷基、(1R，2R，5R)-反-姚金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金剛烷甲基、3-降金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、環(huán)辛基、二甲基苯基乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、環(huán)庚基和4-甲基-2-己基，每個(gè)上述舉例的R部分還可以上述方式被取代。
其它優(yōu)選的R基團(tuán)包括2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金剛烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金剛烷基、反-2-苯基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、2-(鄰甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(間-氟苯基)乙基、2-(對(duì)-氟苯基)乙基、2-(3-羥基-3-苯基)丙基、(S)-2-羥基-2-苯基乙基、(R)-2-羥基-2-苯基乙基、2-(3-間-氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-對(duì)-氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基-環(huán)己基、(S)-1-(環(huán)己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-姚金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、對(duì)-氟-2，2-二甲基苯基乙基、2-萘基、2-莰烷基、環(huán)己基甲基、3-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，4-二甲基環(huán)己基、5-氯-三環(huán)[2.2.1]庚基、鄰-，-二甲基苯基乙基、2-二氫化茚基、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金剛烷基乙基、1-(1-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(鄰-氟苯基)乙基、1-(環(huán)己基)乙基、環(huán)己基、丁-2-酮基、亞聯(lián)苯基、3-羧基金剛烷基、1-四氫化萘(1-tetrahydronaphthelenyl)，1-2，3-二氫化茚基，4-甲基環(huán)己基、反-4-甲基環(huán)己基、3，4-二甲環(huán)己基和4，4-二甲基環(huán)己基。同樣每個(gè)這些舉例R部分可以上述方式被取代。當(dāng)化合物可存在其它異構(gòu)構(gòu)型時(shí)，例如，反或順-4-甲基環(huán)己基，R部分可具有任何可能的構(gòu)型。同樣，如果化合物存在對(duì)映體，R部分可以是對(duì)映體或外消旋體。[連接體]部分的結(jié)構(gòu)[連接體]部分通常具有結(jié)構(gòu)-(CH2)n-，其中n是2-6，至多4個(gè)CH2基團(tuán)可獨(dú)立地被選自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基團(tuán)取代，其條件是兩個(gè)雜原子不能相鄰，除非這些原子均是N(在-N＝N-或-NH-NH-中)或是在磺基酰胺中的N和S，磺酰胺能夠定向R和Ar部分，任何兩個(gè)相鄰CH2基團(tuán)可以被烯或炔基團(tuán)置換。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，[連接體]包括酰胺、酯、硫代酸酯、酮基亞甲基、醚、烷基醚、亞乙基、乙烯基、乙炔基、羥基烷基、烷基砜或烷基亞砜基。優(yōu)選[連接體]是-O-(CH2)m-、-CO-Y-(CH2)m-或-S(O)n-(CH2)m-基團(tuán)，其中Y是CH2、NH、O或S，和m是1-4和n是0-2，[連接體]部分對(duì)于R和Ar基團(tuán)可具有兩種可能定向的一種。因此，例如本發(fā)明包括具有構(gòu)型R-O-(CH2)m-Ar和R-(CH2)m-O-R的化合物。mGluR組I拮抗劑的設(shè)計(jì)和合成在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是單環(huán)或稠合雙環(huán)芳基和雜芳基羧酸、酚和胺的酯和酰胺。特定的實(shí)施方案化合物可由下式表示 其中X1和X2分別是CH或N，X3是N或C-E，A、B、D和E分別選自H、OMe、F和CF3(優(yōu)選A、B、D和E中的至少兩個(gè)是H)，或B和D是-O-(CH2)-O-或O-(CH2)2-O-，R選自C4-C6烷基 其中K是H或Me，G1是H、Me或苯基，G2、K、L和M分別是H或Me，n是0，1或2，和X4和X5分別是N或CH。在優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物可由通式II或III表示 在式II和III中，Y可以是O、S、NH或CH2；和X1、X2、X3和X4分別可以是N或CH，X1、X2、X3和X4的一個(gè)或兩個(gè)是N，其余是CH。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有式IV或V，其中R、Y和X1是如上定義的。 在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物具有式VI或VII 其中R和Y是如上定義的。在式VI的化合物的第一實(shí)施方案中，Y是N，R是未取代或單取代的1，1-二甲基苯基乙胺或1，1-二甲基芐胺部分，其中取代基優(yōu)選是鄰-、間-或?qū)?氯或?qū)?甲氧基。在式VI化合物的第二實(shí)施方案中，Y是N和R是鄰-、間-或?qū)?甲氧基取代的苯基乙胺。第一和第二實(shí)施方案的化合物似乎顯示對(duì)mGluR1的選擇性。在式VI化合物的第三實(shí)施方案中，Y是N，R是鄰、間或?qū)?氟取代的苯基乙胺。第三實(shí)施方案的化合物似乎未顯示mGluR1和mGluR5受體亞型之間的差別。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物具有式VIII或IX 其中X1-4和R是如上定義的。在式VIII化合物的第一實(shí)施方案中，X1和X2是N，X3和X4是H，R是1-金剛烷基，取代基存在于與連接體和X2鄰位的碳原子上。取代基優(yōu)選是鹵素，例如氯或烷基，例如甲基。在化合物IX的第二實(shí)施方案中，R是1-金剛烷基。這些第一和第二實(shí)施方案的化合物似乎顯示對(duì)mGluR1受體的選擇性。
在另一實(shí)施方案中，化合物具有式X和XI，其中Z是可藥用的取代基。熟練技術(shù)人員將理解可藥用的Z基團(tuán)不是有害降低化合物的受體結(jié)合活性的基團(tuán)。合適Z基團(tuán)包括，但不限于，鹵素、低級(jí)烷基、氧或胺和它們可藥用的衍生物，包括醚、酯和酰胺。優(yōu)選Z含有0-4個(gè)碳原子。 在上述每個(gè)化合物中，“烷基”表示直鏈和支鏈烷基，在其它實(shí)施方案中，R是金剛烷基，連接體是-CO-CH2-S-，Ar是間-或鄰-烷氧基苯基或3，4-亞甲二氧基或3，4-二噁烷。
顯然，通常mGluR1受體的選擇性拮抗作用可用式R-CO-N-Ar1化合物得到，其中Ar1是芳基或雜芳基，例如喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、苯基、苯并咪唑基或吡啶基。
熟練技術(shù)人員將理解本發(fā)明的化合物包括如上所述化合物的鹽，這些鹽包括可藥用的的酸加成鹽、可藥用的金屬鹽或選擇性地烷基化的銨鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、杏仁酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸和類(lèi)似物，包括在Journal of Pharmaceutical Sciences；662(1977)中列出的可藥用鹽有關(guān)的酸，該文獻(xiàn)列為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的化合物的實(shí)施例在如下表1中列出。mGluR組I拮抗劑的制備熟練技術(shù)人員將理解本發(fā)明的mGluR組I拮抗劑可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，使用有機(jī)化學(xué)廣泛認(rèn)知的技術(shù)制備。合適的反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)中描述，例如參見(jiàn)March，Advanced Organic Chemistry，2d ed.，McGraw Hill(1977)。
例如化合物通常通過(guò)在兩種含有合適Ar和R部分的前體化合物之間形成[連接體]部分制備。當(dāng)連接體含有酰胺鍵時(shí)，酰胺可使用已知技術(shù)形成，例如胺和酰氯之間的反應(yīng)或在偶聯(lián)劑，例如羰基二咪唑或碳化二亞胺，例如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)存在下反應(yīng)，酯和硫酯鍵的形成可以類(lèi)似方式實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)[連接體]部分含有醚鍵時(shí)，醚官能團(tuán)還可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。如醚可使用Mitsunobu反應(yīng)形成，其中伯醇官能團(tuán)經(jīng)使用PPh3和二乙基偶氮羧酸酯(DEAD)活化被另一羥基置換。硫醚鍵可通過(guò)用硫醇鹽陰離子置換離子基團(tuán)，如鹵化物制備，所述硫酸鹽陰離子通過(guò)用堿的硫醇的脫質(zhì)子過(guò)程產(chǎn)生。
當(dāng)[連接體]部分含有酮基亞甲基時(shí)，它可通過(guò)酮基烯醇化物的烷基化形成。因此，例如，甲基酮可使用強(qiáng)堿，例如二異丙基酰胺(LDA)脫質(zhì)子化，隨后與烷基鹵反應(yīng)。此外，酮基亞甲基官能團(tuán)可經(jīng)醛的有機(jī)金屬化合物，例如格利雅試劑的加成，隨后將得到的羥基氧化為酮制備。用于將醇氧化為酮的合適試劑是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
含有基團(tuán)雜原子的[連接體]部分還可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，N，N’-二取代的肼化合物可經(jīng)腙的還原胺化過(guò)程制備，所述腙通過(guò)單取代的腙與醛反應(yīng)形成。N，N’-二取代的偶氮化合物可例如通過(guò)相應(yīng)肼的氧化形成。
在大多數(shù)情況下，前體Ar和R部分是容易得到的，或可使用有機(jī)化學(xué)的直接技術(shù)制備。許多化合物是商業(yè)可獲得的，例如由AldrichChemical Company，Milwaukee，WI得到。當(dāng)化合物不是商業(yè)可獲得的時(shí)，它們可容易地由可獲得的前體使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的直接轉(zhuǎn)變方法制備。
例如，羧酸可通過(guò)與例如亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯。該反應(yīng)的實(shí)施例在如下實(shí)施例3中給出。含有羥基官能團(tuán)的化合物可通過(guò)(i)將羥基轉(zhuǎn)化為離子基團(tuán)，例如磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)或鹵化物，(ii)用疊氮化物離子置換或(iii)通過(guò)例如在鉑氧化物催化劑存在下氫化還原得到的疊氮化物，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺。該轉(zhuǎn)變過(guò)程的說(shuō)明在如下實(shí)施例12中給出?；衔镉糜趍GluR組I拮抗劑活性的試驗(yàn)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可使用用于功能活性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)分析。谷氨酸鹽受體試驗(yàn)的實(shí)例是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，參見(jiàn)Aramori等人，Neuron 8757(1992)；Tanabe等人，Neuron 8169(1992)。在這些出版物中描述的方法列為本文參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可方便地用在表達(dá)能夠結(jié)合化合物的重組受體細(xì)胞中測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣遷移的抑制的試驗(yàn)研究，合適的受體構(gòu)造是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，并在例如WO97/05252中描述，其內(nèi)容列為本文參考文獻(xiàn)。
于是，HEK-293細(xì)胞(人體中腎細(xì)胞，由American Type CultureCollection，Rockville，MD，Accession Number CRL 1575)用表達(dá)重組受體的DNA構(gòu)造穩(wěn)定轉(zhuǎn)染，穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在含有0.8mM谷氨酸鹽、10％FBS和200μM潮霉素B的高葡萄糖DMEM(Gibco 092)中培養(yǎng)。
使用鈣敏感染料Fura測(cè)量響應(yīng)于細(xì)胞外鈣改變的細(xì)胞內(nèi)鈣遷移的試驗(yàn)方法已有描述，簡(jiǎn)單地說(shuō)，用編碼重組受體的DNA構(gòu)造穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞被承載于Feura染料上，細(xì)胞隨后被洗滌、重新懸浮和保持在37℃。細(xì)胞在比色杯中稀釋以記錄熒光信號(hào)。熒光性的測(cè)定在37℃下使用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度使用224nM的離解常數(shù)(Kd)和采用如下方程計(jì)算[Ca2+]i＝(F-F最小/F最大)×Kd其中F是在任何感興趣的時(shí)間時(shí)的熒光性，F(xiàn)最小是通過(guò)螯合所有可獲得的鈣，從而沒(méi)有fura2結(jié)合于鈣測(cè)定，F(xiàn)最大通過(guò)用鈣完全所有可獲得的fura2測(cè)定。
用于試驗(yàn)本發(fā)明的化合物的試驗(yàn)方法在如下實(shí)施例15中給出。含有mGluR拮抗劑的藥物組合物的制備和它們?cè)谥委熒窠?jīng)學(xué)疾病中的應(yīng)用本發(fā)明的化合物用于治療神經(jīng)學(xué)疾病或癥狀，盡管這些化合物將通常用于治療人體患者，但它們也可用于獸醫(yī)藥物以治療類(lèi)似或相同疾病。
在治療和/或診斷應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物可配制成各種給藥方式，包括系統(tǒng)的和局部或局部化給藥。技術(shù)和配方通常在Remington’sPharmaceu tical SciencesDrug Receptors and Receptor Theory 18thed.，Mack Publishing Co.(1990)中找到。
本發(fā)明的化合物在寬劑量范圍內(nèi)是有效的，例如，在治療成年人體時(shí)，可使用每天約0.01-約1000mg，優(yōu)選約0.5-約100mg的劑量，最優(yōu)選的劑量是每天約2mg-約70mg。準(zhǔn)確的劑量將取決于給藥途徑、給藥化合物的形式、所治療的患者、所治療的患者的體重和主治醫(yī)生的選擇和經(jīng)驗(yàn)。
可藥用的鹽通常是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的，可包括，用于舉例但不限于，乙酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、camsylate、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽、edisylate、estolate、esylate、富馬酸鹽、gluceptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸對(duì)氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、粘液酸鹽、napsylate、硝酸鹽、撲酸鹽(撲酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/硝酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽或teoclate。其它可藥用的鹽可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.)，MackPublishing Co.，Easton，PA(1990)。
優(yōu)選可藥用的鹽包括，例如乙酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、碳酸鹽、琥珀酸、葡萄糖酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、napsylate、撲酸鹽(撲酸鹽)、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。
根據(jù)所治療的具體癥狀，該藥物可配制成液體或固體劑量形式，并系統(tǒng)地或局部地給藥。藥物可以例如現(xiàn)有技術(shù)中熟練技術(shù)人員已知的定時(shí)或延遲釋放形式釋放。用于配制和給藥的技術(shù)可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.)，Mack PublishingCo.，Easton，PA(1990)中找到。合適的途徑可包括口、頰、舌下、直腸、經(jīng)眼的、鞘的、經(jīng)粘膜的、鼻或腸的給藥；腸胃外給藥，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射，僅提名少數(shù)。
用于注射時(shí)，本發(fā)明的藥物可配制成水溶液，優(yōu)選在生理相容的緩沖液，例如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或物理鹽水緩沖液。對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，適用于滲透屏障的滲透劑用于制劑中，該滲透劑通常是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
使用可藥用的載體以便將本發(fā)明公開(kāi)的化合物配制到適用于系統(tǒng)給藥的劑量中在本發(fā)明的范圍內(nèi)，對(duì)于載體的合適選擇和合適生產(chǎn)方法，本發(fā)明的組合物尤其是配制成溶液的組合物可腸胃外，例如通過(guò)靜脈內(nèi)注射給藥。組合物可容易地使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的可藥用的載體配制成適用于口服給藥的劑量。該載體能夠?qū)⒈景l(fā)明的化合物配制成片劑、丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿狀物、懸浮液等，用于所治療的患者的口服攝取。
適用于本發(fā)明的藥物組合物包括組合物，其中包含有效量的活性組分以獲得所需的用途。有效量的確定根據(jù)在現(xiàn)有技術(shù)中熟練技術(shù)人員的能力，尤其按照本文提供的詳細(xì)說(shuō)明，是已知的。
除活性組分之外，這些藥物組合物可含有合適的可藥用的載體，包括賦形劑和輔料，它們有助于將活性組分加工成可藥物使用的制劑。配制用于口服給藥的制劑可以是片劑、糖衣丸劑、膠囊或溶液形式。
用于口服的藥物組合物可通過(guò)混合活性組分與固體賦形劑，選擇性地研磨得到的混合物和在根據(jù)需要加氫合適的輔料后加工顆?；旌衔镆缘玫狡瑒┗蛱且峦鑴┖?。合適的賦形劑尤其是填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇；纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP聚維酮)。如果需要，可加入崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。
糖衣丸劑核用合適的涂層提供，為此，可使用濃的糖溶液，它可選擇性地含有阿位伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、carbopol凝膠、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化鈦、漆溶液和合適有機(jī)溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可加入片劑或糖衣丸劑涂層中以識(shí)別或以表征活性化合物劑量的不同組合。
可用于口服的藥物制劑包括由明膠制備的推入膠囊以及由明膠和增塑劑，例如甘油或山梨糖醇制備的軟、密封膠囊。推入膠囊可含有與填料，例如乳糖、粘結(jié)劑，例如淀粉和/或潤(rùn)滑劑，例如滑石或硬脂酸鎂和選擇性地穩(wěn)定劑混合的活性組分。在軟膠囊中，活性組分可溶解或懸浮在合適溶液，例如脂肪酸、液體石蠟或液體聚乙二醇(PEG)中，此外，可加入穩(wěn)定劑。
一般描述的本發(fā)明將通過(guò)參考如下實(shí)施例更容易的理解，實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例一般實(shí)驗(yàn)方法毛細(xì)管氣相色譜和質(zhì)譜數(shù)據(jù)用連接HP 5971Series Mass SelectiveDetector的Hewlett-Packard(HP)5890 Series II Gas Chromatograph得到[Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column(交聯(lián)5％PhMe硅氧烷)；柱長(zhǎng)，25m；柱內(nèi)徑，0.20mm；氦氣流量，60mL/分；注射器溫度，250℃；溫度程序，20℃/分，10分鐘由125-325℃，在325℃保持恒定6分鐘]。薄層色譜法使用Analtech Uniplate 250-μm硅膠HF TLC板，往往與茚三酮和Dragendorff噴霧試劑結(jié)合的UV光用于檢測(cè)TLC板上的化合物。在反應(yīng)中所使用的試劑由Aldrich ChemicalCorp.(Milwaukee，WI)，Sigma Chemical Co.(Saint Louis，MO)，F(xiàn)lukaChemical Corp.(Milwaukee，WI)，F(xiàn)icher Scientific(Pittsburgh，PA)，TCI America(Portland，OR)或Lancaster Synthesis(Windham，NH)購(gòu)買(mǎi)。實(shí)施例1制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)喹啉-4-羧酰胺(403)將喹啉-4-羧酸(173mg，1mmol)和1，1’-羰基聯(lián)咪唑(162mg，1mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在50℃下加熱1小時(shí)，隨后，加入反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(150mg，1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.262ml，1.5mmol)，混合物在50℃加熱16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用氯仿(10ml)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用水(3×10ml)，1NNaOH(10ml)，鹽水(10ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到156mg(58％)403rt＝10.0min.；m/z(rel.int.)268(M+，30)，211(4)173(100)，156(71)，128(74)，101(26).實(shí)施例2制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)喹啉-8-羧酰胺(404)將喹啉-4-羧酸(173mg，1mmol)和1，1’-羰基聯(lián)咪唑(162mg，1mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在50℃下加熱1小時(shí)，隨后，加入反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(150mg，1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.262ml，1.5mmol)，混合物在50℃加熱16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用氯仿(10ml)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用水(3×10ml)，1NNaOH(10ml)，鹽水(10ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到224mg(84％)404rt＝10.2min.；m/z(rel.int.)268(M+，24)，267(26)，211(9)173(14)，156(100)，129(47)，112(26).實(shí)施例3制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)異喹啉-1-羧酰胺(405)將異喹啉-1-羧酸(346mg，2mmol)和1，1’-羰基聯(lián)咪唑(325mg，2mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液在50℃下加熱1小時(shí)，隨后，加入反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(300mg，2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.523ml，3mmol)，混合物在50℃加熱16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(20ml)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用水(3×15ml)和鹽水(20ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到429mg(80％)405rt＝9.19min.；m/z(rel.int.)268(M+，24)，211(18)，197(16)，173(1)，156(23)，128(100)，112(64).實(shí)施例4制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)異喹啉-3-羧酰胺(406)將異喹啉-3-羧酸(346mg，2mmol)和1，1’-羰基聯(lián)咪唑(325mg，2mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液在50℃下加熱1小時(shí)，隨后，加入反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(300mg，2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.523ml，3mmol)，混合物在50℃加熱16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(20ml)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用水(3×15ml)和鹽水(20ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到377mg(70％)406rt＝9.65min.；m/z(rel.int.)268(M+，9)，240(6)，223(16)，211(17)，197(13)，173(22)，156(55)，128(100)，112(38)，101(15)，77(10).實(shí)施例5制備N(xiāo)-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧酰胺鹽酸鹽(407)將2-喹喔?；?193mg，1mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(150mg，1mmol)和吡啶(0.2ml)處理，在室溫下攪拌60分鐘。隨后反應(yīng)混合物用乙醚(50ml)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用1NNaOH(2×10ml)和鹽水(20ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，用過(guò)量乙醚中的1M鹽酸處理得到331mg(98％)407。
rt＝12.61 min.；m/z(rel.int.)300(M+，43)，271(49)，245(7)，171(14)，129(100)，116(0)，102(48)，89(26) 76(16).實(shí)施例6制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-(1-吡唑)煙酰胺(408)將6-(1-吡唑)煙酸(96mg，0.51mmol)和1，1’-羰基聯(lián)咪唑(83mg，0.51mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在50℃下加熱1小時(shí)，隨后，加入反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(76mg，0.51mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.135ml，0.77mmol)，混合物在50℃加熱16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用氯仿(10ml)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用水(4×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到75mg(52％)408rt＝10.5min.；m/z(rel.int.)284(M+，18)，189(48)，172(100)，144(13)，117(23)，90(10).實(shí)施例7制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-溴吡啶酰胺(409)將6-溴吡啶甲酰氯(3g，14.85mmol)和1，1’-羰基聯(lián)咪唑(2.41g，14.85mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液在50℃下加熱2小時(shí)，隨后，加入反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(2.2g，14.85mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.88ml，22.3mmol)，混合物在50℃加熱16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(300ml)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用水(4×300ml)洗滌，含水提取物用乙酸乙酯(2×250ml)洗滌。合并的有機(jī)提取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Biotage硅膠柱(15×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用乙酸乙酯-己烷(1∶3，含有1％二乙胺)得到3.84g(87％)409rt＝8.36min.；m/z(rel.int.)298(M+，10)，296(M+，10)，239(28)，241(28)，201(38)，203(38)，184(44)，186(44)，158(47)，156(47)，112(100).實(shí)施例8制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-(苯氧基)吡啶酰胺(410)將N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-溴吡啶酰胺(446mg，1.5mmol)、苯酚鈉(209mg，1.8mmol)和[1，1’-二(二苯基磷基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(與二氯甲烷的1∶1配合物；83mg，0.1mmol)在甲苯-四氫呋喃(9∶1，5ml)中的氣氛吹掃的混合物用二(二亞芐基丙酮)鈀(II)(86mg，0.15mmol)處理，混合物回流加熱過(guò)夜。隨后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(25ml)稀釋并過(guò)濾。有機(jī)溶液用水(2×20ml)，鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)用硅膠(2mm，chromatotron)色譜分離，使用乙酸乙酯-己烷(1∶3，含有1％二乙胺)得到97mg(21％)410rt＝8.36min.；m/z(rel.int.)310(M+，31)，265(M+，33)，253(28)，239(6)，215(30)，198(33)，185(16)，170(100)，112(75)，77(47).實(shí)施例9制備N(xiāo)-(金剛烷基)-5-(1-哌啶)煙酰胺(411)在密封管中，將N-(金剛烷基)-5-溴煙酰胺(335mg，1mmol)、哌啶(2ml)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1ml，6.7mmol)的溶液在200℃加熱5天。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)加工和色譜分離，使用氯仿至氯仿中的5％甲醇的梯度得到10mg(3％)411rt＝12.8min.；m/z(rel.int.)339(M+，100)，298(3)，282(15)，204(10)，189(12)，161(15).實(shí)施例10制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)苯并噻唑-2-羧酰胺(412)使用Skraup(Chem.Ber.，1922，55，1089-1090)的方法，將高錳酸鉀(4.75g，30mmol)在水(100ml)中的溶液用2-甲基苯并噻唑(2.2g，15mmol)處理，混合物回流加熱2.5小時(shí)。隨后熱過(guò)濾反應(yīng)混合物，使濾液冷卻。溶液隨后用乙醚(200ml)提取一次，其余水相通過(guò)加入濃鹽酸酸化(pH1)。水相隨后用二氯甲烷(1×200ml，2×100ml)提取，合并的有機(jī)提取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到400mg(15％)苯并噻唑-2-羧酸。
將苯并噻唑-2-羧酸(359mg，2mmol)和1，1’-羰基聯(lián)咪唑(325mg，2mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液在50℃下加熱1小時(shí)，隨后，加入反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(300mg，2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.525ml，3mmol)，混合物在50℃加熱3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用10％鹽酸(15ml)處理，溶液用乙酸乙酯(15ml)提取。乙酸乙酯提取物隨后用10％鹽酸(15ml)、水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，其余的溶液用乙酸乙酯(50ml)稀釋?zhuān)鋮s到-20℃，得到25mg(5％)412rt＝9.62min.；m/z(rel.int.)274(M+，43)，229(8)，217(29)，203(18)，179(29)，162(100)，135(69)，134(67)，112(53).實(shí)施例11制備N(xiāo)-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(413)制備2，3-二氟苯基乙胺將在乙腈(20ml)中的2，3-二氟芐基溴(5g，24.2mmol)用18-冠-6(638mg，2.4mmol)和氰化鉀(5g，77mmol)處理，反應(yīng)混合物回流加熱5.5小時(shí)，用乙醚(100ml)稀釋。得到的有機(jī)溶液用1NNaOH(3×25ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到3.71g粗2，3-二氟芐基氰。
無(wú)需進(jìn)一步純化，將1g粗腈用硼烷-四氫呋喃配合物(20ml，1M)處理，回流加熱1小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，滴加10％鹽酸(10ml)和濃鹽酸(10ml)處理?；旌衔锘亓骷訜?0分鐘，傾在冰上。混合物加入10N氫氧化鈉(30ml)堿化，混合物用乙醚(300ml)平衡，除去水相。有機(jī)溶液隨后用10％鹽酸(3×100ml)提取。合并的含水提取物用10N氫氧化鈉堿化。得到的堿性溶液用乙醚平衡，分離有機(jī)提取物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到粗產(chǎn)物。Kugelrohr蒸餾得到424mg(由2，3-二氟芐基溴41％)2，3-二氟苯基乙胺。
rt＝4.55min.；m/z(rel.int.)156(M-1，8)，140(7)，135(7)，127(100)，109(22)，107(31)，101(50)，81(16)，77(15)，75(22).N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(413)
將2，3-二氟苯基乙胺(212mg，1.35mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液用2-喹喔酰氯(260mg，1.35mmol)處理，隨后用吡啶(2ml)和三乙胺(0.5ml)處理。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，用乙醚(300ml)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用10％鹽酸(4×100ml)、1N氫氧化鈉(4×100ml)、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮成固體。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中25％乙酸乙酯的梯度得到209mg(49％)413rt＝10.08min.；m/z(rel.int.)313(M+，25)，186(67)，157(33)，129(100)，102(36)，75(11)，51(5).實(shí)施例12制備N(xiāo)-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(414)制備2，4-二氟苯基乙胺將在亞硫酰氯(50ml)中的2，4-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)回流加熱10分鐘，蒸餾除去過(guò)量亞硫酰氯。將在二氯甲烷(10ml)中的酰氯加入在二氯甲烷(250ml)中的NH3(20ml)冷卻(-78℃)溶液中。加入三乙胺(40ml)，在室溫下攪拌反應(yīng)60分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余的固體溶解在乙醚(500ml)中。有機(jī)溶液用10％鹽酸(4×100ml)、1NNaOH(4×100ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到630mg(13％)2，4-二氟苯基乙酰胺。
無(wú)需進(jìn)一步純化，將在四氫呋喃(100ml)中的粗酰胺用硼烷-四氫呋喃配合物(100ml，1M)處理，回流加熱16小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，滴加10％鹽酸(10ml)和濃鹽酸(10ml)處理。混合物回流加熱30分鐘，冷卻，加入10N氫氧化鈉(30ml)堿化?；旌衔镉靡颐?50ml)平衡，除去水相。有機(jī)溶液隨后用10％鹽酸(4×50ml)提取。合并的含水提取物用10N氫氧化鈉堿化。得到的堿性溶液用乙醚(50ml)平衡，分離有機(jī)提取物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到147mg(25％)2，4-二氟苯基乙胺。
rt＝4.27min.；m/z(rel.int.)157(M+，10)，140(7)，135(9)，127(100)，109(23)，107(31)，101(47)，81(16)，77(13)，75(17).N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(414)將2，4-二氟苯基乙胺(147mg，0.94mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液用2-喹喔酰氯(192mg，1mmol)處理，隨后用吡啶(2ml)和三乙胺(0.5ml)處理。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，用乙醚(300ml)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用10％鹽酸(4×100ml)、1N氫氧化鈉(4×100ml)、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮成固體。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中20％乙酸乙酯的梯度得到95mg(32％)414rt＝9.41min.；m/z(rel.int.)313(M+，12)，256(2)，186(43)，157(31)，140(36)，129(100)，102(35)，75(11)，51(6).
以類(lèi)似的方法制備如下取代N-[2-(二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺。實(shí)施例13制備N(xiāo)-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(415)2，5-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到987mg(48％)2，5-二氟苯基乙胺，2，5-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔酰氯(384mg，2mmol)得到411mg(66％)415rt＝9.49min.；m/z(rel.int.)313(M+，25)，256(3)，186(47)，157(33)，140(25)，129(100)，102(35)，75(11).實(shí)施例14制備N(xiāo)-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(416)2，6-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到744mg(68％)2，5-二氟苯基乙胺，2，6-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔酰氯(384mg，2mmol)得到481mg(77％)416rt＝9.48min.；m/z(rel.int.)313(M+，21)，256(1)，186(59)，157(32)，140(10)，129(100)，102(33)，75(10).實(shí)施例15制備N(xiāo)-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(417)3，4-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到559mg(46％)3，4-二氟苯基乙胺，3，4-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔酰氯(384mg，2mmol)得到340mg(54％)417
rt＝9.65 min.；m/z(rel.int.)313(M+，12)，256(3)，186(54)，157(28)，140(43)，129(100)，102(37)，75(11).實(shí)施例16制備N(xiāo)-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(418)3，5-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到1.26g(78％)3，5-二氟苯基乙胺，3，5-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔酰氯(384mg，2mmol)得到298mg(48％)418rt＝9.84min.；m/z(rel.int.)313(M+，27)，256(3)，186(63)，157(33)，140(9)，129(100)，102(31)，76(11).實(shí)施例17制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酰胺(419)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由對(duì)甲氧基苯胺制備6-甲氧基喹啉-3-羧酸。將6-甲氧基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(500mg，2.09mmol)在亞硫酰氯(25ml)中的溶液回流加熱1小時(shí)，隨后蒸餾除去過(guò)量亞硫酰氯，殘余固體在真空下干燥。將固體懸浮在二氯甲烷(25ml)中，用反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(368mg，2.46mmol)、吡啶(5ml)和三乙胺(0.345ml)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，隨后反應(yīng)混合物用乙醚(200ml)稀釋?zhuān)玫降挠袡C(jī)溶液用1N氫氧化鈉(3×50ml)和鹽水(1x)洗滌。有機(jī)溶液隨后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮成固體。粗產(chǎn)物通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的50％乙酸乙酯的梯度得到100mg(16％)419rt＝10.95min.；m/z(rel.int.)298(M+，3)，202(56)，186(66)，158(100)，143(16)，116(34)，101(22)，88(25)，77(45)，55(44)，41(85).用相似方法制備如下取代的喹啉-3-羧酰胺實(shí)施例18制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酰胺(420)7-甲氧基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(302mg，1.26mmol)和反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(188mg，1.26mmol)得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的50％乙酸乙酯的梯度得到21mg半純固體，由熱甲苯中重結(jié)晶(2x)得到4mg(1％)420rt＝10.95min.；m/z(rel.int.)298(M+，2)，202(73)，186(100)，158(87)，143(11)，131(16)，116(42)，101(24)，88(32)，77(54)，55(54)，41(97).實(shí)施例19制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧酰胺(421)8-甲氧基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(250mg，1.04mmol)和反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(156mg，1.04mmol)得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的75％乙酸乙酯的梯度得到52mg(17％)421rt＝10.95min.；m/z(rel.int.)298(M+，100)，269(24)，201(63)，186(91)，158(48)，128(39)，116(12)，101(11)，88(5)，77(7)，55(5)，41(8).實(shí)施例20制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺(422)和N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺(423)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由間氟苯胺制備5-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽和7-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽的混合物。將兩種酸的混合物(500mg，2.2mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液用草酰氯在二氯甲烷(1.2ml 2M，2.4mmol)中的溶液和二甲基甲酰胺(5滴)處理。攪拌反應(yīng)過(guò)夜，過(guò)濾(Gelman Acrodisc CR PTFE 0.45micro)并濃縮成固體。將固體溶解在二氯甲烷(25ml)中，用反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(330mg，2.2mmol)和4-N，N’-二甲基氨基吡啶(1.22g，10mmol)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，粗反應(yīng)混合物通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到三個(gè)餾分。餾分A由熱庚烷重結(jié)晶得到30mgN-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺(423)rt＝9.62min.；m/z(rel.int.)286(M+，18)，191(97)，174(100)，146(77)，126(12)，119(20)，99(10)，81(10).
餾分C由熱庚烷(2x)和庚烷/二氯甲烷(1x)重結(jié)晶得到8mgN-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺(422)rt＝9.54min.；m/z(rel.int.)286(M+，15)，191(95)，174(100)，146(80)，126(20)，119(23)，99(12)，81(12).實(shí)施例21制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹啉-3-羧酰胺(424)6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(500mg，2.2mmol)，草酰氯和反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(330mg，2.2mmol)得到粗產(chǎn)物。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到56mg(9％)424rt＝9.54min.；m/z(rel.int.)286(M+，12)，191(100)，174(88)，146(83)，126(13)，119(19)，99(9)，81(11).實(shí)施例22制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-氟喹啉-3-羧酰胺(425)8-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(500mg，2.2mmol)，草酰氯和反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(330mg，2.2mmol)得到粗產(chǎn)物。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到81mg(13％)425rt＝10.12min.；m/z(rel.int.)286(M+，17)，191(100)，174(83)，146(67)，126(20)，119(7)，99(7)，81(7).實(shí)施例23制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酰胺(426)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由3，4-(亞甲二氧基)苯胺制備4-氯-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
將4-氯-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酸乙酯(18.5g，66.2mmol)溶解在二噁烷(100ml)中，用50ml5N氫氧化鈉處理，回流加熱2小時(shí)。隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮溶液，冷卻并用二氯甲烷(2×100ml)提取。殘余的水溶液隨后用濃鹽酸?；占恋?，干燥得到7g粗4-羥基-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
將粗酸(500mg)用亞硫酰氯(20ml)處理，回流加熱1小時(shí)，隨后蒸餾除去過(guò)量亞硫酰氯，殘余固體在泵干燥。將固體溶解在二氯甲烷中，用反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(150mg，lmmol)和三乙胺(0.3ml)處理。攪拌反應(yīng)30分鐘并濃縮。粗反應(yīng)混合物在水(50ml)和二氯甲烷(4×25ml)之間分配，合并的二氯甲烷提取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到粗N-(反-4-甲基環(huán)己基)-4-氯-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酰胺。
無(wú)需純化，將酰胺溶解在熱甲苯(25ml)中，用乙醇(100ml)稀釋。加入對(duì)甲苯磺酸(400mg)和10％Pd/C(200mg)，反應(yīng)在60psiH2下在室溫下振動(dòng)75分鐘。過(guò)濾反應(yīng)，用乙醇的氯仿洗滌。蒸發(fā)溶劑，將殘余固體溶解在二氯甲烷(50ml)中，用1N氫氧化鈉平衡。除去有機(jī)層，殘余水相另用二氯甲烷(2×50ml)提取兩次。合并的有機(jī)洗滌液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到固體(352mg)。該物質(zhì)通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的75％乙酸乙酯的梯度得到147mg(由反-4-甲基環(huán)己基胺47％)426rt＝l1.50min.；m/z(rel.int.)312(M+，16)，216(79)，200(100)，172(60)，142(10)，114(19)，89(10)，87(10).
以類(lèi)似方法制備如下取代的喹啉-3-羧酰胺實(shí)施例24制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧酰胺(427)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法制備4-氯-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧酸乙酯(19.8g，66.2mmol)得到13g粗4-羥基-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
粗酸(500mg)、亞硫酰氯、反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(150mg，lmmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基環(huán)己基)-4-氯-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧酰胺。
粗酰胺在1∶1乙醇-乙酸(100ml)中用10％Pd/C(200mg)在60psiH2下脫鹵24小時(shí)(室溫)。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)加工和色譜分離，使用己烷至己烷中的60％乙酸乙酯的梯度得到40mg(由反-4-甲基環(huán)己基胺12％)427
rt＝12.58min.；m/z(rel.int.)326(M+，18)，230(100)，214(96)，186(55)，131(13)，103(11)，75(8)，55(8)41(10).實(shí)施例25制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺(428)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由2，4-二氟苯胺(12.9g，100ml)制備4-氯-6，8-二氟喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-6，8-二氟喹啉-3-羧酸乙酯得到10.5g粗4-羥基-6，8-二氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。粗酸(2g)、磺酰氯、反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(748mg，5mmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基環(huán)己基)-4-氯-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺。
粗酰胺在5∶1四氫呋喃-三乙胺(300ml)中用10％Pd/C(2.25g)在60psiH2下脫鹵4小時(shí)(室溫)。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)加工和色譜分離，使用己烷至己烷中的20％乙酸乙酯的梯度得到150mg(由反-4-甲基環(huán)己基胺49％)428rt＝9.66min.；m/z(rel.int.)304(M+，14)，209(100)，192(84)，164(76)，144(22)，87(7)，81(12).實(shí)施例26制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧酰胺(429)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由3，5-二氟苯胺(12.9g，100ml)制備4-氯-5，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-5，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯得到9.6g粗4-羥基-6，8-二氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
粗酸(500mg)、亞硫酰氯、反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(250mg，1.67mmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基環(huán)己基)-4-氯-5，7-二氟喹啉-3-羧酰胺。
粗酰胺在4∶1四氫呋喃-三乙胺(75ml)中用10％Pd/C(300mg)在氫氣氣氛中脫鹵35分鐘(室溫)。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)加工和色譜分離，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到134mg(由反-4-甲基環(huán)己基胺26％)429
rt＝9.23min.；m/z(rel.int.)304(M+，14)，209(94)，192(100)，164(65)，144(18)，137(14)，81(16).實(shí)施例27制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺(430)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由3-氟-對(duì)-甲氧基苯胺(14.1g，100ml)制備4-氯-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯得到13g粗4-羥基-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
粗酸(1g)、亞硫酰氯、反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(150mg，1mmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基環(huán)己基)-4-氯-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺。
粗酰胺在1∶1四氫呋喃-二氯甲烷(100ml)中用10％Pd/C(300mg)在60psiH2下脫鹵4小時(shí)(室溫)。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)加工和色譜分離，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到150mg(由反-4-甲基環(huán)己基胺47％)430rt＝10.77min.；m/z(rel.int.)316(M+，16)，221(60)，220(58)，204(100)，176(69)，161(12)，133(12)，101(8)，81(6)，55(6)，41(12).
用類(lèi)似方法制備如下取代的喹啉-3-羧酰胺實(shí)施例28制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺(431)4-羥基-7-三氟甲基-3-羧酸(514mg，2mmol)、亞硫酰氯、反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(225mg，1.5mmol)和三乙胺(2ml)得到粗產(chǎn)物。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到514mg(92％)N-(反-4-甲基環(huán)己基)-4-氯-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺。
rt＝9.74min.；m/z(rel.int.)370(M+，8)，275(100)，258(80)，230(42)，203(13)，81(23).
酰胺(253mg，0.68mmol)在含有10％Pd/C(150mg)的3∶1四氫呋喃-二氯甲烷(75ml)中在40psiH2下加氫10分鐘(室溫)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的20％乙酸乙酯的梯度得到40mg(12％)431rt＝9.38min.；m/z(rel.int.)336(M+，13)，317(3)，241(100)，224(85)，196(90)，176(12)，169(23)，81(17).實(shí)施例29制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺(432)4-羥基-6-三氟甲基-3-羧酸(514mg，2mmol)、亞硫酰氯、反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(225mg，1.5mmol)和三乙胺(2ml)得到粗N-(反-4-甲基環(huán)己基)-4-氯-6-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺。
m/z(rel.mt.)370(M+，10)，351(2)，335(2)，275(100)，258(81)，230(42)，203(108)，97(16)，81(23).
粗酰胺在含有10％Pd/C(250mg)的3∶1四氫呋喃-二氯甲烷(100ml)中在20psiH2下加氫4小時(shí)(室溫)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到100mg(由反-4-甲基環(huán)己基胺20％)432rt＝9.33min.；m/z(rel.int.)336(M+，12)，317(2)，241(100)，224(84)，196(63，176(40)，169(23)，81(20).實(shí)施例30制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺(433)4-羥基-8-三氟甲基-3-羧酸(514mg，2mmol)、亞硫酰氯、反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(225mg，1.5mmol)和三乙胺(2ml)得到粗N-(反-4-甲基環(huán)己基)-4-氯-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺。
m/z(rel.int.)370(M+，10)，351(2)，335(2)，275(100)，258(76)，230(33)，210(29)，203(13)，81(33).
粗酰胺在含有10％Pd/C(250mg)的3∶1四氫呋喃-二氯甲烷(100ml)中在20psiH2下加氫15分鐘(室溫)。加入另外數(shù)量的Pd/C(250mg)，在20psiH2下加氫15分鐘(室溫)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到35mg(由反-4-甲基環(huán)己基胺7％)433rt＝9.83min.；m/z(rel.int.)336(M+，14)，317(2)，241(100)，224(80)，196(64)，176(40)，169(23)，81(20).實(shí)施例31制備N(xiāo)-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺(434)合成N-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯使用Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)的方法，將DL-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(24.1g，157mmol)在二氯甲烷(200ml)中的懸浮液用16ml 10N氫氧化鈉(160mmol)處理，混合物攪拌15分鐘。加入無(wú)水硫酸鎂，攪拌混合物直至形成稠漿狀物。由含水漿狀物中潷析出二氯甲烷，用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)一步干燥。過(guò)濾有機(jī)溶液，濃縮到約50ml體積。將其加入2，5-二氟硝基苯(25g，157mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中，回流加熱反應(yīng)溶液直至總體積小于50ml。將回流冷凝物加入反應(yīng)燒瓶中，回流加熱溶液2小時(shí)。隨后，加入三乙胺(22ml，158mmol)，再回流加熱反應(yīng)溶液1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用氯仿稀釋?zhuān)皆诠枘z中，通過(guò)Biotage硅膠柱(20×4.5cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至乙酸乙酯的梯度得到17.4gN-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯rt＝8.40min；m/z(rel.int.)256(8，M+)，183(100)，137(21)，122(12)，109(14)，95(10)，83(9).
合成7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2(1H)-酮基喹喔啉使用Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)的方法，將N-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯(17.4g，67.9mmol)在乙醇中的溶液用苔狀錫(35g，295mmol)和濃鹽酸(75ml)處理。隨后劇烈回流平息，反應(yīng)加熱并保持回流1小時(shí)。由殘余的錫中潷析溶液，濃縮得到3.69g粗7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2(1H)-酮基喹喔啉
rt＝8.18min；m/z(rel.int.)180(M+，29)，165(42)，137(100)，110(17)，83(15).
合成7-氟-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮使用Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)的方法，將在乙醇(500ml)中的粗7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2(1H)-酮基喹喔啉(3.69g)用30％H2O2(25ml)和1N氫氧化鈉(50ml)處理，混合物回流加熱過(guò)夜。隨后冷卻反應(yīng)，用濃鹽酸?；?pH～3)，得到的溶液用氯仿(4×300ml)提取。合并的有機(jī)洗滌物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到3.2g粗7-氟-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮rt＝8.42min；m/z(rel.int.)178(M+，45)，150(71)，149(100)，122(12)，108(18).
合成2-氯-3-甲基-7-氟喹喔啉無(wú)需純化，將在亞磷酰氯(50ml)中的3.2g粗7-氟-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮，混合物用10N氫氧化鈉堿化(pH～10)，得到的溶液用氯仿(4×300ml)提取。合并的有機(jī)洗滌物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到6.47g粗2-氯-3-甲基-7-氟喹喔啉rt＝6.23min；m/z(rel.int.)198(M+，13)，196(M+，40)，161(100)，134(12)，120(20)，100(12).
合成2-甲基-6-氟喹喔啉無(wú)需純化，將在氯仿(200ml)、甲醇(50ml)和三乙胺(200ml)的混合物中的6.47g粗2-氯-3-甲基-7-氟喹喔啉用Pd/C(2g，10％Pd)處理，在氫氣氣氛下在室溫下攪拌45分鐘。隨后過(guò)濾反應(yīng)溶液并濃縮。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的20％乙酸乙酯的梯度得到2.03g(由N-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯18％)2-甲基-6-氟喹喔啉
rt＝5.24 min；m/z(rel.int.)162(M+，96)，135(100)，94(49).
合成6-氟喹喔啉-2-甲醛(carboxaldehyde)使用Kepez(Monatschefte fur Chemie，1989，120，127-130)的方法，2-甲基-6-氟喹喔啉(225mg，1.39mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液用二氧化硒(2.5g)處理，回流加熱反應(yīng)混合物36小時(shí)。熱過(guò)濾反應(yīng)并濃縮。通過(guò)Biotage硅膠柱(8×4cm內(nèi)徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的10％乙酸乙酯的梯度得到71mg(29％)6-氟喹喔啉-2-甲醛rt＝5.84min；m/z(rel.int.)176(M+，92)，148 (76)，121(100)，100(33)，94(63)，75(17).
合成6-氟喹喔啉-2-羧酸使用Dodd(Syntheses，1993，295-297)的方法，將6-氟喹喔啉-2-甲醛(71mg，0.4mmol)在甲酸(2ml)中的溶液用冰浴冷卻，用過(guò)氧化氫(2ml，30％)處理。在冰浴中攪拌反應(yīng)3小時(shí)，隨后用10％鹽酸(25ml)稀釋反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(4×25ml)提取。合并的有機(jī)提取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到35mg(45％)6-氟喹喔啉-2-羧酸。N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺(434)將6-氟喹喔啉-2-羧酸(35mg，0.18mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液用1，1’-羰基聯(lián)咪唑(29mg，0.18mmol)處理，在室溫下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。隨后，反應(yīng)混合物用反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽(27mg，0.18mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.05ml，0.29mmol)處理，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑至固體(700mg)。將固體溶解在氯仿(10ml)中，加入乙醚(30ml)中。有機(jī)溶液用水(1×25ml)和鹽水洗滌，殘余的有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到固體(35mg)。對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行HPLC(10微米硅膠，250×20mm內(nèi)徑)，使用氯仿至在氯仿中10％乙醇的梯度得到20mg(39％)434Rt＝8.88min；m/z(rel.int.)287(M+，23)，259(1)，230(9)，216(3)，192(22)，175(36)，147(100)，120 (28)，112(47).實(shí)施例32N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹喔啉-2-羧酰胺使用化合物435的方法和Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)、Kepez(Monatschefte fur Chemie，1989，120，127-130)和Dodd(Syntheses，1993，295-297)的方法，2，6-二氟硝基苯得到化合物435Rt＝8.85min；m/z(rel.int.)287(M+，54)，259(1)，230(14)，216(6)，192(27)，175(26)，147(100)，127(20)，121(15)，120(18)，112(40).實(shí)施例33N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酰胺使用化合物435的方法和Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)、Kepez(Monatschefte fur Chemie，1989，120，127-130)和Dodd(Synthesis，1993，295-297)的方法，4-氟-3-硝基苯三氟化物得到化合物436Rt＝8.64min；m/z(rel.int.)337(M+，27)，318(3)，280(10)，242(24)，225(17)，197(100)，170(28)，112(62).實(shí)施例34N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酰胺用甲醇鈉在甲醇中的溶液在室溫下處理化合物434(N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺)得到化合物347Rt＝10.26min；m/z(rel.int.)299(M+，36)，271(3)，242(3)，228(3)，203(13)，187(33)，159(100)，117(25)，112(100).實(shí)施例35N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧酰胺使用Cai(J.Med.Chem.，1997，40，730-738)的方法，加熱(2.5小時(shí))在2N鹽酸中的商業(yè)或獲得的(Sigma)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5，6-二胺和草酸將產(chǎn)生6，7-亞甲二氧基-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮。使用化合物435的方法，處理6，7-亞甲二氧基-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮將得到2-氯-3-甲基-6，7-亞甲二氧基-喹喔啉。使用化合物435的方法，催化氫化2-氯-3-甲基-6，7-亞甲二氧基-喹喔啉將得到3-甲基-6，7-亞甲二氧基喹喔啉。使用化合物435的方法和Kepez(Monatschefte furChemie，1989，120，127-130)的方法，用二氧化硒氧化3-甲基-6，7-亞甲二氧基喹喔啉將得到6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-甲醛。使用化合物435的方法和Dodd(Synthesis，1993，295-297)的方法用甲酸和過(guò)氧化氫氧化6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-甲醛將得到6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧酸。使用化合物435的方法，用1當(dāng)量1，1’-羰基聯(lián)咪唑活化6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧酸，隨后用1當(dāng)量反-4-甲基環(huán)己基胺鹽酸鹽和1.5當(dāng)量N，N-二異丙基乙胺處理將得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過(guò)Biotage硅膠柱，使用己烷至乙酸乙酯的梯度和/或HPLC(10微米硅膠，250×20mm內(nèi)徑)，使用氯仿至氯仿中的10％乙醇的梯度色譜分離，得到純化的產(chǎn)物。實(shí)施例36mGluR組I拮抗劑活性的試驗(yàn)如WO97/05252中所述的表達(dá)重組受體的HEK-293細(xì)胞通過(guò)在37℃下在SPF-PCB(126mM NaCl，5mM Kcl，1mM MgCl2，20mM Na-HEPES，1.0mMCaCl2，1mg/ml葡萄糖和0.5％BSA，pH7.4)中培養(yǎng)30-40分鐘負(fù)載在2μMFura-2乙酰氧基甲基酯上。
細(xì)胞在SPF-PCB中洗滌1-2次，懸浮至4-5百萬(wàn)細(xì)胞/ml的密度，在塑料燒杯中保持在37℃。為記錄熒光信號(hào)，細(xì)胞用無(wú)BSA的37℃SPF-PBC在石英杯中稀釋5倍達(dá)到0.1％的最終BSA濃度(1.2ml37℃無(wú)BSA的SPF-PCB+0.3ml細(xì)胞懸浮液)。熒光性的測(cè)定在恒定攪拌下在37℃下進(jìn)行，使用定制構(gòu)成的分光熒光計(jì)(Biomedical InstrmentationGroup，University of pennsylvania)。刺激和發(fā)射波長(zhǎng)分別為340和510nm，為校準(zhǔn)熒光信號(hào)，加入洋地黃皂甙(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO；目錄#D-5628；最終50μg/ml)以得到最大熒光性(F最大)，顯然，最小熒光性(F最小)通過(guò)加入TRIS-堿/EGTA(10mM，pH8.3，最終)測(cè)定。細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度使用224nM的離解常數(shù)(Kd)和采用如下方程計(jì)算[Ca2+]i＝(F-F最小/F最大)×Kd其中F是在任何感興趣的時(shí)間時(shí)的熒光性，F(xiàn)在F最大和F最小之間。
響應(yīng)于加入5mMCa2+(最終細(xì)胞外鈣濃度，6mM)的對(duì)照組在單獨(dú)的燒杯中測(cè)定，響應(yīng)于細(xì)胞外鈣改變的對(duì)照組通過(guò)實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)度測(cè)定?；衔镆悦總€(gè)細(xì)胞燒杯中的單一濃度試驗(yàn)，所有化合物在DMSO中制備。合適的稀釋使得化合物以不比每1500μl總體積10μl(最終DMSO不大于0.67％)大的體積加入以獲得任何特定試驗(yàn)濃度。
一旦獲得穩(wěn)定的細(xì)胞內(nèi)鈣基線(xiàn)，在燒杯中加入化合物?；衔锛尤氲捻憫?yīng)或缺乏響應(yīng)被穩(wěn)定1-3分鐘，隨后加入5mM鈣以測(cè)定化合物對(duì)隨后的鈣響應(yīng)的效果。一旦獲得隨后的鈣響應(yīng)的峰值，以依次的方式加入洋地黃皂甙和EGTA以分別測(cè)定F最大和F最小。數(shù)據(jù)用細(xì)胞內(nèi)鈣濃度改變nM表示，在加入化合物后的鈣響應(yīng)的改變與對(duì)照組(無(wú)化合物)鈣響應(yīng)比較。在試驗(yàn)化合物存在下的鈣響應(yīng)作為對(duì)照組響應(yīng)的百分?jǐn)?shù)改變規(guī)格化。數(shù)據(jù)輸入用于非線(xiàn)性最小二乘方的Levenberg-Marquardt分析儀，測(cè)定每個(gè)化合物的IC50和95％置信范圍。
參考上述代表性的實(shí)施方案，已廣泛描述和舉例說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改性而不違背本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.式I表示的化合物或其可藥用的鹽R-[連接體]-Ar其中R選自C4-C6烷基、苯基乙基、4-甲基環(huán)己基、反-4-甲基環(huán)己基、3，4-二甲基環(huán)己基、2-苯基乙基、喹啉基、2-苯基丙基、金剛烷基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其中在至多兩個(gè)碳原子上的部分或全部氫原子可選擇性地被分別選自F、Cl、OH、OMe和＝O的取代基置換，其中Ar是選擇性地取代的2-吡啶基、3-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻唑基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基，其中Ar選擇性地可獨(dú)立地被至多兩個(gè)C1-C3烷基、CF3、-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-、OMe或至多兩個(gè)鹵素原子取代，其中鹵素選自F、Cl、Br和I，和其中連接體包括酰胺、酯或硫酯基團(tuán)，其中至多4個(gè)CH2基團(tuán)可獨(dú)立地被選自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基團(tuán)取代，在連接體中的兩個(gè)雜原子不能相鄰，除非這些原子均是N或當(dāng)連接體包含磺酰胺部分，和其中任何兩個(gè)相鄰CH2基團(tuán)可以被取代或未取代的烯或炔基團(tuán)置換。
2.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用的鹽 其中X1和X2分別是CH或N，X3是N或C-E，A、B、D和E分別選自H、OMe、F和CF3，或B和D是-O-(CH2)-O-或O-(CH2)2-O-，R選自C4-C6烷基 其中K是H或Me，G1是H、Me或苯基，G2、K、L和M分別是H或Me，n是0，1或2，和X4和X5分別是N或CH。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X1是N和X2是N。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X1是CH和X2是N。
5.化合物，其選自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(環(huán)戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(1-金剛烷基)吲哚-6-羧酰胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-3-羧酰胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-6-羧酰胺、N-(反-4-苯基環(huán)己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)吲哚-5-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-苯氧基煙酰胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基環(huán)己基-1-羧酰胺、N-(1-金剛烷基)-5-(2-氰基乙基)煙酰胺、N-(1-甲基-4-苯基環(huán)己基)喹喔啉-2-羧酰胺、(S)-N-(1-苯基乙基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)吲哚-4-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)吲哚-6-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)呋喃-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)苯并噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)苯并呋喃-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-3-二甲基氨基芐酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-甲基-1，8-萘啶-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-甲基-1，6-萘啶-3-羧酰胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧酰胺鹽酸鹽、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-溴吡啶酰胺、N-(金剛烷基)-5-(1-哌啶)煙酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-羧酰胺苯并噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-(1-吡唑)煙酰胺、N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基環(huán)己基)-6-(苯基乙基)吡啶酰胺和N-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺和它們可藥用的鹽。
6.藥物組合物，其含有任一上述權(quán)利要求的化合物和可藥用的稀釋劑或賦形劑。
7.抑制mGluR組I受體活性的方法，其包括用有效量的權(quán)利要求1-5的任何之一的化合物處理含有所述受體的細(xì)胞。
8.抑制由mGluR組I受體的刺激活化導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷的方法，其包括用有效量的權(quán)利要求1-5的任何之一的化合物處理神經(jīng)元。
9.治療與谷氨酸鹽誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷有關(guān)的疾病的方法，其包括向患有所述疾病的患者給藥有效量的權(quán)利要求6的組合物。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述方法用于治療神經(jīng)學(xué)癥狀和疾病，精神病學(xué)癥狀和疾病和眼科癥狀和疾病。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述神經(jīng)學(xué)癥狀和疾病選自老年性癡呆、帕金森氏疾病、早老性癡呆、杭庭頓氏舞蹈病、疼痛、神經(jīng)病疼痛，癲癇、頭部創(chuàng)傷、缺氧損傷、局部缺血損傷和耳嗚。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述精神病學(xué)癥狀和疾病選自精神分裂癥、郁抑和焦慮。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述眼科癥狀選自糖尿病性視網(wǎng)膜病和青光眼。
全文摘要
本發(fā)明提供化合物和含有這些化合物的藥物組合物,它們?cè)诖x移變的谷氨酸鹽受體方面是活性的,化合物用于治療神經(jīng)學(xué)疾病和癥狀,還公開(kāi)了制備化合物的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1361768SQ00810658
公開(kāi)日2002年7月31日 申請(qǐng)日期2000年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月2日
發(fā)明者B·C·范瓦格寧, S·T·梅, D·L·史密斯, S·M·舍漢, I·施徹巴科瓦, R·特拉瓦托, R·瓦爾頓, R·巴默雷, E·G·德?tīng)栺R, T·M·斯托爾曼 申請(qǐng)人:Nps藥物有限公司