專利名稱：4－喹唑啉酮衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有二硫代氨基甲酸酯側鏈的4-喹唑啉酮衍生物，和它們在抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
喹唑啉酮類化合物具有廣泛的生物活性，如鎮(zhèn)靜催眠(Kacker，I.K.，Zaheer，S.H.J.Indian Chem.Soc.，1951，28，344；Gujral.M.L.et al.Indian J.Med.Res.，1955，43，637)，抗菌活性(Kung，P.P.et al.，J.Med.Chem.，1999，42，4705)，抗高血壓(Hess，H.J.et al.J.Med.Chem.，1968，11，130)，抗驚厥(Mannschreck，A.et al.Eur.J.Med.Chem.，1984，19，381)，抗炎活性(Chao，Q.et al，J.Med.Chem.，1999，42，3860)，特別是含有喹唑啉酮結構的葉酸類似物顯示出有效的抗腫瘤活性(Bavetsias V，Marriott J H，Melin C，et al.，J.Med.Chem.，2000，43(10)，1910；Curtin，N.J.，Hughes，A.N.Lancet Oncol.，2001，2(5)，298)，其中ZD-1694(Raltitrexed，Tomudex)自1997年在英國上市后，已經在40多個國家注冊，成為治療晚期結直腸癌的一線藥物(Marsham，P.R.，Hughes，L.R.，Jackman，A.L.et al.J.Med.Chem.，1991，34(5)，1594；Cunningham，D.，Zalcberg，J.，Maroun，J.et al.，Eur.J.Cancer，2002，38(4)，478)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一類具有二硫代氨基甲酸酯側鏈的4-喹唑啉酮衍生物，以及該類化合物在抗腫瘤藥物中作為活性成分的用途。本發(fā)明的化合物對人腫瘤細胞的生長具有抑制作用。
本發(fā)明即具有二硫代氨基甲酸酯側鏈的4-喹唑啉酮衍生物如通式(I)所示 其中R1選自H，C1-10的直鏈或支鏈烷基，C2-6的烯基或炔基，帶有一個或多個選自羥基、氨基、鹵原子的C1-3的烷基，C3-6的環(huán)烷基，芳烷基，未取代或各種取代的苯基(如環(huán)上連接1-3個取代基的苯基，所述取代基選自OCH3、CF3、NO2、鹵素等)，芳族雜環(huán)基，鹵原子，氨基；R1優(yōu)選自H，C1-4的直鏈或支鏈烷基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，羥甲基，氨甲基，三氟甲基，芐基，苯基，噻吩基，呋喃基，甲氧基苯基，三氟甲基苯基，硝基苯基，鹵素如F、Cl、Br取代的苯基，氯原子，溴原子，氨基；R2和R3各自獨立地一選自H，C1-10的直鏈或支鏈烷基，帶有二烷基氨基的C1-6的直鏈或支鏈烷基，C3-10的環(huán)烷基，未取代或各種取代的芐基(如環(huán)上連接1-3個取代基的芐基，所述取代基選自CH3，OCH3，CF3，NO2，鹵素等)，含有1-3個N，O或S的雜環(huán)基(如呋喃，噻吩，吡啶等)取代的C1-3烷基，其中R2和R3至少一個不是氫；或者-NR2R3是含有1-3個N，O或S的未取代或取代的雜環(huán)基；R2和R3各自獨立地優(yōu)選自H，C1-4的直鏈或支鏈烷基，帶有二烷基氨基的C1-4的烷基，環(huán)戊烷基，環(huán)己烷基，金剛烷基，芐基，鹵素取代的芐基，甲基取代的芐基，三氟甲基取代的芐基，甲氧基取代的芐基，羧基取代的芐基，呋喃甲基，噻吩甲基，吡啶甲基，其中R2和R3至少一個不是氫；或者-NR2R3優(yōu)選自 其中，R4和R5是H或C1-6的烷基；R6是H或C1-6的烷基，未取代或各種取代的苯基(如環(huán)上連接1-3個取代基的苯基，所述取代基選自CH3、OCH3、CF3、NO2、鹵素等)；R7是羥基、氰基、羧基、酯基、酰胺基；R8是H或C1-10的烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的芐基(如環(huán)上連接1-3個取代基的苯基或芐基，所述取代基選自CH3、OCH3、CF3、鹵素等)。
以下是本發(fā)明化合物的制備方法，其中起始化合物2-氨基-5-甲基苯甲酸可以商購。
(1)2-氨基-5-甲基苯甲酸與酰氯反應，得到的2-酰胺基-5-甲基苯甲酸與乙酸酐作用生成2-取代-6-甲基苯并噁嗪-4-酮；或者將2-氨基-5-甲基苯甲酸與適當?shù)乃狒磻?，直接得?-取代-6-甲基苯并噁嗪-4-酮，即式(II)化合物
(2)2-取代-6-甲基苯并噁嗪-4-酮與甲酰胺共熱生成2-取代-6-甲基-4-喹唑啉酮，即式(III)化合物；其中2，6-二甲基-4-喹唑啉酮可由2-氨基-5-甲基苯甲酸與硫代乙酰胺共熱反應直接得到 (3)式(III)化合物與N-溴代琥珀酰亞胺在過氧化苯甲酰存在下反應，得到2-取代-6-溴甲基-4-喹唑啉酮，即式(IV)化合物 (4)式(IV)化合物與胺(HNR2R3)和二硫化碳(CS2)在磷酸鉀存在下、在N，N-二甲基甲酰胺中反應得到式(I)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義。
式(I)的化合物及其鹽形式，特別是HX(X代表鹵素原子)形式的鹽具有抗腫瘤活性，可作為抗腫瘤藥物或作為抗腫瘤活性成分用于抗腫瘤藥物組合物。
具體實施例方式
下面的實施例可以使本專業(yè)技術人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1二乙基氨基二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物1)的制備第一步加熱2-氨基-5-甲基苯甲酸6.5g(43mmol)和硫代乙酰胺6.5g(87mmol)的混合物，保持135-150℃反應2h，所得粗產物用冰醋酸重結晶得2，6-二甲基-4-喹唑啉酮(5.5g，73％)，m.p.249.2-250.6℃；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ2.57(s，3H，CH3)，2.76(s，3H，CH3)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz，C7-H)，7.89(dd，1H，J＝8.4 and 1.6Hz，C8-H))，8.14(d，1H，J＝1.6Hz，C5-H)；ESI-MSm/z 175.2(MH+)；元素分析C10H10N2O，計算值(％)C 68.95，H 5.79，N 16.08；實測值(％)C 68.64，H 5.73，N 15.99。
第二步將2，6-二甲基-4-喹唑啉酮2.3g(13.2mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺2.6g(14.4mmol)和過氧化苯甲酰0.05g(0.2mmol)溶于200mL CHCl3中，在100W白熾燈照射下，緩慢加熱至60-62℃，攪拌反應3h。冷卻至室溫，濾集析出的白色固體，用CHCl3洗滌2次，干燥后用甲醇-乙酸乙酯重結晶得2-甲基-6-溴甲基-4-喹唑啉酮(2.6g，77％)，m.p.＞330℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H，C2-CH3)，4.86(s，2H，CH2Br)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz，C7-H)，7.82(dd，1H，J＝8.4 and 2.1Hz，C8-H))，8.15(d，1H，J＝2.1Hz，C5-H)；FAB-MSm/z 255(MH+)；元素分析C10H9BrN2O，計算值(％)C 47.46，H 3.58，N 11.07；實測值(％)C 47.34，H 3.47，N 10.94。
第三步將二乙胺0.11g(1.5mmol)、磷酸鉀0.32g(1.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺15ml加入反應瓶中，攪拌下加入二硫化碳0.57g(7.5mmol)，室溫攪拌30min，加入2-甲基-6-溴甲基-4-喹唑啉酮0.25g(1mmol)，繼續(xù)室溫攪拌1h。將反應液傾入100ml水中，用二氯甲烷提取3次，合并提取液，水洗1次，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘余物用硅膠柱層析法純化(洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝95∶5，vol/vol)，得二乙基氨基二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(0.27g，84％)，m.p.210-212℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29(t，6H，2CH3)，2.60(s，3H，CH3)，3.75(q，2H，NCH2)，4.05(q，2H，NCH2)，4.70(s，2H，CH2S)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz，quinazolinone 8-H)，7.83(dd，1H，J＝8.4 and 2.1Hz，quinazolinone 7-H)，8.26(d，1H，J＝2.1Hz，quinazolinone 5-H)；ESI-MSm/z 322.1(MH+)；元素分析C15H19N3OS2，計算值(％)C 56.04，H 5.96，N 13.07；實測值(％)C 56.08，H 5.89，N 13.11。
實施例2(3-(二甲基氨基)丙基)氨基二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物2)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用3-(二甲基氨基)丙胺代替二乙胺。m.P.143-146 ℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.81(t，2H，NCH2)，2.30(s，6H，N(CH3)2)，2.57(m，5H，C2-CH3，CH2CH2CH2)，3.82(t，2H，NCH2)，4.64(s，2H，CH2S)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz，quinazolinone 8-H)，7.83(dd，1H，J＝8.4 and 2.1 Hz，quinazolinone 7-H)，8.23(d，1H，J＝2.1Hz，quinazolinone 5-H)；ESI-MSm/z 351.3(MH+)；FAB-HRMSC16H22N4OS2，計算值m/z 351.1313(MH+)，實測值m/z 351.1306(MH+)。
實施例3二環(huán)己基氨基二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物3)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用二環(huán)己基胺代替二乙胺。m.p.228-230℃；1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.1-1.7(m，12H，cyclohexylCH2×6)，1.7-2.0(m，8H，cyclohexyl CH2×4)，2.93(m，2H，NCH×2)，2.60(s，3H，CH3)，4.69(s，2H，CH2S)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz，quinazolinone 8-H)，7.83(dd，1H，J＝8.4 and 2.1Hz，quinazolinone 7-H)，8.27(d，1H，J＝2.1Hz，quinazolinone 5-H)；ESI-MSm/z 428.4(M-H)-；元素分析C23H31N3OS2·1/3H2O，計算值(％)C63.45，H 7.28，N 9.66；實測值(％)C 63.26，H 7.58，N 9.76。
實施例4芐基氨基二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物4)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用芐基胺代替二乙胺。m.p.183-185℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，3H，CH3)，4.68(s，2H，CH2S)，4.86(s，2H，CH2Ph)，7.29(m，5H，Ar-H)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz，quinazolinone 8-H)，7.76(dd，1H，J＝8.4 and 2.1Hz，quinazolinone 7-H)，8.08(d，1H，J＝2.1Hz，quinazolinone 5-H)，10.52(t，1H，S2CNH)，12.2(br s，1H，NH)；ESI-MSm/z 356.1(MH+)；元素分析C18H17N3OS2，計算值(％)C 60.82，H 4.82，N 11.82；實測值(％)C 60.96，H 4.85，N 11.92。
實施例5(呋喃-2-基)甲基氨基二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物5)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用(呋喃-2-基)甲基胺代替二乙胺。m.p.189-192℃；1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，3H，CH3)，4.66(s，2H，CH2S)，4.83(s，2H，NHCH2)，6.35(d，1H，J＝2.7Hz，furan-H)，6.41(d，1H，J＝1.8Hz，furan-H)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz，quinazolinone 8-H)，7.61(s，1H，furan-H)，7.75(dd，1H，J＝8.4 and 2.1Hz，quinazolinone 7-H)，8.06(d，1H，J＝2.1Hz，quinazolinone 5-H)；ESI-MSm/z 368.0(MNa+)；元素分析C16H15N3O2S2，計算值(％)C 55.63，H 4.38，N 12.16；實測值(％)C 55.24，H4.58，N 11.87。
實施例6 1-(((3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲硫基)硫代羰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(化合物6)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯代替二乙胺。m.p.186-188℃；1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H，CH2CH3)，2.04(br s，2H，CH2)，2.58(s，3H，C2-CH3)，2.63(t，2H，CH2)，3.49(t，2H，CH2)，4.17(q，2H，CH2CH3)，4.45(m，1H，CH2)，4.70(s，2H，CH2S)，5.33(m，1H，CH2)，7.33(m，5H，Ph-H)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz，quinazolinone 8-H)，7.81(dd，1H，J＝8.4 and 2.0Hz，quinazolinone 7-H)，8.22(d，1H，J＝2.0Hz，quinazolinone 5-H)，12.05(br s，1H，NH)；ESI-MSm/z 482.3(MH+)；元素分析C25H27N3O3S2，計算值(％)C 62.34，H 5.65，N 8.72；實測值(％)C 62.51，H5.67，N 8.62。
實施例7 2，6-二甲基嗎啉-4-二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物7)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用2，6-二甲基嗎啉代替二乙胺。m.p.279-281℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22，1.25(2s，6H，2CH3)，2.49(s，3H，C2-CH3)，2.81，3.65，4.10(3br，6H，N(CH2)2，2OCH)，4.73(s，2H，CH2S)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz，quinazolinone 8-H)，7.8 1(dd，1H，J＝8.4 and 2.1Hz，quinazolinone 7-H)，8.26(d，1H，J＝2.1Hz，quinazolinone 5-H)；ESI-MSm/z386.3(MNa+)；FAB-HRMSC17H21N3O2S2，計算值m/z 363.1075(M+)，實測值m/z 363.1069(MH+)。
實施例8 4-芐基哌嗪-1-二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物8)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用1-芐基哌嗪代替二乙胺。m.p.217-219℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.58(m，7H，CH3and N(CH2)2)，3.56(s，2H，CH2Ph)，3.94(br s，2H，NCH2)，4.36(br s，2H，NCH2)，4.72(s，2H，CH2S)，7.32(m，5H，Ar-H)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz，quinazolinone 8-H)，7.82(dd，1H，J＝8.4 and 2.1Hz，quinazolinone 7-H)，8.26(d，1H，J＝2.1Hz，quinazolinone5-H)；ESI-MSm/z 425.1(MH+)；FAB-HRMSC22H24N4OS2，計算值m/z425.1470(MH+)，實測值m/z 425.1462(MH+)。
實施例9 4-(4-氟苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物9)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用1-(4-氟苯基)哌嗪代替二乙胺。m.p.246-248℃；1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.56(s，3H，CH3)，3.2(t，4H，N(CH2)2)，4.13(br s，2H，NCH2)，4.42(br s，2H，NCH2)，4.74(s，2H，CH2S)，6.94(m，4H，Ph-H)，7.63(d，1H，J＝8.5 Hz，quinazolinone 8-H)，7.82(dd，1H，J＝8.5 and 2.1Hz，quinazolinone 7-H)，8.26(d，1H，J＝2.1Hz，quinazolinone 5-H)；ESI-MSm/z 429.3(MH+)；元素分析C21H21FN4OS2，計算值(％)C 58.86，H4.94，N 13.07；實測值(％)C 58.84，H 4.99，N 12.93。
實施例10(3，4，5-三甲氧基芐基)氨基二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物10)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用3，4，5-三甲氧基芐胺代替二乙胺。m.p.173.3-173.8℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，3H，C2-CH3)，3.63(s，3H，OCH3)，3.71(s，6H，2OCH3)，4.68(s，2H，CH2S)，4.78(s，2H，CH2Ph)，6.62(s，2H，Ph-H)，7.5 1(d，1H，J＝8.3 Hz，quinazolinone 8-H)，7.76(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz，quinazolinone 7-H)，8.08(d，1H，J＝2.0Hz，quinazolinone5-H)，10.45(t，1H，NHCH2)，12.21(br s，1H，NH)；ESI-MSm/z 446.3(MH+)；元素分析C21H23N3O4S2，計算值(％)C 56.61，H 5.20，N 9.43；實測值(％)C56.28，H 5.28，N 9.15。
實施例11(2，4-二氯芐基)氨基二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物11)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用2，4-二氯芐胺代替二乙胺。m.p.206-208℃；1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H，C2-CH3)，4.68(s，2H，CH2S)，4.84(s，2H，CH2Ph)，7.27(d，1H，J＝8.3Hz，Ph 6-H)，7.43(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz，Ph 5-H)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz，quinazolinone 8-H)，7.64(d，1H，J＝1.9Hz，Ph 3-H)，7.75(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz，quinazolinone 7-H)，8.08(d，1H，J＝1.8Hz，quinazolinone 5-H)，10.53(t，1H，NHCH2)，12.23(s，1H，NH)；ESI-MSm/z 424.2(MH+)；元素分析C18H15Cl2N3OS2，計算值(％)C 50.94，H3.56，N 9.90；實測值(％)C 50.77，H 3.62，N 9.78。
實施例12(吡啶-2-基)甲基氨基二硫代甲酸(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基酯(化合物12)的制備按照實施例1相同的方法制備，只是在第三步使用(吡啶-2-基)甲基胺代替二乙胺。m.p.214-215℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，3H，C2-CH3)，4.66(s，2H，CH2S)，4.77(s，2H，CH2Pyr)，7.22-7.32(m，2H，Pyr-H)，7.52(d，1H，J＝8.6Hz，quinazolinone 8-H)，7.72-7.81(m，2H，Pyr-H，quinazolinone 7-H)，8.08(d，1H，J＝2.0Hz，quinazolinone 5-H)，8.52(m，1H，Pyr-H)，10.58(t，1H，NHCH2)，12.20(s，1H，NH)；ESI-MSm/z 357.2(MH+)；元素分析C17H16N4OS2·1/4H2O，計算值(％)C 56.58，H 4.58，N 15.53；實測值(％)C 56.64，H 4.54，N 15.23。
實施例13化合物1～12的體外抗腫瘤活性試驗(MTT比色法)人髓性白血病K562細胞為懸浮生長的細胞，用10％的小牛血清以及0.2％NaHCO3的RPMI-1640培養(yǎng)液，在37℃、5％CO2條件下培養(yǎng)。各成分均用無菌超純水配制，培養(yǎng)基溶解后用0.22μm濾膜過濾除菌，小牛血清于56℃，30min滅活后使用。
MTT用1×PBS溶液配成5mg/mL濃度，用0.22μm的微孔濾器除菌，分裝，4℃避光保存，兩周內有效。
取指數(shù)生長期的K562細胞，以2×105個/mL的密度接種于96孔板中，于37℃，5％CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4h后，分別加入不同濃度的各種化合物溶液，每種樣品設三個復孔，同時設陰性對照(僅含1％的DMSO)和陽性對照(50μg/mL的順鉑)。作用24h后，加入MTT溶液(10μL/孔)，繼續(xù)培養(yǎng)4h后離心5min，吸去上清液，加入100μL/孔的DMSO，37℃培養(yǎng)約10min，并用微量振蕩器振蕩約1min使結晶溶解完全，用酶標儀于490nm處測量OD值，按如下公式計算細胞增殖抑制率(Inhibition Rate，IR％)，然后求出半數(shù)抑制濃度(IC50值)，試驗結果見表1。
IR％＝(空白對照OD-樣品OD)/空白對照OD×100％
表1化合物1～12對K562細胞體外生長的抑制作用

權利要求
1.如通式(I)所示的化合物 其中R1選自H，C1-10的直鏈或支鏈烷基，C2-6的烯基或炔基，帶有一個或多個選自羥基、氨基、鹵原子的C1-3的烷基，C3-6的環(huán)烷基，芳烷基，未取代或各種取代的苯基(如環(huán)上連接1-3個取代基的苯基，所述取代基選自OCH3、CF3、NO2、鹵素等)，芳族雜環(huán)基，鹵原子，氨基；R2和R3各自獨立地選自H，C1-10的直鏈或支鏈烷基，帶有二烷基氨基的C1-6的直鏈或支鏈烷基，C3-10的環(huán)烷基，未取代或各種取代的芐基(如環(huán)上連接1-3個取代基的芐基，所述取代基選自CH3，OCH3，CF3，NO2，鹵素等)，含有1-3個N，O或S的雜環(huán)基(如呋喃，噻吩、吡啶等)取代的C1-3烷基，其中R2和R3至少一個不是氫；或者-NR2R3是含有1-3個N，O或S的未取代或取代的雜環(huán)基。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于R1優(yōu)選自H，C1-4的直鏈或支鏈烷基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，羥甲基，氨甲基，三氟甲基，芐基，苯基，噻吩基，呋喃基，甲氧基苯基，三氟甲基苯基，硝基苯基，鹵素如F、Cl、Br取代的苯基，氯原子，溴原子，氨基。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于R2和R3各自獨立地優(yōu)選自H，C1-4的直鏈或支鏈烷基，帶有二烷基氨基的C1-4的烷基，環(huán)戊烷基，環(huán)己烷基，金剛烷基，芐基，鹵素取代的芐基，甲基取代的芐基，三氟甲基取代的芐基，甲氧基取代的芐基，羧基取代的芐基，呋喃甲基，噻吩甲基，吡啶甲基，其中R2和R3至少一個不是氫。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于-NR2R3選自 其中R4和R5是H或C1-6的烷基；R6是H或C1-6的烷基，未取代或各種取代的苯基(如環(huán)上連接1-3個取代基的苯基，所述取代基選自CH3、OCF3、NO2、鹵素等)；R7是羥基、氰基、羧基、酯基、酰胺基；R8是H或C1-10的烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的芐基(如環(huán)上連接1-3個取代基的苯基或芐基，所述取代基選自CH3、OCH3、CF3、鹵素等)。
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于其相應的藥用鹽為式(I)化合物·HX，X代表鹵素。
6.如權利要求1～5所述的任一化合物作為抗腫瘤藥物或作為抗腫瘤藥物組合物中的活性成分的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示的具有二硫代氨基甲酸酯側鏈的4－喹唑啉酮衍生物及其可藥用鹽和以該化合物為活性成分的藥用組合物，該通式(I)所示的化合物可用作抗腫瘤藥物。
文檔編號A61P35/00GK1683344SQ200510053618
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月9日 優(yōu)先權日2005年3月9日
發(fā)明者曹勝利 申請人:首都師范大學