專利名稱：熄風(fēng)止顫膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
2.
背景技術(shù)：
帕金森病(PD)是大腦黑質(zhì)區(qū)病變多巴胺(DA)能神經(jīng)元功能被破壞，造成DA含量減少，臨床上表現(xiàn)肢體靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能，PD嚴(yán)重威脅人類健康?；颊咭驀?yán)重震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能，生活不能自理，隨著病情發(fā)展，最后形成木僵、癡呆、甚至不能活動(dòng)致殘，因嗆咳引起肺部感染，危及患者生命。PD屬于難治病。對(duì)PD治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分內(nèi)科藥物治療和外科手術(shù)治療二種。PD的內(nèi)科藥物治療是通過控制癥狀改善病殘功能及阻止黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元進(jìn)一步變性延緩疾病進(jìn)展。多巴胺類制劑(左旋多巴、美多巴、息寧)通過血腦屏障，在多巴胺羧酶作用下轉(zhuǎn)化為DA，DA與其相應(yīng)的受體結(jié)合，以補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺含量，目前國(guó)內(nèi)外認(rèn)為最有效的基本藥物。對(duì)肌強(qiáng)直和少動(dòng)作用強(qiáng)，對(duì)震顫作用弱；但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用DA會(huì)逐漸失去效用，有引起嚴(yán)重幻覺、精神錯(cuò)亂等、異動(dòng)癥、“開”、“關(guān)”波動(dòng)副反應(yīng)的現(xiàn)象。其他治療PD藥物，如DA受體激動(dòng)劑(溴隱亭、培高利特、麥角乙脲、吡貝地爾、卡麥角林、羅匹尼羅)是一類分子構(gòu)象上同DA相似，直接作用于DA受體，不需要DA神經(jīng)元進(jìn)行轉(zhuǎn)化、儲(chǔ)存、釋放，自70年代引入臨床，作為左旋多巴輔助用藥，增加療效，減少副作用。目前開展PD外科手術(shù)“丘腦切斷術(shù)”、“蒼白球切斷術(shù)”、“深部腦刺激”、“基因治療”、“胎腦移植”。丘腦切斷術(shù)”，即在丘腦處作破壞性病損，以減輕PD震顫及其他不隨意運(yùn)動(dòng)；患者損毀術(shù)后來(lái)1-2年有60％復(fù)發(fā)，二次損毀療效不好，雙側(cè)損毀可能并發(fā)吞咽、語(yǔ)言障礙；深部腦刺激是將電極埋植于腦深部選定的結(jié)構(gòu)，然后通過體外剌激器發(fā)生電脈沖，使相關(guān)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生效應(yīng)，達(dá)到治療目的。由于目前還未搞清VIM電剌激作用機(jī)理，需要尋找適宜剌激參數(shù)，電極安放新靶點(diǎn)?！疤ツX移植”存在免疫排斥反應(yīng)所引起的低移植成活率為主的問題，再則胎腦耒源缺乏，治療1名患者約需要10-15個(gè)胎兒腦組織，還有起社會(huì)倫理道德爭(zhēng)論，限制了這一很有希望的新療法的應(yīng)用?！盎虔煼ā碧幱趯?shí)驗(yàn)階段，離過渡到臨床尚有距離。例如，尋找合適于人體安全高效的轉(zhuǎn)染方法、合適的靶細(xì)胞以及提高表達(dá)水平，延長(zhǎng)表達(dá)時(shí)間問題都有待解決。目前PD的治療混亂，包括藥物選擇和單一藥物治療或聯(lián)合治療、選擇早期或中晚期開始治療時(shí)機(jī)、手術(shù)的適應(yīng)癥等均有爭(zhēng)議。
本發(fā)明提供以鉤藤、白芍等組成復(fù)方中藥，采用成熟工藝制備技術(shù)做成膠囊，用于PD治療，控制PD患者震顫癥狀，改善病殘功能，阻止黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元進(jìn)一步變性，彌補(bǔ)左旋多巴副作用。
本發(fā)明由重慶遠(yuǎn)大醫(yī)藥研究中心向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申報(bào)新藥注冊(cè)，首獲得臨床批件(批件號(hào)2003L0895)。
經(jīng)中國(guó)中醫(yī)研究院信息所2001年檢索，未見與本發(fā)明相同配方用于帕金森病治療的報(bào)導(dǎo)。
參考文獻(xiàn)[1]王新德，略論帕金森病的藥物治療問題，中華神經(jīng)科雜志，1997.08.25；30(4)197-198[2]孫斌，帕金森病的藥物治療現(xiàn)狀，中國(guó)綜合臨床，1999.08.15；15(4)295-297[3]陳楷；崔玲；李浩；周文泉，帕金森氏病中醫(yī)藥治療進(jìn)展，中醫(yī)研究，1996.02.15；9(1)48[4]王新德，加強(qiáng)對(duì)老年人帕金森病的診斷和治療的研究，中華老年醫(yī)學(xué)雜志，1996.04.14；15(2)67[5]王健，左旋多巴的神經(jīng)毒性，國(guó)外醫(yī)學(xué)·內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，2000.04.05；27(4)162-165[6]喬善義，多巴胺激動(dòng)劑用于治療帕金森病，國(guó)外醫(yī)學(xué)·藥學(xué)分冊(cè)2000.04.25；27(2)116[7]劉道寬，帕金森病的藥物治療，中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，1999.06.10；19(6)339-342[8]孫斌，帕金森病的病因與診斷，臨床內(nèi)科雜志，1999.05.15；16(3)113-115[9]陳生弟，帕金森病藥物治療，中國(guó)新藥與臨床雜志，1999.01.19；18(1)50-53[10]徐仁，帕金森病的臨床藥物治療近況，中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志，1998.12.15；3(4)299-303[11]Y-Ben-Shlomo；A Churchyard；L Head；B Hurwitz；P Overstall；J Ockelfrod；A J Lees；秦斌；曾[]湘豫；劉士民，英國(guó)帕金森病研究小組對(duì)聯(lián)合應(yīng)用左旋多巴和司來(lái)吉林治療早期、輕型帕金森病[12]李呈億，Pramipexole治療早期帕金森病的安全性及效果隨機(jī)劑量范圍研究，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·中文版1998.02.15；17(1)59[13]周國(guó)慶；周孝達(dá)；陳生弟，帕金森病基因治療的實(shí)驗(yàn)研究，中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志1997.10.31；14(5)314-316[14]倫學(xué)慶，剌激丘腦中腹核治療帕金森病震顫與特發(fā)性震顫，國(guó)外醫(yī)學(xué)·神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)1997.02.15；24(1)40-41[15]唐鎮(zhèn)生；應(yīng)其龍；彭魯英；江澄川；宋后燕，腦內(nèi)移植基因修飾細(xì)胞治療帕金森病，中華外科雜志1997.01.22；35(1)10-12[16]胡杰，慢性深部腦刺激治療帕金森病，中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志2000.03.20；5(1)53-55[17]李勇杰；石常青；邵明，雙側(cè)蒼白球切開術(shù)治療原發(fā)性帕金森病，中華外科雜志2000.03.22；38(3)165-168[18]徐強(qiáng)，帕金森病基因治療實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展，國(guó)外醫(yī)學(xué)·神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，1999.12.15；26(6)317-320[19]林煜；陳俊拋，內(nèi)轉(zhuǎn)染基因在帕金森病治療中的應(yīng)用前景，中華老年醫(yī)學(xué)雜志1999.12.14；18(6)375-377[20]王成偉，帕金森病的外科治療進(jìn)展，國(guó)外醫(yī)學(xué)·神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，2000.02.15；27(1)7-10[21]陳彪；李勇杰，白球毀損術(shù)治療帕金森病的現(xiàn)狀，中華神經(jīng)科雜志1999.08.25；32(4)197-198[22]胡杰；胡小吾，立體定向蒼白球腹后內(nèi)側(cè)部切開術(shù)治療帕金森病進(jìn)展，神經(jīng)外科雜志，1998.11.15；11(4)40-44[23]杭莉虹；馮爾越，帕金森氏病藥物治療的副作用及其處理，中國(guó)民政醫(yī)學(xué)雜志，1997.09.15；9(5)297-298[24]于民，左旋多巴治療并發(fā)癥的研究進(jìn)展及治療對(duì)策，國(guó)外醫(yī)學(xué)·神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)1996.10.05；23(5)；233-236[25]王健，左旋多巴的神經(jīng)毒性，國(guó)外醫(yī)學(xué)·內(nèi)科學(xué)分冊(cè)2000.04.05；27(4)162-1653.

發(fā)明內(nèi)容
1)熄風(fēng)止顫膠囊中藥處方鉤藤27份、當(dāng)歸18份、白芍55份。
2)制備工藝當(dāng)歸、白芍加8倍量水，煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎煮液，減壓濃縮至1∶3(相對(duì)密度約為1.05，70℃)，靜置冷藏過夜，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.10(70℃)。另取鉤藤加8倍量60％乙醇回流提取兩次，每次2小時(shí)，濾液合并，回收乙醇至無(wú)醇味。將上述兩種濃縮液合并，調(diào)整相對(duì)密度至1.08-1.10(70℃)，噴霧干燥，得干浸膏粉，裝入膠囊。
3)用法用量口服，日三次，每次3-5粒，療程三月。
4)適應(yīng)癥適用于治療帕金森病震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能。
4.本發(fā)明
具體實(shí)施例方式1)動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)證明使PD造模大鼠腦內(nèi)DA的代謝產(chǎn)物DOPAC含量↑(P＜0.01)，DA含量↑趨勢(shì)，5-HT及5-HI含量無(wú)明顯改變。
表1.對(duì)大鼠腦內(nèi)DA、DOPAC、5-HT、5-HIAA含量的影響(X±SD)
注與假手術(shù)組比較##P＜0.01；與模型組比較*P＜0.05**P＜0.012)能降低單胺氧化酶-B(MOA-B)、MDA含量，對(duì)SOD活性無(wú)明顯改變。
.對(duì)大鼠腦內(nèi)MAO-B、SOD活性及MDA含量的影響(X±SD)
注與假手術(shù)組比較##P＜0.01；與模型組比較*P＜0.05**P＜0.013)明顯縮短氧合震顫素引起小鼠震顫的持續(xù)時(shí)間，明顯降低震顫幅度對(duì)大鼠震顫時(shí)間和震顫的影響(X±SD)
4)明顯增加小鼠血虛后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、紅細(xì)胞壓積，(P＜0.05～0.01)。
對(duì)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)的影響(X±SD)
注血虛前后自身比較#P＜0.05、##P＜0.01；給藥前后自身比較ΔΔP＜0.01.
.對(duì)血紅蛋白(Hb)的影響(X±SD)
注與正常對(duì)照組比較#P＜0.05、##P＜0.01；與模型組比較**P＜0.01.
.對(duì)紅細(xì)胞壓積的影響(X±SD)
注血虛前后自身比較##P＜0.01；給藥前后自身比較ΔΔP＜0.01
5)毒理學(xué)研究結(jié)果動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)結(jié)果以最大的濃度(2g生藥/ml)、最大體積(0.4ml/10g體重)的劑量，1日內(nèi)灌胃給予小鼠3次后，連續(xù)觀察七天，沒有出現(xiàn)動(dòng)物死亡，1日內(nèi)最大給藥量為240g生藥/kg體重，相當(dāng)于臨床用藥量的480倍，無(wú)毒性，LD50未測(cè)出。
動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果用臨床擬用藥量的50倍、25倍、12.5倍的劑量，給大鼠灌胃給藥6個(gè)月，在給藥3個(gè)月、6個(gè)月及停藥兩周后檢測(cè)血象及血清生化各項(xiàng)指標(biāo)，觀測(cè)心電圖并剖檢各臟器，顯微鏡下觀察病理學(xué)變化。結(jié)果顯示，整個(gè)給藥期間，動(dòng)物行為、運(yùn)動(dòng)、精神狀態(tài)無(wú)異常表現(xiàn)，攝食、二便正常，體重增長(zhǎng)各組之間無(wú)顯著差異(P＞0.05)，無(wú)死亡；血常規(guī)及血清1 0項(xiàng)生化指標(biāo)均屬正常范圍，各組心率、心電圖均正常，各組動(dòng)物各臟器外觀均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的病理變化，主要臟器系數(shù)各組之間無(wú)顯著差異，病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明，各組動(dòng)物心、肝、脾、肺、腎等17種臟器均未見與藥物有關(guān)的中毒性病理變化。
6)臨床研究結(jié)果應(yīng)用熄風(fēng)止顫中藥復(fù)方做成膠囊，按照帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表(UPDRS)計(jì)分法，根據(jù)病人的14項(xiàng)運(yùn)動(dòng)功能障礙程度評(píng)分，每一項(xiàng)分5級(jí)(0～4分)，總分最高56分，最低0分；輕型0～18分；中型19～36分；重型37～56分。以治療前后患者運(yùn)動(dòng)功能障礙程度積分的變化進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。治療后運(yùn)動(dòng)功能障礙程度積分較治療前減少≥61％為顯效；治療后運(yùn)動(dòng)功能障礙程度積分較治療前減少31％～60％為有效；治療后運(yùn)動(dòng)功能障礙程度積分較治療前減少≤30％為無(wú)效(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)西藥臨床指導(dǎo)原則)。
帕金森病臨床運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分(UPDRS)量表
自身對(duì)照治療帕金森病療效采用辯病與辯證結(jié)合方法，中醫(yī)診斷按1991年中華全國(guó)第三屆中醫(yī)學(xué)會(huì)老年腦病學(xué)術(shù)研討會(huì)制定的《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[1]，西醫(yī)診斷依據(jù)1984年全國(guó)椎體外系疾病討論會(huì)關(guān)于《帕金森病及帕金森綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)》[2]。1997年1月-2000年12月，選擇符合中醫(yī)老年“顫證”及西醫(yī)原發(fā)“PD”診斷病例共30例，其中男性18例，女性12例，年齡最小58歲，最大69歲，平均年齡60.5歲；病程2-8年，平均3年。以中藥熄風(fēng)止顫膠囊治療每日口服3粒，日三次，連續(xù)服藥三次。結(jié)果顯效9例，有效14例，無(wú)效7例，有效率76.7％。
自身對(duì)照有效率
自身對(duì)UPDRS分變化
5.本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)1)熄風(fēng)止顫湯對(duì)帕金森病震顫、運(yùn)動(dòng)不能、肌強(qiáng)直治療有效，有效率76.7％。
2)熄風(fēng)止顫膠囊能使PD大鼠腦內(nèi)DA的代謝產(chǎn)物DOPAC含量↑，MOA-B、MDA含量↓，小鼠震顫持續(xù)時(shí)間縮短，震幅降低，明顯增加小鼠血虛后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、紅細(xì)胞壓積， (P＜0.05-0.01)。
3)動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)和六月長(zhǎng)毒試驗(yàn)證明無(wú)明顯毒性，未發(fā)現(xiàn)西藥毒副作用。
4)本發(fā)明主要升高DA代謝產(chǎn)物DOPAC含量，抑制MAO-B活性，延遲DA的氧化降解，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元退變，控制PD癥狀；多巴胺治療PD以提高DA含量，控制PD癥狀，對(duì)腦內(nèi)MAO-B、SOD活性及MDA含量無(wú)明顯影響；本發(fā)明對(duì)PD治療的作用機(jī)制與多巴胺完全不同。
5)本發(fā)明將熄風(fēng)止顫的中藥以一定制備工藝做成膠囊、沖劑、顆粒劑、片劑，有利于長(zhǎng)期用藥，有利于保存、運(yùn)輸、服用，并且彌補(bǔ)中藥口感不好缺點(diǎn)。
6)本發(fā)明制備工藝適合工業(yè)化大生產(chǎn)，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好，較原中藥湯劑方便、療效可靠。
7)本發(fā)明已由重慶遠(yuǎn)大醫(yī)藥研究中心名義申報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局新藥，首家獲臨床批件。
6.本發(fā)明實(shí)施病例汪××，女，85歲，重慶市家庭婦女，手指靜止性震顫15年，激動(dòng)時(shí)加重，手拿裝水杯子時(shí)，因手震顫，水見濺杯外，行步緩慢。1999年就診，診斷為PD，UPDRS評(píng)分39.4分，先服熄風(fēng)止顫中藥湯劑10付后，以熄風(fēng)止顫做成膠囊服用三月，UPDRS評(píng)分降至21.8分，手震顫明顯改善。
梁××，女，54歲，重慶市公交公司會(huì)計(jì)，手震顫，頭搖擺，UPDRS評(píng)分31.0分，口服熄風(fēng)止顫膠囊三月，UPDRS評(píng)分降至12分，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。
權(quán)利要求
1.熄風(fēng)止顫膠囊是采用特殊制備工藝將復(fù)方中藥做成膠囊，用于帕金森病治療。處方由鉤藤、當(dāng)歸、白芍等組成。其中鉤藤27份、當(dāng)歸18份、白芍55份。制備方法當(dāng)歸、白芍加8倍量水，煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎煮液，減壓濃縮至1∶3(相對(duì)密度約為1.05，70℃)，靜置冷藏過夜，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.10(70℃)。另取鉤藤加8倍量60％乙醇回流提取兩次，每次2小時(shí)，濾液合并，回收乙醇至無(wú)醇味。將上述兩種濃縮液合并，調(diào)整相對(duì)密度至1.08-1.10(70℃)，噴霧干燥，得干浸膏粉，裝入膠囊，即得。用法，口服，日三次，每次3-5粒。功能滋陰、養(yǎng)血、熄風(fēng)、止顫；適應(yīng)癥適用于治療帕金森病震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述熄風(fēng)止顫膠囊復(fù)方中藥，其特征白芍屬于毛茛科植物芍藥Paeonia Lactifloria Pall的干燥根，呈圓柱形，平直或稍彎曲，兩端平截，長(zhǎng)5～18cm，1～2.5cm。表面類白色或淡紅棕色，光潔或有縱皺紋及細(xì)根痕，偶有棕褐色外皮，質(zhì)堅(jiān)實(shí)，不易折斷，斷面較平坦或淡紅棕色，形成層環(huán)明顯，射線放射狀；主產(chǎn)于浙江、四川、安徽等地。當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Angelica sinensis(oliv.)Diels的干燥根，略呈圓柱形，下部有支根3-5條或更多，長(zhǎng)15～25cm，表面黃棕色，具縱皺紋及橫長(zhǎng)皮孔；根頭(歸頭)直徑1.5～4cm，具環(huán)紋，上端圓純，有紫色或黃綠色的莖及葉鞘的殘基；主根(歸身)表面凹凸不平；支根(歸尾)直徑0.3～1cm，上粗下細(xì)，多扭曲，有少數(shù)須根痕；質(zhì)柔韌，斷面黃白色或淡黃色，皮部厚，有裂隙及多數(shù)棕色點(diǎn)狀分泌腔，木部色較淡，形成層環(huán)黃棕色，有濃郁的香氣，主產(chǎn)于甘肅、云南、陜西、四川、湖北等地，符合《中國(guó)藥典》2000版一部101頁(yè)當(dāng)歸的標(biāo)準(zhǔn)。鉤藤為茜草科植物鉤藤Uncaria rhynchophylla(Miq.)Jacks，莖枝呈圓柱形或類方形，長(zhǎng)2～3cm，直徑2～5mm，枝上有環(huán)狀節(jié)，稍突起，節(jié)處有對(duì)生的雙鉤或單鉤，鉤大小不等，長(zhǎng)1～2cm，尖端漸尖向內(nèi)卷曲，基部稍圓；表面紫紅色、紅棕色或棕褐色，光滑，略有縱紋理；體輕，質(zhì)硬，不易折斷，斷面外層棕紅色，髓部淡黃色，疏松如海綿狀。無(wú)臭，味淡。華鉤藤Uncaria sinensis(oliv.)Havil的干燥帶鉤莖枝，莖枝呈方柱形，直徑2～4mm，節(jié)上有時(shí)有全緣的托葉宿存，鉤端漸尖向內(nèi)卷，基部扁闊，長(zhǎng)1-2.5cm，表面黃綠色或黃棕色。折斷面外層黃棕色。主產(chǎn)于廣東，廣西，湖南，云南，四川等地。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述熄風(fēng)止顫膠囊特征，現(xiàn)有制備工藝制成膠囊或者片劑、顆粒劑、丸劑、膏劑等其他劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述熄風(fēng)止顫膠囊，其特征在于處方中各味中藥配方最佳比例是鉤藤27份、當(dāng)歸18份、白芍55份。
全文摘要
熄風(fēng)止顫膠囊屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域發(fā)明。提供由白芍、鉤藤等組成復(fù)方中藥，治療PD，改善震顫癥狀、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能癥狀；能使PD大鼠腦內(nèi)DA的代謝產(chǎn)物DOPAC含量↑，MOA－B、MDA含量↓，小鼠震顫持續(xù)時(shí)間縮短，震幅降低，增加小鼠血虛后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，有效率76.7％，無(wú)明顯副作用。制備工藝是將當(dāng)歸、白芍加水提取，減壓濃縮；另取鉤藤用乙醇提取，濾液合并，將上述兩種濃縮液合并，調(diào)整相對(duì)密度，噴霧干燥，得干浸膏粉，制成膠囊、沖劑、或其他劑型。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1682946SQ20051005346
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月11日
發(fā)明者陳大蓉 申請(qǐng)人:陳大蓉, 陳大慶