專利名稱：順式－1，2－取代的二苯乙烯衍生物用于制備治療或預(yù)防糖尿病的藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及順式-1，2-取代的二苯乙烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物用于制備治療或預(yù)防糖尿病及改善其并發(fā)癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種全球性的臨床常見的代謝性慢性疾病。近年來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病的患病率正在世界范圍內(nèi)迅速升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球患者總數(shù)可達(dá)一億兩千多萬(wàn)，我國(guó)估計(jì)約有三千多萬(wàn)，多數(shù)為非胰島素依賴型即II型糖尿病?？梢娞悄虿∫殉蔀槔^心血管、腫瘤之后的又一嚴(yán)重危害人們健康的嚴(yán)重疾病。
糖尿病的病程長(zhǎng)，調(diào)治失當(dāng)常有并發(fā)癥發(fā)生，如慢性血管性并發(fā)癥(包括腦血管障礙、缺血性心臟病)、糖尿病性腎病等。糖尿病并發(fā)癥所致的死亡率也正在逐年增加。因此，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的防治成為全球醫(yī)藥工作者的重點(diǎn)研究課題。
目前臨床應(yīng)用的口服降血糖藥物主要以西藥為主。按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為磺酰脲類、雙胍類、苯丙氨酸類、噻唑烷二酮類、糖酯類。此外，還有正在研究開發(fā)中的1，2-二苯乙烯類化合物。據(jù)US6,410,596和CN1398838A報(bào)道，1，2-二苯乙烯類化合物存在于許多植物中，目前發(fā)現(xiàn)至少在21個(gè)科31個(gè)屬的幾十種植物中都存在此類化合物，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)它們具有廣泛的生理作用，如抗氧化作用、抗腫瘤作用、抗瘀血綜合癥作用、降血糖作用等。但是，具有上述這些作用的1，2-二苯乙烯類化合物的結(jié)構(gòu)均為反式1，2-二苯乙烯的衍生物。關(guān)于順式1，2-取代的二苯乙烯衍生物的生物活性，只有美國(guó)專利5,525,632中報(bào)道了風(fēng)車子新堿(combrotastatin)及其衍生物具有抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，順式1，2-取代的二苯乙烯類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物具有良好的降血糖等作用，因而可用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療和預(yù)防。
因此，本發(fā)明涉及式I順式1，2-取代的二苯乙烯化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物用于制備治療或預(yù)防糖尿病或改善其并發(fā)癥的藥物的用途， 其中，R1-R12可以相同或不相同，各自獨(dú)立地為氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酯基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰氨基、磺酰脲基、胍基、羧基、C1-C6?；⑾趸?、氰基、鹵素、OM1、M2或SO2OM3基團(tuán)，其中M1、M2、M3可以相同或不同，各自獨(dú)立地代表氫或選自堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子或NH4+，或?yàn)楹堑能铡?br> 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及藥物組合物，其中含有作為活性成分的式I順式1，2-取代的二苯乙烯化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物以及一或多種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及治療或預(yù)防糖尿病及改善其并發(fā)癥的方法，包括給予糖尿病患者治療有效量的上述式I化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的式I化合物具有以下式II，式III和式IV結(jié)構(gòu)
或 在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的糖苷為葡萄糖苷或甘露糖苷，或者，所述的溶劑化物為水合物。
本發(fā)明式I化合物可參考文獻(xiàn)(Tetrahedron 2003，59，3315-3321)描述的方法制得。
根據(jù)本發(fā)明，順式1，2-取代的二苯乙烯衍生物可按本領(lǐng)域常規(guī)的方法制成腸道或非腸道給藥的制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、栓劑、滴劑或貼劑等。
具體實(shí)施例方式
下面實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)說明但不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1順式-1-苯基-2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)乙烯(式II化合物)的制備
稱取1.5克α-3-甲氧基-4-羥基苯基肉桂酸，置于100毫升配備有回流管的三口瓶中，在磁力攪拌下，加入7毫升喹啉和0.25克銅粉，電熱功當(dāng)量煲加熱至210℃，并攪拌1小時(shí)，反應(yīng)過程中有二氧化碳?xì)怏w放出，發(fā)出輕微的爆炸聲。反應(yīng)完畢后稍微冷卻，加入20毫升乙酸乙酯，過濾后，用2N的鹽酸洗滌反應(yīng)液，水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，得到黃色固體。TCL(氯仿∶甲醇9.5∶0.5)顯示原料α-3-甲氧基-4-羥基苯基肉桂酸沒有熒光，而脫羧后生成的產(chǎn)物二苯乙烯具有很強(qiáng)的熒光。
MS(FAB)m/zM+226.0；1H-NMR(DMSO)δ9.16(s 1H-OH)，3.84(s 3H-OCH3)，7.54(d 2H2，6-H)，6.78(d 1H 2-H)，7.37(t 2H α，β-H)，7.35，7.26，7.09(arom5H)。
實(shí)施例2順式-2-苯基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙烯酸(式III化合物)的制備在250毫升的三口瓶中加入13.6克(0.1摩爾)苯乙酸，15.2克(0.1摩爾)異蘭香素，12毫升(0.07摩爾)三乙胺，18毫升(0.18摩爾)乙酸酐，磁力攪拌，110℃油浴回流12小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷卻到室溫，加入200毫升乙酸乙酯，用水洗滌到中性，無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，除去干燥劑，減壓除去溶劑，加入無(wú)水乙醚，析出白色固體7.55克，產(chǎn)率27.9％，熔點(diǎn)180-190℃。
MS(FAB)m/z M+270.0；1H-NMR(DMSO)δ8.81(s 1H，-OH)，12.60(s 3H，-OCH3)，7.40，7.39，7.18.6.95(2-H)，6.72(s 1H，β-H)，3.72(s 3H，-OCH3)，7.40，7.39，7.18，6.95(arom 7H)。
實(shí)施例3順式2-苯基-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸(式IV化合物)的制備在250毫升的三口瓶中加入13.6克(0.1摩爾)苯乙酸，15.2克(0.1摩爾)香草醛，12毫升(0.07摩爾)三乙胺，18毫升(0.18摩爾)乙酸酐，磁力攪拌，110℃油浴回流12小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷卻到室溫，加入200毫升乙酸乙酯，用水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，除去干燥劑，減壓除去溶劑，加入無(wú)水乙醚，析出白色固體11.1克，產(chǎn)率40％，熔點(diǎn)200-210℃。
MS(FAB)m/z M+270.0；1H-NMR(DMSO)δ8.92(s 1H，-OH)，12.73(s 1H，-COOH)，7.76(s 1H，2-H)，6.67(s 1H，β-H)，3.35(s，3H，OCH3)，(s 1H，β-H)，7.43，7.22，7.21，6.95(arom 7H).
實(shí)施例4本發(fā)明化合物的降糖活性以反式1，2-二苯乙烯衍生物E2，即3，3’，5-三羥基-4’-甲氧基芪-3-O-β-D-葡糖苷(rhaponticin，參見CN 01120597.0)作為陽(yáng)性對(duì)照藥，對(duì)本發(fā)明化合物的降糖效果進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。
實(shí)驗(yàn)選用雄性昆明小鼠(合格證醫(yī)動(dòng)字D01-3023)，體重21-33克，禁食并自由攝取16小時(shí)后給藥。對(duì)照藥物或受試藥物分別以二甲亞砜為溶劑按400mg或800mg/2.5ml/Kg配制灌胃，15分鐘后口服葡萄糖2g/10ml/Kg。在1小時(shí)時(shí)斷尾采血1滴，用美國(guó)強(qiáng)生集團(tuán)理康公司穩(wěn)捷基礎(chǔ)型血糖監(jiān)測(cè)儀，葡萄糖氧化酶法試紙測(cè)試血糖水平。對(duì)照組給予二甲亞砜2.5ml/Kg及葡萄糖2g/10ml/Kg灌胃。結(jié)果如表1所示
表1.本發(fā)明化合物對(duì)高糖小鼠的降糖作用

*P＜0.05，**P＜0.01，與對(duì)照組比較，給予本發(fā)明化合物的給藥組血糖下降。
由表中數(shù)據(jù)可見，本發(fā)明化合物能有效降低高血糖小鼠的血糖，說明其可用于治療或預(yù)防糖尿病及改善其并發(fā)癥。
權(quán)利要求
1.式I順式1，2-取代二苯乙烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物用于制備治療或預(yù)防糖尿病或改善其并發(fā)癥的藥物的用途， 式I其中，R1-R12可以相同或不相同，各自獨(dú)立地為氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酯基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基磺?；⒒酋０被?、磺酰脲基、胍基、羧基、C1-C6?；⑾趸?、氰基、鹵素、OM1、M2或SO2OM3基團(tuán)，其中M1、M2、M3可以相同或不同，各自獨(dú)立地代表氫或選自堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子或NH4+，或?yàn)楹堑能铡?br> 2.權(quán)利要求1的用途，其中的式I化合物具有以下結(jié)構(gòu) 式II， 式III或 式IV。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中的糖苷為葡萄糖苷或甘露糖苷。
4.權(quán)利要求1或2的用途，其中的溶劑化物為水合物。
5.權(quán)利要求1或2的用途，其中的藥物以片劑、膠囊、顆粒劑、貼劑、栓劑、滴劑或注射劑的形式存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及順式1，2－取代的二苯乙烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物用于制備治療或預(yù)防糖尿病或改善其并發(fā)癥的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/085GK1723884SQ20041006937
公開日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2004年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月21日
發(fā)明者康志云, 吳祖澤, 孫莊蓉, 唐仲雄 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所