專利名稱：水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片制劑及其制法的制作方法
專利說明水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片制劑及其制法 本發(fā)明涉及一種具有明顯的保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞的作用，用于治療急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等病癥的水飛薊賓葡甲胺鹽制劑，尤其涉及一種具有速釋作用的水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片制劑。水飛薊賓葡甲胺鹽是水飛薊賓與葡甲胺(1-甲胺基-1-去氧山梨醇)結(jié)合而成，水飛薊賓葡甲胺鹽較水飛薊賓易溶于水，故吸收速度及療效的發(fā)揮均較水飛薊賓為優(yōu)。
水飛薊賓葡甲胺鹽與水飛薊賓有著相同的適應(yīng)癥和臨床療效。
水飛薊賓葡甲胺鹽由于其難溶性，導(dǎo)致其生物利用度較低。目前水飛薊賓葡甲胺鹽制劑的劑型主要有普通片和膠囊劑型。尚未發(fā)現(xiàn)有水飛薊賓葡甲胺鹽的口腔崩解片制劑或有關(guān)文獻(xiàn)。將水飛薊賓葡甲胺鹽制成口腔崩解片，使患者攜帶和服用方便，有利于改善患者的依從性，進(jìn)而可以確保水飛薊賓葡甲胺鹽療效。本發(fā)明的目的在于改進(jìn)現(xiàn)有的水飛薊賓葡甲胺鹽在口服劑型方面的的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種服用方便、吸收起效快、生物利用度高的水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片制劑。本發(fā)明涉及服用時(shí)不必飲水、在口腔中僅需幾十秒即可迅速崩解或溶解、隨唾液下咽即可完成服藥的水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片及其制備方法。
一、處方本發(fā)明所述及的水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片，包括原料藥物水飛薊賓葡甲胺鹽，共需要以下9類原、輔材料，其中不作包衣處理時(shí)，則不使用包衣材料，泡騰劑為酌情可選用輔料，也可不用。
水飛薊賓葡甲胺鹽(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。
其中粘合劑包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
填充劑包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、微晶纖維素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨(dú)使用，也可以組合應(yīng)用，用量通常為(10-80)％。
崩解劑包括但不僅限于微晶纖維素、PROSOLVSMCC、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
矯味劑包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
包衣材料包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
助流劑包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
潤滑劑包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
二、制備方法本發(fā)明所述及的水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片，其制備方法為直接壓片法，具有制備常規(guī)片劑的生產(chǎn)廠家均可采用。
水飛薊賓葡甲胺鹽味微苦澀，本發(fā)明可采用二種不同方法進(jìn)行矯味或掩味①采用矯味劑直接矯味；②預(yù)先將水飛薊賓葡甲胺鹽進(jìn)行粉末包衣以掩味。
具體制備方法如下第一步 水飛薊賓葡甲胺鹽的預(yù)處理方法①直接矯味法——本法對(duì)水飛薊賓葡甲胺鹽原料進(jìn)行制?；虿蛔魈幚?，直接進(jìn)入第二步；②粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應(yīng)的溶媒溶解并稀釋至適當(dāng)濃度備用，再取水飛薊賓葡甲胺鹽置于沸騰床中使沸騰，然后以適當(dāng)速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得水飛薊賓葡甲胺鹽粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步 將矯味劑與水飛薊賓葡甲胺鹽或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步 將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步 所得物料經(jīng)中間體檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。片劑是一種傳統(tǒng)劑型，因其質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、服用、攜帶方便、機(jī)械化程度高、生產(chǎn)成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢、生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，特別是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開發(fā)的重點(diǎn)。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽動(dòng)力，藥物即可入胃起效的片劑。口腔崩解片的特點(diǎn)是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應(yīng)等。
據(jù)《口腔崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會(huì)議紀(jì)要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本質(zhì)的飛躍，口腔崩解片的崩解一般在30秒以內(nèi)，最多不超過1分鐘。為了更好的說明本發(fā)明所述水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片的制備方法，結(jié)合直接矯味法和粉末包衣掩味法分別舉一個(gè)實(shí)施例如下實(shí)施例一 直接矯味法一.處方1.原料——水飛薊賓葡甲胺鹽100.0g；2.粘合劑——聚乙烯吡咯烷酮K-30 1.0g；3.填充劑——甘露醇154.0g；4.矯味劑——阿斯巴甜3.0g；桔子香精6.0g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14.0g；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16.0g；6.助流劑——微粉硅膠3.0g；7.潤滑劑——硬脂富馬酸鈉3.0g。
總重300g，共制成2000片。
二.制備方法1)取水飛薊賓葡甲胺鹽原料粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，水或乙醇為潤濕劑，過26目篩，烘干，備用；2)將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、硬脂富馬酸鈉、桔子香精和阿斯巴甜，分別過40目篩，混合均勻，再加入已制粒的水飛薊賓葡甲胺鹽顆粒，混合均勻，備用；3)再加入甘露醇混合均勻；4)中間體含量檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
實(shí)施例二 粉末包衣掩味法一.處方1.原料——水飛薊賓葡甲胺鹽100.0g；2.包衣材料——EudragitE100 20.0g；3.填充劑——甘露醇132.0g；4.矯味劑——阿斯巴甜3.0g；桔子香精6.0g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14.0g；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16.0g；6.助流劑——微粉硅膠6.0g；7.潤滑劑——硬脂富馬酸鈉3.0g。
總重300g，共制成2000片。
二.制備方法1)取EudragitE100用95％以上的藥用工業(yè)乙醇溶解并稀釋至一定濃度備用；2)取水飛薊賓葡甲胺鹽置于沸騰床中沸騰，按一定速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，制得水飛薊賓葡甲胺鹽粉末包衣顆粒，干燥后備用；3)將甘露醇、微粉硅膠、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜、硬脂富馬酸鈉和桔子香精混合均勻，再和過篩后的包衣顆粒混勻備用；4)中間體含量檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
權(quán)利要求
1.一種具有治療與預(yù)防急、慢性肝炎和遷延性肝炎和降血脂等功效的藥物制劑水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片，由水飛薊賓葡甲胺鹽、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等原輔料，根據(jù)情況還可以添加粘合劑、泡騰劑或包衣材料、以適當(dāng)?shù)呐浔?，?jīng)特定的方法制備而成，其特征在于其處方組成如下水飛薊賓葡甲胺鹽(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。
2.按照權(quán)利要求1所述及的所述及的各種輔料，其特征在于各自的選擇種類如下粘合劑——包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨(dú)使用，也可組合使用。填充劑——包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、微晶纖維素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨(dú)使用，也可以組合應(yīng)用，用量通常為(10-80)％。崩解劑——包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。矯味劑——包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。包衣材料——包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。助流劑——包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。潤滑劑——包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
3.一種用于權(quán)利要求1所述及的水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成第一步水飛薊賓葡甲胺鹽的預(yù)處理(1)直接矯味——本法對(duì)水飛薊賓葡甲胺鹽原料進(jìn)行制粒或不作處理，直接進(jìn)入第二步；(2)粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應(yīng)的溶媒溶解并稀釋至適當(dāng)濃度備用，再取水飛薊賓葡甲胺鹽置于沸騰床中使沸騰，然后以適當(dāng)速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得水飛薊賓葡甲胺鹽粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步將矯味劑與水飛薊賓葡甲胺鹽或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步所得物料經(jīng)中間體檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
4.按照權(quán)利要求3所述及的制備方法，其特征在于第一步的方法(2)需要預(yù)先使用包衣材料對(duì)水飛薊賓葡甲胺鹽進(jìn)行掩味處理。
5.按照權(quán)利要求4所述及的制備方法，其特征在于用于掩味處理的包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。
6.按照權(quán)利要求3所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據(jù)情況還可加入輔料泡騰劑。
7.按照權(quán)利要求6所述及的泡騰劑，其特征在于該輔料是蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
8.一種用于權(quán)利要求1所述及的水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片的制備方法，其特征在于獲得的片劑的硬度在10至45牛頓之間，崩解時(shí)間在1-60秒內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可保護(hù)肝細(xì)胞不受損害，刺激肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的生物合成，促進(jìn)受損肝細(xì)胞復(fù)元，直接及間接的抗纖維化作用，捕捉氧自由基，阻止和清除脂肪在肝臟沉積和浸潤作用的水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片。本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有的水飛薊賓葡甲胺鹽制劑劑型的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種化學(xué)成分清楚、吸收快、生物利用度高，可避免肝臟首過效應(yīng)，且方便服用的水飛薊賓葡甲胺鹽口腔崩解片及其制備工藝。以水飛薊賓葡甲胺鹽為原料，填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等為輔料，根據(jù)不同情況可使用粘合劑或包衣材料，也可酌情加入適量泡騰劑，再經(jīng)過特定的制備方法制備，采用壓片機(jī)壓片即得。本發(fā)明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，無砂礫感，不需要特殊的生產(chǎn)條件；具有生產(chǎn)成本低，攜帶、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸和服用方便等特點(diǎn)；特別適用于吞咽困難的患者或在無水條件下服用，改善患者的依從性，提高藥物的療效。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1586471SQ20041006935
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日
發(fā)明者蔣海松, 王紅喜, 王錦剛 申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司