本發(fā)明屬藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種含有雷美替胺的共粉物及其口崩片的制備方法。
背景技術(shù)：
：雷美替胺，中文別名為瑞美替昂，其化學(xué)名稱是：(S)-N-(2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并(5,4-b)呋喃-8-基)乙基)丙酰胺，英文名稱為Ramelteon，分子式是C16H21NO2，分子量為259.3434。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：雷美替胺由日本武田公司研發(fā)，并于2005年7月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，于2005年9月在美國(guó)上市、于2010年7月在日本上市的處方類口服催眠藥物，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床治療失眠的褪黑激素受體激動(dòng)劑，主要用于治療難以入睡型失眠癥，對(duì)慢性失眠和短期失眠也有確切療效。Rozerem?（Rozerem?為本品的商品名，目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有上市銷售，故無(wú)中文名稱，下文均以Rozerem?表示本品的商品名）是第一種也是唯一一種不會(huì)導(dǎo)致患者濫用藥和產(chǎn)生藥物依賴性的處方類安眠藥，因此它未被美國(guó)藥品管制局（DEA）列為控制類藥品。除Rozerem?外，其他的處方類安眠藥都被DEA列為IV類控制產(chǎn)品。此外，Rozerem?也是35年來(lái)第一種具有新型藥理作用（強(qiáng)效，高度選擇性褪黑激素受體激動(dòng)劑）的處方類安眠藥，不會(huì)減少人體眼速動(dòng)期（REM）睡眠。因?yàn)榫哂猩鲜鰞?yōu)點(diǎn)，Rozerem?將是治療失眠類新藥中強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)者。目前，關(guān)于雷美替胺制劑研究的專利很少，現(xiàn)有專利大部分涉及雷美替胺原料藥合成、化合物中間體拆分，如專利CN201210422500.5、CN201410683053.8、CN201510042098.1中就有涉及。雷美替胺的最主要的問(wèn)題是，由于其本身不溶于水，易導(dǎo)致其片劑溶出速率偏低，而雷美替胺作為治療失眠的藥物，患者服用后，需要其在體內(nèi)迅速釋放，在較短的時(shí)間里發(fā)揮作用，才能滿足患者的臨床需求。針對(duì)以上問(wèn)題，中國(guó)專利CN201410540147.X、CN201310325669.3中進(jìn)行了雷美替胺普通片的制備與研究工作，專利CN201410540147.X亮點(diǎn)在于將原料藥與共聚維酮制備包合物，再與合適的輔料制成片劑，專利CN201310325669.3在內(nèi)加物料中加入共聚維酮，采用濕法制粒，最后制成片劑。但上述專利的工藝并不適合于口崩片的制備，口崩片要求服用后可在口腔內(nèi)迅速崩解，共聚維酮在固體制劑中常作為粘合劑使用，處方中加入可能會(huì)影響口崩片的崩解，或產(chǎn)生砂礫感等不良口感，影響患者依從性，且上述專利公開的普通片制備工藝過(guò)程冗長(zhǎng)，工藝繁瑣，費(fèi)時(shí)耗力，生產(chǎn)成本高。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明公開一種雷美替胺共粉物及其口崩片的制備方法，先將原料藥與親水輔料混合粉碎，再與填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤(rùn)滑劑混合均勻后進(jìn)行粉末直壓，得到成品。本發(fā)明提供的雷美替胺口崩片崩解迅速，溶出行為與對(duì)照制劑一致，生物利用度相當(dāng)。本發(fā)明采用粉末直壓法，簡(jiǎn)化了工藝，省時(shí)節(jié)能。本發(fā)明選用香蕉香精、山梨醇、甘露醇、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖、甜菊素、薄荷腦等矯味劑中的一種或多種來(lái)調(diào)節(jié)口崩片的口感。本發(fā)明將選用低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲淀粉鈉等中的一種或者多種，以利于口崩片在口腔內(nèi)迅速崩開。具體實(shí)施方式下面將通過(guò)以下的具體例子，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整的描述?？梢愿泳唧w的了解本發(fā)明，但是本發(fā)明不局限于下述的實(shí)施例以及對(duì)比實(shí)施例。本發(fā)明所提供的原料藥共粉物，為將原料藥與親水物料混合后微粉化處理所得，原料藥用量5~8mg，共粉親水物料用量為原料藥用量的5~10倍。共粉后，原料藥的粒徑會(huì)大大降低，在10μm左右，在氣流粉碎機(jī)內(nèi)與共粉的親水物料混合接觸，使得原料藥表面均勻粘附親水物料。后期溶出時(shí)，小粒徑以及親水性物料粘附會(huì)增加原料藥的溶出速率。本發(fā)明所述其他輔料與本文之前所述一致，不再做多余說(shuō)明。實(shí)施例：此實(shí)施例的存在形式為片劑。（以每1000片量計(jì)）原輔料名稱所占百分比（%）1000片原輔料用量（g）雷美替胺8.008.00甘露醇（共粉）7.207.20甘露醇44.8044.80微晶纖維素PH10128.4028.40羧甲淀粉鈉2.002.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.006.00薄荷腦0.600.60甜菊素1.001.00二氧化硅1.001.00硬脂酸鎂1.001.00總計(jì)100.00100.00制備工藝：將處方中活性成分雷美替胺，與處方量共粉甘露醇混合后微粉化處理，得共混物，待用。將處方量剩余甘露醇粉碎過(guò)100目篩網(wǎng)，待用。將共粉物、微晶纖維素PH101，羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、薄荷腦、甜菊素、二氧化硅、硬脂酸鎂混合，過(guò)80目篩3次，混合均勻，得混粉1，再將混粉1與粉碎好的剩余甘露醇混合均勻。6號(hào)沖壓片。本處方采用原料藥與親水輔料共粉的工藝得混粉，再將其佐以合適的輔料，采用粉末直壓的方式制得成品。為了凸顯本工藝的優(yōu)點(diǎn)與可行性，我們將運(yùn)用幾個(gè)對(duì)比實(shí)施例與實(shí)施例進(jìn)行平行比對(duì)。對(duì)比實(shí)施例1：此實(shí)施例的存在形式為片劑。（以每1000片量計(jì)）原輔料名稱所占百分比（%）1000片原輔料用量（g）雷美替胺8.008.00甘露醇52.0044.80微晶纖維素PH10228.4028.40羧甲淀粉鈉2.002.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.006.00薄荷腦0.600.60甜菊素1.001.00二氧化硅1.001.00硬脂酸鎂1.001.00總計(jì)100.00100.00制備工藝：將處方量甘露醇粉碎過(guò)100目篩網(wǎng)，待用。將處方中活性成分雷美替胺，與微晶纖維素PH102，羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、薄荷腦、甜菊素、二氧化硅、硬脂酸鎂混合，過(guò)80目篩3次，混合均勻，得混粉1，再將混粉1與粉碎好的甘露醇混合均勻。6號(hào)沖壓片。本對(duì)比實(shí)施例未對(duì)原料藥進(jìn)行微粉化處理，也未加入親水輔料共粉，用于與實(shí)施例3對(duì)比崩解情況與溶出結(jié)果。對(duì)比實(shí)施例2：此實(shí)施例的存在形式為片劑。（以每1000片量計(jì)）原輔料名稱所占百分比（%）1000片原輔料用量（g）雷美替胺8.008.00甘露醇52.0044.80微晶纖維素PH10228.4028.40羧甲淀粉鈉2.002.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.006.00薄荷腦0.600.60甜菊素1.001.00二氧化硅1.001.00硬脂酸鎂1.001.00總計(jì)100.00100.00制備工藝：將處方量原料藥進(jìn)行粉碎處理，待用。將處方量甘露醇粉碎過(guò)100目篩網(wǎng)，待用。將處方中活性成分雷美替胺，與微晶纖維素PH102，羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、薄荷腦、甜菊素、二氧化硅、硬脂酸鎂混合，過(guò)80目篩3次，混合均勻，得混粉1，再將混粉1與單獨(dú)粉碎處理的原料藥以及過(guò)篩粉碎好的甘露醇混合均勻。6號(hào)沖壓片。本對(duì)比實(shí)施例將原料藥進(jìn)行微粉化處理，但未將其與親水輔料共粉，用于與實(shí)施例3以及對(duì)比實(shí)施例1對(duì)比崩解情況與溶出結(jié)果。對(duì)比實(shí)施例3：此實(shí)施例的存在形式為片劑。（以每1000片量計(jì)）制備工藝：將原料藥與共粉甘露醇進(jìn)行粉碎處理得混粉1，待用。將剩余處方量甘露醇粉碎過(guò)100目篩網(wǎng)，待用。稱取處方量?jī)?nèi)加甘露醇與混粉1、內(nèi)加崩解劑混合均勻加入適量乙醇制軟材，整粒干燥得顆粒1。將處方量薄荷腦、甜菊素研磨過(guò)篩得混粉2，稱取處方量外加甘露醇與顆粒1、混粉2、外加崩解劑、微晶纖維素PH101、二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，6號(hào)沖壓片。本對(duì)比實(shí)施例采用濕法制粒的工藝制備口崩片，用來(lái)與實(shí)施例3進(jìn)行比對(duì)。取對(duì)比實(shí)施例1、2和3與實(shí)施例的成型工藝比較，對(duì)比結(jié)果見下表1：表1外觀硬度口感崩解時(shí)限對(duì)比實(shí)施例1+++++--對(duì)比實(shí)施例2+++++++++對(duì)比實(shí)施例3++++++++++實(shí)施例+++++++++++注：“+/-”表示程度。對(duì)比實(shí)施例1未對(duì)原料藥進(jìn)行任何處理，對(duì)比實(shí)施例2單對(duì)原料藥進(jìn)行粉碎處理，未將其與親水物料進(jìn)行共粉，對(duì)比實(shí)施例3將原料藥與親水物料共粉后，采用濕法制粒的工藝制備口崩片，它們與實(shí)施例對(duì)比結(jié)果表明，原料藥經(jīng)過(guò)粉碎處理后，溶出速率會(huì)有所增加，選用親水性輔料與原料藥一起共粉，口崩片的崩解效果良好，崩解快。原料藥粉碎后有糖醇吸附，對(duì)口崩片的口感也有所改善，且處方中有甘露醇存在，在溶解時(shí)吸熱，會(huì)有涼爽甘甜的口感。對(duì)比實(shí)施例3采用濕法制粒的工藝，將崩解劑進(jìn)行內(nèi)外加制得口崩片，雖然其口感、崩解效果與實(shí)施例所得成品相比差不多，但采用濕法制粒的工藝操作更為繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。溶出實(shí)驗(yàn)將實(shí)施例以及對(duì)照實(shí)施例1、2、3號(hào)樣品與上市品（Rozerem?，日本武田制藥公司）對(duì)比進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)，參照FDA所示主介質(zhì)與溶出條件，具體操作過(guò)程如下：溶出考察方法：漿法溶出介質(zhì)：水溶出體積：900mL介質(zhì)溫度：37℃轉(zhuǎn)速：50轉(zhuǎn)/min取樣時(shí)間點(diǎn)：10、15、20、30、45min測(cè)定方法：HPLC體外對(duì)比溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果：由上表可見，實(shí)施例所得終產(chǎn)品以及原研產(chǎn)品均為快速溶出，15min藥物溶出量在85%以上，在溶出行為上證明雷美替胺制成口崩片這種劑型是具有可行性的。實(shí)施例與對(duì)比例進(jìn)行比較可知，不對(duì)原料藥進(jìn)行任何處理，所得制劑的溶出較差，單純對(duì)雷美替胺進(jìn)行單獨(dú)粉碎處理可以增加藥物的溶出速率，但仍然要偏慢一些，將雷美替胺口崩片原料藥與親水物料混合進(jìn)行微粉化處理、崩解劑將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲淀粉鈉聯(lián)合使用，使得雷美替胺口崩片最終成型產(chǎn)品具有良好的口感、優(yōu)越的崩解效能以及更快的溶出行為。采用濕法制粒、崩解劑內(nèi)外加的工藝所得成品與實(shí)施例所得成品具有相近的崩解效果與溶出行為，但相比之下，本發(fā)明采用粉末直壓工藝，工藝簡(jiǎn)單，省時(shí)節(jié)能，可大大降低生產(chǎn)成本，本發(fā)明所提供的雷美替胺共粉物及其口崩片的制備方法具有創(chuàng)新性、實(shí)用性與可行性。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3