技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)要求2011年6月7日提交的名稱為“凍干制劑”的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/494,088的優(yōu)先權(quán)。上述參考申請(qǐng)公開的全部內(nèi)容通過參照納入本文。本發(fā)明涉及一種含阿立哌唑(aripiprazole)的凍干制劑。
背景技術(shù)：
：美國專利第5,006,528(Oshiro等人)號(hào)公開了作為多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑的7-[(4-苯基哌嗪)丁氧基]2-羥基喹啉類化合物，其包括阿立哌唑。阿立哌唑是一種治療精神分裂癥有用的非典型抗精神病藥，它具有如下結(jié)構(gòu)：阿立哌唑難溶于水(室溫下<1μg/mL)。一種長效阿立哌唑無菌注射劑作為藥物劑型的優(yōu)點(diǎn)在于，它增加患者依從性，由此在治療精神分裂癥時(shí)降低復(fù)發(fā)率。治療精神分裂癥的已知長效藥品的實(shí)例包括癸酸氟哌啶醇和氟奮乃靜癸酸酯，二者都具有溶于芝麻油的低水溶性的酯化合物。還已知含有利培酮(Risperidone；WO95/13814)和奧氮平(WO99/12549)的微膠囊。專利文獻(xiàn)PTL1：美國專利號(hào)5,006,528PTL2：WO2005/041937PTL3：WO1995/13814PTL4：WO1999/12549PTL5：WO2003/26659非專利文獻(xiàn)NPL1：JournalofPharmaceuticalSciences(藥物科學(xué)雜志)，Vol.92，No.2，319-332(2003)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明人等試圖開發(fā)一種預(yù)填充針劑(prefilledsyringe；配制后立即使用的注射用預(yù)填充針劑)，該針劑含有阿立哌唑的凍干制劑和注射用水，它們?cè)谑褂们安呕旌隙鴱?fù)配成即用懸浮液。為制備這種預(yù)填充針劑，必須將阿立哌唑凍干制劑填入注射器，為方便填充起見，優(yōu)選使用阿立哌唑的凍干粉劑。特別是，為高效地稱量所填充的藥劑的量，優(yōu)選使用粉末。為了將粉末填充入注射器，通常采取的方法是，應(yīng)用松散的粉末本身或經(jīng)噴霧干燥了的粉末。然而，當(dāng)采用這些方法時(shí)，阿立哌唑或含阿立哌唑的顆粒顯示出差的分散性，所以不可能在注射器內(nèi)形成均勻的懸浮液。于是嘗試將WO2005/041937公開的塊狀的阿立哌唑凍干制劑粉碎而得的粉末填入注射器。但是，所得的阿立哌唑凍干粉劑在用水復(fù)配時(shí)表現(xiàn)出差的分散性；因此，形成均勻的懸浮液并不容易。該結(jié)果出乎意外，因?yàn)橥鶋K狀的阿立哌唑凍干制劑中添加水容易將其復(fù)配成均勻的懸浮液。(本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)了上述結(jié)果，這在以前是未知的。下文將作為比較例進(jìn)行詳述。)本文應(yīng)用的術(shù)語“分散性”是指向經(jīng)填充的粉劑中添加水時(shí)，粉劑在水中的分散程度。所以，本文應(yīng)用的短語“表現(xiàn)出差的分散性”或“差分散”表示這樣的性質(zhì)，即，將水加入經(jīng)填充的粉劑時(shí)，水難以滲入粉末，所以粉劑不易分散于水中。當(dāng)分散在水中時(shí)，將塊狀的阿立哌唑凍干制劑粉碎而得的粉劑就面臨諸如形成結(jié)塊、由于沒有水滲入因而一部分粉劑仍呈粉狀這樣的問題。因此，需要開發(fā)表現(xiàn)出良好的分散性并且在用水復(fù)配時(shí)易分散成均勻懸浮液的阿立哌唑凍干粉劑。本申請(qǐng)的發(fā)明例如包括下文列出的項(xiàng)目。在下文中，“w/w％”表示“(重量/重量)％”，而“w/v％”表示“(重量/體積)％”。第1a項(xiàng)：阿立哌唑凍干制劑，其通過包括如下步驟的方法獲得：將含有下列組分的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍(Ⅰ)阿立哌唑，(Ⅱ)該阿立哌唑的載體，及(Ⅲ)注射用水；并且干燥。更具體地說，第1a項(xiàng)的凍干制劑可描述為下文的第1b項(xiàng)。第1b項(xiàng)：通過包括如下步驟的方法獲得的凍干制劑：將含有下列組分的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍而形成噴霧冷凍的顆粒(Ⅰ)阿立哌唑，(Ⅱ)該阿立哌唑的載體，以及(Ⅲ)注射用水；并且將所述噴霧冷凍的顆粒干燥而得到噴霧冷凍干燥的顆粒。第2項(xiàng)：如第1a或1b項(xiàng)所述的凍干制劑，它基本上由粒徑大致為30μm或更大(優(yōu)選50μm或更大，更優(yōu)選70μm或更大，進(jìn)一步優(yōu)選75μm或更大)的顆粒(噴霧冷凍干燥的顆粒)組成。第3項(xiàng)：如第1a～2項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，它包含50w/w％或更多(優(yōu)選60w/w％或更多，更優(yōu)選70w/w％或更多)的阿立哌唑。第4項(xiàng)：如第1a～3項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，它的堆密度為0.05～0.5g/mL(優(yōu)選0.08～0.4g/mL，更優(yōu)選0.1～0.3g/mL)。第5項(xiàng)：如第1a～4項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，其中，所述阿立哌唑的平均粒徑為約1～約10微米。第6項(xiàng)：如第5項(xiàng)所述的凍干制劑，其中，所述阿立哌唑的平均粒徑約為2.5微米。第7a項(xiàng)：如第1a～6項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，它含有至少一種選自下組的物質(zhì)：懸浮劑、填充劑(bulkagents)和緩沖劑。第7b項(xiàng)：如第1a～7a項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，其中，所述阿立哌唑懸浮液含有至少一種選自下組的物質(zhì)作為載體：懸浮劑、填充劑和緩沖劑。第8a項(xiàng)：如第1a～7b項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，它含有：(Ⅱ-a)一種或多種懸浮劑，(Ⅱ-b)一種或多種填充劑，以及(Ⅱ-c)一種或多種緩沖劑。第8b項(xiàng)：如第1a～8a項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，其中所述阿立哌唑懸浮液含有如下物質(zhì)作為載體：(Ⅱ-a)一種或多種懸浮劑，(Ⅱ-b)一種或多種填充劑，以及(Ⅱ-c)一種或多種緩沖劑。第9a項(xiàng)：如第1a～8b項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，它含有：(Ⅱ-a)羧甲基纖維素或其鹽，(Ⅱ-b)甘露糖醇，以及(Ⅱ-c)磷酸鈉。第9b項(xiàng)：如第1a～9a項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，其中，所述阿立哌唑懸浮液含有如下物質(zhì)作為載體：(Ⅱ-a)羧甲基纖維素或其鹽，(Ⅱ-b)甘露糖醇，以及(Ⅱ-c)磷酸鈉。第10a項(xiàng)：如第1a～9b項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，它還含有(Ⅳ)pH調(diào)節(jié)劑。第10b項(xiàng)：如第1a～10a項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，其中，所述阿立哌唑懸浮液還含有(Ⅳ)pH調(diào)節(jié)劑。第11項(xiàng)：如第10a或10b項(xiàng)所述的凍干制劑，其中，所述pH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。第12項(xiàng)：如第1a～11項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，它含有：(Ⅰ)阿立哌唑，(Ⅱ-a)羧甲基纖維素或其鈉鹽，(Ⅱ-b)甘露糖醇，(Ⅱ-c)磷酸鈉(用于調(diào)節(jié)pH到約7)，以及任選的(Ⅳ)氫氧化鈉(用于調(diào)節(jié)pH到約7)。第13項(xiàng)：如第1a～12項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，其中，所述阿立哌唑呈一水合物的形式。第14a項(xiàng)：一種生產(chǎn)阿立哌唑凍干制劑的方法，該方法包括如下步驟：(e′-1)將平均粒徑在約1～約10微米范圍內(nèi)的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍而得到噴霧冷凍的顆粒；以及(e′-2)將所述噴霧冷凍的顆粒干燥而得到噴霧冷凍干燥的顆粒。第14b項(xiàng)：一種生產(chǎn)阿立哌唑凍干制劑的方法，該方法包括如下步驟：(d′)將通過混合阿立哌唑，阿立哌唑的載體和水而形成的初級(jí)懸浮液中阿立哌唑的平均粒徑減小到約1～約10微米范圍內(nèi)，形成最終的懸浮液；(e′-1)將平均粒徑在約1～約10微米范圍內(nèi)的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍而得到噴霧冷凍的顆粒；以及(e′-2)將所述噴霧冷凍的顆粒干燥而得到噴霧冷凍干燥的顆粒。第14c項(xiàng)：一種生產(chǎn)阿立哌唑凍干制劑的方法，該方法包括如下步驟：(c′)將阿立哌唑、阿立哌唑的無菌載體和水混合而形成初級(jí)懸浮液；(d′)將所述初級(jí)懸浮液中阿立哌唑的平均粒徑減小到約1～約10微米范圍內(nèi)，形成最終的懸浮液；(e′-1)將平均粒徑在約1～約10微米范圍內(nèi)的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍而得到噴霧冷凍的顆粒；以及(e′-2)將所述噴霧冷凍的顆粒干燥而得到噴霧冷凍干燥的顆粒。第14a～14c項(xiàng)所述的生產(chǎn)阿立哌唑凍干制劑的方法優(yōu)選作為生產(chǎn)第1a～13項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑的方法。第15項(xiàng)：生產(chǎn)第1a～13項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的阿立哌唑凍干制劑的方法，它包括如下步驟：(a)制備具有所期望粒徑分布的無菌松散(bulk)的阿立哌唑；(b)制備該無菌松散的阿立哌唑的無菌載體；(c)將所述阿立哌唑和所述載體混合而形成含阿立哌唑的無菌初級(jí)懸浮液；(d)將所述無菌初級(jí)懸浮液中阿立哌唑的平均粒徑減小到約1～約10微米范圍內(nèi)而形成無菌的最終懸浮液；以及(e)將所述最終懸浮液噴霧冷凍，然后干燥。第16項(xiàng)：如第14a～15項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，(無菌初級(jí))懸浮液中阿立哌唑的平均粒徑的減小是通過濕磨法實(shí)施的。第17項(xiàng)：如第14a～16項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(e)或(e′-1)中的噴霧是低溫下的噴霧冷凍或減壓下的噴霧冷凍。第18項(xiàng)：如第14a～17項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，它還包括選擇粒徑為30μm或更大(優(yōu)選50μm或更大，更優(yōu)選70μm或更大，進(jìn)一步優(yōu)選75μm或更大)的顆粒(噴霧冷凍干燥的顆粒)的步驟。第19項(xiàng)：如第1a～13項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，它表現(xiàn)出良好的分散性，并且用水復(fù)配時(shí)形成阿立哌唑均勻懸浮液。第20項(xiàng)：如第1a～13和19項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑，它包括的粒徑小于75μm的顆粒的含量為15w/w％或更少。第21項(xiàng)：阿立哌唑均勻懸浮液，其通過向第1a～13、19和20項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的凍干制劑中添加水復(fù)配而得到。第22項(xiàng)：一種阿立哌唑制劑，它含有阿立哌唑和阿立哌唑的載體，而且它呈粉狀(優(yōu)選具有1mm或更小的粒徑)，該粉狀顆粒呈球形并且是多孔的。第23項(xiàng)：如第22項(xiàng)所述的阿立哌唑制劑，它包括粒徑大致為30μm或更大(優(yōu)選50μm或更大，更優(yōu)選70μm或更大，進(jìn)一步優(yōu)選75μm或更大)的凍干顆粒(優(yōu)選是噴霧冷凍干燥的顆粒)。第24項(xiàng)：如第22或23項(xiàng)所述的阿立哌唑制劑，它含有50w/w％或更多(優(yōu)選60w/w％或更多，進(jìn)一步優(yōu)選70w/w％或更多)的阿立哌唑。第25項(xiàng)：如第22～24項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的阿立哌唑制劑，它的堆密度為0.05～0.5g/mL，更優(yōu)選0.08～0.4g/mL，進(jìn)一步優(yōu)選0.1～0.3g/mL。第26項(xiàng)：如第22～25項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的阿立哌唑制劑，其中，所述阿立哌唑的平均粒徑為約1～約10微米。第27項(xiàng)：如第26項(xiàng)所述的阿立哌唑制劑，其中，所述阿立哌唑的平均粒徑約為2.5微米。第28項(xiàng)：如第22～27項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的阿立哌唑制劑，它包括含量為15w/w％或更少的、粒徑為75μm或更小的顆粒。第29項(xiàng)：如第22～28項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的阿立哌唑制劑，它是一種凍干制劑。第30項(xiàng)：如第29項(xiàng)所述的阿立哌唑制劑，它是一種噴霧冷凍干燥制劑。附圖說明[圖1]圖1示出了通過將10％懸浮液噴霧冷凍干燥并收集75μm與250μm篩之間的級(jí)分而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖右下角的白色條代表1mm，而右圖左下角的白色條代表20μm。[圖2]圖2示出了通過將10％懸浮液噴霧冷凍干燥并收集250μm與500μm篩之間的級(jí)分而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖右下角的白色條代表1mm，而右圖右下角的白色條表示20μm。[圖3]圖3示出了通過將10％懸浮液噴霧冷凍干燥并收集500μm與1000μm篩之間的級(jí)分而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖右下角的白色條代表1mm，而右圖右下角的白色條代表20μm。[圖4]圖4示出了通過將20％懸浮液噴霧冷凍干燥并收集75μm與250μm篩之間的級(jí)分而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖右下角的白色條代表1mm，而右圖右下角的白色條代表20μm。[圖5]圖5示出了通過將20％懸浮液噴霧冷凍干燥并收集250μm與500μm篩之間的級(jí)分而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖右下角的白色條代表1mm，而右圖右下角的白色條代表20μm。[圖6]圖6示出了通過將20％懸浮液噴霧冷凍干燥并收集500μm與1000μm篩之間的級(jí)分而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖右下角的白色條代表1mm，而右圖右下角的白色條代表20μm。[圖7]圖7示出了通過將30％懸浮液噴霧冷凍干燥并收集75μm與250μm篩之間的級(jí)分而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖右下角的白色條代表1mm，而右圖左下角的白色條代表20μm。[圖8]圖8示出了通過將30％懸浮液噴霧冷凍干燥并收集250μm與500μm篩之間的級(jí)分而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖右下角的白色條代表1mm，而右圖右下角的白色條代表20μm。[圖9]圖9示出了通過將30％懸浮液噴霧冷凍干燥并收集500μm與1000μm篩之間的級(jí)分而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖右下角的白色條代表1mm，而右圖右下角的白色條代表20μm。[圖10]圖10示出了通過將10％懸浮液噴霧冷凍干燥并收集75μm與250μm篩之間的級(jí)分而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖左下角的白色條代表50μm，而右圖左下角的白色條代表4μm。[圖11]圖11示出了將10％懸浮液噴霧冷凍干燥并通過75μm的篩而得的噴霧冷凍干燥顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖左下角的白色條代表50μm，而右圖左下角的白色條代表4μm。[圖12]圖12示出了將小瓶內(nèi)凍干的產(chǎn)品(“小瓶-凍干產(chǎn)品”)粉碎并收集75μm與250μm篩之間的級(jí)分所得的粉末的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖左下角的白色條代表50μm，而右圖右下角的白色條代表4μm。[圖13]圖13示出了將小瓶-凍干產(chǎn)品粉碎并通過75μm的篩所得的粉末的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。左圖左下角的白色條代表50μm，而右圖左下角的白色條代表4μm。[圖14]圖14示出了通過將未粉碎的(塊狀)小瓶-凍干產(chǎn)品分散于水中所得的懸浮液的外觀。[圖15]圖15示出了將噴霧冷凍干燥的產(chǎn)品過篩而收集的75μm與250μm篩之間的粉末分散于水中所得的懸浮液的外觀。[圖16]圖16示出了將噴霧冷凍干燥的產(chǎn)品過篩而收集的通過75μm篩的粉末分散于水中所得的懸浮液的外觀。[圖17]圖17示出了通過下列方法獲得的懸浮液的外觀，即，在小瓶內(nèi)將小瓶-凍干產(chǎn)品粉碎，將粉末過篩以收集通過75μm篩的粉末，再將所述粉末分散于水中。[圖18]圖18示出了通過下列方法獲得的懸浮液的外觀，即，在小瓶內(nèi)將小瓶-凍干產(chǎn)品粉碎，將粉末過篩以收集75μm與250μm篩之間的粉末，再將所述粉末分散于水中。具體實(shí)施方式下文更詳細(xì)地描述了本發(fā)明。當(dāng)然，“微米”表示與“μm”相同的長度。本發(fā)明提供下列藥物制劑：阿立哌唑凍干制劑，其通過包括如下步驟的方法獲得：將含有下列組分的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍(Ⅰ)阿立哌唑，(Ⅱ)該阿立哌唑的載體，以及(Ⅲ)注射用水；并且干燥。該凍干制劑是通過制造含有組分(Ⅰ)～(Ⅲ)的阿立哌唑懸浮液，再將該懸浮液噴霧冷凍干燥而獲得的?！鞍⒘⑦哌驊腋∫骸笔蔷鶆虻膽腋∫?。通過下文描述的生產(chǎn)方法獲得的“最終的阿立哌唑懸浮液”是特別優(yōu)選的。所述凍干制劑呈粉末形式，并且在水中表現(xiàn)出良好的分散性。因此，通過添加水容易將該凍干制劑復(fù)配成均勻的懸浮液。所得懸浮液與經(jīng)歷噴霧冷凍干燥前的懸浮液具有相同的性質(zhì)。特別是，當(dāng)復(fù)配所添加的水量與冷凍干燥期間失去的水量相同時(shí)，所得懸浮液具有與經(jīng)歷噴霧冷凍干燥前的懸浮液相同的組成和性質(zhì)。更具體地說，所述凍干制劑在用水復(fù)配時(shí)能形成可注射的懸浮液，當(dāng)注射(優(yōu)選肌內(nèi)注射)后，在至少1周，優(yōu)選2、3或4周，多達(dá)6周以上的期間，所述懸浮液能釋放治療量的阿立哌唑。該可注射懸浮液能夠在至少1周，優(yōu)選至少2周，更優(yōu)選至少3周，進(jìn)一步優(yōu)選至少4周釋放治療量的阿立哌唑。所述凍干制劑呈粉末形式。該粉末基本由含(Ⅰ)阿立哌唑和(Ⅱ)阿立哌唑載體的顆粒組成。由于本發(fā)明的凍干制劑是通過將所述懸浮液噴霧冷凍干燥獲得的，所得顆粒通常具有1mm或更小的粒徑。在本說明書中，“顆粒”有時(shí)指“噴霧冷凍干燥的顆?！薄ｋm然不清楚其原因，但出人意料的是，向具有格外小粒徑的所述噴霧冷凍干燥的顆粒中加水復(fù)配時(shí)，其傾向于顯示差的分散性。通過噴霧冷凍干燥而得的粉劑通常不含會(huì)引起差分散性的量的小粒徑顆粒，因此，并不特別要求除去小粒徑的顆粒，但是優(yōu)選。也就是說，所述凍干制劑優(yōu)選由粒徑大于特定值的顆粒組成。更具體地說，所述凍干制劑優(yōu)選由粒徑大致為30μm或更大，更優(yōu)選粒徑大致為50μm或更大，進(jìn)一步優(yōu)選粒徑大致為70μm或更大，特別優(yōu)選粒徑大致為75μm或更大的顆粒組成。這種凍干制劑例如可通過應(yīng)用具有特定篩孔尺寸(openingsize)的篩將噴霧冷凍干燥制劑篩分而獲得。更具體地說，例如，應(yīng)用篩孔尺寸為30μm的篩將通過噴霧冷凍干燥所述懸浮液而得的凍干制劑進(jìn)行篩分，收集篩子上殘留的粉末而得粒徑“大致為30μm或更大”的凍干制劑。短語“大致為30μm或更大”表示通過選擇30μm或更大的顆粒的方法(例如篩分)得到，并非表示不含粒徑小于30μm的顆粒。此外，即使它不是“由粒徑大于特定值的顆粒組成的凍干制劑”，也可優(yōu)選使用任意不含會(huì)引起差分散性的量的小粒徑顆粒的凍干制劑。如上所述，由于通過噴霧冷凍干燥獲得的粉劑通常不含會(huì)引起差分散性的量的小粒徑顆粒，所以這種噴霧冷凍干燥制劑是優(yōu)選的。這樣的制劑的具體實(shí)例包括這種凍干制劑，它包括含量優(yōu)選為15w/w％或更小、更優(yōu)選10w/w％或更小、進(jìn)一步優(yōu)選8w/w％或更小的粒徑小于75μm的顆粒。制劑中顆粒的比率可通過下列方法測(cè)定：應(yīng)用篩孔尺寸為75μm的篩進(jìn)行篩分，收集通過篩子的那部分粉末，測(cè)定所收集部分的重量，基于凍干制劑的總重量計(jì)算該部分的比率。噴霧冷凍干燥顆粒的粒徑取決于噴霧期間霧的細(xì)度(霧滴的尺寸)，所以可通過調(diào)節(jié)噴霧時(shí)的噴霧壓力、噴嘴的口徑等而進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)。另外，由于所述顆粒是通過噴霧冷凍干燥生產(chǎn)的，所以顆?？梢猿式魄蛐?。本發(fā)明的凍干制劑(噴霧冷凍干燥顆粒)所含阿立哌唑的量優(yōu)選為50w/w％或更多，更優(yōu)選60w/w％或更多，進(jìn)一步優(yōu)選70w/w％或更多。本發(fā)明的凍干制劑(即噴霧冷凍干燥顆粒)的堆密度優(yōu)選為0.05～0.5g/mL，更優(yōu)選0.08～0.4g/mL，進(jìn)一步優(yōu)選0.1～0.3g/mL。本文的堆密度是指通過將凍干制劑(粉末)傾入量筒，并且測(cè)定制劑的體積和重量，用重量除以體積而得的值。所述載體可包括一種或更多種懸浮劑，一種或更多種填充劑，以及一種或更多種緩沖劑。更具體地說，所述載體是選自下組物質(zhì)中的至少一種：懸浮劑、填充劑和緩沖劑。所述懸浮劑存在的量基于所述無菌注射劑為約0.2～約10w/v％，優(yōu)選約0.5～約5w/v％。本文中使用的“無菌注射劑”表示含前述組分(Ⅰ)～(Ⅲ)的無菌阿立哌唑均勻懸浮液(包括噴霧冷凍干燥前的懸浮液和用水復(fù)配噴霧冷凍干燥制劑而得的懸浮液)。適用的懸浮劑實(shí)例包括，但不限于下列物質(zhì)的一種、兩種或更多種：羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。在這些物質(zhì)中，羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮是優(yōu)選的。適用于阿立哌唑的載體的其它懸浮劑包括多種聚合物，低分子量的低聚物，天然產(chǎn)品，以及表面活性劑(包括非離子型和離子型表面活性劑)，例如十六烷基氯化吡啶鎓、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、甘油、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，如聚西托醇1000)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如可商購的吐溫類(商標(biāo))，如吐溫20(商標(biāo))和吐溫80(商標(biāo))(ICI特殊化學(xué)品))；聚乙二醇類(例如Carbowax3350(商標(biāo))和1450(商標(biāo))；以及Carbopol934(聯(lián)合碳化物公司))、十二烷基三甲基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣(carboxymethylcelluloseticalcium)、羥丙基纖維素類(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物(也稱為tyloxapol、superione和triton)、泊洛沙姆類(例如PluronicsF68(商標(biāo))和F108(商標(biāo))，它們是環(huán)氧乙烷和1,2-環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；泊洛沙胺類(poloxamines)(例如Tetronic908(商標(biāo))，也稱為泊洛沙胺908(商標(biāo))，它是一種通過將1,2-環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷依序添加到乙二胺中而制備的四官能嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N.J.))；帶電荷的磷脂，例如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油酯(dimyristoylphophatidylglycerol)，磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)；Tetronic1508(商標(biāo))(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)，磺基琥珀酸鈉的二烷基酯(例如AerosolOT(商標(biāo))，它是磺基琥珀酸鈉的二辛酯(美國氨腈公司(AmericanCyanamid)))；DuponolP(商標(biāo))，它是十二烷基硫酸鈉(美國杜邦公司(DuPont))；TritonsX-200(商標(biāo))，它是烷基芳基聚醚磺酸酯(羅姆哈斯公司(RohmandHaas))；CrodestasF-110，它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.)；對(duì)-異壬基苯氧基聚(縮水甘油)，也稱為Olin-10G(商標(biāo))或Surfactant10-G(商標(biāo))(OlinChemicals,Stamford,Conn.)；CrodestasSL-400(CrodaInc.)；以及SA90HCO,它是C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.)；癸酰-N-甲基葡糖胺；正癸基-β-D-吡喃葡糖苷；正癸基-β-D-麥芽糖苷(n-decylβ-D-maltopyranoside)；正十二烷基-β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基-β-D-麥芽糖苷；庚酰-N-甲基葡糖胺(glucamide)；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基-β-D-硫葡糖苷；正己基-β-D-吡喃葡糖苷；壬酰-N-甲基葡糖胺；正壬基-β-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-甲基葡糖胺；正辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基-β-D-硫吡喃葡糖苷；等。這些懸浮劑的大部分是已知的藥物賦形劑，被詳細(xì)描述于美國藥學(xué)會(huì)和大不列顛藥學(xué)會(huì)聯(lián)合出版的“藥物賦形劑手冊(cè)”(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，(ThePharmaceuticalPress，1986)，將其通過引證具體納入本說明書中。所述懸浮劑都是可商購的和/或可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。該懸浮劑可單獨(dú)用或者兩種或更多種組合用。當(dāng)懸浮液中的阿立哌唑的平均粒徑約為1微米或更大時(shí)，羧甲基纖維素或其鈉鹽是特別優(yōu)選的。填充劑(也稱為“低溫/凍干保護(hù)劑(cryogenic/lyoprotectant)”)的使用量可以是使得無菌注射劑在給藥時(shí)與血液大致等滲的。更具體地說，填充劑存在的量基于無菌注射劑為約1～約10w/v％，優(yōu)選約3～約8w/v％，更優(yōu)選約4～約5w/v％。本文應(yīng)用的“無菌注射劑”表示含有前述組分(Ⅰ)～(Ⅲ)的無菌阿立哌唑均勻懸浮液(包括噴霧冷凍干燥前的懸浮液和用水復(fù)配噴霧冷凍干燥制劑而得的懸浮液)。適用于本文的填充劑實(shí)例包括，但不限于，下列物質(zhì)的一種、兩種或更多種：甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、淀粉類、山梨糖醇(sorbital)等。當(dāng)懸浮液中的阿立哌唑的平均粒徑約為1微米或更大時(shí)，優(yōu)選應(yīng)用甘露糖醇。緩沖劑以調(diào)節(jié)所述阿立哌唑凍干制劑的水性懸浮液的pH到約6～約8，而優(yōu)選約7的量應(yīng)用。為達(dá)到該pH，根據(jù)類別，緩沖劑應(yīng)用的量基于所述無菌注射劑的總重量為約0.02～約2w/v％，優(yōu)選約0.03～約1w/v％，更優(yōu)選約0.1w/v％。本文應(yīng)用的“無菌注射劑”表示含前述組分(Ⅰ)～(Ⅲ)的無菌阿立哌唑均勻懸浮液(包括噴霧冷凍干燥前的懸浮液和用水復(fù)配噴霧冷凍干燥制劑而得的懸浮液)。本文適用的緩沖劑實(shí)例包括，但不限于下列物質(zhì)的一種、兩種或更多種：磷酸鈉、磷酸鉀和TRIS緩沖液。在這些物質(zhì)中，磷酸鈉是優(yōu)選的。本發(fā)明的凍干制劑可任選含有pH調(diào)節(jié)劑，它以導(dǎo)致如下結(jié)果的量應(yīng)用，即，調(diào)節(jié)噴霧冷凍干燥前的懸浮液和凍干阿立哌唑的水性懸浮液(用水復(fù)配所述噴霧冷凍干燥制劑而得的懸浮液)的pH到約6～約7.5的范圍，優(yōu)選約7，并且所述pH調(diào)節(jié)劑可以是酸或堿，它取決于凍干阿立哌唑的水性懸浮液的pH需要升高還是降低以達(dá)到約7的所期望中性pH。于是，如果需要降低pH，就可應(yīng)用酸性pH調(diào)節(jié)劑，例如鹽酸或乙酸，優(yōu)選應(yīng)用鹽酸。如果需要升高pH，就應(yīng)用堿性pH調(diào)節(jié)劑，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、氧化鎂或氫氧化鎂，優(yōu)選應(yīng)用氫氧化鈉。這樣的pH調(diào)節(jié)劑可單獨(dú)用或者兩種或更多種組合用。本發(fā)明的凍干制劑可通過如下方法獲得，即，將含有前述組分(Ⅰ)～(Ⅲ)的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍而得到噴霧冷凍的阿立哌唑顆粒，再將噴霧冷凍的顆粒干燥。所述噴霧冷凍的顆粒含有前述組分(Ⅰ)～(Ⅲ)(但是，注射用水(Ⅲ)呈冰的形式)，當(dāng)所述噴霧冷凍的顆粒進(jìn)一步被干燥時(shí)，從顆粒中除去注射用水(Ⅲ)而得到含有組分(Ⅰ)和(Ⅱ)的顆粒(噴霧冷凍干燥的顆粒)。噴霧冷凍干燥的顆粒是多孔性的(也可描述為呈泡沫體形式)。這可能是由于當(dāng)干燥所述顆粒時(shí)，僅僅失去了噴霧冷凍干燥的顆粒中源自組分(Ⅲ)的冰部分。如上所述，噴霧冷凍干燥制劑呈含有組分(Ⅰ)和(Ⅱ)的顆粒形式。顆粒中組分(Ⅱ)與組分(Ⅰ)的比率與所述凍干懸浮液中的相同。更具體地說，所述懸浮劑的量優(yōu)選是約1～約5重量份/100重量份阿立哌唑，所述填充劑的量優(yōu)選是約5～約25重量份/100重量份阿立哌唑，并且所述緩沖劑的量優(yōu)選是約0.05～約0.5重量份/100重量份阿立哌唑。多孔性可能是所述噴霧冷凍干燥的顆粒在水中具有優(yōu)良分散性的原因之一。然而，無論噴霧冷凍干燥的顆粒的粒徑如何，在顆?？讖降确矫娴牟町惒淮?，而如前所述，具有格外小粒徑的噴霧冷凍干燥的顆粒傾向于具有差的水中分散性。因此，僅僅從顆粒的多孔性考慮難以解釋水中的分散性。本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)凍干制劑的方法，該方法包括如下步驟：(a)制備具有所期望粒徑分布的松散阿立哌唑；(b)制備該松散阿立哌唑的載體；(c)將所述阿立哌唑，無菌載體和水混合而形成初級(jí)懸浮液；(d)將該初級(jí)懸浮液中阿立哌唑的平均粒徑減小到約1～約10微米范圍內(nèi)，形成最終的懸浮液；以及(e)將所述最終懸浮液噴霧冷凍，然后干燥而形成凍干的制劑。步驟(e)是噴霧冷凍干燥所述阿立哌唑懸浮液的步驟。更具體地說，步驟(e)可分為下列步驟：(e′-1)將平均粒徑為約1～約10微米(相應(yīng)于最終的懸浮液)的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍而得到噴霧冷凍的顆粒；以及(e′-2)將所述噴霧冷凍的顆粒干燥而得到噴霧冷凍干燥的顆粒。如前所述，在所述生產(chǎn)方法中，在生產(chǎn)所述“初級(jí)阿立哌唑懸浮液”(步驟(c))以后，初級(jí)懸浮液中阿立哌唑的平均粒徑被減小而得到“最終的懸浮液”(步驟(d))，再將該最終懸浮液噴霧冷凍然后干燥(步驟(e))而得到凍干的制劑。本文應(yīng)用的“初級(jí)阿立哌唑懸浮液”只表示將松散的阿立哌唑與所述載體和水混合而得的懸浮液?！白罱K的阿立哌唑懸浮液”表示通過研磨阿立哌唑以調(diào)節(jié)阿立哌唑顆粒的平均粒徑而得的懸浮液。最終懸浮液中的阿立哌唑具有約1～約10μm的平均粒徑。所述最終懸浮液是均勻的懸浮液。本文應(yīng)用的“均勻懸浮液”表示“抗附聚懸浮液”，它是懸浮液領(lǐng)域中應(yīng)用的術(shù)語；不是指“附聚懸浮液”。在上述方法中，將初級(jí)懸浮液的平均粒徑減小到所期望的平均粒徑是通過應(yīng)用無菌濕磨法實(shí)施的，它優(yōu)選是無菌的濕球磨研磨。無菌濕磨對(duì)于形成具有所期望粒徑分布的均勻的、阿立哌唑無菌制劑是特別優(yōu)選的。術(shù)語“平均粒徑”表示通過激光散射(LLS)法測(cè)定的體積平均直徑。粒徑分布是通過LLS法測(cè)定的，而平均粒徑是從粒徑分布計(jì)算的。LLS法是激光衍射-散射法的代名詞。本發(fā)明還涉及一種包括步驟(e)的生產(chǎn)凍干制劑的方法，一種包括步驟(d)和(e)的生產(chǎn)凍干制劑的方法，以及一種包括步驟(c)～(e)的生產(chǎn)凍干制劑的方法。“包括步驟(e)的生產(chǎn)凍干制劑的方法”可如下表述：一種生產(chǎn)阿立哌唑凍干制劑的方法，該方法包括如下步驟：(e′-1)將平均粒徑為約1～約10微米的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍而得到噴霧冷凍的顆粒；以及(e′-2)將所述噴霧冷凍的顆粒干燥而得到噴霧冷凍干燥的顆粒。“包括步驟(d)和(e)的生產(chǎn)凍干制劑的方法”可如下表述：一種生產(chǎn)阿立哌唑凍干制劑的方法，該方法包括如下步驟：步驟(d′)，即，將通過混合阿立哌唑、阿立哌唑的無菌載體和水而得的初級(jí)懸浮液中阿立哌唑的平均粒徑減小到約1～約10微米范圍內(nèi)，獲得最終的懸浮液；以及上述步驟(e′-1)和(e′-2)?！鞍ú襟E(c)～(e)的生產(chǎn)凍干制劑的方法”可如下表述：一種生產(chǎn)阿立哌唑凍干制劑的方法，該方法包括如下步驟：步驟(c′)，將阿立哌唑、阿立哌唑的無菌載體和水混合；以及上述步驟(d′)、(e′-1)和(e′-2)。本發(fā)明的阿立哌唑凍干制劑含有阿立哌唑的量基于用水復(fù)配獲得的混懸劑的重量優(yōu)選為約1～約40w/w％，更優(yōu)選約5～約35w/w％，進(jìn)一步優(yōu)選約8～約30w/w％。也就是說，優(yōu)選調(diào)節(jié)復(fù)配時(shí)所用水的量而使阿立哌唑含量在上述范圍內(nèi)。阿立哌唑優(yōu)選具有約1～約30微米的平均粒徑，更優(yōu)選約1～約20微米，進(jìn)一步優(yōu)選約1～約10微米。如上所述，“平均粒徑”表示通過激光衍射-散射法測(cè)定的體積平均直徑。由激光衍射-散射法測(cè)定含有組分(Ⅰ)～(Ⅲ)的阿立哌唑均勻懸浮液(包括噴霧冷凍干燥前的懸浮液和用水復(fù)配噴霧冷凍干燥制劑而得的懸浮液)以測(cè)定懸浮液中阿立哌唑的平均粒徑。當(dāng)所期望的控釋期是至少約2周，優(yōu)選約3～約4周時(shí)，阿立哌唑的平均粒徑在約1～約20微米，優(yōu)選約1～約10微米，更優(yōu)選約2～約4微米的范圍內(nèi)，而最優(yōu)選約2.5微米。也就是說，當(dāng)注射劑是通過向本發(fā)明的阿立哌唑平均粒徑在所述特定范圍內(nèi)的凍干制劑添加水進(jìn)行復(fù)配并給藥時(shí)，阿立哌唑的控釋期是至少2周，并且可能持續(xù)6周或更久。所述控釋期優(yōu)選是2～4周，更優(yōu)選3～4周。含于顯示上述控釋期的本發(fā)明凍干制劑中的阿立哌唑具有約1～約20微米，優(yōu)選約1～約10微米，更優(yōu)選約2～約4微米，進(jìn)一步優(yōu)選約2.5微米的平均粒徑。具有約2.5微米的平均粒徑的阿立哌唑例如具有如下粒徑分布：[表1]本發(fā)明的生產(chǎn)阿立哌唑凍干制劑的方法優(yōu)選是在完全無菌的條件下進(jìn)行的。因此，應(yīng)用無菌操作來生產(chǎn)具有所期望粒徑分布的無菌松散的阿立哌唑。無菌松散的阿立哌唑具有約5～約1000微米，優(yōu)選約110～約500微米的粒徑分布。優(yōu)選應(yīng)用撞擊噴射結(jié)晶法(impingingjetcrystallization)和無菌結(jié)晶法生產(chǎn)無菌松散的阿立哌唑。制備用于無菌松散的阿立哌唑的載體并且滅菌，該載體含有懸浮劑、填充劑、緩沖劑和水，并且可任選含有pH調(diào)節(jié)劑。然后將無菌松散的阿立哌唑與所述無菌載體在無菌條件下混合，形成無菌的初級(jí)懸浮液。通過濕磨法將阿立哌唑的粒徑減小到所期望水平。該操作優(yōu)選通過無菌濕磨法實(shí)施，其中，在粉碎介質(zhì)(grindingmedia)存在下，分散在無菌載體中的阿立哌唑無菌顆粒經(jīng)歷研磨，使阿立哌唑的粒徑減小到優(yōu)選約1～約20微米，更優(yōu)選約1～約10微米，進(jìn)一步優(yōu)選約2～約4微米的范圍內(nèi)，而最優(yōu)選約2.5微米，取決于所期望的控釋期。所述無菌濕磨法優(yōu)選是高壓均化器法或濕球磨法(wetballmilling)。高壓均化器法更優(yōu)選。優(yōu)選地，所期望的阿立哌唑平均粒徑優(yōu)選如下實(shí)現(xiàn)，即，在使用高壓均化器進(jìn)行濕研磨前，在高剪切預(yù)研磨步驟中減小平均粒徑，然后通過高壓均化器將平均粒徑減小到所期望的粒徑。除了球磨(例如Dyno磨機(jī))和高壓均化器法之外，還可應(yīng)用其它低能和高能磨機(jī)(例如輥式磨機(jī))，而且可應(yīng)用高能磨機(jī)(例如Netzsch磨機(jī)、DC磨機(jī)和行星式磨機(jī))。然而，要求應(yīng)用的研磨方法和設(shè)備能生產(chǎn)所期望的平均粒徑的無菌阿立哌唑制劑?？蓱?yīng)用的減小粒徑的其它方法包括無菌控制結(jié)晶、高剪切均化和微射流(microfluidization)，從而生產(chǎn)平均粒徑在約1～約100微米范圍內(nèi)(優(yōu)選約1～約20微米，更優(yōu)選約1～約10微米，進(jìn)一步優(yōu)選約2～約4微米，而特別優(yōu)選約2.5微米)的顆粒。本發(fā)明的噴霧冷凍步驟(即，噴霧使其冷凍)可按已知的方法進(jìn)行?？蓱?yīng)用的方法實(shí)例包括，但不限于，噴霧到液氮中的方法，在低溫下噴霧使其冷凍的方法，以及在減壓下噴霧利用液體的蒸發(fā)熱使其冷凍的方法。將通過噴霧冷凍步驟獲得的噴霧冷凍顆粒進(jìn)行干燥的步驟也可按已知的方法進(jìn)行。然而，優(yōu)選在顆粒保持冷凍狀態(tài)下進(jìn)行干燥。因此，干燥步驟優(yōu)選在低溫(冰升華的溫度，例如，在約-5℃或更低)下進(jìn)行。此外，降低干燥器中的壓力可促進(jìn)干燥，所以是優(yōu)選的。例如，優(yōu)選將空氣壓力調(diào)節(jié)到50Pa或更小，優(yōu)選20Pa或更小。更具體地說，例如，將噴霧冷凍顆粒放入冷凍干燥器中，在-5℃和20Pa或更小的壓力下保存至少24小時(shí)而完成干燥。在干燥前，可實(shí)施保持冷凍狀態(tài)的步驟。例如，在干燥前，可將噴霧冷凍的顆粒保持在低溫(如約-40℃)下約1～約5小時(shí)，然后干燥。通過保持在冷凍狀態(tài)，即使冷凍的顆粒內(nèi)部也可被凍實(shí)。(當(dāng)噴霧干燥時(shí)，所述噴霧冷凍干燥的顆粒，包括其內(nèi)部，被急驟冷凍，但為穩(wěn)妥起見，可包括保持在冷凍狀態(tài)這一步驟)。阿立哌唑可以以所期望的晶形使用。其實(shí)例包括一水合物形式(阿立哌唑水合物A)和一些無水形式，即，無水晶體B、無水晶體C、無水晶體D、無水晶體E、無水晶體F和無水晶體G。2003年4月4日公開的WO2003/26659公布了阿立哌唑的上述晶形和其它晶形以及制備這些晶形的方法。如前所述，在水性注射劑(即懸浮液)中，阿立哌唑存在的量為約1～約40w/v％，優(yōu)選約5～約35w/v％，更優(yōu)選約8～約30w/v％。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，用水將阿立哌唑凍干制劑配制成注射劑，使用量為可使2.5mL或更少、優(yōu)選2mL的制劑中含約10～約800mg、優(yōu)選約200～約600mg的阿立哌唑。更具體地說，在水性注射劑(即懸浮液)中，阿立哌唑存在的量優(yōu)選為約50～約800mg/2mL制劑，更優(yōu)選約100～約700mg/2mL制劑，進(jìn)一步優(yōu)選約160～約600mg/2mL制劑，更進(jìn)一步優(yōu)選約200～約600mg/2mL制劑。如前所述，將這種懸浮液每2～6周給藥一次(即，每2、3、4、5或6周給藥一次)。本文應(yīng)用的懸浮液包括噴霧冷凍干燥前的懸浮液和用水復(fù)配噴霧冷凍干燥制劑而得的懸浮液。然而，如上所述，復(fù)配懸浮液的濃度根據(jù)復(fù)配所用的水量而變。所以，噴霧冷凍干燥前的懸浮液，和用水復(fù)配噴霧冷凍干燥制劑而得的懸浮液不必具有相同的濃度，而可具有不同的濃度。在上述生產(chǎn)凍干制劑的方法中，描述了阿立哌唑懸浮液中阿立哌唑的平均粒徑。由于本發(fā)明的凍干制劑如前所述是通過將阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍干燥而得的，所以凍干制劑中所含阿立哌唑的平均粒徑與用來生產(chǎn)該制劑的懸浮液中所含阿立哌唑的粒徑相同。因此，本發(fā)明的凍干制劑(噴霧冷凍干燥顆粒)中所含阿立哌唑的平均粒徑優(yōu)選為約1～約20微米，更優(yōu)選約1～約10微米，進(jìn)一步優(yōu)選約2～約4微米的范圍內(nèi)，而特別優(yōu)選約2.5微米。在通過用水復(fù)配本發(fā)明的凍干制劑而得的懸浮液中，載體溶解于水中。于是，所述噴霧冷凍干燥制劑中所含阿立哌唑的平均粒徑可通過激光衍射-散射法測(cè)定懸浮液中阿立哌唑的平均粒徑而容易地獲取。按這種方式測(cè)定本發(fā)明的凍干制劑中所含阿立哌唑的平均粒徑。由本發(fā)明獲得的復(fù)配混懸劑的優(yōu)選實(shí)例如下：[表2]阿立哌唑100mg200mg400mg羧甲基纖維素9mg9mg9mg甘露糖醇45mg45mg45mg磷酸鈉0.8mg0.8mg0.8mg氫氧化鈉適量以調(diào)節(jié)pH為7適量以調(diào)節(jié)pH為7適量以調(diào)節(jié)pH為7注射用水適量至1ml適量至1ml適量至1ml用水復(fù)配所述混懸劑之后，將本發(fā)明的阿立哌唑制劑用來治療人患者的精神分裂癥和相關(guān)癥狀(例如雙向情感障礙和癡呆)。本發(fā)明的注射劑的優(yōu)選劑量為每份劑量約100～約400mg阿立哌唑。該阿立哌唑的量是通過一次注射或多次注射給藥的。該制劑可以每月給藥一次或兩次。更具體地說，優(yōu)選的劑量是一次或多次注射含約100～約400mg阿立哌唑/mL制劑，每月一次或兩次。所述注射劑優(yōu)選肌內(nèi)給藥，不過皮下注射也可接受。如下實(shí)施例代表本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式。關(guān)于懸浮液濃度的單位“％”表示“w/v％”。實(shí)施例10％、20％和30％阿立哌唑懸浮液的制備首先，制備了30％的懸浮液。更具體地說，將各組分溶于或懸浮于水中而配制最終每mL懸浮液含下列組分的懸浮液(初級(jí)懸浮液)：12.48mg羧甲基纖維素、62.4mg甘露糖醇、1.11mg磷酸二氫鈉一水合物，以及312.0mg阿立哌唑水合物。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)該初級(jí)懸浮液的pH到約7。利用剪切旋轉(zhuǎn)式均化器(Clearmix，MTechniqueCo.,Ltd.的產(chǎn)品)將該初級(jí)懸浮液預(yù)研磨，然后在約550巴(bar)下用高壓均化器(Niro的產(chǎn)品)重復(fù)進(jìn)行濕磨，以達(dá)到3μm或更小的阿立哌唑平均粒徑，由此提供約30％阿立哌唑的懸浮液(最終懸浮液)。用水稀釋該30％阿立哌唑懸浮液以配制10％的懸浮液和20％的懸浮液。懸浮液的噴霧冷凍干燥將這些不同濃度的懸浮液各取約100mL加入各噴霧瓶(產(chǎn)品編號(hào)：4-5002-01，ASONE公司的產(chǎn)品，其通過手動(dòng)按壓扳機(jī)而噴霧)。將液氮加入約250mm×約300mm的鋁盤至深度約為10mm。將各懸浮液從約200mm的高度向液氮表面上噴霧直到各噴霧瓶噴完為止。結(jié)果，噴入液氮的各懸浮液呈顆粒形式被冷凍，形成噴霧冷凍的顆粒。在噴霧后而液氮從鋁盤揮發(fā)前，將各不同濃度的懸浮液被噴到其表面的盤轉(zhuǎn)移到預(yù)先冷卻到-40℃的冷凍干燥器的擱架上以啟動(dòng)冷凍干燥。冷凍干燥條件如下：(a)保持在冷凍狀態(tài)下：將產(chǎn)品在-40℃下保持至少3小時(shí)。(b)干燥：將干燥室的壓力調(diào)節(jié)到約20Pa或更小，將擱架溫度升高到約5℃，在這些條件下繼續(xù)干燥至少24小時(shí)。在該實(shí)施例中，通過噴霧入液氮而實(shí)施冷凍步驟。然而，只要能夠進(jìn)行噴霧冷凍即可，并不限于該方法。例如，可應(yīng)用一種包括在低溫下噴霧使其冷凍的方法，以及一種包括在減壓下噴霧利用液體的蒸發(fā)熱使其冷凍的方法。獲得的凍干產(chǎn)品的篩分冷凍干燥后，將獲得的各凍干產(chǎn)品分別置于直徑為80mm、篩眼尺寸(即篩孔尺寸)為1000μm的篩子上。將篩眼尺寸為500μm、250μm和75μm的篩子一起層疊于篩眼尺寸為1000μm的篩子下方，進(jìn)行過篩。收集75μm與250μm的篩之間殘留的凍干產(chǎn)品，250μm與500μm的篩之間殘留的凍干產(chǎn)品，以及500μm與1000μm的篩之間殘留的凍干產(chǎn)品。在下文，對(duì)于規(guī)定的篩眼尺寸的篩之間殘留的并從那里收集的凍干產(chǎn)品(顆粒)也可描述為“在更小篩眼尺寸和更大篩眼尺寸之間收集的顆?！?。例如，75μm與250μm的篩之間殘留的并從那里收集的凍干產(chǎn)品被描述為“在75μm與250μm的篩之間收集的顆?！?。本文應(yīng)用的篩子都是日本藥典第16版No.200(篩孔尺寸：75μm)，No.60(篩孔尺寸：250μm)，No.30(篩孔尺寸：500μm)，以及No.16(篩孔尺寸：1000μm)的篩子。對(duì)獲得的凍干產(chǎn)品的評(píng)價(jià)1應(yīng)用掃描電鏡觀測(cè)獲得的凍干產(chǎn)品。圖1～9示出了結(jié)果。圖1～3示出了應(yīng)用10％懸浮液獲得的凍干產(chǎn)品的結(jié)果。圖4～6示出了應(yīng)用20％懸浮液獲得的凍干產(chǎn)品的結(jié)果。圖7～9示出了應(yīng)用30％懸浮液獲得的凍干產(chǎn)品的結(jié)果。圖1、4和7示出了在75μm與250μm的篩之間收集的顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。圖2、5和8示出了在250μm與500μm的篩之間收集的顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。圖3、6和9示出了在500μm與1000μm的篩之間收集的顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。全部凍干產(chǎn)品看起來都近似呈球形和多孔的。圖1～9闡明了放大50倍的外觀(左圖)和放大2500倍的表面狀態(tài)(右圖)。測(cè)定了獲得的凍干產(chǎn)品的堆密度。更具體地說，將凍干產(chǎn)品(粉末)加入25mL的量筒至5mL的標(biāo)記，稱量該加入的粉末重量而計(jì)算堆密度。結(jié)果，堆密度為約0.1～約0.3g/mL。將所述粉末各稱量出約325mg(根據(jù)阿立哌唑計(jì)約250mg)加入玻璃小瓶內(nèi)。往其中添加注射用水，其量為能夠配制約20％的阿立哌唑懸浮液。將各小瓶加蓋橡皮塞，用手搖蕩而得到復(fù)配懸浮液(即，通過添加注射用水復(fù)配的懸浮液)。所述粉末就像上述小瓶-凍干的產(chǎn)品(相當(dāng)于WO2005/041937公開的塊狀阿立哌唑凍干制劑)那樣容易再懸浮于水，沒有觀察到由于差分散性引起的粉末附聚。應(yīng)用未連接針頭的塑料注射器從小瓶內(nèi)吸出所述復(fù)配懸浮液，待連接針頭的注射器管口部位的內(nèi)徑約為1.7mm。抽吸后未見瓶內(nèi)因差分散性導(dǎo)致殘留粉末。將27G針頭(內(nèi)徑為0.22mm)與該注射器連接而推出所述懸浮液。將懸浮液推出時(shí)沒有阻塞針頭。結(jié)果證實(shí)了所得凍干產(chǎn)品的復(fù)配懸浮液不含尺寸為1.7mm或更大的粉末附聚物，也沒有形成可能阻塞內(nèi)徑為0.22mm的針頭的聚集體。通過Shimadzu公司生產(chǎn)的SALD-3100激光衍射粒徑分布分析儀測(cè)定再懸浮后的平均粒徑。應(yīng)用折射率為2.00-0.20i的循環(huán)池，以水為測(cè)定載體進(jìn)行測(cè)定。更具體地說，將330mL水循環(huán)流過測(cè)定裝置中的感應(yīng)站，往其中加入約0.05mL待測(cè)懸浮液并進(jìn)行測(cè)定。使用懸浮液粒徑分布分析儀所附帶的超聲發(fā)生器將所述懸浮液超聲處理1分鐘。按與上述相同的方法測(cè)定超聲處理后懸浮液的平均粒徑。如果經(jīng)歷超聲處理的測(cè)定中觀察到平均粒徑減小0.5μm或更大，就評(píng)定為“聚集的”。在本發(fā)明中，術(shù)語“平均粒徑”表示用激光散射(LLS)法(即，激光衍射-散射法)測(cè)定的體積平均直徑。通過該法測(cè)定粒徑分布，再從粒徑分布計(jì)算平均粒徑。表3示出測(cè)定結(jié)果。測(cè)定結(jié)果表明，在任何情況下都未見聚集，并且全部凍干產(chǎn)品再懸浮時(shí)的再分散性都良好。[表3]對(duì)獲得的凍干產(chǎn)品的評(píng)價(jià)2按與上述相同的方法將10％阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍干燥而獲得凍干產(chǎn)品。將該凍干產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到篩眼尺寸為250μm、直徑為80mm的篩上。將一個(gè)篩眼尺寸為75μm的篩置于篩眼尺寸為250μm的篩子下方，再在篩眼尺寸為75μm的篩子下方放置一個(gè)淺盤。由此將所述凍干產(chǎn)品篩分。收集在75μm與250μm的篩之間殘留的凍干產(chǎn)品，以及通過75μm的篩而殘留在淺盤上的凍干產(chǎn)品。作為一個(gè)比較例，通過凍干小瓶內(nèi)的懸浮液制備了凍干產(chǎn)品(小瓶-凍干產(chǎn)品)。更具體地說，按下列方法生產(chǎn)了凍干產(chǎn)品。首先，按如下方式配制10％懸浮液：具體地說，將各組分溶于或懸浮于水中而配制懸浮液(初級(jí)懸浮液)，每mL該懸浮液最終含有4.16mg羧甲基纖維素、20.8mg甘露糖醇和0.37mg磷酸二氫鈉一水合物，以及104.0mg阿立哌唑水合物。用氫氧化鈉將該初級(jí)懸浮液的pH調(diào)節(jié)到約7。應(yīng)用剪切旋轉(zhuǎn)式均化器(Clearmix，MTechniqueCo.,Ltd.的產(chǎn)品)將該初級(jí)懸浮液預(yù)研磨，然后利用高壓均化器(Niro的產(chǎn)品)在約550巴壓力下將它重復(fù)進(jìn)行濕磨，達(dá)到3μm或更小的阿立哌唑平均粒徑。于是獲得約10％阿立哌唑的懸浮液(最終懸浮液)。該最終懸浮液與前述“10％、20％和30％阿立哌唑懸浮液的制備”中獲得的10％懸浮液相同。取4.75mL該懸浮液加入直徑為23mm、高為43mm的玻璃小瓶內(nèi)，在下列條件下凍干：(a)保持冷凍狀態(tài)：將產(chǎn)品在-40℃下保持至少3小時(shí)。(b)干燥：將干燥室內(nèi)壓力調(diào)節(jié)到約20Pa或更小，將擱架溫度升高到約-5℃，在這些條件下繼續(xù)干燥至少24小時(shí)。冷凍干燥后，獲得小瓶-凍干產(chǎn)品。該小瓶-凍干產(chǎn)品相當(dāng)于WO2005/041937中公開的塊狀阿立哌唑凍干制劑。用刮勺在小瓶內(nèi)將所述小瓶-凍干產(chǎn)品粉碎成粉末。將所得粉末從小瓶中取出并轉(zhuǎn)移到篩眼尺寸為250μm、直徑為80mm的篩上。將一個(gè)篩眼尺寸為75μm的篩置于該篩眼尺寸為250μm的篩子下方，再在篩眼尺寸為75μm的篩子下方放置一個(gè)淺盤。由此將所述凍干產(chǎn)品篩分。收集在75μm與250μm的篩之間殘留的凍干產(chǎn)品，以及通過75μm的篩而殘留在淺盤上的凍干產(chǎn)品。<顯微鏡觀察>應(yīng)用掃描電鏡觀測(cè)收集的各凍干產(chǎn)品。圖10～13示出了結(jié)果。圖10和11示出了噴霧冷凍干燥的產(chǎn)品的結(jié)果。圖12和13示出了從小瓶-凍干產(chǎn)品獲得的粉末的結(jié)果。圖10和12示出了在75μm與250μm的篩之間收集的顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。圖11和13示出了通過75μm篩的顆粒的外觀(左圖)和表面狀態(tài)(右圖)。圖10～13闡明了放大200倍的外觀(左圖)和放大2500倍的表面狀態(tài)(右圖)。通過75μm篩和在75μm的篩上殘留的噴霧冷凍干燥產(chǎn)品的顆粒都呈球形和多孔的。它們的表面狀態(tài)彼此沒有差異。至于通過粉碎所述小瓶-凍干產(chǎn)品獲得的粉末顆粒，通過75μm篩的顆粒和在75μm的篩上殘留的顆粒都呈不規(guī)則的形狀。它們的表面狀態(tài)彼此沒有差異。<水中分散性的評(píng)價(jià)>將篩分所得的粉末裝入直徑為23mm、高為43mm的小瓶內(nèi)，添加的量使各小瓶含約475mg阿立哌唑。將各小瓶加蓋橡皮塞。通過噴霧冷凍干燥所得的凍干產(chǎn)品僅含很少量通過75μm篩的顆粒。所以反復(fù)篩分很多次以收集按阿立哌唑計(jì)約475mg的量的顆粒。假設(shè)運(yùn)輸會(huì)引起震動(dòng)，輕敲小瓶底部5次。此后，揭去橡皮塞，往小瓶內(nèi)添加1.9mL水。再次用橡皮塞蓋好小瓶后，用手輕輕地?fù)u蕩小瓶5次。搖晃后，揭去橡皮塞并將小瓶倒置來傾出小瓶的內(nèi)含物。向內(nèi)含物上輕輕地吹氣并觀察水中分散性。還按照上述相同的方法研究用刮勺粉碎之前的小瓶-凍干產(chǎn)品(即，塊狀凍干產(chǎn)品)。圖14～17示出了觀察結(jié)果。(塊狀)小瓶-凍干產(chǎn)品沒有問題地容易再分散，并且從小瓶中取出的懸浮液中未觀察到附聚物(圖14)。通過將噴霧冷凍干燥的產(chǎn)品篩分并從75μm與250μm篩之間收集的粉末也沒有問題地容易再分散，從小瓶中取出的懸浮液中未觀察到附聚物(圖15)。然而，通過75μm篩的粉末未完全再分散，一些以粉末狀殘留(圖16)。通過粉碎小瓶內(nèi)的小瓶-凍干產(chǎn)品并篩分而得的粉末不易再分散，一些粉末仍是粉末狀，無論是通過75mm篩的還是從75mm與250mm篩之間收集的粉狀顆粒均如此(圖17：小于75mm的粉末，圖18：75mm～250mm的粉末)。上述結(jié)果表明，通過粉碎小瓶-凍干產(chǎn)品而得的粉末不論粒徑如何均表現(xiàn)為差的水中分散性，；通過噴霧冷凍干燥所述懸浮液獲得的粉末，當(dāng)顆粒直徑大于一定值時(shí)表現(xiàn)出良好的水中分散性。在冷凍干燥領(lǐng)域，人們認(rèn)為，隨著冷凍速率的增大和待冷凍液體量的減小，形成的冰晶越小，它抑制顆粒的附聚(例如參見，藥物科學(xué)雜志，Vol.92，No.2，319-332(2003))。所以，在能使小液滴快速凍干的噴霧冷凍干燥中，預(yù)測(cè)隨著所得的顆粒尺寸更小，更有效地抑制顆粒的附聚。因此，本發(fā)明所得結(jié)果是出乎意外的。在通過噴霧冷凍干燥獲得的粉末中，幾乎不存在小顆粒。因此，篩分除去小粒徑的顆粒不是特別必要的，并且即使不篩分，獲得的粉末也表現(xiàn)出實(shí)用的分散性(即，所述粉末表現(xiàn)出良好的分散性并且能獲得均勻的懸浮液)。當(dāng)前第1頁1 2 3