專利名稱：：阿立哌唑的干法制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括阿立哌唑的干壓藥用組合物、由該組合物制備片劑的方法以及該干壓藥用組合物的片劑。
背景技術(shù)：
：如文獻(xiàn)所^艮道，阿立哌唑可以多種晶型存在。例如，PCT公布WO03/026659描述至少九種晶型，包括水合物和無水形式，如I-型和II-型。根據(jù)WO03/026659，即第四屆日本-韓國(guó)分離技術(shù)研討會(huì)(1996年10月6-8日)的論文集中公開的方法制備顯著吸濕性晶型。論文集中公開的該方法通過由阿立哌哇的乙醇溶液重結(jié)晶或于80。C加熱阿立哌唑水合物，制備阿立哌唑脫水物的I-型晶體。相同論文集公開于130。C至140。C下加熱阿立哌唑脫水物的I-型晶體15小時(shí)，可制備阿立哌唑脫水物的II-型晶體。除I-型和II-型晶體外，已知幾種其他的無水晶型。PCT公布WO03/026659公開脫水晶型B、C、D、E、F或G和命名為晶型A的水合物形式。如WO03/026659中報(bào)道，許多多晶型物間可相互轉(zhuǎn)變。例如，WO03/026659公開如果無水形式暴露于濕氣，則它可能吸水并轉(zhuǎn)變成水合形式。如WO03/026659中所述，該轉(zhuǎn)變有一些缺點(diǎn)，例如可能導(dǎo)致化合物生物利用度變低、溶解度變小。阿立哌唑結(jié)晶的吸濕性使其難以處理，因?yàn)樵诩庸ず团渲破陂g必須采取高成本且繁冗的措施，以確保結(jié)晶不暴露于濕氣中。基于這些考慮，WO03/026659公開一種使用阿立派唑脫水物和各種載體制備藥用組合物的濕法制粒方法。在PCT公布WO05/058835中公開了其他新的阿立咪唑晶型。這些其他晶型包括晶型I、II、VII、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX和在藥用組合物制備或配制中多晶型轉(zhuǎn)變可能是不期望的。多晶型物的水合或處理可包括這些不需要的多晶型轉(zhuǎn)變。同樣地，藥物片劑中使用一些阿立哌唑多晶型物有可能誘導(dǎo)不需要的多晶型轉(zhuǎn)變，這又可能降低藥物的生物利用度。因此，需要開發(fā)其中不可能水合和/或不可能多晶型相互轉(zhuǎn)變的阿立哌唑制劑。發(fā)明概迷本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括一種制備阿立哌唑制劑的方法，該方法包括提供阿立哌唑、至少一種稀釋劑、至少一種片劑粘合劑和至少一種片劑崩解劑的混合物；將混合物共混以獲得均勻混合物；任選向均勻混合物中加入至少一種片劑潤(rùn)滑劑；將均勻混合物干壓成制劑。所述制劑可為片、塊狀物或壓縮物。所述方法可還包括將塊狀物或壓縮物碾磨成顆粒，向顆粒中加入至少一種片劑潤(rùn)滑劑，將顆粒干壓成片劑。所述混合物還可包含著色劑。阿立旅唑可優(yōu)選為無水阿立哌唑I-型、II-型或形式II(FormII)中至少一種。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，阿立哌唑可具有d(0.9)為約300pm或更小的粒度分布。片劑可具有約30分鐘后不少于80%的初始阿立哌唑溶解的溶出速率。片劑可優(yōu)選具有于如下描述的條件下，測(cè)得約30分鐘后不少于85%,更4尤選不少于90%的初始阿立哌唑溶解的溶出速率。在另一個(gè)實(shí)施方案中，稀釋劑為碳酸鈣、磷酸鈣(磷酸氫鈣和/或磷酸鈣)、硫酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、果糖、高嶺土、乳糖醇、無水乳糖、乳糖一水合物、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖或淀粉。稀釋劑優(yōu)選為乳糖一水合物、微晶纖維素或淀粉。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，以片劑重量計(jì)，稀釋劑的存在量為約35%至約85%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，粘合劑為阿拉伯膠、藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷或聚維酮。粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素,在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，以片劑重量計(jì)，粘合劑的存在量為約0.5%至約5%。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑為藻酸、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、麥芽糖、微晶纖維素、波拉克林鉀、淀粉羥乙酸鈉或淀粉。崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮、淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧曱纖維素鈉。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，以片劑重量計(jì)，崩解劑的存在量為約3%至約15%。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鈣、甘油山崳酸酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅。潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，以片劑重量計(jì)，潤(rùn)滑劑的存在量為約0.5%至約2%。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括含I-型阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂的片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括含II-型阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、紅色著色劑(colorred)和硬脂酸鎮(zhèn)的片劑。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括含形式II阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉羥乙酸鈉、紅色著色劑和硬脂酸鎂的片劑。附圖簡(jiǎn)述圖1為I-型阿立哌唑的x-射線衍射圖。圖2為n-型阿立哌唑的x省線衍射圖。發(fā)明詳述便開發(fā)穩(wěn)定的無水形式的阿立哌唑。這些形式的吸濕性小或?yàn)榉俏鼭裥缘摹?，A而抵抗水合和可能伴隨的多晶型轉(zhuǎn)變。本發(fā)明提供一種備用方法開發(fā)穩(wěn)定的無《形式的阿立哌唑。本發(fā)明包括阿立哌唑的干法制齊J(dryformulations),和使用直接壓縮千法制劑或通過干壓午法制粒制備片劑的方法。這些干法制劑和與這些干法制劑相關(guān)的方法防止或降低水合及隨后相關(guān)聯(lián)的多晶型轉(zhuǎn)變。因此，本發(fā)明包括經(jīng)壓縮干法制劑制備片劑的方法和使用干壓方法制備的片劑。制劑的千壓法比濕法制粒具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榍悍ㄐ枰俚膯卧僮鳌Ｊ褂酶僭O(shè)備、更小能量消耗、更小空間、更少時(shí)間和更少人力是所述方法如何減少片劑生產(chǎn)成本的一些實(shí)例。干壓法也避免在制劑制備期間使用有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑可能有毒或者由于環(huán)境因素難以處理。然而，干壓法一般限于這些情況即其中活性成分具有適用于形成藥學(xué)上可接受的片劑的物理特性。這些物理特性包括但不限于好的流動(dòng)性、可壓縮性和壓實(shí)性。因?yàn)橐寻l(fā)現(xiàn)阿立哌唑結(jié)晶適用于干壓制劑，故已開發(fā)出含阿立哌唑的干壓制劑。特別是，已發(fā)現(xiàn)無水阿立哌唑結(jié)晶適用于干壓制劑。當(dāng)本文中術(shù)語"無水"與術(shù)語"阿立哌唑"一起使用時(shí)，是指阿立哌唑?yàn)榻Y(jié)晶形式，不含摻入晶格中的結(jié)晶溶劑或水，但可包括晶格外的水。制備阿立噥唑制劑的方法包括提供阿立哌唑、至少一種稀釋劑、至少一種片劑粘合劑和至少一種片劑崩解劑的混合物；將混合物共混得到均勻的混合物；任選向均勻混合物中加入至少一種片劑潤(rùn)滑劑；和將均勻混合物千壓成制劑。制劑可為片劑、塊狀物或壓縮物的形狀。所述方法可還包括將塊狀物或壓縮物碾磨成顆粒，向碾碎的顆粒中加入至少一種片劑潤(rùn)滑劑和將碾碎的顆粒干壓成片劑。^f壬選可向混合物中加入至少一種著色劑以提供任4可所需的著色片劑。進(jìn)行共混步驟以得到基本上均勻的混合物。進(jìn)行少許或不經(jīng)試驗(yàn)，技術(shù)人員就可容易地確定共混步驟所需的設(shè)備和條件。可影響共混步驟的因素包括但不限于原料量、原料的物理特性、設(shè)備和混合速度。干壓步驟包括將均勻混合物壓縮成制劑。制劑可成型為片劑、固體原料帶狀物或塊(block)或塊狀物。當(dāng)制劑成型為固體原料帶狀物或塊或塊狀物時(shí)，碾磨固體原料帶狀物或塊或塊狀物。此后，將碾碎的原料或顆粒與顆粒外賦形劑共混并壓縮成片?？墒褂弥破谐Ｓ玫降钠瑒嚎s機(jī)械或其他合適的設(shè)備進(jìn)行壓縮步驟以制得塊狀物、固體原料帶狀物或塊。例如，可使用Kilian壓片機(jī)制成片劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所迷方法包括將I-型阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、紅色著色劑、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂共混成混合物；將混合物干法制粒并將粒狀混合物壓縮成塊狀物；將塊狀物碾磨并將碾碎的塊狀物與微晶纖維素和石更脂酸鎂共混成第二混合物；將第二混合物壓成片劑，其中片劑具有約9至15Strong-Cobb單位的硬度范圍和小于約1%的脆碎度。I-型阿立哌唑任選具有約186pm的d(0.9)值。當(dāng)然，可理解一些賦形劑材料可起稀釋劑和粘合劑或填充劑和崩解劑兩者的功能，一些材料可以可實(shí)現(xiàn)所有三種作用的形式存在。無意將本發(fā)明限制為僅使用三種不同的賦形劑材料"稀釋劑"、"片劑粘合劑"和"片劑崩解劑"的方法，而是本發(fā)明涉及實(shí)現(xiàn)這些功能的材料。例如，為"至少一種稀釋劑"的材料也可與實(shí)現(xiàn)"至少一種片劑粘合劑"作用的材料相同，只要該材料以足夠?qū)崿F(xiàn)兩種功能的量存在。任何阿立哌唑可用于本發(fā)明制劑和方法中。一般無水阿立哌唑可用于干壓法或干法制粒的制劑中。無水阿立哌唑優(yōu)選為I-型、n-型或形式II中至少一種。根據(jù)WO2005/058835中描述的方法，可通過在乙醇中結(jié)晶并干燥制備I-型阿立哌唑?；蛘?，根據(jù)WO03/026659的參考實(shí)施例和第四屆日本-韓國(guó)分離技術(shù)研討會(huì)(19%年10月6-8曰)的論文集中的描述制備I-型阿立咮唑，所有參考文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。根據(jù)WO03/026659公開的參考實(shí)施例，于140。C加熱阿立咪唑脫水物的I-型結(jié)晶15小時(shí)可獲得II-型。形式II阿立"底唑可按WO05/058835的？Hf內(nèi)容制備。I-型阿立哌唑的特征在于8.8、10.6、11.1、12.1、15.0、15.8、17.7、20.4、22.1和29.8士0.2。2-e的X-射線衍射峰。II-型阿立哌唑的特征在于IO.I、11.7、13.9、15.1、18.2、20.8、21.8、23.5、23.8和28.9±0.2。2-6的X-射線衍射峰。I-型和II-型阿立哌唑的XRD衍射圖分別如圖1和2中所示。形式II阿立哌唑的特征在于16.5、18.7、21.9、22.4和23.5±0.2。2-0的X-射線衍射峰。藥用組合物中的阿立哌唑晶型可使用本領(lǐng)域已知技術(shù)監(jiān)測(cè)。例如，其中可使用如X-射線粉末衍射(XRD)或C-13、N-14或氯的固態(tài)NMR的技術(shù)。一般而言，實(shí)驗(yàn)室中通常可得到的X-射線粉末衍射或固態(tài)NMR的任何儀器適用于監(jiān)測(cè)藥用組合物中的阿立哌唑晶型。在WO03/026659或WO05/058835中可發(fā)現(xiàn)獲得阿立哌唑X-射線衍射所用的典型方法。阿立咪嗤任選可具有顆粒形狀。一般粒度分布d(0.9)為約300pm或更小。如杲使用I-型或II-型阿立哌唑，粒度分布d(0.9)為約180pm至約270Mm。如果使用形式II阿立哌唑，粒度分布d(0.9)為約25pm?；钚猿煞值膯蝿┝啃?，可加入惰性物質(zhì)以增加體積，使片劑的實(shí)際尺寸適合壓制。為了這個(gè)目的使用稀釋劑?；旌衔镏惺褂玫南♂寗┌ㄍǔＳ糜谄瑒┲苽涞南♂寗?。例如，稀釋劑包括但不限于碳酸鈣、磷酸釣(磷酸氬鉤和/或磷酸鈣)、硫酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、果糖、高呤土、乳糖醇、無水乳糖、乳糖一水合物、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖或淀粉。稀釋劑優(yōu)選為乳糖一水合物、微晶纖維素或淀粉。一a殳以片劑重量計(jì)，稀釋劑的存在量為約35%至約85%。以片劑重量計(jì)，稀釋劑的存在量?jī)?yōu)選為約40%至約80%。粘合劑為用于賦予粉狀原料粘結(jié)性質(zhì)的物質(zhì)。粘合劑賦予片劑粘結(jié)性以確保在壓縮之后片劑保持完整。混合物中使用的片劑粘合劑包括常用于片劑制備的片劑粘合劑。片劑粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、藻酸、卡波姆、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷或聚維酮。片劑粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素。一般以片劑重量計(jì)，片劑粘合劑的存在量為約0.5%至約5%。以片劑重量計(jì)，片劑.粘合劑的存在量?jī)?yōu)選為約0.7%至約3%。崩解劑為加入片劑以便在給予片劑之后促進(jìn)片劑分裂或崩解的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。阿立哌唑應(yīng)盡可能有效地從片劑中釋放出以便溶出。混合物中使用的片劑崩解劑包括但不限于藻酸、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、麥芽糖、微晶纖維素、波拉克林鉀、淀粉羥乙酸鈉或淀粉。片劑崩解劑優(yōu)選為"超級(jí)崩解劑"交聯(lián)聚維酮、淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧甲纖維素鈉。一般以片劑重量計(jì)，片劑崩解劑的存在量為約3%至約15%。以片劑重量計(jì)，片劑崩解劑的存在量?jī)?yōu)選為約5%至約10%。潤(rùn)滑劑在片劑制備中具有"i午多功能。例如，其中潤(rùn)滑劑防止片劑-原料粘附設(shè)備，減少粒間摩擦并促進(jìn)片劑從沖模腔中排出。加入至均勻混合物的片劑潤(rùn)滑劑包括片劑中典型使用的那些潤(rùn)滑劑。片劑潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、甘油山崳酸酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅。片劑潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。一般以片劑重量計(jì)，片劑潤(rùn)滑劑存在量為約0.5%至約2%。以片劑重量計(jì)，片劑潤(rùn)滑劑存在量?jī)?yōu)選為約0.7%至約1%。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明干壓藥物制劑具有約30分鐘后不少于80%的初始阿立哌唑溶解的溶出速率。片劑優(yōu)選可具有約30分鐘后不少于85%，更優(yōu)選不少于90%的初始阿立哌唑溶解的溶出速率。一旦使用上述方法制備片劑，測(cè)試阿立哌唑以確定是否已發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)變。實(shí)施例1制備的藥用組合物中阿立哌唑的X-射線衍射圖具有8.8、10.6、11.1、12.1、15.0、15.8、17.7、22.1和29.8士0.2。2畫e的峰。實(shí)施例2制備的藥用組合物中阿立哌唑的X-射線衍射圖具有10.1、11.7、14.0、15.1和2-1.9士0.2。2-力-的峰。將實(shí)施例1和2阿立喊唑的X-射線衍射圖分別與I-型和II-型阿立哌唑的X-射線衍射圖進(jìn)行比較，證明經(jīng)千壓干法阿立哌唑制劑獲得的片劑不包括其他多晶型阿立哌唑形式包括水合物。本發(fā)明也包括使用上述方法制備的片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，片劑包含阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。片劑任選還可包舍著色劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，片劑包含I-型阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑包含I型阿立哌唑(30mg/片)、乳糖一水合物(120mg/片)、淀粉(60mg/片)、微晶纖維素(60mg/片)、羥丙基纖維素(8mg/片)和硬脂酸鎂(2mg/片)。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括含II-型阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、紅色著色劑和硬脂酸鎂的片劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括含II-型阿立哌唑(30mg/片)、乳糖一水合物(120mg/片)、淀4分(60mg/片)、微晶纖維素(60mg/片)、羥丙基纖維素(8mg/片)、紅色著色劑(0.06mg/片)和硬脂酸鎂(2mg/片)的片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括含形式II阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉羥乙酸鈉、紅色著色劑和硬脂酸鎂的片劑。片劑優(yōu)選包含形式II阿立哌唑(30mg/片)、乳糖一水合物(112mg/片)、淀粉(60mg/片)、微晶纖維素(94mg/片)、羥丙基纖維素(2mg/片)、淀粉羥乙酸鈉(10mg/片)、紅色著色劑(0.06mg/片)和硬脂酸鎂(2mg/片)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括含I型阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、紅色著色劑和硬脂酸鎂的片劑。片劑優(yōu)選包含I型阿立噥唑(30mg/片)、乳糖一水合物(106.44mg/片)、淀粉(60mg/片)、微晶纖維素(81mg/片)、羥丙基纖維素(3mg/片)、紅色著色劑(0.06mg/片)和硬脂酸鎂(4.5mg/片:)。已經(jīng)結(jié)合某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，通過對(duì)說明書的思考，其他實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來講將是顯而易見的。結(jié)合以下詳細(xì)描述阿立9^唑干壓藥物制劑的形成和用干壓藥物制劑制備的片劑的溶出度的實(shí)施例，可進(jìn)一步限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，可對(duì)原料和方法進(jìn)行許多修改，而不會(huì)背離本發(fā)明范圍。實(shí)施例實(shí)施例1:使用干壓法制備含I-型阿立哌唑的30mg片劑制備I-型阿立哌唑(105g)、乳糖一水合物NF(420g)、淀粉NF(210g)、微晶纖維素NF(210g)和羥丙基纖維素NF(28g)的混合物。I-型阿立哌唑的D(0，9)值為約245pm。將混合物共混20分鐘。將硬脂酸鎂NF(7g)過篩并加至已共混的混合物中，再共混5分鐘。隨后，使用Kilian壓片機(jī)將混合物壓成片劑，其硬度范圍為約12至22Strong-Cobb單位，脆碎度小于1%。實(shí)施例2:使用干壓法制備含II-型阿立哌唑的30mg片劑制備II-型阿立哌唑(120mg)、乳糖一水合物NF(479.76g)、淀粉NF(240g)、微晶纖維素NF(240g)、羥丙基纖維素NF(32g)和紅色著色劑(0.24g)的混合物。II-型阿立哌唑的D(0，9)值為約270pm。將混合物共混20分鐘。將硬脂酸鎂NF(8g)過篩并加入至已共混的混合物中，再共混5分鐘。此后，使用Kilian壓片機(jī)將混合物壓成片劑，其硬度范圍為約8至21Strong-Cobb單位，脆碎度小于1%。實(shí)施例3:使用干壓法制備含形式II阿立哌唑的30mg片劑制備形式II阿立哌唑(150g)、乳糖一水合物NF(559.7g)、淀粉NF(150g)、微晶纖維素NF(470g)、羥丙基纖維素NF(10g)、淀粉羥乙酸鈉(50g)和紅色著色劑(0.3g)的混合物。將混合物共混20分鐘。將硬脂酸鎂NF(10g)過篩并加入至共混的混合物中，再共混5分鐘。此后，使用Kilian壓片機(jī)將混合物壓成片劑，其硬度范圍為約5至25Strong-Cobb單位，脆碎度小于1%。實(shí)施例4:使用干法制粒方法制備含I-型阿立咪唑的30mg片劑將T-型阿立哌唑(210g)、乳糖一水合物NF(745.08g)、淀粉NF(420g)、紅色著色劑(0.42g)、羥丙基纖維素NF(21g)和硬脂酸鎂NF(15.75g)的混合物進(jìn)行干法制粒。I-型阿立哌唑的D(0,9)值為約186pm。將混合物壓縮成塊狀物，將塊狀物碾磨并與顆粒外賦形劑微晶纖維素NF(567g)和硬脂酸鎂NF(15.75g)共混。此后，使用Kilian壓片機(jī)將混合物壓成片劑，其硬度范圍為約9至15Strong-Cobb單位，脆碎度小于1%。實(shí)施例5:實(shí)施例1-4中制備片劑的溶出度測(cè)定研究各上述實(shí)施例片劑的溶出度。一般在30分鐘后測(cè)定各批的溶出速率。于3^C的溫度下，使用USP儀器II(漿法)，在60rpm下使用900ml的0.1NHC1進(jìn)行溶出度測(cè)試。結(jié)果總結(jié)在表1中。表1.實(shí)施例1-4片劑的溶出度測(cè)定<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*平均溶出度和最小溶出度按^示識(shí)量的重量百分比報(bào)告。權(quán)利要求1.一種制備阿立哌唑制劑的方法，所述方法包括提供阿立哌唑、至少一種稀釋劑、至少一種片劑粘合劑和至少一種片劑崩解劑的混合物；將該混合物共混以獲得均勻混合物；任選向該均勻混合物中加入至少一種片劑潤(rùn)滑劑；和將該均勻混合物干壓成制劑。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述制劑為片劑。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述制劑為塊狀物或壓縮物。4.權(quán)利要求3的方法，所述方法還包括將所述塊狀物或壓縮物碾磨成顆粒，向該顆粒加入至少一種片劑潤(rùn)滑劑并將該顆粒干壓成片劑。5.權(quán)利要求l的方法，其中所述混合物還包含著色劑。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述阿立哌唑?yàn)镮-型、II-型或形式II無水阿立p底哇中至少一種。7.權(quán)利要求l的方法，其中所述阿立哌唑的粒度分布d(0.9)為約300pm或更小。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述稀釋劑為碳酸鈣、磷酸鈣(磷酸氫鈣和/或磷酸鈣)、硫酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、果糖、高嶺土、乳糖醇、無水乳糖、乳糖一水合物、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖或淀粉。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述稀釋劑為乳糖一水合物、微晶纖維素或淀粉。10.權(quán)利要求l的方法，其中以片劑計(jì)，所述稀釋劑的存在量為約35%至約85%重量。11.權(quán)利要求l的方法，其中所述粘合劑為阿拉伯膠、藻酸、卡波姆、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷或聚維酮。12.權(quán)利要求l的方法，其中所述粘合劑為羥丙基纖維素。13.權(quán)利^#1的方法，其中以片-劑-計(jì)，所述粘合劑的存在量為約0.5%至約5%重量。14.權(quán)利要求l的方法，其中所述崩解劑為藻酸、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、麥芽糖、《敫晶纖維素、波拉克林鉀、淀粉幾乙酸鈉或淀粉。15.權(quán)利要求l的方法，其中所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧曱纖維素鈉。16.權(quán)利要求l的方法，其中以片劑計(jì)，所述崩解劑的存在量為約3%至約15%重量。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸釣、甘油山崳酸酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅。18.權(quán)利要求l的方法，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。19.權(quán)利要求l的方法，其中以片劑計(jì)，所述潤(rùn)滑劑的存在量為約0.5%至約2%重量。20.權(quán)利要求1的方法，其中所述片劑具有約30分鐘后不少于85%的阿立艱唑溶解的溶出速率。21.權(quán)利要求1的方法，其中所述片劑具有約30分鐘后不少于85%的初始阿立哌唑溶解的溶出速率。22.權(quán)利要求1的方法，其中所述片劑具有約30分鐘后不少于90%的初始阿立旅唑溶解的溶出速率。23.—種制備阿立哌唑制劑的方法，所述方法包括將I-型阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、紅色著色劑、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂共混成混合物；將該混合物干法制粒，并將粒狀混合物壓縮成塊狀物；碾磨該塊狀物，并將碾碎的塊狀物與微晶纖維素和硬脂酸鎂共混成第二混合物；和將第二混合物壓成片劑，其中所述片劑的硬度范圍為約9至15Strong-Cobb單位，且脆碎度小于約1%。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述I-型阿立哌唑的d(0.9)值為約186|im.25.—種片劑，所述片劑包含I-型阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。26.—種片劑，所述片劑包含II-型阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、紅色著色劑和硬脂酸鎂。27.—種片劑，所述片劑包含形式II阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉羥乙酸鈉、紅色著色劑和硬脂酸鎂。28.—種干法配制片劑，所述片劑含有阿立哌唑。29.權(quán)利要求28的千法配制片劑，所述片劑具有約30分鐘后不少于90%的初始阿立哌唑溶解的溶出速率。30.—種干法配制片劑，所述片劑含有無水阿立哌唑。全文摘要本發(fā)明包括阿立哌唑的干壓藥用組合物、由該組合物制備片劑的方法以及該干壓藥用組合物的片劑。文檔編號(hào)A61K9/20GK101351193SQ200680050282公開日2009年1月21日申請(qǐng)日期2006年3月14日優(yōu)先權(quán)日2006年1月5日發(fā)明者J·赫拉科夫斯基,R·特南戈策申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司