專利名稱：：肝病治療劑及肝功能改善劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及例如肝病治療劑及肝功能改善劑。
背景技術(shù)：
：肝臟具有解毒作用，且具有合成、分解、儲(chǔ)存營(yíng)養(yǎng)素以及分泌膽汁等各種功能，是維持生物體的體內(nèi)平衡的重要臟器，但有時(shí)會(huì)因?yàn)楦窝撞《?、藥物、酒精等各種原因而遭受急性或慢性肝功能損害。由此，會(huì)誘發(fā)病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝損傷等肝病。作為代表性肝病的病毒性肝炎，是由于病毒感染而誘發(fā)的肝炎。作為病毒性肝炎的代表例，可列舉丙型肝炎或乙型肝炎，已知如果這些肝炎的癥狀惡化，則會(huì)導(dǎo)致肝硬化或肝癌的發(fā)病。據(jù)推測(cè)在日本國(guó)內(nèi)丙型肝炎病毒(HepatitisCVinis，HCV)攜帶者數(shù)為150萬(wàn)人(參照非專利文獻(xiàn)1)。在丙型肝炎病毒攜帶者中，有7080%的攜帶者會(huì)轉(zhuǎn)變成慢性丙型肝炎，成為慢性丙型肝炎患者。慢性丙型肝炎患者中約有30%在1030年內(nèi)會(huì)變?yōu)楸透斡不颊?，此丙型肝硬化患者的約80%在510年內(nèi)會(huì)患上肝癌。這樣，因?yàn)槁员透窝谆颊叩母伟┌l(fā)生率極高，所以慢性丙型肝炎的治療顯得極為重要。以往作為用于治療病毒性肝炎的成分，具有代表性的是干擾素(Interferon)及利巴韋林(Ribavirin)。具體來(lái)說(shuō)，單獨(dú)將干擾素向患者給藥，或者將千擾素與利巴韋林聯(lián)合使用而向患者給藥。由此將肝炎病毒從體內(nèi)除去，因此有時(shí)可以治療病毒性肝炎(參照專利文獻(xiàn)l)。專利文獻(xiàn)1:日本專利特開(kāi)平6-234657號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)l:慢性肝炎的治療指導(dǎo)，日本肝臟學(xué)會(huì)編，文光堂，第21第23頁(yè)
發(fā)明內(nèi)容然而，上述專利文獻(xiàn)1中所揭示的治療方法，會(huì)伴有發(fā)熱、血小板減少、白血球減少、脫發(fā)、頭痛、耳鳴、抑郁等嚴(yán)重的副作用，因此給患者的身體造成很大負(fù)擔(dān)。而且，干擾素是蛋白質(zhì)，因此無(wú)法口服給藥，所以必須依賴注射給藥，在方便性及安全性方面存在問(wèn)題。而且，治療費(fèi)用高昂，治療有時(shí)存在經(jīng)濟(jì)上的困難。并且，根據(jù)肝炎病毒的基因型(genotype)或治療用成分的給藥時(shí)期，得不到療效的情況也很多。具體來(lái)說(shuō)，即使通過(guò)將干擾素與利巴韋林聯(lián)合給藥的情況下，可以將肝炎病毒從體內(nèi)除去的最大比例為50%左右。根據(jù)上述這些問(wèn)題，在上述專利文獻(xiàn)l所揭示的治療方法變得不適合時(shí)，為了抑制向肝硬化或肝癌的發(fā)展，有時(shí)會(huì)采用肝支持療法(liversupportingtherapy)。在此肝支持療法中，將復(fù)方甘草甜素(StrongerNeo-MinophagenC)或熊去氧膽酸(Ursodeoxycholicacid)用作肝功能改善劑。由此可改善肝功能，還可確認(rèn)上述肝支持療法可以將天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartateaminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,ALT)等肝功能指標(biāo)物質(zhì)值保持于低值。然而，復(fù)方甘草甜素是以注射方式給藥，因此在方便性及安全性方面存在問(wèn)題。而且，如果長(zhǎng)期給藥會(huì)使注射部位發(fā)生硬化，因此繼續(xù)給藥有時(shí)也會(huì)變得困難。此外，雖然熊去氧膽酸可以口服給藥，但并非對(duì)所有患者均有效，有時(shí)會(huì)對(duì)一部分慢性丙型肝炎患者無(wú)效。進(jìn)而，對(duì)于其他肝病，也存在與病毒性肝炎中所見(jiàn)的上述問(wèn)題同樣的問(wèn)題。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種副作用少、可以口服給藥、通用性高且廉價(jià)的肝病治療劑。本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)利福霉素(Rifamycin)類抗生素可以改善病毒性肝炎等肝病患者的肝功能，以及其結(jié)果可以抑制肝炎向肝硬化發(fā)展，且預(yù)防肝癌的發(fā)生，從而最終完成了本發(fā)明。附帶說(shuō)明，利福霉素類抗生素是地中海鏈霉菌(Streptomycesmediterranei)產(chǎn)生的抗生素即利福霉素及其衍生物，長(zhǎng)年來(lái)作為結(jié)核治療藥的成分等使用。然而，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)利福霉素類抗生素具有抑制血管新生(angiogenesis)的作用，并根據(jù)此發(fā)現(xiàn)揭示了，利用利福霉素類抗生素可以抑制肝癌的發(fā)展(參照日本專利特開(kāi)2004-75665號(hào)公報(bào))。然而，利福霉素類抗生素的給藥目的，并不是通過(guò)治療肝病來(lái)預(yù)防由此肝病所誘發(fā)的肝臟組織中的癌細(xì)胞的產(chǎn)生。因此，成為利福霉素類抗生素給藥對(duì)象的患者，僅限于肝臟組織內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生癌細(xì)胞的可能性較高的患者。而且，利福霉素類抗生素以往僅限于作為抗菌劑向結(jié)核病患者及麻風(fēng)病患者給藥，不用于未患有這些疾病的患者。此外，在將利福霉素類抗生素用于結(jié)核病治療時(shí)，其肝臟毒性令人擔(dān)心。特別是有報(bào)道稱，與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合使用，有時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。因此，以往利福霉素類抗生素并不是作為肝病治療劑或肝功能改善劑使用。僅有一報(bào)導(dǎo)稱在由作為一種有毒物質(zhì)的四氯化碳(ecu)所引起的動(dòng)物藥物性肝炎模型中，利福平給藥減輕肝細(xì)胞的損傷并使肝功能指標(biāo)物質(zhì)值降低(Huang，R.,Okuno,H.，Takasu,M.,Shiozaki，Y.,andInoue,K.Protectiveeffectofrifampicinagainstacuteliverinjuryinducedbycarbontetrachlorideinmice.JpnJPharmacol,69:325-334,1995.;Takeda，K.，Watanabe,J,，Inoue,K.，andKanamura，S.RifampicinsuppresseshepaticCYP2E1expressionandminimizesDNAinjurycausedbycarbontetrachlorideinperivenularhepatocytesofmice.AlcoholClinExpRes,24:87S-92S,2000.)。但是，由四氯化碳引起的藥物性肝炎，是由于化學(xué)物質(zhì)的毒性對(duì)細(xì)胞造成傷害而引起的，這與被認(rèn)為有免疫反應(yīng)參與的丙型肝炎的發(fā)病機(jī)理完全不同。本發(fā)明在以下方面具有劃時(shí)代的意義對(duì)于被認(rèn)為是一種有免疫反應(yīng)參與很深的人類丙型肝炎、及小鼠的由于ConA(刀豆蛋白A)或大白鼠的由于半乳糖胺(galactosamine)而引起的肝炎的治療等來(lái)說(shuō)，利福平顯示有效性。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明提供如下的肝病治療劑及肝功能改善劑。(1)一種肝病治療劑，其以利福霉素B或利福霉素B的衍生物或其藥理學(xué)上可容許的鹽為有效成分。其中，所謂"利福霉素B的衍生物"，是指由利福霉素B直接合成、或者經(jīng)過(guò)多個(gè)中間體而合成的化合物，具體可列舉利福霉素SV、利福平、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentine)等。而且，所謂"藥理學(xué)上可容許的鹽"，是指不失去肝病治療作用的鹽，具體可列舉鹽酸鹽等酸加成鹽、鈉鹽等堿加成鹽。所謂"肝病"，是指肝臟組織中由于內(nèi)在或外在的原因而導(dǎo)致的慢性或急性疾病的總稱；作為內(nèi)在或外在的原因，具體來(lái)說(shuō)有肥胖、病毒感染、攝入酒精、免疫系統(tǒng)的異常、與膽管異常有關(guān)的膽汁在肝臟中滯留等。所謂"有效成分"，是指顯示肝病治療效果的成分。而且，肝病治療劑只要不失去肝病治療效果，則可含有有效成分以外的成分。(2)如(1)所述的肝病治療劑，上述利福霉素B或利福霉素B的衍生物是以通式(I)所表示的利福霉素類抗生素、或其藥理學(xué)上可容許的鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，所謂"d.3烷基羰基"，是指碳數(shù)為13的直鏈狀或分支鏈狀的垸基與羰基的羰基碳鍵結(jié)而成的基團(tuán)。所謂"羥基羰基亞甲基"，是指羥基與羰基的羰基碳鍵結(jié)的基團(tuán)即羥基羰基取代了甲基上的1個(gè)氫原子而成的基團(tuán)。所謂"可具有取代基的氨基羰基亞甲基"，是指以通式(III)所表示的基團(tuán)。其中，R6、R7分別表示氫、碳數(shù)為13的直鏈狀或分支鏈狀的烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>IIl)所謂"CLK)烷氧基亞氨基"，是指碳數(shù)為110的直鏈狀或分支鏈狀的垸基與肟基所具有的氧原子鍵結(jié)而成的基團(tuán)。所謂"可具有取代基的哌嗪基亞氨基"，是指以通式(IV)所表示的基團(tuán)。其中，R8R"分別表示氫、碳數(shù)為13的直鏈狀或分支鏈狀的垸基，R"表示氫、碳數(shù)為l6個(gè)的直鏈狀或分支鏈狀的烷基、碳數(shù)為38個(gè)的環(huán)狀的脂肪族烴基、芐基。[化學(xué)式3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(IV)"2，4-二硝基苯胺基亞氨基"，是指與亞氨基的氮原子鍵結(jié)的氫原子，被從2,4-二硝基苯胺的氨基中除去1個(gè)氫原子的基團(tuán)所取代而成的基團(tuán)。(3)如權(quán)利要求l所述的肝病治療劑，其中上述利福霉素B或利福霉素B的衍生物是以通式(II)所表示的利福霉素類抗生素、或其藥理學(xué)上可容許的鹽。[化學(xué)式4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>I)其中，所謂"d-6垸基"，是指碳數(shù)為16個(gè)的直鏈狀或分支鏈狀的烷基。(4)如(2)所述的肝病治療劑，其中上述利福霉素類抗生素是選自由利福平、利福霉素-SV、3-甲酰利福霉素(FormylRifamycin)、利福噴丁、利福霉素B所組成的群組。(5)如(3)所述的肝病治療劑，所述利福霉素類抗生素是利福布汀。(6)如(1)至(5)中任一項(xiàng)所述的肝病治療劑，其是用于治療選自由脂肪性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎所組成的群組中的肝病。若利用(6)所述的肝病治療劑，則使肝功能得到改善，因此可以治療肝病。因此，可以預(yù)防作為肝病發(fā)展的結(jié)果而引起的肝臟組織中癌細(xì)胞的發(fā)生，從而也可以預(yù)防肝癌的發(fā)病。在此，所謂"病毒性肝炎"，是指由肝炎病毒所引起的肝炎，例如可列舉甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎及戊型肝炎。(7)—種肝功能改善劑，其是以利福霉素B或利福霉素B的衍生物或其藥理學(xué)上可容許的鹽為有效成分。其中，所謂"藥理學(xué)上可容許的鹽"，是指未失去肝功能改善作用的鹽，具體可列舉鹽酸鹽等酸加成鹽、鈉鹽等堿加成鹽。所謂"有效成分"，是指顯示肝功能改善效果的成分。而且，肝功能改善劑只要不失去肝功能改善效果，則可含有有效成分以外的成分。根據(jù)本發(fā)明的肝病治療劑，可獲得如下效果。.因?yàn)閷⒗Ｃ顾仡惪股刈鳛橛行С煞郑钥梢灾委煾尾?。由此，也可以預(yù)防作為肝病發(fā)展的結(jié)果而可能發(fā)病的肝癌。利福霉素類抗生素與以往作為抗菌劑的給藥量相比，以較少的服用量便可以治療肝病，因此可以降低發(fā)生副作用的可能性。根據(jù)本發(fā)明的肝功能改善劑，可獲得如下效果。因?yàn)閷⒗Ｃ顾仡惪股刈鳛橛行С煞?，所以可以改善肝功能。由此，例如，可以治療肝病，也可以預(yù)防作為肝病發(fā)展的結(jié)果而可能發(fā)病的肝癌。利福霉素類抗生素與以往作為抗菌劑的給藥量相比，以較少的服用量便可以改善肝功能，因此可以減小發(fā)生副作用的可能性。進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明的肝病治療劑或肝功能改善劑，可獲得如下效果。利福霉素類抗生素容易從消化道被迅速吸收且不易受到消化酶的影響，因此可以口服給藥。利福霉素類抗生素，例如，有時(shí)對(duì)于使用干擾素或熊去氧膽酸并未獲得治療效果的患者也可以治療病毒性肝炎，通用性較高。而且，因?yàn)槔Ｃ顾仡惪股貎r(jià)格低，所以也可以廉價(jià)地提供肝病治療劑或肝功能改善劑，因此可以減輕帶給患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。圖1是表示本發(fā)明的實(shí)施例的藥物給藥后患者肝功能隨時(shí)間變化的圖。具體實(shí)施例方式以下，說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式。本發(fā)明涉及一種以利福霉素類抗生素及/或利福霉素類抗生素的藥理學(xué)上可容許的衍生物為有效成分的肝病治療劑及肝功能改善劑。(組成)本發(fā)明的肝病治療劑及肝功能改善劑是以利福霉素類抗生素等為有效成分。(利福霉素類抗生素)利福霉素類抗生素，只要是可以作為肝病治療劑或肝功能改善劑而使用的化合物，則無(wú)特別限定。即，利福霉素類抗生素是以通式(I)或通式(II)所表示的化合物。其中，通式(I)中，W表示氫、d-3垸基羰基，W表示氫、d.3烷基羰基、羥基羰基亞甲基、可具有取代基的氨基羰基亞甲基，W表示氫、甲?；?、d.H)烷氧基亞氨基、可具有取代基的哌嗪基亞氨基。通式(II)中，W表示氫、d.3烷基羰基，RS表示氫、d-6垸基。W中的"可具有取代基的氨基羰基亞甲基"是以通式(III)所表示的基團(tuán)。其中，R6、R7分別表示氫、d.3烷基。RS中的"可具有取代基的哌嗪基亞氨基"是以通式(JV)所表示的基團(tuán)。其中，R8R"分別表示氫、d.3垸基，R"表示氫、d-6垸基、C3-8環(huán)烷基、芐基、2,4-二硝基苯基。其中，所謂"d-6烷基"是指碳數(shù)為16的直鏈狀或分支鏈狀的垸基，具體可列舉甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、l-丁基、2-丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-l-丙基、l-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-l-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2,3-二甲基-2-丁基等。"d.3烷基"是指上述CL6烷基中碳數(shù)為13的垸基。所謂"Cwo垸氧基亞氨基"，是指d.K)烷基與肟基所具有的氧原子鍵結(jié)而成的基團(tuán)，該CVui烷基是指碳數(shù)為110的直鏈狀或分支鏈狀的垸基，具體可列舉甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、1-丙氧基亞氨基、2-丙氧基亞氨基、2-甲基-l-丙氧基亞氨基、2-甲基-2-丙氧基亞氨基、1-丁氧基亞氨基、2-丁氧基亞氨基、1-戊氧基亞氨基、2-戊氧基亞氨基、3-戊氧基亞氨基、2-甲基-l-丁氧基亞氨基、3-甲基-l-丁氧基亞氨基、2-甲基-2-丁氧基亞氨基、3-甲基-2-丁氧基亞氨基、2,2-二甲基-1-丙氧基亞氨基、1-己氧基亞氨基、2-己氧基亞氨基、3-己氧基亞氨基、1-辛氧基亞氨基、2-辛氧基亞氨基、3-辛氧基亞氨基、1-壬氧基亞氨基、2-壬氧基亞氨基、3-壬氧基、l-癸氧基、2-癸氧基、3-癸氧基、2-甲基-1-戊氧基亞氨基、3-甲基-l-戊氧基亞氨基、4-甲基-l-戊氧基亞氨基、2-甲基-2-戊氧基亞氨基、3-甲基-2-戊氧基亞氨基、4-甲基-2-戊氧基亞氨基、2-甲基-3-戊氧基亞氨基、3-甲基-3-戊氧基亞氨基、2，3-二甲基-1-丁氧基亞氨基、3，3-二甲基-1-丁氧基亞氨基、2,2-二甲基-l-丁氧基亞氨基、2-乙基-l-丁氧基亞氨基、3,3-二甲基-2-丁氧基亞氨基、2，3-二甲基-2-丁氧基亞氨基等。所謂"C3—8環(huán)垸基"是指碳數(shù)為38的環(huán)狀的脂肪族烴基，例如可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。所謂"Cl3院基裁基"是指d.3烷基與羰基的羰基碳鍵結(jié)而成的基團(tuán)，例如可列舉.-甲基羰基、乙基羰基、l-丙基羰基、2-丙基羰基。以通式(I)所表示的利福霉素類抗生素中，Rt優(yōu)選氫、甲基羰基，更優(yōu)選甲基羰基；f優(yōu)選氫、羥基羰基亞甲基；113優(yōu)選氫、甲?；?、辛氧基亞氨基、4-甲基哌嗪基亞氨基、4-環(huán)戊基哌嗪基亞氨基、4-節(jié)基哌嗪基亞氨基、2,6-二甲基-4-節(jié)基哌嗪基亞氨基、2,4-二硝基苯胺基亞氨基，更優(yōu)選氫、甲?；?、4-甲基哌嗪基亞氨基、4-環(huán)戊基哌嗪基亞氨基。而且，以通式(II)所表示的利福霉素類抗生素中，R"優(yōu)選氫、甲基羰基，更優(yōu)選甲基羰基，RS優(yōu)選2-甲基丙基。而且，以通式(I)所表示的利福霉素類抗生素中，更優(yōu)選利福平(1^=甲基羰基、112=氫、113=4-甲基哌嗪基亞氨基)、利福霉素-SV(R3^甲基羰基、112=氫、113=氫)、3-甲酰利福霉素(^=甲基羰基、112=氫、仗3=甲?；?、利福噴丁(R^-甲基羰基、^=氫、RS-4-環(huán)戊基哌嗪基亞氨基)、利福霉素B(1^=甲基羰基、112=羥基羰基亞甲基、113=氫)，作為以式(II)所表示的利福霉素類抗生素，更優(yōu)選利福布汀(114=甲基羰基、RS^2-甲基丙基)。(利福霉素類抗生素的藥理學(xué)上可容許的衍生物)利福霉素類抗生素的藥理學(xué)上可容許的衍生物，在以下方面較好可以增加對(duì)溶劑(例如，水)的溶解度，從而可以提高身體的吸收效率。作為藥理學(xué)上可容許的衍生物，并沒(méi)有特別限定，可以是在藥品的制劑化中一般使用的鹽、或這些鹽的水合物。其中，作為藥理學(xué)上可容許的鹽，可列舉酸加成鹽或堿加成鹽等。作為酸加成鹽，并沒(méi)有特別限定，例如可列舉鹽酸鹽、醋酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸，醋酸鹽、氫溴酸鹽、碘化氫鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽。作為堿加成鹽，并沒(méi)有特別限定，可列舉鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，乙醇胺鹽、三乙胺鹽、甲基胺鹽等有機(jī)胺鹽，銨鹽等。本發(fā)明的肝病治療劑或肝功能改善劑中，利福平、利福噴丁及利福布汀已用于結(jié)核病患者等數(shù)量極多的患者，因此其用法及副作用已為人所熟知。因此，對(duì)于本發(fā)明的肝病治療劑或肝功能改善劑，可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)選擇可抑制副作用的給藥方法、給藥形式。本發(fā)明的肝病治療劑可以與用于治療肝病的現(xiàn)有的各種成分聯(lián)合使用。具體來(lái)說(shuō)，可與選自由復(fù)方甘草甜素、熊去氧膽酸、丙帕鍺(Propagermanium)、谷胱甘肽(Glutathione)、馬洛替酯(Malotilate)、甘草酸等肝病治療藥的群組中的至少一種以上成分聯(lián)合使用。而且，可與選自由干擾素a(Interferon-a)、干擾素a-2a(Interferon-a-2a)、干擾素a-2b(Interferon-a-2b)、干擾素3(Interferon-P)等各種干擾素所組成的群組中的一種以上成分聯(lián)合使用。進(jìn)而，可與選自由拉米夫定(Lamivudine)、利巴韋林(Ribavilin)等抗病毒藥所組成的群組中的至少一種以上成分聯(lián)合使用。本發(fā)明的肝病治療劑或肝功能改善劑，可以通過(guò)口服給藥或非口服給藥(例如，靜脈注射、肌肉注射、皮下注射)中的任一種形式來(lái)給藥?？筛鶕?jù)接受給藥的患者的病情來(lái)適當(dāng)選擇給藥形式，但從方便性及安全性方面考慮，優(yōu)選口服給藥。在口服給藥的情況下，利福霉素類抗生素可以通過(guò)固體或液體制劑的形態(tài)來(lái)給藥，具體地，可以通過(guò)片劑、顆粒劑、膠囊、粉末、含片、溶液、懸浮液、乳液等形態(tài)來(lái)進(jìn)行給藥。在非口服給藥的情況下，利福霉素類抗生素可以通過(guò)溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲械男螒B(tài)來(lái)進(jìn)行給藥。[服用量l本發(fā)明的肝病治療劑或肝功能改善劑的服用量，可以根據(jù)成為對(duì)象的疾病或給藥方法等來(lái)適當(dāng)設(shè)定。當(dāng)口服利福平時(shí)，服用量為約10900mg/日，優(yōu)選為約50450mg/日。而且，當(dāng)口服利福布汀時(shí)，服用量為約10600mg/日，優(yōu)選為約20300mg/日。而且，當(dāng)口服利福噴丁時(shí)，服用量為約501800mg/周，優(yōu)選為約501200mg/周。本發(fā)明的肝病治療劑或肝功能改善劑的給藥時(shí)期，取決于給藥患者的癥狀，優(yōu)選連續(xù)地每日給藥至少一個(gè)月以上，更優(yōu)選給藥一年以上。[實(shí)施例](實(shí)施例1)利福平少量給藥改善慢性丙型肝炎患者的肝功能的治療效果給6名慢性丙型肝炎(肝病的一例)患者每日口服給藥150mg(l粒膠囊)利福平制劑"Rifadin(注冊(cè)商標(biāo))"(第一制藥公司制)，并定期采集各患者的血液。對(duì)所采集血液中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)值及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)值進(jìn)行測(cè)定。在此，本實(shí)施例中被選擇作為受試驗(yàn)體的患者為如下?tīng)顟B(tài)。第一，根據(jù)活組織檢査(biopsy)及血小板數(shù)推測(cè)，6名患者中有5名患者為肝纖維化相當(dāng)于F3F4的丙型肝硬化患者。第二，所有患者均為具有難以使用干擾素來(lái)進(jìn)行治療的Ib型丙型肝炎病毒的慢性丙型肝炎患者。對(duì)4名患者進(jìn)行干擾素治療，其中1名患者未見(jiàn)治療效果。而且，4名患者中均產(chǎn)生較強(qiáng)的副作用，因此中止了治療。第三，對(duì)于所有這些患者，進(jìn)行熊去氧膽酸給藥治療，但均未見(jiàn)治療效果。圖1是表示6名慢性丙型肝炎患者的ALT值及AST值的平均值隨時(shí)間變化的圖。因?yàn)锳LT值及AST值表示從受損傷的肝臟細(xì)胞中流出的轉(zhuǎn)氨酶的濃度，這些值較高則意味著有較多的肝臟細(xì)胞受損，肝功能下降。按照如下方法進(jìn)行ALT值的測(cè)定。首先，從所采集的血液中分離出血清，使用此血清并利用依照J(rèn)SCC(JapanSocietyofClinicalChemistry,日本臨床化學(xué)會(huì))的乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase)共軛UV(紫外線)法("日立自動(dòng)分析裝置7350"，HitachiHi-Technology公司制)，定期進(jìn)行領(lǐng)(J定，并計(jì)算出ALT值。而且，按照如下方法進(jìn)行AST值的測(cè)定。首先，從所采集的血液中分離出血清，使用此血清并利用依照J(rèn)SCC的蘋(píng)果酸脫氫酶(malatedehydrogenase)共軛UV(紫外線)法("日立自動(dòng)分析裝置7350"，HitachiHi-Technology公司制)定期進(jìn)行測(cè)定，并計(jì)算出AST值。如圖1所示，ALT值及AST值，在開(kāi)始給藥后與藥物給藥前相比，約在一個(gè)月左右顯著地降低，之后直到六個(gè)月為止均維持低值。另外，ALT值及AST值，其正常值為1140IU/L，而在病毒性慢性肝炎患者中大多顯示超過(guò)正常值上限的高值。對(duì)于慢性肝炎，如果ALT值及AST值降低，則一般判斷肝炎癥狀得到改善。因此，根據(jù)此結(jié)果可知，通過(guò)給藥可改善肝功能，從而改善病毒性肝炎的癥狀。而且，可知此藥物即使通過(guò)口服給藥也可以充分改善病毒性肝炎的癥狀。即使對(duì)于具有l(wèi)b型的丙型肝炎病毒的慢性丙型肝炎患者，利福平也可以有效改善肝炎的癥狀。已知利福平給藥的副作用有肝損傷、胃腸失調(diào)、血液疾病、皮疹、發(fā)熱等。然而，本實(shí)施例中，在進(jìn)行利福平給藥的6名患者中并未發(fā)現(xiàn)這些副作用。而且，即使在本實(shí)施例的評(píng)價(jià)時(shí)期結(jié)束后經(jīng)過(guò)數(shù)年時(shí)間，雖然對(duì)這些患者進(jìn)行了利福平給藥，但并未發(fā)生副作用，ALT值及AST值長(zhǎng)期維持在較低狀態(tài)，也未發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)病。根據(jù)以上結(jié)果可知，利福平對(duì)于慢性丙型肝炎具有肝功能改善劑的作用。而且，獲知即使作為肝病治療劑及肝功能改善劑的利福平的服用量與作為結(jié)核病治療劑的服用量(例如，約450mg，1日l(shuí)次)相比大幅減少，亦可獲得肝病治療效果及肝功能改善效果。(實(shí)施例2)利福平給藥的護(hù)肝效果(1)利用由刀豆球蛋白A(ConA)所引起的小鼠病毒性肝炎模型，來(lái)評(píng)價(jià)利福平的護(hù)肝效果。即，以50mg/kgday、100mg/kgday、及200mg/kgday的給藥量，給各組的8只小鼠連續(xù)4日口服給藥利福平制劑"GK-001"(LupinLimited公司制)。在第4天給藥的l個(gè)小時(shí)后，將已溶解在磷酸生理鹽水(PBS(PhosphateBufferSolution,磷酸鹽緩沖液))中的0.2mg的ConA由小鼠尾靜脈進(jìn)行給藥。對(duì)將200mg/kg的GK-001僅進(jìn)行了一次給藥的組的小鼠、以及未給予GK-001的組中的小鼠，均施行同樣的操作。在給予ConA的24小時(shí)后，對(duì)小鼠實(shí)施麻醉，采集動(dòng)脈血。測(cè)定血中的ALT值、AST值、及血中乳酸脫氫酶(LDH)值。從所采集的血液中分離出血清，使用此血清并利用依照J(rèn)SCC的對(duì)硝基苯磷酸鹽(p-nitrophenylphosphate)基質(zhì)法("自動(dòng)分析裝置7170"，日立制作所公司制)，測(cè)定并計(jì)算出LDH值。以上結(jié)果示于表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差(總體參數(shù)8)*p<0.05、**p<0.01(相對(duì)于GK-001給藥量0mg/kgday、ConA給藥(+))根據(jù)表1可知，在利福平給藥組中，隨著給藥量的增加，ALT值、AST值、及LDH值顯著降低。根據(jù)此結(jié)果，表示利福平抑制了由ConA所引起的肝功能的下降。(實(shí)施例3)利福平給藥的護(hù)肝效果(2)利用由半乳糖胺(Gal)所引起的大白鼠病毒性肝炎模型，來(lái)評(píng)價(jià)利福平的護(hù)肝效果。即，以50mg/kgday、100mg/kgday、及200mg/kgday的給藥量，給各組的8只大白鼠連續(xù)4日口服利福平制劑"GK-001"(LupinLimited公司制)。在第4天給藥的l個(gè)小時(shí)后，將已溶解在生理鹽水中的350mg/kg的Gal給藥至大白鼠的腹腔內(nèi)。對(duì)將200mg/kg的GK-001僅進(jìn)行了一次給藥的組的大白鼠、以及未給予GK-001的組的大白鼠，均進(jìn)行同樣的操作。在給予Gal的24小時(shí)后，對(duì)大白鼠實(shí)施麻醉，采集動(dòng)脈血。測(cè)定血中的ALT值、AST值、及LDH值。結(jié)果示于表2。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差(總體參數(shù)8)*p<0.05，**p<0.01(相對(duì)于GK-001給藥量0mg/kgday、Gal給藥(+))根據(jù)表2可知，在利福平給藥組中，隨著給藥量的增加，ALT值、AST值、及LDH值顯著降低。根據(jù)此結(jié)果，表示利福平抑制了由Gal所引起的肝功能下降。權(quán)利要求1.一種肝病治療劑，其特征在于將利福霉素B或利福霉素B的衍生物或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為有效成分。2.如權(quán)利要求l所述的肝病治療劑，其特征在于所述利福霉素B或利福霉素B的衍生物是以通式(I)所表示的利福霉素類抗生素、或其藥理學(xué)上可容許的鹽，[化學(xué)式1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中W表示氫或Cw烷基羰基，W表示氫、d.3垸基羰基、羥基羰基亞甲基或可具有取代基的氨基羰基亞甲基，113表示氫、甲?；wo烷氧基亞氨基或可具有取代基的哌嗪基亞氨基、2,4-二硝基苯胺基亞氨基。3.如權(quán)利要求1所述的肝病治療劑，其特征在于所述利福霉素B或利福霉素B的衍生物是以通式(II)所表示的利福霉素類抗生素、或其藥理學(xué)上可容許的鹽，[化學(xué)式2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中W表示氫或d.3垸基羰基，RS表示氫、CL6烷基。4.如權(quán)利要求2所述的肝病治療劑，其特征在于所述利福霉素類抗生素是選自由利福平、利福霉素-SV、3-甲酰利福霉素、利福噴丁、利福霉素B所組成的群組。5.如權(quán)利要求3所述的肝病治療劑，其特征在于所述利福霉素類抗生素是利福布汀。6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的肝病治療劑，其特征在于用于治療選自由脂肪性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎所組成的群組中的肝病。7.—種肝功能改善劑，其特征在于以利福霉素B或利福霉素B的衍生物或其藥理學(xué)上可容許的鹽為有效成分。全文摘要本發(fā)明提供一種副作用少、可口服、通用性高且廉價(jià)的肝病治療劑。肝病治療劑是以利福霉素B或利福霉素B的衍生物或其藥理學(xué)上可容許的鹽為有效成分?；加懈尾〉幕颊叻么烁尾≈委焺?，可改善肝功能，并降低作為肝功能指標(biāo)的ALT值、AST值。文檔編號(hào)A61P1/00GK101351206SQ20068005028公開(kāi)日2009年1月21日申請(qǐng)日期2006年12月27日優(yōu)先權(quán)日2006年1月4日發(fā)明者七里真義,田中雄二郎申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人東京醫(yī)科齒科大學(xué)