專利名稱：制備阿立哌唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用中間體BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮)和DCP(1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽)制備阿立哌唑(aripiprazole)的方法。所述制備阿立哌唑的方法可以包括使用相轉(zhuǎn)移催化劑。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的過度神經(jīng)傳遞活性導(dǎo)致的最普通類型的神經(jīng)病。已經(jīng)開發(fā)出一些具有阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能受體的神經(jīng)傳遞的活性的藥物。例如，在所開發(fā)的藥物中存在吩噻嗪類型的化合物例如氯丙嗪(chlorpromazine)；丁?；筋愋偷幕衔锢绶哙ご?haloperidol)；和苯基酰胺類型的化合物例如硫苯酰胺(sulpiride)。這些藥物用于在精神分裂癥的急性期間改善所謂的陽性癥狀(positive symptoms)例如幻覺、妄想、興奮等等。
然而，用于治療精神分裂癥的很多藥物并不能有效改善所謂的陰性癥狀，這些陰性癥狀在精神分裂癥的慢性期間被觀察到，例如冷漠(apathy)、情緒抑郁、精神遲鈍等等。目前使用的藥物已產(chǎn)生不希望的副作用例如靜坐不能、肌張力障礙(dystonia)、帕金森綜合癥運動障礙(Parkinsonism dyskinesia)和遲發(fā)性運動障礙(latedyskinesia)，其是由阻斷紋狀體中多巴胺能受體的神經(jīng)傳遞導(dǎo)致的。
阿立哌唑是精神藥物，其顯示出對多巴胺D2和D3、5-羥色胺5-HT1A和5-HT2A受體的高親和性，對多巴胺D4、5-羥色胺5-HT2c和5-HT7、α1-腎上腺素能和組胺H1受體的中等親和性，以及對5-羥色胺再攝取位置的中等親和性。而且，阿立哌唑?qū)δ憠A能毒蕈堿型受體沒有明顯的親和性。阿立哌唑的作用機理，和其它在精神分裂癥中具有功效的藥物一樣，仍然是未知的。但是，已經(jīng)提出，阿立哌唑的功效是通過在D2和5-HT1A受體的部分激動劑活性和在5-HT2A受體的拮抗劑活性的組合介導(dǎo)的。尤其是當藥物能夠減少不希望的副作用時，仍然是高度希望得到能夠有效改善精神分裂癥所述陰性癥狀和有效改善精神分裂癥所述陽性癥狀的藥物。
美國專利5006528公開了一種使用堿三乙胺和碘化鈉作為催化劑在乙腈中制備阿立哌唑的方法。因為三乙胺的回收非常困難，所以本申請的方法沒有使用三乙胺。使用溶劑二甲基甲酰胺的阿立哌唑中間體7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(BBQ)的合成公開于J.Med.Chem.1998，41，658-667中。DMF的回收也是非常困難的。
因此，本發(fā)明包括合成阿立哌唑的方法，因為該藥物比其它抗精神病藥物例如奧蘭扎平或齊拉西酮更加安全。
發(fā)明概述本發(fā)明包括從7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(BBQ)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(DCP)制備阿立哌唑的方法。典型地，通過本發(fā)明的方法制備阿立哌唑包括在至少一種堿和至少一種有機溶劑的存在下混合BBQ和DCP以形成反應(yīng)混合物，加熱該反應(yīng)混合物至回流并維持足夠的時間以進行反應(yīng)，和分離阿立哌唑。
本發(fā)明的另一個方案包括從BBQ和DCP使用至少一種相轉(zhuǎn)移催化劑合成阿立哌唑。典型地，阿立哌唑的合成包括在至少一種堿和至少一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下在至少一種有機溶劑中混合BBQ和DCP以形成反應(yīng)混合物，加熱該反應(yīng)混合物至回流并維持足夠的時間以進行反應(yīng)，和分離阿立哌唑。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括使用中間體BBQ和DCP制備阿立哌唑的方法，并且可以任選包括使用相轉(zhuǎn)移催化劑。
DCP可以如美國專利5006528中所述制備，該美國專利引入本文作為參考。BBQ可以如2005年2月7日提交的美國臨時申請No.[律師簽號01662/78205](引入本文作為參考)中的描述或如美國專利5006528中的描述進行制備。
所述方法包括在至少一種堿和至少一種有機溶劑的存在下混合BBQ和DCP以形成反應(yīng)混合物；加熱該反應(yīng)混合物至回流并維持足夠的時間以進行反應(yīng)；和分離阿立哌唑。本發(fā)明的方法優(yōu)選在惰性氣氛中進行，例如在氮氣下。
DCP以足以與BBQ反應(yīng)的數(shù)量存在，例如以化學(xué)計量數(shù)量存在。典型地，DCP的加入數(shù)量相對于BBQ是約1-2摩爾當量。優(yōu)選地，DCP的存在數(shù)量是約1.2摩爾當量。
典型地，使用無機堿。典型的堿包括但不限于，NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3或K2CO3。優(yōu)選地，所述堿是Na2CO3或K2CO3。所述堿存在的數(shù)量可以是約1摩爾當量-約3摩爾當量。優(yōu)選地，相對于BBQ，所述堿存在的數(shù)量是約1.8-約2.7摩爾當量。
所述有機溶劑可以是任何合適的有機溶劑，其可以很容易地由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定，例如乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或異丙醇。所述溶劑優(yōu)選是乙腈。所述反應(yīng)可以在回流溫度保持足以完成反應(yīng)的時間。反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在約60℃-約101℃。完成反應(yīng)所需的時間可取決于規(guī)模和混合過程，并且可以容易地由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過使用例如HPLC的技術(shù)通過測量限制反應(yīng)物的消失來確定。優(yōu)選地，反應(yīng)時間是約2小時-約24小時，更優(yōu)選約2小時-約20小時。最優(yōu)選地，反應(yīng)時間是約2小時-約3小時。
本發(fā)明還包括使用至少一種相轉(zhuǎn)移催化劑合成阿立哌唑。典型地，阿立哌唑的合成包括在至少一種堿和至少一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下在至少一種有機溶劑中混合BBQ和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(DCP)以形成反應(yīng)混合物；加熱該反應(yīng)混合物至回流并維持足夠的時間以進行反應(yīng)；和分離阿立哌唑。
相對于BBQ，所述相轉(zhuǎn)移催化劑存在的數(shù)量可以是約0.1-約0.5摩爾當量，優(yōu)選存在的數(shù)量相對于BBQ是約0.15-約0.2摩爾當量。已知數(shù)類化合物能夠作為相轉(zhuǎn)移催化劑，例如季銨化合物和化合物。相轉(zhuǎn)移催化劑包括，但不限于，四丁基溴化銨；四丁基氫氧化銨；TEBA；三辛基甲基氯化銨(tricaprylylmethylammonium chloride)，例如Aliquat336(由Aldrich Chemical Company，Inc.Milwaukee，WI制備)；十二烷基硫酸鹽，鈉鹽，例如月桂基硫酸鈉；四丁基硫酸氫銨；十六烷基三丁基溴化；或十六烷基三甲基溴化銨。優(yōu)選地，用于本發(fā)明方法中的相轉(zhuǎn)移催化劑包括下述中的至少一種十二烷基硫酸鹽，鈉鹽，十六烷基三甲基溴化銨或四丁基溴化銨。
DCP以足以與BBQ反應(yīng)的數(shù)量存在，例如以化學(xué)計量數(shù)量存在。典型地，DCP的加入數(shù)量相對于BBQ是約1-2摩爾當量。優(yōu)選地，DCP的存在數(shù)量是約1.2摩爾當量。
典型地，使用無機堿。典型的堿包括但不限于，NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3或K2CO3。優(yōu)選地，所述堿是Na2CO3或K2CO3。所述堿存在的數(shù)量可以是約1摩爾當量-約3摩爾當量。優(yōu)選地，相對于BBQ，所述堿存在的數(shù)量是約1.8-約2.7摩爾當量。
所述有機溶劑可以是任何合適的有機溶劑，其可以很容易地由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定，例如乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或異丙醇。所述溶劑優(yōu)選是乙腈。所述反應(yīng)可以在回流溫度保持足以完成反應(yīng)的時間。反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在約60℃-約101℃。完成反應(yīng)所需的時間可取決于規(guī)模和混合過程，并且可以容易地由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過使用例如HPLC的技術(shù)通過測量限制反應(yīng)物的消失來確定。優(yōu)選地，反應(yīng)時間是約2小時-約24小時，更優(yōu)選約4小時-約20小時。
通過上述方法制備的阿立哌唑的分離包括除去溶劑；冷卻反應(yīng)混合物；和阿立哌唑的沉淀?？梢允褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的技術(shù)除去溶劑。優(yōu)選通過真空蒸餾或大氣壓蒸餾從反應(yīng)混合物除去溶劑。然后可以冷卻反應(yīng)混合物。優(yōu)選地，反應(yīng)混合物冷卻到約70℃。
典型地，通過添加水到冷卻的反應(yīng)混合物中并攪拌反應(yīng)混合物來沉淀阿立哌唑。應(yīng)該加入足夠的水以便在水中攪拌之后從反應(yīng)混合物沉淀產(chǎn)物。取決于反應(yīng)規(guī)模和產(chǎn)物的濃度，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠容易地通過很少的實驗或不通過實驗確定沉淀產(chǎn)物所需的條件。典型地，在濃縮反應(yīng)混合物中，在水中攪拌反應(yīng)混合物約15分鐘-約30分鐘后產(chǎn)物將會發(fā)生沉淀。
優(yōu)選地，將反應(yīng)混合物進一步冷卻到約40℃，并在該溫度攪拌過夜。然后優(yōu)選通過過濾收集沉淀物并用水洗滌。經(jīng)洗滌的沉淀物可以任選再次與水混合，然后將混合物攪拌約半個小時。然后可以通過過濾收集沉淀物并第二次用水洗滌，得到粗阿立哌唑。
上面已經(jīng)參考某些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，在考慮本說明書以后其它實施方案對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而意見的。通過參考下面的詳細描述本發(fā)明組合物制備的實施例，進一步定義了本發(fā)明。不偏離本發(fā)明的范圍就可以對物質(zhì)和方法進行很多改動，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說這是顯而易見的。
實施例實施例1粗阿立哌唑的制備在裝配有機械攪拌器和回流冷凝器的夾套反應(yīng)器中使BBQ(10Kg)、DCP-HCl(9.85Kg)和碳酸鉀(9.3Kg)與乙腈(80L)混合，形成反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持兩個小時，直到反應(yīng)完全(當通過HPLC測量時確定反應(yīng)混合物中BBQ少于2％)。從反應(yīng)混合物蒸除50L乙腈并將反應(yīng)冷卻到70℃。將50L水加入反應(yīng)混合物并將反應(yīng)混合物攪拌半小時。將反應(yīng)混合物冷卻到40℃并在該溫度攪拌過夜。形成沉淀物并通過過濾收集，用水洗滌。將50L水加入到經(jīng)洗滌的沉淀物中并攪拌半個小時。再次通過過濾收集沉淀物并用水洗滌沉淀物。得到18Kg濕粗阿立哌唑(90％產(chǎn)率)。
實施例2粗阿立哌唑的制備在裝配有機械攪拌器和回流冷凝器的夾套反應(yīng)器中使BBQ(1Kg)、DCP-HCl(986g)和碳酸鉀(927g)與乙腈(6L)混合，形成反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持三個小時，直到反應(yīng)完全(當通過HPLC測量時確定反應(yīng)混合物中BBQ少于1％)。從反應(yīng)混合物蒸除3L乙腈并將反應(yīng)冷卻到70℃。將5L水加入反應(yīng)混合物并將反應(yīng)混合物攪拌半小時。將反應(yīng)混合物冷卻到40℃并在該溫度攪拌過夜。形成沉淀物并通過過濾收集，用水洗滌。將3.5L水加入到經(jīng)洗滌的沉淀物中并攪拌半個小時。再次通過過濾收集沉淀物并用水洗滌沉淀物。得到1.8Kg濕粗阿立哌唑(94％產(chǎn)率)。
實施例3使用是十二烷基硫酸鹽鈉鹽作為相轉(zhuǎn)移催化劑制備阿立哌唑?qū)?-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(BBQ)(4g，13.88mmol，1當量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(DCP)(3.95g，17.17mmol，1.2當量)，Na2CO3(2.65g，25mmol，1.8當量)，十二烷基硫酸鹽，鈉鹽(0.7g，2.4mmol，0.17當量)懸浮在乙腈(40ml)中。將混合物加熱至回流4小時。將懸浮液體積減少至所述體積的約四分之一，傾倒入70ml水中并攪拌15分鐘。過濾所形成的白色沉淀并用水洗滌兩次(50ml)。得到粗阿立哌唑(6.4g，90％產(chǎn)率)。
實施例4使用四丁基溴化銨作為催化劑制備阿立哌唑?qū)?-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(3g，10.41mmol，1當量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(2.96g，12.86mmol，1.2當量)，Na2CO3(2.98g，28mmol，2.7當量)和四丁基溴化銨(0.6g，1.86mmol，0.18當量)懸浮在乙腈(40ml)中并加熱回流20小時。將懸浮液體積減少至原始體積的約四分之一，傾倒入70ml水中并攪拌15分鐘。通過過濾收集所形成的白色沉淀并用水洗滌兩次(50ml)。得到粗阿立哌唑(4.5g，70％產(chǎn)率)。
實施例5使用十六烷基三甲基溴化銨作為催化劑制備阿立哌唑?qū)?-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(3g，10.41mmol，1當量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(2.96g，12.86mmol，1.2當量)，Na2CO3(1.98g，18.7mmol，1.8當量)和十六烷基三甲基溴化銨(0.6g，1.64mmol，0.16當量)懸浮在乙腈(40ml)中并將混合物在回流下攪拌20小時。將懸浮液體積減少至原始體積的約四分之一，傾倒入水(70ml)中并攪拌15分鐘。通過過濾收集所形成的白色沉淀并用水洗滌兩次(50ml)。得到粗阿立哌唑(3.7g，74％產(chǎn)率)。
實施例6使用月桂基硫酸鈉作為催化劑在醇溶劑中制備阿立哌唑?qū)?-(4-溴丁氧基)-3，4-二羥基喹諾酮(4g，13.9mmol，1當量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(3.95g，17.2mmol，1.2當量)，Na2CO3(2.65g，25mmol，1.8當量)和月桂基硫酸鈉(0.6g，2mmol，0.14當量)懸浮在醇(40ml)中并將混合物加熱回流4小時。將懸浮液體積減少至原始體積的約四分之一，傾倒入水(70ml)中并攪拌15分鐘。通過過濾收集所形成的白色沉淀并用水洗滌(2×50ml)。使用各種醇溶劑的上述反應(yīng)制備的產(chǎn)物示于表1中。
權(quán)利要求
1.一種合成阿立哌唑的方法，包括在至少一種堿和至少一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下在至少一種有機溶劑中混合7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽；加熱該反應(yīng)混合物足夠的時間以進行反應(yīng)；和分離沉淀物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)混合物加熱到約60℃-約101℃的溫度。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是下述中的至少一種四丁基溴化銨；四丁基氫氧化銨；TEBA；三辛基甲基氯化銨；十二烷基硫酸鹽，鈉鹽；四丁基硫酸氫銨；十六烷基三丁基溴化；或十六烷基三甲基溴化銨。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑存在的摩爾比例為約0.1-0.5摩爾每摩爾7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑存在的摩爾比例為約0.15-0.2摩爾每摩爾7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮。
6.權(quán)利要求1的方法，其中7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽存在的摩爾比例是1∶2。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿是NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3中的至少一種。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述有機溶劑是乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或異丙醇中的至少一種。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述有機溶劑是乙腈。
10.一種合成阿立哌唑的方法，包括在至少一種無機堿和至少一種有機溶劑的存在下混合7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽；加熱該反應(yīng)混合物足夠的時間以進行反應(yīng)；和分離沉淀物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述反應(yīng)混合物在約60℃-約101℃的溫度加熱。
12.權(quán)利要求10的方法，其中7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽存在的摩爾比例是1∶2。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述有機溶劑是乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或異丙醇中的至少一種。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述有機溶劑是乙腈。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述堿是NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3中的至少一種。
16.一種合成阿立哌唑的方法，包括在至少一種堿和至少一種選自有甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇和異丙醇的有機溶劑的存在下混合7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽；加熱該反應(yīng)混合物足夠的時間以進行反應(yīng)；和分離沉淀物。
全文摘要
本發(fā)明包括從BBQ和DCP合成阿立哌唑，包括在至少一種堿和至少一種有機溶劑的存在下混合7－(4－溴丁氧基)－3，4－二氫喹諾酮(BBQ)和1－(2，3－二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(DCP)以形成反應(yīng)混合物；加熱該反應(yīng)混合物足夠的時間以進行反應(yīng)；和分離阿立哌唑。本發(fā)明還包括在從BBQ和DCP合成阿立哌唑中使用相轉(zhuǎn)移催化劑。
文檔編號A61K31/4706GK1914176SQ200580003865
公開日2007年2月14日 申請日期2005年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月5日
發(fā)明者B·-Z·多利茨基, O·萊爾曼 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司