本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含地西他濱的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

地西他濱是一種胞嘧啶類似物，屬于dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，磷酸化后直接與dna結(jié)合抑制dna甲基轉(zhuǎn)移酶，引起dna低甲基化和細(xì)胞分化凋亡。

由于地西他濱在水溶液中極不穩(wěn)定，水溶液環(huán)境中的水分子對(duì)其5-雜氮胞嘧啶環(huán)進(jìn)行親核攻擊，使得5-雜氮胞嘧啶環(huán)發(fā)生斷裂，降解為其α型無(wú)活性同分異構(gòu)體。因此，按常規(guī)用水做溶劑制備不出穩(wěn)定合格的凍干制劑。

為了提高溶液穩(wěn)定性，現(xiàn)有公知技術(shù)提出了多種解決該問(wèn)題的技術(shù)方案，多采用先將地西他濱利用有機(jī)溶劑溶解，再和水混溶形成制劑水溶液的制備工藝，利用此制備工藝制備地西他濱凍干制劑會(huì)帶來(lái)多方面的問(wèn)題及安全隱患。首先有機(jī)溶劑的引入會(huì)造成成品制劑中含有較多的有機(jī)溶劑殘留，而有機(jī)溶劑對(duì)人體毒性很大，會(huì)造成一系列的身體毒性；其次，凍干前制劑溶液中含有有機(jī)溶劑，會(huì)對(duì)凍干設(shè)備造成較大損害，而且在凍干過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致主藥隨有機(jī)溶劑帶出，影響藥物制劑的成型性。

中國(guó)專利cn101361718、cn102106831、cn10231922等專利提供了多種地西他濱凍干制劑制備的工藝，但是均使用了有機(jī)溶劑，用量從0.3～4.0％至5～80％不等，有機(jī)溶劑的使用給人體帶來(lái)極大的副作用及身體毒害，不適宜于臨床安全使用。中國(guó)專利cn101623267提供一種地西他濱與其他輔料直接分裝的無(wú)菌粉末，但是由于地西他濱在水中溶解困難，臨床使用時(shí)不能及時(shí)溶解，造成使用困難。

中國(guó)專利cn101637458提供了一種通過(guò)ph調(diào)節(jié)劑調(diào)整到適宜的ph，并控制適宜的凍干溫度，提高了地西他濱在制劑穩(wěn)定性的制備工藝。中國(guó)專利cn102688199通過(guò)在極低溫條件下控制地西他濱有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)。溫度控制對(duì)生產(chǎn)操作和人員提出了更高的要求，增加工藝的風(fēng)險(xiǎn)。此外，地西他濱在水中的溶解度較小，過(guò)低的溫度更不利于地西他濱的溶解。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明旨在提供一種未使用有機(jī)溶劑的地西他濱凍干制劑，并且配制過(guò)程無(wú)需溫度控制，工藝簡(jiǎn)單，易于操作。

本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑，包括地西他濱、葡甲胺、磷酸二氫鉀及氫氧化鈉。

根據(jù)本發(fā)明的地西他濱凍干制劑，地西他濱和葡甲胺的質(zhì)量比為1:1～1.5。

根據(jù)本發(fā)明的地西他濱凍干制劑，地西他濱和磷酸二氫鉀的質(zhì)量比為1:1.2～1.5。

根據(jù)本發(fā)明的地西他濱凍干制劑，地西他濱和氫氧化鈉的質(zhì)量比為1:0.2～0.5。

根據(jù)本發(fā)明的地西他濱凍干制劑，各組分的重量百分比如下：

根據(jù)本發(fā)明的地西他濱凍干制劑，地西他濱的單位劑量為10mg和50mg。

根據(jù)本發(fā)明的地西他濱凍干制劑，各組分的重量如下：

本發(fā)明的地西他濱凍干制劑，在制備過(guò)程中不需控制溶液的溫度，在室溫下制備即可，降低了工藝難度。此外，本發(fā)明制備的地西他濱凍干制劑具有良好的穩(wěn)定性，經(jīng)復(fù)溶后的樣品在室溫條件下放置8小時(shí)，或在2～8℃條件下放置16小時(shí)，仍滿足用藥要求，無(wú)需即配即用。

另外，本發(fā)明提供了地西他濱凍干制劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)量取80％的注射用水，加入磷酸二氫鉀、氫氧化鈉，攪拌使其溶解；

(2)加入活性炭，脫炭，得緩沖鹽溶液，濾液備用；

(3)量取20％的注射用水，依次加入葡甲胺、地西他濱，攪勻，超聲，得混懸液。

(4)將制備的緩沖鹽溶液加至混懸液中，邊加邊攪拌，至藥物完全溶解后，灌裝、凍干，得地西他濱凍干制劑。

本發(fā)明還提供了地西他濱凍干工藝：

預(yù)凍階段：-45℃保溫6～8小時(shí)；

一次升華：-35℃保持24小時(shí)，-30℃保持10～15小時(shí)，0℃保持3～6小時(shí)；

二次干燥：30℃保持10～16小時(shí)；

保溫階段：30℃保持5小時(shí)。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的技術(shù)方案。本發(fā)明實(shí)施例是為了說(shuō)明本發(fā)明而做出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以在本發(fā)明的方法前提下對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或等同替換均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

制備方法：

室溫條件下，68.0g磷酸二氫鉀、11.6g氫氧化鈉溶于4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩沖鹽溶液。取1000ml注射用水，加入50.0g葡甲胺，攪拌至溶解，然后加入50.0g地西他濱，超聲，制備混懸液。將緩沖鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過(guò)0.2μm壓濾濾膜，并分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑。其中冷凍干燥過(guò)程如下：預(yù)凍階段：-45℃保溫7小時(shí)，-35℃保溫24小時(shí)；一次升華：-30℃保持11小時(shí)，0℃保持5小時(shí)；二次干燥：30℃保持15小時(shí)；保溫階段：30℃保持5小時(shí)。

實(shí)施例2

制備方法：

室溫條件下，68.0g磷酸二氫鉀、11.6g氫氧化鈉溶于4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩沖鹽溶液。取1000ml注射用水，加入65.0g葡甲胺，攪拌至溶解，然后加入50.0g地西他濱，超聲，制備混懸液。將緩沖鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過(guò)0.2μm壓濾濾膜，并分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑，凍干工藝如制備實(shí)施例1。

實(shí)施例3

制備方法：

室溫條件下，68.0g磷酸二氫鉀、11.6g氫氧化鈉溶于4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩沖鹽溶液。取1000ml注射用水，加入30.0g葡甲胺，攪拌至溶解，然后加入50.0g地西他濱，超聲，制備混懸液。將緩沖鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過(guò)0.2μm壓濾濾膜，并分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑，凍干工藝如制備實(shí)施例1。

實(shí)施例4

制備方法：

室溫條件下，68.0磷酸二氫鉀、11.6g氫氧化鈉溶于4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩沖鹽溶液。取1000ml注射用水加入50.0g地西他濱，超聲，制備混懸液。將緩沖鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過(guò)0.2μm壓濾濾膜，并分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑，凍干工藝如制備實(shí)施例1。

實(shí)施例5

制備方法：

室溫條件下，60.0g磷酸二氫鉀、10.0g氫氧化鈉溶于4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩沖鹽溶液。取1000ml注射用水，加入50.0g葡甲胺，攪拌至溶解，然后加入50.0g地西他濱，超聲，制備混懸液。將緩沖鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過(guò)0.2μm壓濾濾膜，并分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑，凍干工藝如制備實(shí)施例1。

實(shí)施例6

制備方法：

室溫條件下，70.0g磷酸二氫鉀、15.0g氫氧化鈉溶于4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩沖鹽溶液。取1000ml注射用水，加入50.0g葡甲胺，攪拌至溶解，然后加入50.0g地西他濱，超聲，制備混懸液。將緩沖鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過(guò)0.2μm壓濾濾膜，并分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑，凍干工藝如制備實(shí)施例1。

對(duì)比實(shí)施例

制備方法：

室溫條件下，68.0g磷酸二氫鉀、11.6g氫氧化鈉溶于4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩沖鹽溶液。取1000ml無(wú)水乙醇，加入50.0g地西他濱，超聲，制備有機(jī)混懸液。將緩沖鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液，控制溶液溫度至約-10℃；中間體藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過(guò)0.2μm壓濾濾膜，并快速分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑，凍干工藝如制備實(shí)施例1。