專利名稱：用于治療精神分裂癥的雜環(huán)取代的哌嗪的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及雜環(huán)取代的哌嗪、含有它們的藥物組合物和它們用于治療精神分裂癥和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的用途。
本發(fā)明的雜環(huán)取代的哌嗪衍生物顯示作為多巴胺D2受體和血清素2A(5HT2A)受體拮抗劑的活性。
用于治療精神分裂癥的其它雜環(huán)哌嗪衍生物在1994年9月27日頒布的US5350747和2000年10月3日頒布的US6127357中提及，這些專利全文列為本文參考文獻(xiàn)。
已說(shuō)明用作精神抑制藥的其它哌嗪和哌啶衍生物是在1993年3月18日公開(kāi)的PCT專利公開(kāi)WO 93/04684和1990年12月19日公開(kāi)的EP4O2644A中提及的那些，這些專利申請(qǐng)全文列為本文參考文獻(xiàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式1化合物 其中X是S、O、SO、SO2、CH2或NR10；Y是N或CH；Z是N或CH；A是-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-、-(CH2)mNR11-或-(CH2)mC(R12R13)-，其中R12和R13分別選自被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷基、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷氧基、羥基和氨基烷基；或R12和R13與和它們相連的碳一起形成羰基；
m是1-4的整數(shù)；R4和R9分別選自被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷基、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷氧基、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；或當(dāng)X是NR10時(shí)，R4和R9之一可與和它相連的碳一起，和與R10和與它相連的N一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)含有4-7個(gè)環(huán)單元，其中1-3個(gè)環(huán)單元是選自N、O和S的雜原子，其余環(huán)單元是碳，其前提是，當(dāng)R11與R4和R9之一形成環(huán)時(shí)，R4和R9中另一個(gè)不存在；R10和R11分別選自H、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷基和被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷氧基；R1是H、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷基、芳基、-C(O)R14，其中R14是芳基、(C1-C4)烷基、芳基-(C1-C4)烷基-或雜芳基-(C1-C4)烷基-，其中芳基-(C1-C4)烷基-或雜芳基-(C1-C4)烷基-的烷基部分可被1-3個(gè)氟原子任選取代，和其中這些基團(tuán)的芳基和雜芳基部分可被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基任選取代，該取代基分別選自鹵素、硝基、氨基、氰基、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基和被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷氧基；R2和R3分別選自H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基-(C1-C4)烷基-、雜芳基和雜芳基-(C1-C4)烷基-，其中(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的烷基部分可被1-3個(gè)氟原子任選取代，還可獨(dú)立地被氨基或羥基取代基任選取代，其中芳基-(C1-C4)烷基-和雜芳基-(C1-C4)烷基-的烷基部分可被1-3個(gè)氟原子任選取代，和其中這些基團(tuán)的芳基和雜芳基部分可被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基任選取代，該取代基分別選自鹵素、硝基、氨基、氰基、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基和被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷氧基；或R2和R3之一可與和它相連的碳一起，和與W1的喹啉酮環(huán)碳一起形成飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)含有4-7個(gè)環(huán)單元，其中1-3個(gè)環(huán)單元是選自N、O和S的雜原子，其余環(huán)單元是碳，其前提是，當(dāng)W1與R2和R3之一形成環(huán)時(shí)，R2和R3中另一個(gè)不存在；W1是CR5R6和W2是CR7R8，由W1-W2的虛線表示任選的雙鍵，其前提是當(dāng)在W1和W2之間存在雙鍵時(shí)，R5和R7不存在；R5、R6、R7和R8分別選自H、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷基和被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷氧基；或連接于碳原子的R5、R6、R7和R8的任何兩個(gè)與它們相連的碳一起形成(C3-C7)飽和或不飽和碳環(huán)或(C5-C7)飽和或不飽和雜環(huán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)單元選自N、O和S，其前提是W1的喹啉酮碳不與R5、R6、R7和R8中的兩個(gè)形成環(huán)，而與R2或R3形成環(huán)；和該化合物可藥用的鹽。
本發(fā)明另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及式1的化合物和其可藥用的鹽，其中A是-(CH2)mO-。
本發(fā)明另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及式1的化合物和其可藥用的鹽，其中A是-(CH2)mNR11-。
本發(fā)明另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及式1的化合物和其可藥用的鹽，其中A是-(CH2)mC(R12R13)-。
本發(fā)明另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及式1的化合物和其可藥用的鹽，其中A是-(CH2)mCH2-。
本發(fā)明另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及式1的化合物和其可藥用的鹽，其中X是S。
本發(fā)明另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及式1的化合物和其可藥用的鹽，其中X是SO或SO2。
本發(fā)明另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及式1的化合物和其可藥用的鹽，其中X是CH2或NR10。
本發(fā)明另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及式1的化合物和其可藥用的鹽，其中X是O。
本發(fā)明另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及式1的化合物和其可藥用的鹽，其中Z是N。
本發(fā)明另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及式1的化合物和其可藥用的鹽，其中Y是N。
本發(fā)明的優(yōu)先實(shí)施方案的實(shí)例是如下化合物和它們的可藥用的鹽6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，甲磺酸鹽；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氯-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮甲磺酸鹽；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；7-氯-6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；7-氯-6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；和6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
上面列出的化合物在下文統(tǒng)稱為“A組化合物”。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“烷基”，除非另有說(shuō)明，包括飽和單價(jià)烴基，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)或其組合?！巴榛钡膶?shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異-、仲-和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基等。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“芳基”，除非另有說(shuō)明，表示沒(méi)有環(huán)雜原子的芳香環(huán)系(例如苯基或萘基)。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，除非另有說(shuō)明，表示“烷基-O-”，其中“烷基”是如上定義的。“烷氧基”的實(shí)例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“烯基”，除非另有說(shuō)明，包括具有連接兩個(gè)碳原子的一個(gè)或多個(gè)雙鍵的不飽和烴基，其中所述烴基可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀基團(tuán)或其組合?！跋┗钡膶?shí)例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，除非另有說(shuō)明，包括含有1-4個(gè)分別選自N、S和O的雜原子的含有5或6環(huán)單元的單環(huán)芳香雜環(huán)，和含有1-4個(gè)分別選自N、S和O的雜原子的含有8-12環(huán)單元雙環(huán)芳香雜環(huán)。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)取代基”是指等于1至基于可能的鍵合位置數(shù)量可能的最大數(shù)量取代基的取代基的數(shù)量。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“鹵代”和“鹵素”，除非另有說(shuō)明，包括氟、氯、溴和碘。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“治療(treating)”是指逆轉(zhuǎn)、減緩、抑制該術(shù)語(yǔ)所適用的疾病或病癥的進(jìn)程或預(yù)防所述疾病或病癥，或預(yù)防該所述病癥或疾病的一種或多種綜合癥。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”是指如上“治療”定義的治療作用。
式1化合物和A組化合物和這些化合物的可藥用的鹽總稱為“本發(fā)明的新化合物”和“本發(fā)明的活性化合物”。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其含有治療有效量的式1化合物或A組化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
式1化合物和A組化合物可含有手性中心，因而可存在不同的對(duì)映體和非對(duì)映體形式。本發(fā)明涉及式1化合物和A組化合物的的旋光異構(gòu)體和所有立體異構(gòu)體，包括該化合物的外消旋混合物和單個(gè)的對(duì)映體和非對(duì)映體和它們的混合物，和分別含有和使用它們的所有藥物組合物和上面定義的治療方法。單個(gè)的異構(gòu)體可通過(guò)已知方法在最終產(chǎn)物或其中間體的制備中得到，例如旋光拆分、分級(jí)結(jié)晶、旋光選擇性反應(yīng)或色譜法分離。式1化合物和A組化合物的單個(gè)對(duì)映體與這些化合物外消旋混合物相比在治療各種疾病或病癥中是有利的。
當(dāng)式1化合物和A組化合物是堿性化合物時(shí)，它們均能夠與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。盡管為向動(dòng)物給藥，這些鹽必須是可藥用的，但在實(shí)踐中通常需要由反應(yīng)混合物中以可藥用的鹽分離堿性化合物，隨后通過(guò)用堿性試劑處理簡(jiǎn)單地轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，隨后將游離堿轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽可容易地通過(guò)用基本上當(dāng)量的選擇的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在含水溶劑或合適有機(jī)溶劑，例如甲醇或乙醇中處理堿性化合物制備。在仔細(xì)蒸發(fā)溶劑之后，容易地得到所需固體鹽。用于制備本發(fā)明的上述堿性化合物的可藥用的酸加成鹽的酸是形成無(wú)毒酸加成鹽的酸，所述鹽即含有可藥用的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酸式酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，它們與式1化合物和A組化合物相同，但事實(shí)上一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于通常天然發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替換。可加入本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括H、C、N、O、P、S、F和Cl的同位素，例如分別是2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥或可藥用的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明某些同位素標(biāo)記的化合物，例如加入放射性同位素，例如3H和14C的化合物用于藥物和/基質(zhì)組織分布試驗(yàn)。由于容易制備和可檢測(cè)性，氚化的，即3H和碳-14，即14C同位素是尤其優(yōu)選的。此外，用較重同位素，例如氘，即2H替代，由于較大的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求，因此在某些情況下是優(yōu)選的。式1化合物、A組化合物和其前藥的同位素標(biāo)記的化合物可通常通過(guò)實(shí)施在如下圖解和/或?qū)嵤├泄_(kāi)的方法，通過(guò)用容易得到的同位素標(biāo)記的試劑替代非同位素標(biāo)記試劑制備。
式1化合物和A組化合物具有有用的藥學(xué)和醫(yī)學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明還涉及治療在哺乳動(dòng)物，包括人中疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自單一發(fā)作或復(fù)發(fā)性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神經(jīng)癥和神經(jīng)癥性抑郁癥、憂郁癥、壓抑，包括厭食、體重減輕、失眠、早晨早醒或精神運(yùn)動(dòng)延遲、非典型抑郁(或反應(yīng)性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或興奮、季節(jié)影響疾病和小兒科抑郁、雙極疾病或狂躁抑郁，例如雙極I型疾病、雙極II型疾病和循環(huán)性精神疾病、行為疾病、分裂性行為疾病、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、與精神延遲有關(guān)的動(dòng)作障礙、孤獨(dú)疾病和行為疾病、焦慮疾病，例如有或沒(méi)有曠野恐怖的恐慌疾病、沒(méi)有恐慌疾病歷史的曠野恐怖、特殊恐怖癥，例如特殊動(dòng)物恐怖癥、社會(huì)焦慮、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、緊張疾病，包括外傷后緊張疾病和急性緊張疾病和一般焦慮疾病、不明確的個(gè)性疾病、精神分裂癥和其它精神疾病，例如精神分裂癥樣疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、帶有妄想或幻覺(jué)的精神疾病、焦慮的致病性精神創(chuàng)傷、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病情緒疾病，例如嚴(yán)重成年抑郁疾病、與精神疾病有關(guān)的情緒疾病，例如與雙極疾病有關(guān)的急性狂燥和抑郁、與精神分裂癥有關(guān)的情緒疾病、譫妄、癡呆和遺忘和其它認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、早老性癡呆、老年癡呆、早老性型癡呆、記憶疾病、執(zhí)行功能喪失、脈管癡呆和其它癡呆，例如由于HIV疾病、頭外傷、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅綜合癥，或由于多種病原學(xué)、運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、斯科特綜合癥、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能剛性綜合癥、錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，例如藥物治療引起的運(yùn)動(dòng)疾病，例如安定藥引起的帕金森病、安定藥惡性綜合癥、安定藥引起的急性肌張力障礙、安定藥引起的急性靜坐不能、安定藥引起的遲緩運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)震顫、化學(xué)品依賴和上癮(例如依賴或上癮于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮雜庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行為上癮，例如沉溺于賭博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血視網(wǎng)膜病，該方法包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物給藥治療所述疾病或病癥有效量的式1化合物或A組化合物或其可藥用的鹽。
式1化合物和A組化合物和它們的可藥用的鹽在本文還總稱為“本發(fā)明的新化合物”和“本發(fā)明的活性化合物”。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其含有治療有效量的式1化合物或A組化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療在需要治療的哺乳動(dòng)物，包括人中疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自單一發(fā)作或復(fù)發(fā)性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神經(jīng)癥和神經(jīng)癥性抑郁癥、憂郁癥、壓抑，包括厭食、體重減輕、失眠、早晨早醒或精神運(yùn)動(dòng)延遲、非典型抑郁(或反應(yīng)性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或興奮、季節(jié)影響疾病和小兒科抑郁、雙極疾病或狂躁抑郁，例如雙極I型疾病、雙極II型疾病和循環(huán)性精神疾病、行為疾病、分裂性行為疾病、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、與精神延遲有關(guān)的動(dòng)作障礙、孤獨(dú)疾病和行為疾病、焦慮疾病，例如有或沒(méi)有曠野恐怖的恐慌疾病、沒(méi)有恐慌疾病歷史的曠野恐怖、特殊恐怖癥，例如特殊動(dòng)物恐怖癥、社會(huì)焦慮、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、緊張疾病，包括外傷后緊張疾病和急性緊張疾病和一般焦慮疾病、不明確的個(gè)性疾病、精神分裂癥和其它精神疾病，例如精神分裂癥樣疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、帶有妄想或幻覺(jué)的精神疾病、焦慮的致病性精神創(chuàng)傷、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病情緒疾病，例如嚴(yán)重成年抑郁疾病、與精神疾病有關(guān)的情緒疾病，例如與雙極疾病有關(guān)的急性狂燥和抑郁、與精神分裂癥有關(guān)的情緒疾病、譫妄、癡呆和遺忘和其它認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、早老性癡呆、老年癡呆、早老性型癡呆、記憶疾病、執(zhí)行功能喪失、脈管癡呆和其它癡呆，例如由于HIV疾病、頭外傷、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅綜合癥，或由于多種病原學(xué)引起的癡呆、運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、斯科特綜合癥、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能剛性綜合癥、錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，例如藥物治療引起的運(yùn)動(dòng)疾病，例如安定藥引起的帕金森病、安定藥惡性綜合癥、安定藥引起的急性肌張力障礙、安定藥引起的急性靜坐不能、安定藥引起的遲緩運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)震顫、化學(xué)品依賴和上癮(例如依賴或上癮于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮雜庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行為上癮，例如沉溺于賭博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血視網(wǎng)膜病，該組合物含有治療該疾病或病癥有效量的式1化合物或A組化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
本發(fā)明更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自重性抑郁癥、單一發(fā)作抑郁癥、復(fù)發(fā)性抑郁癥、兒童虐待引起的抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、精神抑郁癥、躁狂抑郁精神病和雙極疾病。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自精神分裂癥、分裂情感性疾病、妄想疾病、物質(zhì)引起的精神疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、由于普通醫(yī)學(xué)癥狀引起的精神疾病和精神分裂癥樣疾病。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自孤獨(dú)病、蔓延性發(fā)展疾病和注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自一般焦慮疾病、驚慌疾病、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、外傷后緊張疾病和恐怖癥，包括社會(huì)恐怖癥、曠野恐怖癥和特殊恐怖癥。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、斯科特綜合癥、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能剛性綜合癥，和錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，例如藥物治療引起的運(yùn)動(dòng)疾病，例如安定藥引起的帕金森病、安定藥惡性綜合癥、安定藥引起的急性肌張力障礙、安定藥引起的急性靜坐不能、安定藥引起的遲緩運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)震顫。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自譫妄、癡呆和遺忘和其它認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、早老性癡呆、老年癡呆、早老性型癡呆、記憶疾病、脈管癡呆和其它癡呆，例如由于HIV疾病、頭外傷、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅綜合癥，或由于多種病原學(xué)引起的癡呆。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中將式1化合物向人體給藥用于治療任何兩種或多種選自在任何上述方法中涉及的那些疾病和癥狀的comorbid疾病或病癥。
為治療抑郁、焦慮、精神分裂癥或任何在本發(fā)明的上述方法和藥物組合物中提及的其它疾病或病癥，本發(fā)明的新化合物可與一種或多種其它抗抑郁藥或抗焦慮藥結(jié)合使用?？膳c本發(fā)明的活性化合物結(jié)合使用的抗抑郁藥的種類實(shí)例包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMS)、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑和非典型抗抑郁藥。合適的去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括叔胺三環(huán)和仲胺三環(huán)，合適的叔胺三環(huán)和仲胺三環(huán)包括阿密曲替林、氯丙咪嗪、多慮平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、二苯噻庚英、丁替林、胺丙吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林、普羅替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪和馬普替標(biāo)。合適的選擇性血清素再攝取抑制劑包括氟西汀、氟戊肟胺、帕羅西丁和舍曲林。單胺氧化酶抑制劑的實(shí)例包括異唑肼、苯乙肼和反苯環(huán)丙胺。合適的單胺氧化酶的可逆抑制劑包括摩氯苯胺。用于本發(fā)明的合適的血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括venlafaxine。合適的CRF拮抗劑包括在WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中描述的那些化合物。合適的非典型抗抑郁藥包括丁氨苯丙酮、鋰、萘發(fā)扎酮、氯哌三唑酮和維路沙嗪。合適的NK-1受體拮抗劑包括在WO 01/77100中提到的那些。
可與本發(fā)明的活性化合物結(jié)合使用的合適種類的抗焦慮藥包括苯并二氮雜庚因和血清素1A(5-HT1A)激動(dòng)劑或拮抗劑，尤其是5-HT1A部分激動(dòng)劑和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑。合適的苯并二氮雜庚因包括阿普唑侖、氯二氮雜庚因、氯硝安定、氯氮雜庚因酸、安定、哈拉西泮、勞拉西泮、去甲羥基安定和普拉西泮。合適的5-HT1A受體激動(dòng)劑或拮抗劑包括丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉吡隆和伊沙匹隆。
本發(fā)明還涉及治療在需要該治療的哺乳動(dòng)物，包括人中疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自單一發(fā)作或復(fù)發(fā)性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神經(jīng)癥和神經(jīng)癥性抑郁癥、憂郁癥、壓抑，包括厭食、體重減輕、失眠、早晨早醒或精神運(yùn)動(dòng)延遲、非典型抑郁(或反應(yīng)性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或興奮、季節(jié)影響疾病和小兒科抑郁、雙極疾病或狂躁抑郁，例如雙極I型疾病、雙極II型疾病和循環(huán)性精神疾病、行為疾病、分裂性行為疾病、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、與精神延遲有關(guān)的動(dòng)作障礙、孤獨(dú)疾病和行為疾病、焦慮疾病，例如有或沒(méi)有曠野恐怖的恐慌疾病、沒(méi)有恐慌疾病歷史的曠野恐怖、特殊恐怖癥，例如特殊動(dòng)物恐怖癥、社會(huì)焦慮、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、緊張疾病，包括外傷后緊張疾病和急性緊張疾病和一般焦慮疾病、不明確的個(gè)性疾病、精神分裂癥和其它精神疾病，例如精神分裂癥樣疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、帶有妄想或幻覺(jué)的精神疾病、焦慮的致病性精神創(chuàng)傷、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病情緒疾病，例如嚴(yán)重成年抑郁疾病、與精神疾病有關(guān)的情緒疾病，例如與雙極疾病有關(guān)的急性狂燥和抑郁、與精神分裂癥有關(guān)的情緒疾病、譫妄、癡呆和遺忘和其它認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、早老性癡呆、老年癡呆、早老性型癡呆、記憶疾病、執(zhí)行功能喪失、脈管癡呆和其它癡呆，例如由于HIV疾病、頭外傷、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅綜合癥，或由于多種病原學(xué)引起的癡呆、運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、斯科特綜合癥、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能剛性綜合癥、錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，例如藥物治療引起的運(yùn)動(dòng)疾病，例如安定藥引起的帕金森病、安定藥惡性綜合癥、安定藥引起的急性肌張力障礙、安定藥引起的急性靜坐不能、安定藥引起的遲緩運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)震顫、化學(xué)品依賴和上癮(例如依賴或上癮于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮雜庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行為上癮，例如沉溺于賭博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血視網(wǎng)膜病，所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物給藥(a)式1化合物或A組化合物或其可藥用的鹽；和(b)另一種是抗抑郁藥或抗焦慮藥的藥物活性化合物或其可藥用的鹽；其中活性化合物“a”和“b”以使得該組合在治療所述疾病或病癥中有效量存在。
本發(fā)明更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自重性抑郁癥、單一發(fā)作抑郁癥、復(fù)發(fā)性抑郁癥、兒童虐待引起的抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、精神抑郁癥、躁狂抑郁精神病和雙極疾病。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自精神分裂癥、分裂情感性疾病、妄想疾病、物質(zhì)引起的精神疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、由于普通醫(yī)學(xué)癥狀引起的精神疾病和精神分裂癥樣疾病。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自孤獨(dú)病、蔓延性發(fā)展疾病和注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自一般焦慮疾病、驚慌疾病、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、外傷后緊張疾病和恐怖癥，包括社會(huì)恐怖癥、曠野恐怖癥和特殊恐怖癥。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、斯科特綜合癥、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能剛性綜合癥，和錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，例如藥物治療引起的運(yùn)動(dòng)疾病，例如安定藥引起的帕金森病、安定藥惡性綜合癥、安定藥引起的急性肌張力障礙、安定藥引起的急性靜坐不能、安定藥引起的遲緩運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)震顫。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病癥選自譫妄、癡呆和遺忘和其它認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、早老性癡呆、老年癡呆、早老性型癡呆、記憶疾病、脈管癡呆和其它癡呆，例如由于HIV疾病、頭外傷、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅綜合癥，或由于多種病原學(xué)引起的癡呆。
本發(fā)明另一更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中將式1化合物和附加的抗抑郁藥或抗焦慮藥向人體給藥用于治療任何兩種或多種選自在任何上述方法中涉及的那些疾病和癥狀的comorbid疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及用于治療在需要治療的哺乳動(dòng)物，包括人中疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自單一發(fā)作或復(fù)發(fā)性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神經(jīng)癥和神經(jīng)癥性抑郁癥、憂郁癥、壓抑，包括厭食、體重減輕、失眠、早晨早醒或精神運(yùn)動(dòng)延遲、非典型抑郁(或反應(yīng)性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或興奮、季節(jié)影響疾病和小兒科抑郁、雙極疾病或狂躁抑郁，例如雙極I型疾病、雙極II型疾病和循環(huán)性精神疾病、行為疾病、分裂性行為疾病、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、與精神延遲有關(guān)的動(dòng)作障礙、孤獨(dú)疾病和行為疾病、焦慮疾病，例如有或沒(méi)有曠野恐怖的恐慌疾病、沒(méi)有恐慌疾病歷史的曠野恐怖、特殊恐怖癥，例如特殊動(dòng)物恐怖癥、社會(huì)焦慮、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、緊張疾病，包括外傷后緊張疾病和急性緊張疾病和一般焦慮疾病、不明確的個(gè)性疾病、精神分裂癥和其它精神疾病，例如精神分裂癥樣疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、帶有妄想或幻覺(jué)的精神疾病、焦慮的致病性精神創(chuàng)傷、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病情緒疾病，例如嚴(yán)重成年抑郁疾病、與精神疾病有關(guān)的情緒疾病，例如與雙極疾病有關(guān)的急性狂燥和抑郁、與精神分裂癥有關(guān)的情緒疾病、譫妄、癡呆和遺忘和其它認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、早老性癡呆、老年癡呆、早老性型癡呆、記憶疾病、執(zhí)行功能喪失、脈管癡呆和其它癡呆，例如由于HIV疾病、頭外傷、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅綜合癥，或由于多種病原學(xué)引起的癡呆、運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、斯科特綜合癥、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能剛性綜合癥、錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，例如藥物治療引起的運(yùn)動(dòng)疾病，例如安定藥引起的帕金森病、安定藥惡性綜合癥、安定藥引起的急性肌張力障礙、安定藥引起的急性靜坐不能、安定藥引起的遲緩運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)震顫、化學(xué)品依賴和上癮(例如依賴或上癮于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮雜庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行為上癮，例如沉溺于賭博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血視網(wǎng)膜病，所述組合物含有(d)式1化合物或A組化合物或其可藥用的鹽；(e)另一種是抗抑郁藥或抗焦慮藥的藥物活性化合物或其可藥用的鹽；和(f)可藥用的載體；其中活性化合物“a”和“b”以使得該組合在治療所述疾病或病癥中有效量存在。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的活性化合物可如以下反應(yīng)圖解中所述制備。除非另有說(shuō)明，在如下反應(yīng)圖解和討論中的A、W1、W2、X、R和R1-R11是如上定義的。
圖解A
圖解A說(shuō)明通過(guò)使式ii化合物與式XCO(CH2)mQ的化合物反應(yīng)制備式2化合物的方法，其中m是1-4的整數(shù)，X是鹵素或OH，和Q是鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。當(dāng)X表示鹵素時(shí)，反應(yīng)通常在路易斯酸，例如溴化鋁(AlBr3)、氯化鋁(AlCl3)、三氯化鎵(GaCl3)、氯化鐵(FeCl3)、氯化鋅(ZnCl2)、五氯化銻(SbCl5)、四氯化鋯(ZrCl4)、四氯化錫(SnCl4)、三氯化硼(BCl3)、三氟化硼(BF3)或三氯化銻(SbCl3)存在下進(jìn)行。反應(yīng)可以在非極性溶劑，例如氯仿、二氯甲烷或二硫化碳或極性溶劑，例如硝基苯中進(jìn)行，或可純粹在過(guò)量路易斯酸存在下進(jìn)行。反應(yīng)通常在25℃-約120℃的溫度下進(jìn)行約1小時(shí)-6小時(shí)。當(dāng)X表示OH時(shí)，反應(yīng)通常在質(zhì)子酸，例如多磷酸或硫酸存在下進(jìn)行。
圖解B 圖解B說(shuō)明通過(guò)還原相應(yīng)的式2化合物制備式3化合物的方法。在式2和3化合物中，Q和m如在方案1中描述中所述定義的。在方案B中說(shuō)明的反應(yīng)可使用三乙基硅烷在三氟乙酸中在約室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行至多約24小時(shí)。或者，反應(yīng)可使用硼烷-叔丁基胺在路易斯酸，例如氯化鋁存在下進(jìn)行或使用硼烷-二甲胺在路易斯酸，例如四氯化鈦在惰性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿或硝基苯中在所述溫度下進(jìn)行。
圖解C 圖解C說(shuō)明通過(guò)使如圖解B中所述的式3化合物與式4化合物反應(yīng)制備包括A組化合物的式5化合物的方法。反應(yīng)通常在堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或二異丙基乙胺存在下進(jìn)行。所使用的溶劑可以是水、乙腈、二噁烷、苯、甲苯、四氫呋喃、甲基異丁基酮或上述溶劑的兩種的組合。無(wú)機(jī)鹽，例如鹵化鈉或鉀(例如碘化鈉或碘化鉀)可在反應(yīng)中用作催化劑。反應(yīng)溫度可在室溫至所使用的溶劑的回流溫度間變化，優(yōu)選約80℃-120℃，進(jìn)行約1小時(shí)-約96小時(shí)，優(yōu)選約12小時(shí)-48小時(shí)。
圖解D 圖解D說(shuō)明通過(guò)使式5A化合物，其中E是溴、氯、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，與過(guò)量哌嗪(優(yōu)選相對(duì)于5為5-6摩爾當(dāng)量)反應(yīng)制備式4化合物(來(lái)自圖解C)的方法。反應(yīng)通常在密封容器中在100℃-250℃，優(yōu)選約200℃純粹地進(jìn)行約1小時(shí)-30小時(shí)，優(yōu)選約12-24小時(shí)?？刹捎么呋瘎?，例如銅(青銅)、錫或鐵屑。或者反應(yīng)可在堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀存在下用催化劑，例如碘化鈉或碘化鉀在溶劑，例如乙腈、二噁烷、甲苯或二甲苯中進(jìn)行。在該條件下，反應(yīng)溫度可根據(jù)所使用的溶劑的回流溫度變化，優(yōu)選為約80℃-140℃。反應(yīng)通常進(jìn)行約1小時(shí)-約96小時(shí)，優(yōu)選約12小時(shí)-約48小時(shí)。
圖解E 圖解E說(shuō)明由式6的苯并異噻唑，其中G是氯、溴或哌嗪-1-基，制備式7的環(huán)亞磺酰胺和式8的環(huán)磺酰胺的方法。反應(yīng)在氧化劑，例如H2O2、CrO3、NaIO4、t-BuOCl、過(guò)硼酸鈉、過(guò)酸(例如間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸)、過(guò)硫酸氫鉀、甲酸、KNO3或HNO3存在下在硫酸和亞硝酸?；?acyl nitrite)中在-10℃-100℃，但優(yōu)選約-10℃-40℃的溫度范圍中進(jìn)行。反應(yīng)通常進(jìn)行1小時(shí)-48小時(shí)，但優(yōu)選4-12小時(shí)。如果使用足夠的氧化劑，式8化合物可只由式6或7的化合物得到。
圖解F 圖解F說(shuō)明通過(guò)使式9化合物與式X(CH2)mX的化合物的反應(yīng)制備式10化合物的方法，其中X是溴或氯，m是1-4的整數(shù)，Y是OH或NHR11和YY是O或NR11。其中Y是OH的式9化合物可如DE415096、US3819637、J.Chin.Chem.Soc.(Taipei)，2000，47，155和Chem.Heterocyclic Compd.，1970，6，1283中所述制備。其中Y是NHR11的式9化合物可如J.Chem.Soc.，C，1969，183、J.Med.Chem.，1989，32，1173、Chem.Ber.，1903，36，1175和J.Chem.Res.Miniprint，1997，9，2068中所述制備。上述反應(yīng)通常在堿，例如NaOH、KOH、K2CO3、NaH、NaOMe或NaOEt存在下使用溶劑，例如四氫呋喃、乙醇、甲醇、丁-2-酮、甲基異丁基酮、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺進(jìn)行。反應(yīng)可在由約室溫至約所使用的溶劑的回流溫度下進(jìn)行，通常進(jìn)行約1小時(shí)-約24小時(shí)，優(yōu)選約4-約12小時(shí)。根據(jù)在圖解C中所述的方法，式10化合物與式4化合物(圖解D)的反應(yīng)得到相應(yīng)的式5化合物。
圖解G 對(duì)于圖解G，式11化合物可通過(guò)在合適的堿，例如吡啶或三乙胺，優(yōu)選三乙胺存在下，在合適的溶劑，如吡啶、苯、甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷中，在約0℃-約60℃，優(yōu)選室溫下，用酰氯處理約30分鐘-約24小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)轉(zhuǎn)化為式12化合物。式13化合物可通過(guò)在甲醇和三乙胺的混合物中在2，6-二叔丁基甲酚在約反應(yīng)混合物的回流溫度下用甲基氨基乙酸乙酯處理式12化合物約24小時(shí)制備。式13化合物可通過(guò)在合適極性或醚化溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甘醇二甲醚、二噁烷或四氫呋喃(THF)，優(yōu)選(THF)中，在約5-10℃的溫度下用合適的堿，例如甲醇鈉或叔丁醇鉀，優(yōu)選叔丁醇鉀處理約4小時(shí)轉(zhuǎn)化為式14化合物。式15化合物可由式14化合物通過(guò)用強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸或多磷酸，優(yōu)選多磷酸在約100℃-約150℃，優(yōu)選約130℃的溫度下處理約1小時(shí)-約10小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)制備。
式18化合物可由式16化合物如下面方案H中所說(shuō)明的制備。
圖解H
對(duì)于圖解H，式17化合物可通過(guò)在二氯甲烷中在合適的堿，例如吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙胺或三乙胺，優(yōu)選三乙胺存在下用1，4，7-三氧雜-螺[4，4]壬烷-9-羧酸(其制備方法在實(shí)施例168中描述)，優(yōu)選酰氯(它可用草酰氯處理相應(yīng)的酸制備)處理式16化合物制備。式18化合物可通過(guò)用強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸或多磷酸在約0℃-約100℃的溫度下處理式17化合物制備。反應(yīng)優(yōu)選使用硫酸在約60℃進(jìn)行約10分鐘-約5小時(shí)，優(yōu)選約45分鐘。
在上述實(shí)驗(yàn)部分未具體描述的式1其它化合物和A組化合物的制備可使用上述反應(yīng)的結(jié)合制備，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
在如上討論或說(shuō)明的每個(gè)反應(yīng)中，壓力不是關(guān)鍵的，除非另有說(shuō)明。約0.5大氣壓-約5大氣壓的壓力通常是可接受的，為方便起見(jiàn)，常壓，即1大氣壓是優(yōu)選的。
式1化合物和A組化合物和在上述反應(yīng)方案中所示的中間體可用常規(guī)方法，例如重結(jié)晶或色譜分離法分離和純化。
式1化合物和A組化合物和其可藥用的鹽可經(jīng)口服、腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸腔內(nèi)和灌輸技術(shù))、直腸、頰或鼻內(nèi)途徑向哺乳動(dòng)物給藥。通常，這些化合物最合適地以每天約3mg-約600mg的劑量范圍以單一劑量或分開(kāi)的劑量(即每天1-4個(gè)劑量)給藥，盡管根據(jù)所治療的患者的物種、體重和癥狀和患者個(gè)體對(duì)所述藥物的反應(yīng)以及所選擇的藥物制劑的類型和進(jìn)行給藥的時(shí)間周期和間隔將必要地變化。然而，每天約25mg-約100mg范圍的劑量水平是最合適使用的。在某些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平會(huì)是更適合的，而在其它情況下在不產(chǎn)生任何有害副作用時(shí)可采用較大的劑量，其前提是該較高劑量水平首先被分成若干在全天中給藥的小劑量。
本發(fā)明的新化合物可通過(guò)上述任何途徑單獨(dú)地或與可藥用的載體或稀釋劑結(jié)合給藥，該給藥可以單一或多次劑量進(jìn)行。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的新治療藥物可以各種不同劑量形式給藥，即它們可與各種可藥用的惰性載體以片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖、栓劑、凝膠劑、凝膠、糊劑、軟膏、含水懸浮液、注射溶液、酏劑、糖漿等形式結(jié)合給藥。該載體包括固體稀釋劑或填料、無(wú)菌含水介質(zhì)和各種無(wú)毒有機(jī)溶劑等。然而，口服藥物組合物可合適地增甜和/或調(diào)味。通常，本發(fā)明的新化合物與可藥用的載體的重量比將在約1∶6-約2∶1，優(yōu)選約1∶4-約1∶1的范圍內(nèi)。
對(duì)于口服給藥，含有各種賦形劑，例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和氨基乙酸的片劑可與各種崩解劑，例如淀粉(和優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，與造粒粘合劑，如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹(shù)膠結(jié)合使用。此外，潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石通常對(duì)壓片用途是非常有用的。相似類型的固體組合物還可用作在明膠膠囊中的填料；該填料中的優(yōu)選物質(zhì)還包括乳糖或奶糖以及高分子是聚乙二醇。當(dāng)含水懸浮液和/或酏劑適用于口服給藥時(shí)，活性成分可與各種增甜劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料結(jié)合，并且如果需要，乳化劑和/或懸浮劑也與稀釋劑，例如水、乙醇、乙二醇、甘油等結(jié)合使用。
對(duì)于腸胃外給藥，可采用在芝麻油或花生油或在含水丙二醇中的本發(fā)明化合物的溶液。如果需要，含水溶液應(yīng)被合適地緩沖(優(yōu)選pH大于8)，液體稀釋劑首先變成等滲。這些含水溶液合適用于靜脈注射用途。含油溶液合適地用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射用途。在無(wú)菌條件下所有這些溶液的制備容易地用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)完成。
本發(fā)明涉及治療焦慮、抑郁、精神分裂癥和在本發(fā)明的方法中所述的其它病癥的方法，其中本發(fā)明的新化合物和一種或多種上述其它活性藥物(例如NK1受體拮抗劑、三環(huán)抗抑郁藥、5HT1D受體拮抗劑或血清素再攝取抑制劑)作為相同藥物組合物的部分一起給藥，還涉及方法，其中所述活性藥物作為合適劑量方案的部分單獨(dú)地給藥，用來(lái)得到結(jié)合治療效果。合適的劑量方案、給藥的活性藥物每次劑量的數(shù)量和在每次活性藥物劑量之間的具體間隔將取決于所治療的患者、給藥的具體活性藥物和治療的具體疾病或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。通常，在作為單一活性藥物或與其它活性藥物結(jié)合使用時(shí)，本發(fā)明的新化合物將以每天約3mg-約300mg的數(shù)量，優(yōu)選每天約25-100mg以單一或分開(kāi)劑量給藥于成年人。該化合物可以每天至多6次，優(yōu)選每天1-4次，尤其是每天2次，最尤其是每天1次的方案給藥。然而，根據(jù)所治療的動(dòng)物的種類、對(duì)所述藥物的個(gè)體反應(yīng)以及所選擇的藥物制劑的類型和進(jìn)行給藥的時(shí)間周期和間隔還是可以變化的。在某些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平會(huì)是更適合的，而在其它情況下在不產(chǎn)生任何有害副作用時(shí)可采用較大的劑量，其前提是該較高劑量水平首先被分成若干在全天中給藥的小劑量。
在用于向平均成年人體口服、腸胃外或口含給藥用于治療上述病癥的本發(fā)明的聯(lián)合方法和組合物中，5HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林的建議日劑量是每單位劑量約0.1mg-約2000mg，優(yōu)選約1mg-約200mg的5HT再攝取抑制劑，它可例如每天給藥1-4次。在向平均成年人口服、腸胃外、直腸或口含給藥用于治療上述病癥的本發(fā)明的聯(lián)合方法和組合物中，5HT1D受體拮抗劑的建議日劑量是每單位劑量約0.01mg-約2000mg，優(yōu)選約0.1mg-約200mg的5HT1D受體拮抗劑，它可例如每天給藥1-4次。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或通過(guò)吸入給藥，本發(fā)明的新化合物可方便地以溶液或懸浮液形式由患者通過(guò)壓擠或泵送由泵噴霧容器輸送，或以氣溶膠噴霧形式通過(guò)使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體由加壓容器或噴霧器輸送。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過(guò)提供用于輸送計(jì)量數(shù)量的閥確定。加壓容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如由明膠制備)可配制成含有本發(fā)明的化合物和合適粉末基質(zhì)，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。在平均成年人體中用于治療上述病癥的本發(fā)明的活性化合物的制劑優(yōu)選安排使得氣溶膠的每個(gè)計(jì)量的劑量或“每撳”含有10μg-1000μg活性化合物。氣溶膠的總?cè)談┝繉⒃?00μg-10mg范圍內(nèi)，給藥可以是每天若干次，例如2、3、4或8次，每次例如給藥1、2或3劑量。
測(cè)試實(shí)施例的所有標(biāo)題化合物，每個(gè)化合物的至少一個(gè)立體異構(gòu)體顯示對(duì)D2受體的結(jié)合親和力，在0.1μm濃度下測(cè)量的抑制百分?jǐn)?shù)不少于14％和至多100％。每個(gè)化合物的至少一個(gè)立體異構(gòu)體顯示對(duì)5HT2受體的結(jié)合親和力，在0.1μm濃度下測(cè)量的抑制百分?jǐn)?shù)不少于80％和至多100％。
本發(fā)明的新化合物結(jié)合多巴胺D2和血清素2A(5HT2A)受體的能力可用常規(guī)放射配位體受體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定。所有受體可在細(xì)胞系中異種表達(dá)，實(shí)驗(yàn)在使用如下所述方法的細(xì)胞系的膜制劑中進(jìn)行。IC50濃度可通過(guò)在特異結(jié)合中依賴于濃度的下降的非線性衰退測(cè)定。Cheng-Prussoff公式可用于將IC50轉(zhuǎn)變?yōu)镵i濃度。
多巴胺D2受體結(jié)合[3H]螺環(huán)哌啶酮與來(lái)自CHO-hD2L細(xì)胞的膜制劑的結(jié)合在含有100mMNaCl、1mMmgCl2和1％DMSO的pH為7.4的250μl 50mMTris-HCl緩沖液中進(jìn)行。含有(按添加順序)試驗(yàn)化合物、0.4nM[3H]螺環(huán)哌啶酮和約12μg蛋白質(zhì)的雙份試樣在室溫下培養(yǎng)120分鐘。在減壓下通過(guò)預(yù)先用0.3％聚乙烯亞胺處理的WhatmangF/B玻璃纖維填料快速過(guò)濾分離結(jié)合的放射配位體。用液體閃爍分光光度法測(cè)定保留在填料上的放射性。
用上述試驗(yàn)測(cè)試實(shí)施例1-36的標(biāo)題化合物，其中在1mM氟哌啶醇存在下測(cè)定的特異結(jié)合是95％。實(shí)施例1-36的所有標(biāo)題化合物均顯示低于或等于1uM的Ki值。實(shí)施例8的標(biāo)題化合物顯示7nM的Ki。實(shí)施例31的標(biāo)題化合物顯示1nM的Ki。實(shí)施例23的標(biāo)題化合物顯示0.9nM的Ki。
血清素2A結(jié)合[3H]酮舍林與Swiss-h5HT2A細(xì)胞膜的結(jié)合可在pH為7.4的250μl50mMTris-HCl緩沖液中進(jìn)行。含有(按添加順序)試驗(yàn)化合物、1.0nM[3H]酮舍林和約75μg蛋白質(zhì)的雙份試樣在室溫下培養(yǎng)120分鐘。在減壓下通過(guò)預(yù)先用0.3％聚乙烯亞胺處理的WhatmangF/B玻璃纖維填料快速過(guò)濾分離結(jié)合的放射配位體。用液體閃爍分光光度法測(cè)定保留在填料上的放射性。
用上述試驗(yàn)測(cè)試實(shí)施例1-36的標(biāo)題化合物，其中在1mM酮舍林存在下測(cè)定的特異結(jié)合是90％。實(shí)施例1-36的所有標(biāo)題化合物均顯示低于或等于1uM的Ki值。實(shí)施例8的標(biāo)題化合物顯示5nM的Ki。實(shí)施例31的標(biāo)題化合物顯示2nM的Ki。實(shí)施例23的標(biāo)題化合物顯示1nM的Ki。
實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的化合物的制備方法。熔點(diǎn)未校正，NMR數(shù)據(jù)以百萬(wàn)分之幾報(bào)道，參照于樣品溶劑的氘鎖信號(hào)。
實(shí)施例實(shí)施例1
6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(2-氯乙?；?-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 將4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(4.38g，0.027mol，根據(jù)J.Org.Chem.，1958，23，1330中的方法制備)在劇烈攪拌下加入氯化鋁(16.68克(g)，0.125mol)和氯乙?；?3.58ml，0.045mol)在二硫化碳(190ml)中的混合物中。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻到室溫。傾析溶劑，殘余物在劇烈攪拌下用冷水處理。收集沉淀，用水洗滌得到6.29g(98％)。MS(APCl)(M+1)+＝238。
B.6-(2-氯乙基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 在氮?dú)庵邢蚶鋮s到0℃的步驟A產(chǎn)物(6.29g，0.026mol)和三氟乙酸(20ml，0.26mol)的混合物中分批加入三乙基硅烷(9.57ml，0.095mol)。反應(yīng)混合物在40-45℃下加熱20分鐘，隨后在室溫下攪拌16小時(shí)。溶液傾入與己烷分層的冰水中，劇烈攪拌幾小時(shí)。收集形成的沉淀，用水和己烷洗滌得到4.51g(78％)。MS(APCl)(M+1)+＝224。
C.6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 在劇烈攪拌下將步驟B的產(chǎn)物(1.61g，7.20mmol)、3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(1.15g，4.80mmol，根據(jù)J.Med.Chem.，1986，29，359制備)、碳酸鈉(1.12g，10.5mmol)和碘化鈉(150mg)在1∶1(v/v)水∶1，4-二噁烷(60ml)中的混合物回流44小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在水和二氯甲烷之間分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，乙酸乙酯)洗脫純化得到白色結(jié)晶固體，收集后用丙酮洗滌，產(chǎn)量＝744mg(40％)。MS(APCl)(M+1)+＝391，(M-1)+＝389。1H-NMR(DMSO-d6，δ)9.99(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，J＝3.7Hz)，7.25(m，1H)，7.05(s，1H)，6.98(d，1H，J＝6.1Hz)，6.73(d，1H，J＝8.1Hz)，3.45(t，4H，J＝4.6，5.1Hz)，2.98(q，1H，J＝7.1，6.4，6.8Hz)，2.66(t，2H，J＝3.4，5.1Hz)，2.60(t，4H，J＝4.9，4.9Hz)，2.51(m，3H)，2.17(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，1.13(d，3H，J＝6.8Hz)。TLCRf＝0.21乙酸乙酯(EtOAc)。CHNC23H26N4O2計(jì)算值，C70.75％，H6.71％，N14.35％；實(shí)驗(yàn)值，C70.80％，H6.67％，N14.15％。HPLCChiralpak AD，250×4.6mm；移動(dòng)相，在己烷中的10％乙醇(EtOH)；流量，0.50ml/min；峰1RT＝35.19min(52％)，峰2RT＝38.72min(48％)。
實(shí)施例1步驟C的制備中描述的方法用于制備實(shí)施例2和3的化合物。
實(shí)施例26-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4S-甲基-3.4-二氫-1H-喹啉-2-酮由3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(1.0g，4.17mmol)和6-(2-氯乙基)-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.40g，6.26mmol，根據(jù)1994年9月27日頒布的US 5,350,747制備)制備標(biāo)題化合物，在純化后得到517mg(32％)。MS(APCl)(M+1)+＝391；(M-1)+＝389。1H-NMR(DMSO-d6，δ)9.99(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，J＝3.7Hz)，7.25(m，1H)，7.05(s，1H)6.98(d，1H，J＝6.1Hz)，6.73(d，1H，J＝8.1Hz)，3.45(t，4H，J＝4.6，5.1Hz)，2.98(q，1H，J＝7.1，6.4，6.8Hz)，2.66(t，2H，J＝3.4，5.1Hz)，2.60(t，4H，J＝4.9，4.9Hz)，2.51(m，3H)，2.17(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，1.13(d，3H，J＝6.8Hz)。TLCRf＝0.22(EtOAc)。CHNC23H26N4O2計(jì)算值，C70.75％，H6.71％，N14.35％；實(shí)驗(yàn)值，C70.54％，H6.74％，N14.25％。HPLCChiralCel OD-H，5um，250×4.6mm；移動(dòng)相，20％在己烷中的異丙醇(IPA)；流量，0.30ml/min；峰RT＝63.07min(98.66％)。旋光度[a]D25＝+4°(MeOH，c＝11.4mg/ml)。
實(shí)施例3
6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮由3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(1.0g，4.17mmol)和6-(2-氯乙基)-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.40g，626mol，根據(jù)1994年9月27日頒布的US 5,350,747制備)制備標(biāo)題化合物，在純化后得到443mg(27％)。MS(APCl)(M+1)+＝391；(M-1)+＝389。1H-NMR(DMSO-d6，δ)9.99(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，J＝3.7Hz)，7.25(m，1H)，7.05(s，1H)，6.98(d，1H，J＝6.1Hz)，6.73(d，1H，J＝8.1Hz)，3.45(t，4H，J＝4.6，5.1Hz)，2.98(q，1H，J＝7.1，6.4，6.8Hz)，2.66(t，2H，J＝3.4，5.1Hz)，2.60(t，4H，J＝4.9，4.9Hz)，2.51(m，3H)，2.17(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，1.13(d，3H，J＝6.8Hz)。TLCRf＝0.20(EtOAc)。CHNC23H26N4O2計(jì)算值，C70.75％，H6.71％，N14.35％；實(shí)驗(yàn)值，C70.35％，H6.83％，N14.20％。HPLCChiralCel OD-H，5um，250×4.6mm；移動(dòng)相，20％IPA(己烷)；流量，0.30ml/min；峰RT＝73.81min(98.53％)。旋光度[a]25＝-60(MEOH，c＝7.1mg/ml)。
實(shí)施例46-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.1，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 在氮?dú)庵邢蚶鋮s到0℃的4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(4.0g，0.025mol，根據(jù)J.Org.Chem.，1958，23，1330的方法制備)在無(wú)水四氫呋喃(THF)(60ml)中的溶液中在劇烈攪拌下緩慢加入氫化鈉(NaH)(60％礦物油分散液，1.12g，0.05mol)。加完后，反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，加入碘甲烷(3.08ml，0.05mol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用水猝滅。含水混合物用二氯甲烷萃取，有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到油狀物，它無(wú)需進(jìn)一步純化而使用，產(chǎn)量＝4.38g(100％)。MS(APCl)(M+1)+＝176。
B.6-(2-氯乙?；?-1，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮
根據(jù)實(shí)施例1步驟A中描述的方法，由步驟A制備的化合物(4.38g，0.025mol)和氯乙酰氯(3.58ml，0.045mol)制備標(biāo)題化合物得到6.29g(100％)灰褐色固體。MS(APCl)(M+1)+＝252；(M-1)+＝250。
C.6-(2-氯乙基)-1，4-二甲基-3.4-二氫-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)實(shí)施例1步驟B描述的方法，由上述步驟B化合物(6.29g，0.025mol)制備標(biāo)題化合物得到4.51g(76％)橙色油狀物，靜置時(shí)結(jié)晶。MS(APCl)(M+1)+＝238；(M+3)+240。
D.6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽 根據(jù)實(shí)施例1步驟C所述的方法，由3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(400mg，1.66mmol)和實(shí)施例4步驟C制備的化合物(592mg，2.49mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱(硅膠60，230-400目，EtOAc)洗脫得到油狀物，將其溶解在無(wú)水乙醚中，溶液用在二噁烷中的4.0N鹽酸(HCl)處理以沉淀鹽酸鹽，產(chǎn)量＝281mg(38％)。MS(APCl)(M+1)+＝405。1H-NMR(DMSO-d6，δ)11.10(br s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.58(t，2H，J＝1.9，3.2Hz)，7.30(m，1H)，7.12(s，2H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，4.11(br d，2H，J＝13.7Hz)，3.62(br d，2H，J＝12Hz)，3.50(dd，2H，J＝6.1，11.7Hz)，3.32(br s，3H)，3.26(m，4H)，3.01(m，3H)，2.59(dd，1H，J＝5.4，5.6Hz)，2.29(dd，1H，J＝7.3，7.1Hz)，1.13(d，3H，J＝6.8Hz)。TLCRf＝0.20(游離堿，EtOAc).CHNC24H28N4O21.1HCl計(jì)算值，C64.83％，H6.60％，N12.60％；實(shí)驗(yàn)值，C64.62％，H6.52％，N12.05％。
實(shí)施例56-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基哌嗪-1-基)-乙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.3-甲基丁-2-烯酸苯基酰胺 向苯胺(219.78g，2.36mol)在3L無(wú)水氯仿中的溶液中在室溫滴加3-甲基-丁-2-烯酰氯(301.14g，2.54mol，Aldrich)在500毫升(ml)氯仿(CHCl3)中的溶液。加完后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液用1.0N HCl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮成油狀物，靜置固化，產(chǎn)量＝235.89g(53％)。MS(APCl)(M+1)+＝176。
B.4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 將上述步驟A制備的化合物(234.80g，1.34mol)在油浴中加熱到120℃，加入幾份氯化鋁(過(guò)量)。反應(yīng)用TLC監(jiān)測(cè)，在原料全部反應(yīng)后停止加熱。冷卻到室溫后，加入3升(L)二氯甲烷制成溶液。在劇烈攪拌下有機(jī)混合物緩慢用水處理，直至獲得充分猝滅。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜純化(SiO2，9∶1己烷∶EtOAc)得到98g(42％)。MS(APCl)(M+1)+＝176。
C.6-(2-氯乙?；?-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 上述步驟B制備的化合物(73.6g，0.42mol)根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法進(jìn)行費(fèi)里德?tīng)?克拉夫茨?；磻?yīng)得到96.2g(91％)產(chǎn)物。MS(APCl)(M+1)+＝252。
D.6-(2-氯乙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 上述步驟C制備的化合物(3.0g，0.012mol)根據(jù)實(shí)施例1步驟B所述的方法進(jìn)行酮的還原得到2.09g(73％)產(chǎn)物。MS(APCl)(M+1)+＝238；(M+3)+＝240；(M-1)+＝236。
E.6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)實(shí)施例1步驟1的方法將3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(1.0g，4.17mmol)與上述步驟D制備的化合物(1.49g，6.26mmol)反應(yīng)，純化后得到304mg(18％)油狀物，靜置時(shí)結(jié)晶。MS(APCl)(M+1)+＝405；(M-1)+＝403。1H-NMR(DMSO-d6，δ)10.02(s，1H)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(d，2H，J＝3.9Hz)，7.26(m，1H)，7.14(s，1H)，6.99(d，1H，J＝7.8Hz)，6.74(d，1H，J＝8.1Hz)，3.45(br s，4H)，2.69(m，2H)，2.61(br s，4H)，2.54(m，2H)，2.29(s，2H)，1.18(s，6H)。TLCRf＝0.27(EtOAc)。CHNC24H28N4O2計(jì)算值，C71.26％，H6.98％，N13.85％；實(shí)驗(yàn)值，C70.86％，H7.10％，N13.65％。
實(shí)施例66-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮
根據(jù)實(shí)施例6所述的方法使實(shí)施例5步驟B制備的化合物(2.0g，0.0114mol)反應(yīng)，在純化后得到1.63g(76％)油狀物。MS(APCl)(M+1)+＝190。
B.6-(2-氯乙酰基)-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 如實(shí)施例1中所述，上述步驟A制備的化合物(1.63g，8.61mmol)進(jìn)行費(fèi)里德?tīng)?克拉夫茨反應(yīng)得到2.29g(100％)油狀物，其緩慢固化。MS(APCl)(M+1)+＝266；(M-1)+＝264。
C.6-(2-氯乙基)-1，44-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法還原上述步驟B的酮(2.29g，8.61mmol)，在快速柱純化后，得到1.88g(87％)油狀物，在靜置時(shí)結(jié)晶。MS(APCl)(M+1)+＝252；(M+3)+＝254。
D.6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽 根據(jù)實(shí)施例3中所述的制備方法使3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(400mg，1.66mmol)與上述步驟C制備的化合物反應(yīng)，在快速柱純化后，得到透明油狀物。將油狀物溶解在無(wú)水乙醚中，溶液用在二噁烷中的4.0NHCl處理，沉淀255mg(34％)鹽酸鹽。MS(APCl)(M+1)+＝419。1H-NMR(DMSO-d6，δ)11.0(br s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(s，2H)，7.33(m，1H)，7.22(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.5Hz)，7.06(d，1H，J＝8.3Hz)，4.13(br d，2H，J＝13.7Hz)，3.64(br d，2H，J＝12Hz)，3.51(m，2H)，3,33(br s，3H)，3.28(m，4H)，3.05(br s，2H)，2.41(s，2H)，1.19(s，6H)。TLCRf＝0.35(游離堿，EtOAc).CHNC28H30N4O2HCl計(jì)算值，C65.99％，H6.87％，N12.31％；實(shí)驗(yàn)值，C65.62％，H6.89％，N12.23％。
實(shí)施例76-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(2-氯乙酰基)-3-甲基-3.4-二氫-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)J.Med.Chem.，1986，29，1832中描述的方法制備的3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，根據(jù)實(shí)施例1步驟A中描述的方法用氯乙酰氯進(jìn)行費(fèi)里德?tīng)?克拉夫茨?；?，得到所需固體產(chǎn)物。MS(APCl)(M+1)+＝238。
B.6-(2-氯乙基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)實(shí)施例1步驟B中描述的方法，在三氟乙酸中上述步驟A的產(chǎn)物用三乙基硅烷處理得到所需固體產(chǎn)物。MS(APCl)(M+1)+＝224。
C.6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 采用實(shí)施例3的方法，將3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(500mg，2.08mmol)與上述步驟B所述的化合物(699mg，3.13mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，其由溶液沉淀出白色結(jié)晶固體，產(chǎn)量＝371mg(46％)。MS(APCl)(M+1)+＝391；(M-1)+＝389。1H-NMR(DMSO-d6，δ)9.95(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，J＝3.7Hz)，7.26(m，1H)，7.01(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，3.45(t，5H，J＝4.6，4.9Hz)，2.85(dd，1H，J＝5.9，5.9Hz)，2.66(t，2H，J＝6.6，8.8Hz)，2.60(t，4H，J＝4.2，5.1Hz)，2.53(m，3H)，1.07(d，3H，J＝6.8Hz)。TLCRf＝0.44(1∶9MeOH∶EtOAc)。CHNC23H26N4O20.8H2O計(jì)算值，C68.23％，H6.87％，N13.84％；實(shí)驗(yàn)值，C67.63％，H6.43％，N13.71％。
實(shí)施例86-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(2-氯乙?；?-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)J.Med.Chem.，1986，29，1832中描述的方法制備的3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，根據(jù)實(shí)施例1步驟A中描述的方法用氯乙酰氯進(jìn)行費(fèi)里德?tīng)?克拉夫茨?；?，得到所需固體標(biāo)題化合物。MS(APCl)(M+1)+＝252。
B.6-(2-氯乙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 上述步驟A中制備的化合物根據(jù)實(shí)施例1步驟B中所述的方法在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理得到標(biāo)題化合物固體。MS(APCl)(M+1)+＝238。
C.6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)實(shí)施例1步驟C所述的方法，將3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(500mg，2.08mmol)與上述步驟B中制備化合物(743mg，3.13mmol)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，由溶液沉淀出灰白色結(jié)晶固體，產(chǎn)量＝407mg(48％)。MS(APCl)(M+1)+＝405；(M-1)+＝403。1H-NMR(DMSO-d6，δ)9.91(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，J＝3.9Hz)，7.26(m，1H)，6.98(d，2H，J＝8.1Hz)，6.72(d，2H，J＝7.8Hz)，3.45(t，4H，J＝4.4，5.1Hz)，2.67(m，4H)，2.60(t，4H，J＝4.6，4.9Hz)，2.52(m，2H)，1.01(s，6H)。TLCRf＝0.59(1∶9MeOH∶EtOAc)。CHNC24H28N4O2計(jì)算值0.5H2O，C69.71％，H7.07％，N13.55％；實(shí)驗(yàn)值，C69.09％，H6.72％，N13.36％。
實(shí)施例96-[2-4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮制備A.6-(2-氯乙?；?-34-二甲基-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)實(shí)施例1步驟A中所述的方法，3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮(Chem.Pharm.Bull.，1983，31，2986)用氯乙酰氯進(jìn)行費(fèi)里德?tīng)?克拉夫茨?；?，得到標(biāo)題化合物固體。MS(APCl)(M+1)+＝250。
B.6-(2-氯乙基)-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)實(shí)施例1步驟B中所述的方法，在三氟乙酸中上述步驟A中的化合物用三乙基硅烷處理得到標(biāo)題化合物白色結(jié)晶固體。MS(APCl)(M+1)+＝236。
C.6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽
采用實(shí)施例1步驟C所述的方法，將3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(1.0g，4.17mmol)與上述步驟B制備的化合物(1.48g，6.26mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，其由溶液沉淀出無(wú)定形固體(730mg)。該固體懸浮在沸騰甲醇中，加入在二烷中的4N HCl直至不再發(fā)生分解。過(guò)濾出殘余不溶解物，濃縮濾液。殘余物用丙酮洗滌得到鹽酸鹽淺米色粉末，產(chǎn)量＝707mg(39％)。MS(APCl)(M+1)+＝403；(M-1)+＝401。1H-NMR(DMSO-d6，δ)11.64(s，1H)，10.94(brs，1H)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(m，3H)，7.33(m，2H)，7.22(d，1H，J＝8.3Hz)，4.13(br d，2H，J＝13.4Hz)，3.64(brd，2H，J＝12.2Hz)，3.50(br t，2H，J＝11，12Hz)，3.41(m，2H)，3.29(m，2H)，3.13(m，2H)，2.39(s，3H)，2.08(s，3H)。
實(shí)施例106-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(2-氯乙?；?-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)實(shí)施例1步驟A中所述的方法，3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(J.Chem.Soc.Perkin1，1981，2912)用氯乙酰氯進(jìn)行費(fèi)里德?tīng)?克拉夫茨酰化得到標(biāo)題化合物固體。MS(APCl)(M+1)+＝252。
B.6-(2-氯乙基)-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 上述步驟A中制備的化合物根據(jù)實(shí)施例1步驟B中所述的方法在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理得到標(biāo)題化合物固體。MS(APCl)(M+1)+＝238。
C.6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 根據(jù)實(shí)施例1步驟C中所述的方法，3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(1.50g，6.26mmol)與上述步驟B中制備的化合物(2.23g，9.39mmol)反應(yīng)，在通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，1∶4己烷∶EtOAc)洗脫后，得到標(biāo)題化合物灰白色無(wú)定形固體，收率＝1.35g(53％)。MS(APCl)(M+1)+＝405；(M-1)+＝403。1H-NMR(DMSO-d8，δ)9.95(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，J＝3.9Hz)，7.26(m，1H)，7.04(s，1H)，6.98(m，1H)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，3.45(t，4H，J＝4.6，4.9Hz)，2.67(m，3H)，2.60(t，4H，J＝4.9，4.9Hz)，2.48(m，2H)，2.22(m，1H)，1.10(d，3H，J＝7.1Hz)，0.99(q，3H，J＝6.8，7.1，8.8Hz)。TLCRf＝0.28(EtOAc)。CHNC24H28N4O2計(jì)算值，C71.26％，H6.98％，N13.85％；實(shí)驗(yàn)值，C71.11％，H7.04％，N13.75％。
實(shí)施例116-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(2-氯乙?；?-1，3，34，4-五甲基-3.4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟A中所述的方法，1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(4.21g，0.0193mol，J.Chem.Soc.，(C)，1971，3769)用氯乙酰氯(2.78ml，0.0348mol)進(jìn)行費(fèi)里德?tīng)?克拉夫茨?；?，得到標(biāo)題化合物油狀物，它在含水溶液中攪拌時(shí)逐漸固化，產(chǎn)量＝5.65g(99％)。MS(APCl)(M+1)+＝294；(M-1)+＝292；(M+3)+＝296。
B.6-(2-氯乙基)-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟B中所述的方法進(jìn)行上述步驟A中的酮(5.65g，0.0192mol)的還原，在通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，4∶1己烷∶EtOAc)洗脫后，得到油狀物，其在靜置時(shí)結(jié)晶。產(chǎn)量＝4.71g(88％)。MS(APCl)(M+1)+＝280；(M+3)+＝282。
C.6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟C的方法，3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(1.0g，4.17mmol)與如上步驟B制備的化合物(1.15g，4.11mmol)反應(yīng)得到773mg(42％)標(biāo)題化合物，它由溶液沉淀出白色無(wú)定形固體。MS(APCl)(M+1)+＝447。1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，J＝3.9Hz)，7.26(m，1H)，7.16(s，1H)，7.11(d，1H，J＝8.3Hz)，6.96(d，1H，J＝8.1Hz)，3.45(br s，4H)，3.24(s，3H)，2.72(m，2H)，2.62(br s，4H)，2.55(t，2H，J＝8.3，6.3Hz)，1.05(m，12H)。TLCRf＝0.53(EtOAc)。CHNC27H34N4O20.5H2O計(jì)算值，C71.18％，H7.74％，N12.30％；實(shí)驗(yàn)值，C70.74％，H7.46％，N12.16％。
實(shí)施例126-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(2-氯乙?；?-3，3，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟A的方法，3，3，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(5.0g，0.0264mol，J.Am Chem.Soc.，1956，78，2242)用氯乙酰氯(3.79ml，0.0475mol)進(jìn)行費(fèi)里德?tīng)?克拉夫茨?；?，得到標(biāo)題化合物，無(wú)定形黃色固體，產(chǎn)量＝7.02g(100％)。MS(APCl)(M+1)+＝266；(M-1)+＝264；(M+3)+＝268。
B.6-(2-氯乙基)-3，3，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例2的方法，還原上述步驟A中化合物的酮(7.02g，0.0264mol)得到標(biāo)題化合物，黃色無(wú)定形固體，產(chǎn)量＝5.12g(77％)。MS(APCl)(M+1)+＝252；(M-1)+＝250；(M+3)+＝254。
C.6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟C的方法，3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(1.0g，4.16mmol)與上述步驟B制備的化合物(1.57g，6.24mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，它經(jīng)快速柱(硅膠60，230-400目，4∶1EtOAc∶己烷)洗脫，再用丙酮洗滌得到白色結(jié)晶固體。產(chǎn)量＝803mg(46％)。MS(APCl)(M+1)+＝419；(M-1)+＝417。1H-NMR(DMSO-d6，δ)9.91(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.3Hz)，7.54(d，2H，J＝3.9Hz)，7.25(m，1H)，7.00(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，3.45(t，4H，J＝4.6，5.1Hz)，2.67(m，3H)，2.60(t，4H，J＝4.4，4.9Hz)，2.52(m，2H)，1.01(d，3H，J＝7.1Hz)，0.98(d，6H，J＝8.5Hz)。TLCRf＝0.41(EtOAc)。CHNC25H30N4O2計(jì)算值，C71.74％，H7.22％，N13.39％；實(shí)驗(yàn)值，C71.71％，H7.28％，N13.24％。
實(shí)施例136-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.3-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽在密封不銹鋼容器中將3-氯-1H-吲唑(15.72g，0.103mol，Aldrich)和哌嗪(46g，0.534mol，Aldrich)的混合物在250℃加熱14小時(shí)。粘稠殘余物在1.0N含水氫氧化鈉(NaOH)溶液和二氯甲烷間分配，分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濾液用在二噁烷中的4.0N鹽酸(HCl)處理，沉淀綠色膠。傾析溶劑，膠質(zhì)殘余物溶解在水中，沉淀出少量二取代的吲唑基哌嗪(1.45g，MS(APCl)(M+1)+＝319)。過(guò)濾出沉淀，濾液濃縮得到綠色無(wú)定形固體，產(chǎn)量＝19.03g(77％)。MS(APCl)(M+1)+＝203；(M-1)+＝201。
B.6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟C中所述的方法，將3-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽(2.0g，9.9mmol)與實(shí)施例1步驟B制備的化合物(2.22g，9.9mmol)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，它通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，在乙酸乙酯(EtOAc)中的5％甲醇(MeOH)-在EtOAc中的10％MeOH)洗脫純化，再用MeOH洗滌得到灰白色，無(wú)定形固體。產(chǎn)量＝685mg(18％)。MS(APCl)(M+1)+＝390；(M-1)+＝388。1H-NMR(DMSO-d6，δ)11.94(s，1H)，9.98(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.3Hz)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(t，1H，J＝6.6，7.8Hz)，7.04(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，6.93(t，1H，J＝7.1，7.1Hz)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，3.29(br s，4H)，2.98(q，1H，J＝6.6，6.6，6.6Hz)，2.68(br t，2H，J＝6.6，8.5Hz)，2.61(br s，4H)，2.51(m，2H)，2.17(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，1.14(d，3H，J＝6.8Hz)。TLCRf＝0.16(1∶9MeOH∶EtOAc，熒光)。CHNC23H27N5O0.25C4H8O2計(jì)算值，C70.05％，H7.10％，N17.02％；實(shí)驗(yàn)值，C69.54％，H6.90％，N17.32％。
實(shí)施例1步驟C中所述的烷基化方法用作合成如下吲唑類似物的一般方法實(shí)施例146-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮由3-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽(382mg，1.60mmol)和實(shí)施例5步驟D制備的化合物(571mg，2.40mmol)制備標(biāo)題化合物，得到的產(chǎn)物經(jīng)快速柱(硅膠60，230-400目，8％MeOH/EtOAc)洗脫純化得到灰白色泡沫固體，產(chǎn)量＝221mg(34％)。MS(APCl)(M+1)+＝404；(M-1)+＝402。1H-NMR(DMSO-d6，δ)11.94(s，1H)，10.02(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.3Hz)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(t，1H，J＝6.8，8.3Hz)，7.14(s，1H)，6.98(d，1H，J＝6.4Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8，7.1Hz)，6.74(d，1H，J＝8.1Hz)，3.28(br s，4H)，2.68(br t，2H，J＝6.3，8.5Hz)，2.61(br s，4H)，2.51(br t，2H，J＝8.5，7.1Hz)，2.28(s，2H)，1.18(s，6H)。TLCRf＝0.25(1∶9MeOH∶EtOAc，熒光)。CHNC24H29N5O0.2C4H8O2計(jì)算值，C70.73％，H7.32％，N16.63％；實(shí)驗(yàn)值，C70.22％，H7.19％，N16.45％。
實(shí)施例156-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮由實(shí)施例13的步驟A制備的化合物(700mg，2.93mmol)和實(shí)施例6步驟C中制備的化合物(1.11g，4.40mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱(硅膠60，230-400目，3％MeOH/EtOAc-5％MeOH/EtOAc)洗脫得到油狀物，其在靜置時(shí)結(jié)晶，產(chǎn)量＝430mg(35％)。MS(APCl)(M+1)+＝418；(M-1)+＝416。1H-NMR(DMSO-d6，δ)11.94(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(t，1H，J＝6.8，8.3Hz)，7.19(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.1Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，6.93(t，1H，J＝7.3，7.3Hz)，3.30(br s，4H)，3.23(s，3H)，2.73(t，2H，J＝7.3，8.1Hz)，2.62(br s，4H)，2.54(t，2H，J＝8.1，6.8Hz)，2.38(s，2H)，1.18(s，6H)。TLCRf＝0.26(1∶9MeOH∶EtOAc，熒光)。CHNC25H31N5O計(jì)算值，C71.91％，H7.48％，N16.77％；實(shí)驗(yàn)值，C71.49％，H7.57％，N16.47％。
實(shí)施例166-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮由實(shí)施例13步驟A制備的化合物(2.0g，9.9mmol)和實(shí)施例7步驟B制備的化合物(2.21g，9.9mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物經(jīng)快速柱(硅膠60，230-400目，5％MeOH/EtOAc-10％MeOH/EtOAc)洗脫純化，然而用丙酮洗滌得到白色，無(wú)定形固體，產(chǎn)量＝670mg(17％)。MS(APCl)(M+1)+-390；(M-1)+＝388。1H-NMR(DMSO-d6，δ)11.94(s，1H)，9.94(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.3Hz)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(t，1H，J＝7.1，8.1Hz)，7.01(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8，7.1Hz)，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，3.30(brs，4H)，2.85(dd，1H，J＝5.9，5.6Hz)，2.66(t，2H，J＝7.3，8.5Hz)，2.61(br s，4H)，2.51(m，4H)，1.07(d，3H，J＝6.8Hz)。TLCRf＝0.24(1∶9MeOH∶EtOAc，熒光)。CHNC23H27N5O計(jì)算值，C70.93％，H6.99％，N17.98％；實(shí)驗(yàn)值，C70.58％，H6.74％，N17.81％。
實(shí)施例176-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮由實(shí)施例13步驟A制備的化合物(2.0g，9.9mmol)和實(shí)施例8步驟B制備的化合物(2.35g，9.9mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物經(jīng)快速柱(硅膠60，230-400目，5％MeOH／EtOAc-10％MeOH/EtOAc)洗脫純化，然后用丙酮洗滌得到白色，無(wú)定形固體，產(chǎn)量＝675mg(17％)。MS(APCl)(M+1)+＝404；(M-1)+＝402。1H-NMR(DMSO-d6，δ)11.94(s，1H)，9.91(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(t，1H，J＝7.1，8.1Hz)，6.98(d，2H，J＝8.3Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8，7.1Hz)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，3.28(br s，4H)，2.66(m，4H)，2.61(br s，4H)，2.51(br t，2H，J＝8.5，6.8Hz)，1.00(s，6H)。TLCRf＝0.22(1∶9MeOH∶EtOAc，熒光)。CHNC24H29N5O計(jì)算值，C71.44％，H7.24％，N17.36％；實(shí)驗(yàn)值，C71.24％，H7.16％，N17.12％。
實(shí)施例186-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮由實(shí)施例13步驟A制備的化合物(1.0g，4.19mmol)和實(shí)施例10步驟B制備的化合物(1.50g，6.29mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱(硅膠60，230-400目，3％MeOH/EtOAc-5％MeOH/EtOAc)洗脫得到標(biāo)題化合物白色，泡沫固體，產(chǎn)量＝781mg(46％)。MS(APCl)(M+1)+＝404；(M-1)+＝402。1H-NMR(DMSO-d6，δ)11.94(s，1H)，9.96(d，1H，J＝13.2Hz)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(t，1H，J＝6.8，8.3Hz)，7.01(m，2H)，6.93(t，1H，J＝7.8，7.1Hz)，6.72(t，1H，J＝7.8，7.1Hz)，3.28(br s，4H)，2.91(m，1H)，2.67(m，2H)，2.61(br s，4H)，2.54(m，2H)，2.22(m，1H)，1.10(d，2H，J＝7.1Hz)，0.98(q，4H，J＝6.3，7.1，8.8Hz)。TLCRf＝0.24(1∶9MeOH∶EtOAc，熒光)。CHNC24H29N5O0.6H2O計(jì)算值，C69.57％，H7.35％，N16.90％；實(shí)驗(yàn)值，C69.22％，H6.92％，N16.58％。
用實(shí)施例1步驟C中描述的方法制備實(shí)施例19和20的1，2-苯并異噻唑類似物。
實(shí)施例196-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-13，3，4，4-五甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽由3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(1.0g，3.91mmol，J.Med.Chem.，1986，29，359)和實(shí)施例11步驟B制備的化合物(1.64g，5.86mmol)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱(硅膠60，230-400目，3∶7己烷∶EtOAc)洗脫得到透明油狀物。該油狀物溶解在二氯甲烷中，溶液用在二噁烷中的4.0N HCl處理沉淀鹽酸鹽，白色無(wú)定形固體，產(chǎn)量＝1.05g(54％)。MS(APCl)(M+1)+＝463。1H-NMR(DMSO-d6，δ)11.20(brs，1H)，8.11(d，1H，J＝8.1Hz)，8.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.57(t，1H，J＝7.1，7.1Hz)，7.44(t，1H，J＝7.3，7.1Hz)，7.21(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04(d，1H，J＝8.3Hz)，4.07(brd，2H，J＝13.4Hz)，3.65(br d，2H，J＝11.5Hz)，3.50(brt，2H，J＝12.2，11.9Hz)，3.37(m，4H)，3.32(s，3H)，3.06(m，2H)，1.07(br s，12H)。TLCRf＝0.49(EtOAc)。CHNC27H34N4OS1.1HCl計(jì)算值，C64.50％，H7.04％，N11.14％；實(shí)驗(yàn)值，C64.05％，H7.07％，N11.00％。
實(shí)施例206-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮由3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(1.0g，3.91mmol)和實(shí)施例12步驟B中制備的化合物(1.48g，5.86mmol)制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物由溶液中沉淀，得到白色，無(wú)定形固體，產(chǎn)量＝1.22g(72％)。MS(APCl)(M+1)+＝435；(M-1)+＝433。1H-NMR(DMSO-d6，δ)9.91(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.52(t，1H，J＝7.3，7.1Hz)，7.40(t，1H，J＝7.1，7.3Hz)，7.00(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，3.41(br s，4H)，2.60(m，9H)，1.01(d，3H，J＝7.1Hz)，0.98(d，6H，J＝8.3Hz)。CHNC25H30N4OS0.8H2O計(jì)算值，C66.87％，H7.09％，N12.48％；實(shí)驗(yàn)值，C66.34％，H6.75％，N12.28％。
實(shí)施例216-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.3-甲基-丁-2-烯酸鄰-甲苯酰胺向冷的鄰-甲苯胺(5.0ml，46.85mmole，1當(dāng)量)在無(wú)水THF和吡啶(2當(dāng)量)中的0.25M溶液中滴加純3，3-二甲基-丙烯酰氯，劇烈攪拌。過(guò)濾反應(yīng)溶液，濾液用EtOAc(等體積)稀釋，用H2O(3×)、1NHCl(2×)、飽和碳酸氫鈉(Na2CO3)(1×)、鹽水(1×)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至固體。標(biāo)題產(chǎn)物和其端烯烴異構(gòu)體的混合物作為1∶1混合物分離。MS(APCl)＝190.1[M+H]+。
B.4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮向3-甲基-丁-2-烯酸鄰-甲苯酰胺(7.27g，38.41mmole，1當(dāng)量)在1，2-二氯苯(50ml)中的溶液中加入氯化鋁(AlCl3)(30.73g，230.49mmole，6當(dāng)量)，加熱到50-70℃。在反應(yīng)達(dá)到約50℃時(shí)，劇烈釋放HCl(g)。在HCl釋放明顯停止后，使反應(yīng)持續(xù)附加10分鐘，隨后冷卻。冷卻反應(yīng)物，傾入冷水中。多相混合物用CH2Cl2(3×100ml)萃取，干燥(MgSO4)，濃縮至橙色油狀物。用MPLC(30％EA/Hex)純化得到上述標(biāo)題化合物(5.357g，28.31mmole，74％收率)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，2.48(s，2H)，2.30(s，3H)，1.32(s，6H)。
C.6-(2-氯-乙?；?-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮向4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(3.545g，18.71mmole，1當(dāng)量)在CS2(200ml)中的溶液中加入氯乙酰氯(2.23ml，28.06mmole，1.5當(dāng)量)，隨后一次加入氯化鋁(9.98g，74.84mmole，4當(dāng)量)。反應(yīng)物回流加熱1小時(shí)，此后，薄層色譜法(TLC)和MS顯示完成反應(yīng)。在冷卻后，傾析溶劑，其余殘余物用冷水仔細(xì)地水解。過(guò)濾出得到的沉淀，在50℃在hivac下干燥得到標(biāo)題化合物褐色固體(4.79g，18.03mmole，96％收率)。在254nm下純度100％；LCMS(APCl)266.3[M+H]+；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.89(bs，1H)，7.81(s，1H)7.67(s，1H)，4.65(s，2H)，2.52(s，2H)，2.32(s，3H)，1.36(s，6H)。
D.6-(2-氯-乙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮向6-(氯甲基羰基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(4.79g，18.03mmole，1.0當(dāng)量)在三氟乙酸(100ml)中的溶液加入三乙基硅烷(7.20ml，45.08mmole，2.5當(dāng)量)，總體加熱到60℃。在2小時(shí)后，TLC(30％EtOAc/己烷(Hex))和MS顯示完成反應(yīng)。冷卻反應(yīng)溶液，傾入冰上，在用CH2Cl2(3×100ml)萃取后，干燥(MgSO4)和濃縮至油狀物，粗產(chǎn)物用MPLC(30％EtOAc/Hex)純化得到標(biāo)題化合物白色固體(3.23g，12.84mmole，71％收率)。在254nm下純度100％；LCMS(APCl)252.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(bs，1H)，6.99(s，1H)，6.89(s，1H)，3.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.98(t，J＝7.3Hz，2H)，2.46(s，2H)，2.21(s，3H)，1.30(s，6H)。
E.6-2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮將6-(氯甲基羰基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.200g，8.739mmole，1.0當(dāng)量)、碳酸鈉(1.158g，10.924mmole，1.25當(dāng)量)、碘化鈉(0.131g，0.874mmole，催化量)和添加的3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(3.353g，13.110mmole，1.5當(dāng)量)在乙腈(35ml)中的多相混合物在微波輔助下加熱至150℃30分鐘。反應(yīng)混合物用水(100ml)、CH2Cl2(100ml)稀釋，分層。水層用CH2Cl2(2×，50ml)萃取，有機(jī)層用硫酸鎂(MgSO4)干燥，濃縮，殘余物用MPLC(25％EA/CH2Cl2----50％EA梯度20分鐘，保持20分鐘----100％EA梯度20分鐘)純化。得到標(biāo)題化合物白色結(jié)晶固體，63％收率，30％回收的原料(6-(2-氯-乙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.90(d，1H，J＝7.94Hz)，7.80(d，1H，J＝7.94Hz)，7.46(t，1H，J＝7.94Hz)，7.34(t，1H，J＝7.94Hz)，7.02(s，1H)，6.91(s，1H)，4.78(s，1H)，3.69-3.55(m，4H)，2.86-2.59(m，8H)，2.45(s，2H)，2.21(s，3H)，1.30(s，6H)。
F.6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，甲磺酸鹽將游離堿(319.77g，0.735mol)溶解在四氫呋喃(3.0升)中，溶液加熱到60℃，在5分鐘內(nèi)加入甲磺酸(74.25g，0.773mol)(注意放熱)，反應(yīng)混合物劇烈攪拌直至冷卻到室溫。收集沉淀，用水(6升)重結(jié)晶。收率＝333克(85％)，1H-NMR(CDCl3，δ)11.69(brs，1H)，7.84(cm，2H)，7.52(cm，1H)，7.48(br s，1H)，7.41(cm，1H)，7.06(br s，1H)，6.96(br s，1H)，4.16(m，2H)，4.00(m，2H)，3.64(m，2H)，3.13-3.28(cm，6H)，2.91(s，3H)，2.45(s，2H)，2.21(s，3H)，1.30(s，6H)。CHN計(jì)算值C26H34N4O4S2C，58.84％；H，6.46％；N，10.56％；S，12.08％；實(shí)驗(yàn)值，C，58.83％；H，6.29％；N，10.44％；S，12.37％。
實(shí)施例222-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮向6-(2-氯-乙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.5當(dāng)量)在二噁烷/H2O(0.03M 1∶1)中的溶液中加入碳酸鈉(2.2當(dāng)量)、碘化鈉(催化量)，和加入的3-哌嗪-1-基苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(1.0當(dāng)量)。反應(yīng)混合物回流加熱24-72小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后濃縮，在H2O和CH2Cl2間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮和經(jīng)色譜法(4∶1 EA/Hex)純化得到標(biāo)題化合物，15-48％收率。
LC/MS柱Phenomenex Develosil Combi-RP-33p，50×4.6mm，長(zhǎng)度150×4.6。
實(shí)施例236-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基哌嗪-1-基)-乙基]-7-氯-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮甲磺酸鹽
A.3-甲基-丁-2-烯酸(3-氯-2-甲基-苯基)-酰胺在0℃將3，3-二乙基丙烯酰氯(21.0mL，0.189mol)緩慢加入3-氯-2-甲基苯胺(20.0mL，0.167mol)和吡啶(17.0mL，0.210mol)在二氯甲烷(210mL)中的溶液中。在1.5h后，通過(guò)緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)停止反應(yīng)。將溶液轉(zhuǎn)移至500mL分液漏斗中，分層。水層用二氯甲烷(2×100mL)反萃取。合并的有機(jī)萃取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑。得到的紫色固體直接使用，無(wú)需純化。MS(APCl)(M+1)＝224.1。
B.7-氯-6-(2-氯-乙?；?-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮將上述步驟A制備的化合物溶解在二氯甲烷(167mL)中，向反應(yīng)混合物以保持溫和回流的速率緩慢加入氯化鋁(91.5g，0.686mol)。在氯化鋁加完后，連接回流冷凝器，反應(yīng)混合物回流加熱。在1.5h后，TLC顯示沒(méi)有殘余原料。緩慢加入氯乙酰氯(20.0mL，0.250mol)，混合物再回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水(1000mL)，用二氯甲烷(4×300mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，用氯化鈉溶液(200mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。得到的固體直接用于下一步驟，無(wú)需純化。MS(APCl)(M+1)+＝300.1，(M+3)+＝302.1。
C.7-氯-6-(2-氯-乙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮將上述步驟B制備的化合物溶解在三氟乙酸(168.0mL)中，向溶液中加入三乙基硅烷(59.0mL，0.369mol)，反應(yīng)混合物在氮?dú)庵屑訜嶂?0℃。在5.5h后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入冰水(350mL)，反應(yīng)燒瓶用甲醇(50mL)清洗?；旌衔飫×覕嚢栊纬沙恋?，過(guò)濾固體，隨后用己烷研制。固體由熱甲基叔丁基醚(MTBE)(600mL)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(36.0345g，0.126mol，75％四步部收率)淺褐色固體。MS(APCl)(M-1)+＝286.1，(M+1)+＝288.1。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.50(br s，1H)，7.06(s，1H)，3.71(t，J＝7.2Hz，2H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，2H)，2.30(s，3H)，1.30(s，6H)。
D.6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氯-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮上述步驟C的產(chǎn)物(5.0016g，17.476mmol)、3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(4.4811g，17.520mmol)、碳酸鉀(4.8299g，34.946mmol)和碘化鉀(0.2903g，1.749mmol)的混合物在乙腈(29.0mL)中在CEM MARS5微波反應(yīng)器中在200℃反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋并過(guò)濾。固體用水和己烷洗滌，得到的固體用MPLC[硅膠，100％二氯甲烷(CH2Cl2)-3％MeOH/CH2Cl2，1小時(shí)，然后保持在3％MeOH/CH2Cl2]純化得到5.6591g，(12.065mmol，69％)標(biāo)題化合物灰白色結(jié)晶固體。LC-MS(APCl)(M-1)+＝469.1，(M+1)+＝471.0。
E.6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氯-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮甲磺酸鹽將甲磺酸(0.139mL，2.142mmol)加入上述步驟D的產(chǎn)物(1.0042g，2.141mmol)在四氫呋喃(THF)(35.0mL)中的熱溶液中。標(biāo)題化合物幾乎立即開(kāi)始結(jié)晶。將反應(yīng)緩慢冷卻到室溫，2小時(shí)后，收集標(biāo)題化合物1.0813g(1.913mmol，89％)細(xì)白色固體。無(wú)需進(jìn)一步純化。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ1.31(s，6H)，2.29(s，3H)，2.44(s，2H)，2.90(s，3H)，3.17-3.29(m，4H)，3.32-3.40(m，2H)，3.70(d，J＝11.3Hz，2H)，3.97(t，J＝12.1Hz，2H)，4.17(d，J＝14.4Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，749-7.55(m，2H)，7.84(t，J＝7.8Hz，2H)，11.67(br s，1H)。元素分析C25H29ClN4OS-CH4O3S計(jì)算值C，55.26；H，5.89；N，9.91；實(shí)驗(yàn)值54.86；H，5.83；N，9.65。
實(shí)施例246-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽A.3-甲基-丁-2-烯酸(3-氟-2-甲基-苯基)-酰胺使用實(shí)施例23步驟A中所述的方法由3-氟-2-甲基苯胺(2.30mL，20.197mmol)和3，3-二甲基丙烯酰氯(2.50mL，22.457)制備標(biāo)題化合物，無(wú)需純化，得到的半固體直接使用。MS(APCl)(M+1)+＝208.1。
B.6-(2-氯-乙?；?-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用實(shí)施例23步驟B的方法由上述步驟A的化合物、氯化鋁(11.04g，82.796mmol)和氯乙酰氯(2.40mL，30.005mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物由熱EtOAc/己烷結(jié)晶，母液用MPLC(硅膠，100％CH2Cl2-3％MeOH/CH2Cl2，1小時(shí)，隨后保持在3％MeOH/CH2Cl2)純化。通過(guò)LC-MS兩批量相同，合并得到4.6617g(16.430mmol，81％總共三步)標(biāo)題化合物白色固體。MS(APCl)(M+1)+＝284.2。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.7.9(d，J＝7.3Hz 1H)，7.74(brs，1H)，4.69(d，J＝3.2Hz，2H)，2.50(s，2H)，2.20(s，3H)，1.34(s，6H)。
C.6-(2-氯-乙基)-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮采用實(shí)施例23步驟C中所述的方法，由6-(2-氯-乙?；?-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(46.56g，0.164mol)、三乙基硅烷(55.0mL，0.344mol)和三氟乙酸(78.0mL)制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)用冰水(400mL)猝滅，燒瓶用甲醇(70mL)清洗。形成白色固體，過(guò)濾固體，用己烷洗滌。固體由熱乙腈/MTBE重結(jié)晶得到19.7280g(73.137mmol，45％)標(biāo)題化合物白色固體。MS(APCl)(M+1)+＝270.1；(M+3)+＝272.0。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ1.29(s，6H)，2.14(d，J＝1.8Hz，3H)，2.45(s，2H)，3.04(t＝7.3Hz，2H)，3.68(t，J＝7.3Hz，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(s，1H)。
D.6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽將6-(2-氯-乙基)-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.7499g，2.780mmol)、3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.7834g，3.036mmol)、碳酸鉀(0.8456g，6.118mmol)和碘化鉀(0.0495g，0.298mmol)的混合物在乙腈(7.0mL)中在CEM MARS5微波反應(yīng)器中在150℃反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(70mL)稀釋，用二氯甲烷(2×75mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓除去溶劑。得到的固體用MPLC純化(固體用水和己烷洗滌)。得到的固體用MPLC(硅膠，100％CH2Cl2-3％MeOH/CH2Cl2，1H，然后保持在3％MeOH/CH2Cl2)純化得到標(biāo)題化合物和步驟C產(chǎn)物混合物。該混合物溶解在二氯甲烷中，緩慢加入在二噁烷中的4M鹽酸直至產(chǎn)物沉淀。分離標(biāo)題化合物(0.3137g，0.660mmol，53％總共兩個(gè)步驟)白色固體。MS(APCl)(M+1，游離堿)+＝439.2。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ1.29(s，6H)，2.12(d，J＝1.6Hz，3H)，2.44(s，2H)，3.19(s，4H)，3.32(s，2H)，3.59(s，2H)，4.17(m，4H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.84(t，J＝8.8Hz，2H)，13.2(brs，1H)。元素分析C24H27FN4OS.HCl.0.75H2O.0.10CH2Cl2計(jì)算值58.24；H，6.02；N，11.27；H2O，2.72，實(shí)驗(yàn)值57.84；H，6.17；N，10.98；H2O，2.57.
實(shí)施例256-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮甲磺酸鹽A.6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮實(shí)施例24步驟C的產(chǎn)物(2.2896g，8.488mmol)、3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(2.4295g，8.489mmol)、碳酸鉀(2.3472g，16.983mmol)和碘化鉀(0.1406g，0.847mmol)的混合物在乙腈(14.0mL)中在CEM MARS5微波反應(yīng)器中在175℃反應(yīng)20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水稀釋，過(guò)濾得到的固體，用水和己烷洗滌。LC-MS測(cè)定固體純度＞98％。白色固體在真空下在50℃干燥得到3.2518g(7.185mmol，85％)標(biāo)題化合物白色固體。LC-MS＞98％純。MS(APCl)(M+1)+＝453.2。
B.6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮甲磺酸鹽將甲磺酸(0.144mL，2.219mmol)加入上述步驟A的產(chǎn)物(1.0054g，2.221mmol)在THF(25.0mL)中的溶液。標(biāo)題化合物立即開(kāi)始結(jié)晶，反應(yīng)混合物緩慢冷卻到室溫。3小時(shí)后，過(guò)濾固體得到1.1945g(2.177mmol，98％)標(biāo)題化合物細(xì)白色固體。LC-MS(APCl)(M+1，游離堿)+＝452.8。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ1.29(s，6H)，1.79-1.89(m，1H)，2.11(d，J＝1.4Hz，3H)，2.44(s，2H)，2.89(s，3H)，3.15-3.26(m，5H)，3.58-3.78(m，8H)，3.92-4.03(m，2H)，4.09-4.19(m，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，11.67(br s，1H)。元素分析C25H29FN4OS.CH4O3S計(jì)算值C，56.91；H，6.06；N，11.66.實(shí)驗(yàn)值C，56.60；H，6.07；N，9.91。
實(shí)施例266-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.3-甲基-丁-2-烯酸(2-乙基-苯基)-酰胺采用實(shí)施例5A所述的方法由2-乙基苯胺和3，3-二甲基丙烯酰氯制備。在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)204[M+H]+。
B.8-乙基-4，4-二甲基-34-二氫-1H-喹啉-2-酮采用實(shí)施例5B的制備方法，由實(shí)施例26A制備。在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)204[M+H]+。
C.6-(2-氯-乙?；?-8-乙基-4.4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮采用實(shí)施例1A所述的方法由實(shí)施例26B的標(biāo)題化合物制備，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)280[M+H]+。
D.6-(2-氯-乙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮采用實(shí)施例1B的制備方法，由實(shí)施例26C的標(biāo)題化合物制備。在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)266[M+H]+。
E.6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮采用實(shí)施例25A的制備方法，由實(shí)施例26D的標(biāo)題化合物和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽制備。在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)273[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.23(t，J＝7.62Hz，3H)1.31(s，6H)2.46(s，2H)2.53(q，J＝7.68Hz，2H)2.61-2.72(m，2H)2.72-2.88(m，6H)3.60(s，4H)6.93(d，J＝1.95Hz，1H)7.03(d，J＝1.76Hz，1H)7.32-7.39(m，2H)7.45(d，J＝7.81Hz，1H)7.81(d，J＝8.21Hz，1H)7.90(d，J＝7.81Hz，1H)。CHNC26H32N4O1S1計(jì)算值C69.61％，H7.19％，N12.49％；實(shí)驗(yàn)值，C69.51％，H7.32％，N12.30％。
實(shí)施例276-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽A.3-甲基-丁-2-烯酸(2-氯-苯基)-酰胺采用實(shí)施例5A所述的方法，由2-氯苯胺和3，3-二甲基丙烯酰氯制備。1H NMR(400mHz，氯仿)δppm 1.92(s，3H)2.22(s，3H)5.76(s，1H)6.99(t，J＝7.82Hz，1H)7.25(t，J＝7.82Hz，1H)7.34(d，J＝8.06Hz，1H)7.53(s，1H)8.43(d，J＝7.82Hz，1H)。
B.8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮采用實(shí)施例5B的制備方法，由實(shí)施例27A的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(400mHz，氯仿)δppm 1.32(s，6H)2.49(s，2H)6.98(t，J＝7.93Hz，1H)7.20(d，J＝7.81Hz，1H)7.24(dd，J＝9.40，1.34Hz，1H)7.88(s，1H)。
C.8-氯-6-(2-氯-乙?；?-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用實(shí)施例5C的制備方法，由實(shí)施例27B的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.37(s，6H)2.54(s，2H)4.60(s，2H)7.84(s，1H)7.86(s，1H)8.01(s，1H)。
D.8-氯-6-(2-氯-乙基)-4，4-二甲基-3.4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用實(shí)施例1B的制備方法，由實(shí)施例27C標(biāo)題化合物制備。在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)273[M+H]+。
E.6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例25A的制備方法，由實(shí)施例27D標(biāo)題化合物和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽制備，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)455[M+H]+。1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δppm 1.22(s，6H)2.37(s，2H)2.99-3.07(m，2H)3.33-3.50(m，5H)3.57-3.67(m，2H)4.02-4.12(m，2H)7.20(d，J＝1.71Hz，1H)7.26(d，J＝1.71Hz，1H)7.42-7.47(m，1H)7.54-7.59(m，1H)8.09(d，J＝8.30Hz，1H)8.11(d，J＝8.30Hz，1H)9.55(s，1H)11.01(s，1H)。CHNC24H27N4O1S11.20HCl計(jì)算值，C57.79％，H5.70％，N11.23％；實(shí)驗(yàn)值，C58.10％，H5.78％，N10.84％。
實(shí)施例28
6-[2-(4-苯并[d]異唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3.4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例25A的制備方法，由實(shí)施例26D標(biāo)題化合物和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽制備，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)433[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.23(t，J＝7.62Hz，3H)1.31(s，6H)2.45(s，2H)2.53(q，J＝7.55Hz，2H)2.61-2.70(m，2H)2.70-2.83(m，6H)3.56-3.67(m，4H)6.92(d，J＝1.76Hz，1H)7.02(d，J＝1.76Hz，1H)7.21(ddd，J＝8.06，6.40，1.56Hz，1H)7.39(s，1H)7.43-7.50(m，2H)7.68(d，J＝8.01Hz，1H)。CHNC26H32N4O1S10.51CH2Cl2計(jì)算值，C66.91％，H6.99％，N11.77％；實(shí)驗(yàn)值，C66.57％，H7.20％，N11.88％。
采用實(shí)施例25A的方法，用實(shí)施例21D的標(biāo)題化合物和合適的芳基哌嗪類似物得到實(shí)施例29-38。
實(shí)施例296-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)419[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)2.20(s，3H)2.45(s，2H)2.60-2.68(m，2H)2.69-2.81(m，6H)3.57-3.65(m，4H)6.90(d，J＝1.22Hz，1H)7.01(d，J＝1.47Hz，1H)7.21(ddd，J＝8.06，6.35，1.71Hz，1H)7.33(s，1H)7.43-7.50(m，2H)7.68(d，J＝8.06Hz，1H).CHNC25H30N4O2計(jì)算值，C71.74％，H7.32％，N13.39％；實(shí)驗(yàn)值，C71.30％，H7.14％，N13.11％。
實(shí)施例306-{2-[4-(5-甲氧基-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用4-(5-甲氧基-苯并[a]異噻唑-3-基)-哌嗪(J.Med.Chem.，1991，34，3316)，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)465[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)8 ppm 1.31(s，6H)2.22(s，3H)2.46(s，2H)2.63-2.73(m，2H)2.74-2.85(m，6H)3.51-3.65(m，4H)3.89(s，3H)6.92(s，1H)7.03(d，J＝1.37Hz，1H)7.14(dd，J＝8.79，2.34Hz，1H)7.25(d，J＝2.54Hz，2H)7.43(s，1H)7.68(d，J＝8.79Hz，1H)。
實(shí)施例316-{2-[4-(7-甲氧基-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用4-(7-甲氧基-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪(J.Med.Chem.，1991，34，3316)，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)465[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，6H)2.23(s，3H)2.45(s，2H)2.61-2.70(m，2H)2.71-2.81(m，6H)3.54-3.64(m，4H)3.96(s，3H)6.82(d，J＝7.61Hz，1H)6.91(s，1H)7.02(s，1H)7.29(t，J＝7.91Hz，1H)7.47(d，J＝7.81Hz，1H)7.81(s，1H)。
實(shí)施例326-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)453[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)8 ppm 1.32(s，6H)2.22(s，3H)2.47(s，2H)2.61-2.96(m，8H)3.50-3.80(m，4H)6.92(s，1H)7.03(s，1H)7.33(s，1H)7.48-7.57(m，1H)7.75(dd，J＝8.91，4.76Hz，1H)。
實(shí)施例336-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)437[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，6H)2.22(s，3H)2.46(s，2H)2.65(m，2H)2.73(s，3H)2.78(m，3H)3.57(s，4H)6.90(d，J＝1.22Hz，1H)7.01(d，J＝1.46Hz，1H)7.22(dd，J＝9.03，2.68Hz，1H)7.33(dd，J＝8.30，2.20Hz，1H)7.40(dd，J＝9.03，3.66Hz，1H)7.48(s，1H)。
實(shí)施例346-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪(EP-494817A1)，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)437[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，6H)2.22(s，3H)2.46(s，2H)2.62-2.68(m，2H)2.70-2.81(m，6H)3.54-3.64(m，4H)6.90(d，J＝1.22Hz，1H)6.97(td，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.01(d，J＝1.46Hz，1H)7.13(dd，J＝8.54，1.95Hz，1H)7.52(s，1H)7.63(dd，J＝8.79，5.12Hz，1H)。
實(shí)施例356-{2-[4-(5-氯-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用4-(5-氯-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪(J.Med.Chem.，1986，29，359)，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)453[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)2.21(s，3H)2.45(s，2H)2.60-2.68(m，2H)2.68-2.81(m，6H)3.52-3.62(m，4H)6.89(s，1H)7.00(s，1H)7.35-7.48(m，3H)7.65(d，J＝1.71Hz，1H)。
實(shí)施例366-{2-[4-(7-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用4-(7-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)453[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，6H)2.21(s，3H)2.46(s，2H)2.61-2.69(m，2H)2.71-2.81(m，6H)3.54-3.64(m，4H)6.91(s，1H)7.02(s，1H)7.10-7.18(m，1H)7.29-7.40(m，2H)7.68(d，J＝8.06Hz，1H)。
實(shí)施例376-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用4-(6-甲基-苯并[d]異唑-3-基)-哌嗪，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)433[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)2.20(s，3H)2.45(s，2H)2.46(s，3H)2.60-2.66(m，2H)2.69-2.73(m，4H)2.73-2.79(m，2H)3.56-3.62(m，4H)6.89(d，J＝1.22Hz，1H)6.99-7.03(m，2H)7.23(s，1H)7.34(s，1H)7.53(d，J＝8.30Hz，1H)。
實(shí)施例38
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮使用4-(6-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪(FR-2761067A1)，在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)452[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.30(s，6H)1.99-2.26(m，10H)2.45(s，2H)2.57-2.65(m，4H)2.74-2.80(m，2H)3.12-3.24(m，3H)6.90(s，1H)7.01(s，1H)7.15(td，J＝8.67，2.20Hz，1H)7.37(s，1H)7.56(dd，J＝8.18，2.08Hz，1H)7.94(dd，J＝8.91，4.76Hz，1H)。
實(shí)施例32的標(biāo)題化合物如實(shí)施例39-44制備中所述進(jìn)行N-烷基化。
實(shí)施例396-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1，4，4，8-四甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽向6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1當(dāng)量)在無(wú)水THF中的溶液中加入叔丁醇鉀(1.5當(dāng)量)，總體加熱到40℃10分鐘。向攪拌溶液中加入碘甲烷(1.5當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在密封瓶中加熱到60℃16小時(shí)。在冷卻后，反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋，分層。水層用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)有機(jī)層，濃縮，殘余物用色譜法(4％MeOH/DCM)純化。在用1N HCl乙醚(Et2O)溶液處理時(shí)，產(chǎn)物是分離的1，4-二噁烷溶液。在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)467[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.23(s，6H)2.31(s，3H)2.38(s，2H)3.11-3.32(m，8H)3.52-3.64(m，2H)4.01-4.10(m，2H)4.10-4.24(m，2H)6.96(d，J＝4.15Hz，2H)7.30(td，J＝8.55，2.20Hz，1H)7.45(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.79(dd，J＝9.04，4.64Hz，1H)13.45(s，1H)。
以6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮和合適烷基鹵化物為原料，根據(jù)實(shí)施例39所述的方法制備實(shí)施例40-44的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例401-乙基-6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)481[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.09(t，J＝7.20Hz，3H)1.24(s，6H)2.29(s，3H)2.35(s，2H)3.13-3.28(m，6H)3.54-3.63(m，2H)3.95(q，J＝7.08Hz，2H)4.01-4.08(m，2H)4.12-4.21(m，2H)6.94(d，J＝1.47Hz，1H)6.98(d，J＝1.95Hz，1H)7.30(td，J＝8.61，2.32Hz，1H)7.44(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H)7.79(dd，J＝8.79，4.64Hz，1H)13.40(s，1H)。
實(shí)施例416-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4.4，8-三甲基-1-丙基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)495[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.84(t，J＝7.45Hz，3H)1.24(s，6H)1.48(hextet，J＝7.42Hz，2H)2.29(s，3H)2.35(s，2H)3.13-3.28(m，6H)3.59(d，J＝11.23Hz，2H)3.77-3.86(m，2H)4.04(d，J＝14.41Hz，2H)4.11-4.12(m，2H)6.93(d，J＝1.71Hz，1H)6.97(d，J＝1.71Hz，1H)7.30(td，J＝8.61，2.32Hz，1H)7.44(dd，J＝8.91，2.32Hz，1H)7.79(dd，J＝8.91，4.52Hz，1H)13.39(s，1H)。
實(shí)施例426-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-異丙基-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)495[M+H]+。
實(shí)施例436-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基-1-甲氧基甲基-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)497[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.27(s，6H)2.28(s，3H)2.37(s，2H)3.13-3.28(m，8H)3.50(t，J＝5.74Hz，2H)3.59(d，J＝11.23Hz，2H)4.01-4.20(m，6H)6.93(s，1H)6.98(d，J＝1.22Hz，1H)7.30(td，J＝8.61，2.32Hz，1H)7.44(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.79(dd，J＝8.79，4.64Hz，1H)13.39(s，1H)。
實(shí)施例441-(2-乙氧基-乙基)-6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)525[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.94(t，J＝6.96Hz，3H)1.22(s，6H)2.23(s，3H)2.32(s，2H)3.07-3.22(m，6H)3.26(q，J＝6.92Hz，2H)3.47(t，J＝5.86Hz，2H)3.54(d，J＝11.23Hz，2H)3.96-4.16(m，6H)6.87(s，1H)6.93(s，1H)7.25(td，J＝8.55，2.20Hz，1H)7.39(dd，J＝8.91，2.32Hz，1H)7.74(dd，J＝8.79，4.40Hz，1H)13.34(s，1H)。
實(shí)施例456-[2-(4-苯并[B]噻吩-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例2中描述的方法，由1-苯并[b]噻吩-3-基哌嗪鹽酸鹽(500mg，1.96mmol；J.Med.Chem.，1992，35，2712)和6-(2-氯乙基)-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(658mg，2.94mmol)制備。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，EtOAc)洗脫得到橙色油狀物，將其溶解于EtOAc中，溶液用在二噁烷中的4.0N HCl處理，沉淀鹽酸鹽灰白色，無(wú)定形固體，產(chǎn)量＝262mg(30％)。MS(APCl)(M+1)+＝406；(M-1)+＝404。1H-NMR(DMSO-d6，δ)10.51(br s，1H)，10.09(s，1H)，7.92(d，1H，J＝6.6Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37(m，2H)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，3.64(m，4H)，3.35(m，4H)，3.06(m，5H)，2.55(dd，1H，J＝5.9，6.1Hz)，2.20(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，1.17(d，3H，J＝7.1Hz)。CHNC24H27N3O 1HCl計(jì)算值，C65.22％，H6.38％，N9.51％；實(shí)驗(yàn)值，C64.76％，H6.50％，N9.07％。旋光度[a]25D＝-4.16°(DMSO，c＝4.81mg/ml)。
實(shí)施例466-[2-(4-苯并[B]噻吩-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例3中所述的方法，由1-苯并[b]噻吩-3-基哌嗪鹽酸鹽(600mg，2.06mmol；J.Med.Chem.，1992，35，2712)和6-(2-氯乙基)-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(692mg，3.09mmol)制備。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，EtOAc)洗脫得到黃色結(jié)晶固體，產(chǎn)量＝319mg(38％)。MS(APCl)(M+1)+＝406；(M-1)+＝404。1H-NMR(DMSO-d6，δ)9.98(s，1H)，7.87(d，1H，J＝6.6Hz)，7.69(d，1H，J＝6.6Hz)，7.33(m，2H)，7.04(s，1H)，6.98(d，1H，J＝7.6Hz)，6.87(s，1H)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，3.03(m，4H)，2.65(m，10H)，2.17(dd，1H，J＝7.1，6.8Hz)，1.14(d，3H，J＝6.8Hz)。CHNC24H27N3OS計(jì)算值，C71.08％，H6.71％，N10.36％；實(shí)驗(yàn)值，C70.82％，H6.92％，N10.13％。旋光度[α]25D＝+4.40(DMSO，c＝10mg/ml)。手性HPLCChiralCel OD-H，5m，250×4.6mm；移動(dòng)相，IPA/己烷；流量，0.30ml/min；峰RT＝47.61min(99.96％)。
實(shí)施例476-{2-[4-(6-氟苯并[B]噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法，由1-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基哌嗪鹽酸鹽(562mg，2.06mmol；J.Med.Chem.，1992，35，2712)和6-(2-氯乙基)-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(692mg，3.09mmol)制備。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，2％MeOH/EtOAc)洗脫得到油狀物，它在靜置時(shí)結(jié)晶，產(chǎn)量＝258mg(30％)。MS(APCl)(M+1)+＝424；(M-1)+＝422。1H-NMR(CDCl3，δ)7.64(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(m，3H)，6.65(d，1H，J＝7.8Hz)，6.55(s，1H)，3.15(m，5H)，2.77(m，9H)，2.39(dd，1H，J＝7.3，7.3Hz)，1.28(d，3H，J＝7.1Hz).CHNC24H26FN3OS計(jì)算值，C68.06％，H6.19％，N9.92％；實(shí)驗(yàn)值，C67.80％，H6.12％，N9.57％。旋光度[α]25D＝-0.8°(CH2Cl2，c＝5mg/ml)。手性HPLCChiralCel OD-H，5m，250×4.6mm；移動(dòng)相，IPA/己烷；流量，0.30ml/min；峰RT＝32.41min(99.97％)。
實(shí)施例486-{2-[4-(6-氟苯并[B]噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例3中所述的方法，由1-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基哌嗪鹽酸鹽(562mg，2.06mmol；J.Med.Chem.，1992，35，2712)和6-(2-氯乙基)-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(692mg，3.09mmol)制備。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，2％MeOH/EtOAc)洗脫得到油狀物，它在靜置時(shí)結(jié)晶，用冷丙酮洗滌，產(chǎn)量＝180mg(21％)。MS(APCl)(M+1)+＝424；(M-1)+＝422。1H-NMR(CDCl3，δ)7.64(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(m，3H)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，6.56(s，1H)，3.15(m，5H)，2.78(m，9H)，2.39(dd，1H，J＝7.3，7.3Hz)，1.29(d，3H，J＝7.1Hz)。CHNC24H26FN3OS計(jì)算值，C68.06％，H6.19％，N9.92％；實(shí)驗(yàn)值，C67.86％，H6.18％，N9.78％。旋光度[α]25D＝+3.2°(CH2Cl2，c＝5mg/ml)。手性HPLCChiralCel OD-H，5m，250×4.6mm；移動(dòng)相，IPA in己烷；流量，0.30ml/min；峰RT＝34.51min(99.97％)。
實(shí)施例496-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(3-氯-丙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮將4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(10g，57.1mmol)溶解在60ml二硫化碳中，緩慢加入氯化鋁(15.0g，112mmol)和3-氯丙酰氯(7.0mL，84.4mmol)。反應(yīng)物加熱到回流，攪拌3小時(shí)。傾析二硫化碳，反應(yīng)燒瓶在冰浴中冷卻。緩慢加入冰和水直至所有氯化鋁反應(yīng)，形成沉淀。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，過(guò)濾出沉淀，用大量水洗滌。真空干燥6-(3-氯-丙?；?-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(14.34g)。MS(APCl)266[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮將6-(3-氯-丙?；?-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(6.0g)溶解在三氟乙酸(13.9mL)中，冷卻到0℃，緩慢加入三乙基硅烷(10.8mL)，混合物在室溫下攪拌3天。將混合物傾入冰水中，用己烷分層，劇烈攪拌30分鐘。過(guò)濾出生成的沉淀，用水洗滌，真空干燥得到6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。收率100％；MS(APCl)252[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮將無(wú)水碳酸鈉(0.160g)在10mL水中稀釋，加入6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.300g，1.19mmol)、3-哌嗪-1-基-苯并異噻唑(0.390g，1.78mmol)和乙腈(10mL)?；旌衔锘亓鲾嚢?8小時(shí)，在冷卻1小時(shí)后，溶液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機(jī)萃取物用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，濃縮和真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.030g)。MS(APCl)435[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.4(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(t，J＝8.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.95(dd，J＝1.7，1.9Hz，1H)，6.66(d，J＝7.81Hz，1H)，3.55(s，4H)，2.66(s，4H)，2.58(t，J＝7.5，7.8Hz，2H)，2.44(s，4H)，1.81(m，2H)，1.28(s，6H)。
實(shí)施例506-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(2.50g)、6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.0g，7.94mmol)和3-哌嗪-1-基-吲唑鹽酸鹽(2.0g，8.38mmol)制備6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.200g6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)418[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.3(s，1H)，7.0(m，3H)，6.62(d，J＝7.81Hz，1H)，3.4(s，4H)，2.6(m，5H)，2.44(s，3H)，1.84(m，2H)，1.54(s，2H)，1.28(s，6H)。
實(shí)施例516-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.7-氯-6-(3-氯-丙?；?-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟A中所述的一般方法，用7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.00g，4.77mmol)、氯化鋁(2.54g，19.1mmol)和3-氯丙酰氯(0.47mL，5.66mmol)制備7-氯-6-(3-氯-丙?；?-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。以76％的收率得到7-氯-6-(3-氯-丙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)300[M+H]+。
B.7-氯-6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟B中所述的一般方法，用7-氯-6-(3-氯-丙?；?-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.05g，3.49mmol)、三氟乙酸(1.86mL，24.1mmol)和三乙基硅烷(0.939mL，5.88mmol)制備7-氯-6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。以26％的收率得到7-氯-6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.260g)。MS(APCl)286[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(0.097g)、7-氯-6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.200g，0.698mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.229g，1.04mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.084g 7-氯-6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)469[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.4(t，J＝8.1Hz，1H)，7.3(t，J＝8.1Hz，1H)，7.1(s，1H)，6.76(s，1H)，3.57(s，4H)，2.7(m，6H)，2.45(t，J＝7.1，7.5Hz，3H)，2.43(s，3H)，1.84(m，2H)，1.27(s，6H)。
實(shí)施例526-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(0.022g)、7-氯-6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.046g，0.162mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(0.033g，0.162mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.014g 7-氯-6-[3-(4-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)453[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.6(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8，8.5Hz，2H)，7.13(t，J＝6.8，7.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.74(s，1H)，3.5(s，4H)，2.66(m，6H)，2.6(s，4H)，1.77(m，2H)，1.25(s，6H)。
實(shí)施例53
6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(3-氯-丙?；?-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟A中所述的一般方法，用4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(10.0g，62.0mmol)、氯化鋁(15.0g，112.5mmol)和3-氯丙酰氯(7.2mL，86.8mmol)制備6-(3-氯-丙?；?-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。以50％的收率得到6-(3-氯-丙酰基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(7.79g)。MS(APCl)251[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟B中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙?；?-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(5.0g，19.8mmol)、三氟乙酸(9.0mL，116.8mmol)和三乙基硅烷(9.52mL，59.6mmol)制備6-(3-氯-丙基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮以100％的收率得到6-(3-氯-丙基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)238[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(0.50g)、6-(3-氯-丙基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.300g，1.42mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.62g，2.83mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。得到的沉淀用大量的水和乙腈洗滌，真空干燥得到0.315g 6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)，421[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.4(t，J＝7.56Hz，1H)，7.3(t，J＝7.3，7.81Hz，1H)，7.0(s，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，3.5(t，J＝4.39，4.88Hz，4H)，3.04(m，1H)，2.6(m，7H)，2.35(m，3H)，1.8(m，2H)，1.26(d，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例546-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(0.450g)、6-(3-氯-丙基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.300g，1.42mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(0.578g，2.84mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.185g 6-[3-(4-1，2-苯并異唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)，405[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.6(d，J＝8.1Hz，2H)，7.4(m，2H)，7.15(m，1H)，6.99(s，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，3.5(t，J＝4.8，5.1Hz，3H)，3.09(m，1H)，2.66(m，8H)，2.4(m，3H)，1.8(m，2H)，1.26(d，J＝6.83Hz，3H)。
實(shí)施例556-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(5.79g)、6-(3-氯-丙基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(3.73g，15.7mmol)和3-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽(2.5g，10.5mmol)制備6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.547g 6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)404[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.0(m，3H)，6.6(d，J＝7.81Hz，1H)，3.4(m，5H)，3.04(m，2H)，2.6(t，J＝4.4，5.6Hz，3H)，2.57(t，J＝7.56，7.81Hz，2H)，2.39(m，3H)，1.8(m，2H)，1.26(d，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例566-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(3-氯-丙?；?-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟A中的一般方法，用3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(4.0g，15.89mmol)、氯化鋁(6.4g，48mmol)和3-氯丙酰氯(1.85mL，22.3mmol)制備6-(3-氯-丙?；?-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。以100％的收率得到6-(3-氯-丙?；?-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)266[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟B中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙?；?-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H喹啉-2-酮(5.0g，18.8mmol)、三氟乙酸(10.1mL，131mmol)和三乙基硅烷(9.0mL，56.3mmol)制備6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。以100％的收率得到6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(4.99g)。MS(APCl)252[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(0.357g)、6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.500g，1.99mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.566g，2.58mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。生成的固體用大量水和乙腈洗滌，真空干燥得到0.0991g 6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)435[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.4(t，J＝7.1，7.3Hz，1H)，7.3(t，J＝7，8.1Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.95(s，1H)，6.59(d，J＝7.81Hz，1H)，3.5(t，J＝4.6，4.8Hz，4H)，2.73(s，2H)，2.6(t，J＝4.6，4.88Hz，3H)，2.5(t，J＝7.5，7.8Hz，3H)，2.4(t，J＝7.3，7.56Hz，2H)，1.8(m，2H)，1.16(s，6H)。
實(shí)施例576-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(0.358g)、6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.500g，1.99mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(0.525g，2.58mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.144g 6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)，419[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，7.1(m，1H)，6.96(s，1H)，6.94(s，1H)，6.6(d，J＝7.81Hz，1H)，3.5(t，J＝4.88Hz，4H)，2.73(s，2H)，2.5-2.6(m，6H)，2.4(t，J＝7.3，7.5Hz，2H)，1.8(m，2H)，1.16(s，6H)。
實(shí)施例586-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例23中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(6.0g)、6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.69g，6.71mmol)和3-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽(2.0g，8.38mmol)制備6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.308g 6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)418[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，7.7(d，J＝8.3Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.3(m，2H)，7-7.2(m，1H)，6.97(s，1H)，6.95(s，1H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，3.47(s，4H)，2.73(s，2H)，2.65(s，3H)，2.6(t，J＝7.8Hz，2H)，2.4(s，2H)，1.8(s，2H)，1.59(s，1H)，1.16(s，6H)。
實(shí)施例596-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(3-氯-丙酰基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟A所述的一般方法，使用3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(10.0g，662mmol)、氯化鋁(16g，120mmol)和3-氯丙酰氯(7.20mL，86.7mmol)制備6-(3-氯-丙?；?-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。以100％的收率得到6-(3-氯-丙?；?-3-甲基-3，4-二氫-1H喹啉-2-酮。MS(APCl)252[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟B中所述的一般方法，使用6-(3-氯-丙?；?-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(5.50g，21.8mmol)、三氟乙酸(10.5mL，136mmol)和三乙基硅烷(9.0mL，56.0mmol)制備6-(3-氯-丙基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。以100％的收率得到6-(3-氯-丙基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(4.99g)。MS(APCl)238[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(2.33g)、6-(3-氯-丙基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.00g，8.41mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(2.33g，16.8mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。生成的固體用大量水和乙腈洗滌，真空干燥得到0.452g 6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)421[M+H]+；m.p212℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.05Hz，1H)，7.40(t，J＝7.32，7.56Hz，1H)，7.30(t，J＝7.32，7.56Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.63(d，J＝8.30Hz，1H)，3.54(s，4H)，2.9(dd，J＝5.13，4.88Hz，1H)，2.56-2.71(m，8H)，2.4(t，J＝7.08，8Hz，2H)，1.8-1.85(m，2H)，1.24(d，J＝6.58Hz，3H)。
實(shí)施例606-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(0.68g)、6-(3-氯-丙基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.17g，4.92mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(1.30g，6.39mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。殘余物用二氯乙烷萃取，用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，濃縮得到0.208g 6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)405[M+H]+；m.p.185-187℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.64(s，1H)，7.4(m，2H)，7.16(m，1H)，6.97(s，2H)，6.6(m，1H)，3.5(t，J＝4.39Hz，4H)，2.9(dd，J＝5.13，5.37Hz，1H)，2.5-2.7(m，8H)，2.4(t，J＝7.3，7.5Hz，2H)，1.7-1.8(m，2H)，1.24(d，J＝6.58Hz，3H)。
實(shí)施例616-{3-[4-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基}-丙基}-3-甲基-3，4-DIHYDRO-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鈉(7.0g)、6-(3-氯-丙基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(3.73g，15.7mmol)和3-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽(2.5g，10.47mmol)制備6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.74g 6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)404[M+H]+。1HNMR(400mHz，DMSO-d6)δ11.9(s，1H)，9.9(s，1H)，7.6(d，J＝8.05Hz，1H)，7.28(d，J＝8.30Hz，1H)，7.19(m，3H)，6.88(m，3H)，6.68(d，J＝7.81，1H)，3.26(s，4H)，2.80(dd，J＝5.86，6.0Hz，1H)，2.4-2.58(m，8H)，2.27(t，J＝7.08Hz，2H)，1.66(t，J＝7.08，7.32Hz)，1.04(d，J＝6.59Hz，3H)。
實(shí)施例626-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(0.754g)、6-(3-氯-丙基)-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.4318g，1.82mmol，在US 5,350,747中由4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮制備)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.597g，2.72mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。生成的固體用大量水和乙腈洗滌，真空干燥得到0.600g6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)421.2[M+H]+。CHNC24H28N4O1S1計(jì)算值，C68.54％，H6.71，N13.32％；實(shí)驗(yàn)值，C68.07％，H6.78％，N12.86％。
實(shí)施例636-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基-3.4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(0.873g)、6-(3-氯-丙基)-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.500g，2.10mmol在US5,350,47中4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮制備)和3-哌嗪-1-基苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.692g，3.16mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。生成的沉淀用大量水和乙腈洗滌，真空干燥得到0.256g6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)421.2[M+H]+。CHNC24H28N4O1S1計(jì)算值，C68.54％，H6.71，N13.32％；實(shí)驗(yàn)值，C68.24％，H6.80％，N13.01％。
實(shí)施例646-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(0.762g)、6-(3-氯-丙基)-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.1308g，0.550mmol)和3-哌嗪-1-基苯并[d]異噁唑(0.264g，1.10mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基-3，4-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.027g 6-[3(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。MS(APO)405.2[M+H]+。
實(shí)施例656-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(0.537g)、6-(3-氯-丙基)-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.0923g，0.388mmol)和3-哌嗪-1-基苯并[d]異噁唑(0.186g，0.776mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.049g 6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)(M+H)+405.2。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ。
實(shí)施例666-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(3-氯-丙酰基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟A所述的一般方法，使用7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.00g，5.18mmol)、氯化鋁(2.76g，20.7mmol)和3-氯丙酰氯(0.664mL，7.76mmol)制備6-(3-氯-丙酰基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。以84％的收率得到6-(3-氯-丙?；?-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H喹啉-2-酮(1.23g)。MS(APCl)284.1[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟B中所述的一般方法，使用6-(3-氯-丙?；?-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.23g，4.34mmol)、三氟乙酸(2.09mL，25.9mmol)和三乙基硅烷(1.73mL，10.8mmol)制備6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。以98％的收率得到6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.15g)。MS(APCl)270.1[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(1.20g)、6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.384g，1.42mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.63g，2.87mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.365g 6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。純度100％，在254nm；MS(APCl)453.1[M+H]+。
實(shí)施例67
6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(3-氯-丙基)-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在氮?dú)庵泻?℃，將6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(實(shí)施例66B，0.768g，2.85mmol)加入NaH(60％的油懸浮液，0.137g，3.43mmol)在THF中中的攪拌懸浮液中。在0℃滴加入甲基碘(0.62ml，9.96mmol)，溫?zé)岬绞覝?，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水猝滅，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用鹽水洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)萃取物，濃縮。真空干燥固體以90％的收率得到6-(3-氯-丙基)-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H喹啉-2-酮(0.7266g)。MS(APCl)284.1[M+H]+。
B.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(1.06g)、6-(3-氯-丙基)-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.7266g，2.56mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.842g，3.84mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.120g 6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。通過(guò)將固體溶解在THF和MeOH中和加入1當(dāng)量甲磺酸制備甲磺酸鹽。過(guò)濾出沉淀，用乙醚洗滌得到6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮甲磺酸鹽。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)467.2[M+H]+。
實(shí)施例681-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮A.6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉在0℃，向6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(實(shí)施例66B，0.768g，2.85mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中經(jīng)添加漏斗緩慢加入BH3.THF(1M，38ml)。溫?zé)岬绞覝?，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用含水碳酸氫鈉猝滅，攪拌4小時(shí)。過(guò)濾出沉淀，濾液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)萃取物，濃縮。真空干燥得到的固體得到6-(3-氯丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(0.8319g)，MS(APCl)265.1[M+H]+。
B.1-[6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮向6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(0.400g，1.56mmol)在THF(3mL)中的攪拌溶液中加入乙酸(0.30mL，3.18mmol)和三乙胺(0.30mL)?；亓骷訜幔瑪嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)混合物用水猝滅。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用飽和NaCl洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)萃取物，濃縮。生成的固體真空干燥得到1-[6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.376g)。MS(APCl)298.1[M+H]+。
C.1-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(0.699g)、1-[6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.376g，1.26mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.554g，2.53mmol)制備1-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.300g 1-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)481.2[M+H]+。CHNC27H35F1N4O1S1計(jì)算值C67.4％，H6.92，N11.66％；實(shí)驗(yàn)值，C67.18％，H6.98％，N11.48％。
實(shí)施例691-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮A.6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉根據(jù)實(shí)施例68步驟A中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(實(shí)施例49B，1.50g，5.96mmol)、BH3.THF(1M，30ml)和THF(25mL)制備6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉。真空干燥固體得到6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(0.520)。MS(APCl)[M+H]+238.1。
B.1-[6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮根據(jù)實(shí)施例48步驟B中所述的一般方法，使用6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(0.500g，2.10mmol)、乙酸(0.39mL，4.13mmol)和三乙胺(0.39mL)制備1-[6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯，2％MeOH洗脫，真空干燥得到1-[6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.390g)。MS(APCl)280.1[M+H]+。
C.1-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(0.77g)、1-[6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.390g，1.39mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.610g，2.79mmol)制備1-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.108g 1-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮。100％純度，在254nm；LCMS(APCl)463.2[M+H]+。
實(shí)施例701-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮A.6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4，-四氫-喹啉根據(jù)實(shí)施例68步驟A中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.70g，6.77mmol)、BH3.THF(1M，30mL)和THF(20mL)制備6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉。真空干燥固體得到6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(1.60g)。MS(APCl)[M+H]+238.1。
B.1-[6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮根據(jù)實(shí)施例68步驟B中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(1.0g，4.21mmol)、乙酸(0.794mL，8.41mmol)和三乙胺(0.794mL)制備1-[6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，真空干燥得到1-[6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.8002g)。MS(APCl)280.1[M+H]+。
C.1-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(1.52g)、1-[6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.80g，2.86mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(1.0g，4.56mmol)制備1-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.250g1-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮。通過(guò)將固體溶解在THF和MeOH中和加入1當(dāng)量甲磺酸制備甲磺酸鹽。過(guò)濾出沉淀，用乙醚洗滌得到1-{6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酮甲磺酸鹽。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)463.2[M+H]+。
實(shí)施例716-[3(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉A.6-(3-氯-丙基)-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉根據(jù)實(shí)施例67步驟A用6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.482g，2.03mmol)、NaH(60％油懸浮液，0.106g，2.65mmol)和甲基碘(0.510mL，8.19mmol)制備6-(3-氯-丙基)-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉。真空干燥固體得到6-(3-氯-丙基)-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(0.165g)。MS(APCl)252.1[M+H]+。
B.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(0.209g)、6-(3-氯-丙基)-1，3，3-三甲基-1，2，3，4四氫-喹啉(0.1651g，0.656mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.230g，1.05mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.093g 6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉。通過(guò)將固體溶解在THF和MeOH中和加入1當(dāng)量甲磺酸制備甲磺酸鹽。過(guò)濾出沉淀，用乙醚洗滌得到6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉甲磺酸鹽。純度100％，在254nm；LCMS(APCl)435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ實(shí)施例726-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基 1-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(3-氯-丙酰基)-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例27步驟C所述的一般方法，使用8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.0g，9.54mmol)、氯化鋁(11.0g，82.5mmol)和氯丙酰氯(2.97mL，35.8mmol)制備6-(3-氯-丙?；?-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。過(guò)濾出沉淀，用大量水洗滌，真空干燥得到6-(3-氯-丙酰基)-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H喹啉-2-酮(0.439g)。MS(APCl)300.0[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例27步驟D中所述的一般方法，使用6-(3-氯-丙?；?-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.439g，1.46mmol)、三氟乙酸(0.676mL，8.77mmol)和三乙基硅烷(0.584mL，3.86mmol)制備6-(3-氯-丙基)-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。過(guò)濾出沉淀，用大量水洗滌，真空干燥得到6-(3-氯-丙基)-8-氟-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.417g)。MS(APCl)286.0[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8--4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(0.200g)、6-(3-氯-丙基)-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.375g，1.31mmol)和3-哌嗪-1-基苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.300g，1.37mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.080g)。MS(APCl)468.2[M+H]+。
實(shí)施例736-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(1.5g，29.6mmol)、6-(3-氯-丙基)-8-氯-4，4二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.375g，1.31mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(0.63g，2.63mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-氯-4，4二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)丙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.100g)。MS(APCl)453.2[M+H]+。
實(shí)施例746-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮A.6-(3-氯-丙?；?-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟A中所述的一般方法，用4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.0g，5.28mmol)、氯化鋁(2.82g，21.5mmol)和氯丙酰氯(0.526mL，6.34mmol)制備6-(3-氯-丙?；?-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。過(guò)濾出生成的沉淀，用大量水洗滌，真空干燥得到6-(3-氯-丙?；?-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H喹啉-2-酮(1.27g)。MS(APCl)280.1[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟B中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙?；?-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.27g，4.54mmol)、三氟乙酸(2.1mL，27.3mmol)和三乙基硅烷(1.81mL，11.3mmol)制備6-(3-氯-丙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。過(guò)濾出生成的沉淀，用大量水洗滌，真空干燥得到6-(3-氯-丙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H喹啉-2-酮(0.693g)。MS(APCl)266.1[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(0.375g)、6-(3-氯-丙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.30g，1.1mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.297g，1.35mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.0896g)。MS(APCl)449.2[M+H]+。
實(shí)施例756-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(1.56g，11.3mmol)、6-(3-氯-丙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(30g，1.1mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(0.54g，2.26mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.257g)。MS(APCl)433.2[M+H]+。
實(shí)施例766-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮
A.6-(3-氯-丙?；?-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟A中所述的一般方法，用8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.0g，9.84mmol)、氯化鋁(5.25g，39.37mmol)和氯丙酰氯(0.98mL，11.81mmol)制備6-(3-氯-丙?；?-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。過(guò)濾出沉淀，用大量水洗滌，真空干燥得到6-(3-氯-丙?；?-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.86g)。MS(APCl)294.1[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟B中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙酰基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.86g，9.74mL)、三氟乙酸(4.5mL，58.4mmol)和三乙基硅烷(3.89mL，24.4mmol)制備6-(3-氯-丙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。過(guò)濾出沉淀，用大量水洗滌，真空干燥得到6-(3-氯-丙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.66g)。MS(APCl)280.1[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49步驟C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(1.30g)、6-(3-氯-丙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.70g，2.5mmol)和3-哌嗪-1-基苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(0.823g，3.75mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.223g)。MS(APCl)463.2[M+H]+。
實(shí)施例776-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例49C中所述的一般方法，用無(wú)水碳酸鉀(4.1g，29.6mmol)、6-(3-氯-丙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.700g，2.5mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(1.19g，4.96mmol)制備6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。固體用ISCO自動(dòng)柱純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.4225g)。MS(APCl)447.2[M+H]+。
根據(jù)如下合成路線制備實(shí)施例78-87 實(shí)施例786-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-1H-喹啉-2-酮在配備攪拌棒的開(kāi)口管(8ml)中，混合苯胺(IP 901A，1.0mmol，338mgs)、鄰-二甲苯(1ml)和乙?；宜嵋阴?1.1mmol，140μl)?；旌衔镌阡X加熱塊中加熱至130℃2.5小時(shí)。(TLC和MS顯示僅殘留痕量苯胺)。將反應(yīng)混合物冷卻，濃縮至干(淺黃色油)。粗酰胺隨后用1ml硫酸處理，反應(yīng)混合物密封，溫?zé)岬?0℃1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，傾入水/冰中。用50％NaOH調(diào)節(jié)pH到中性(～7)。過(guò)濾出沉淀，干燥至恒重。粗產(chǎn)物溶解在400∶8∶1(CH2Cl2∶EtOH∶NH4OH)中，加入硅膠柱，經(jīng)MPLC純化，(硅膠柱40g)用二氯甲烷-(100∶8∶1)二氯甲烷∶乙醇∶氨水梯度洗脫1小時(shí)，得到純產(chǎn)物(193mgs，47.7％收率)。結(jié)晶用乙腈研制，過(guò)濾。MS(APCl)405[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.39(d，J＝1.22Hz，3H)2.63(m，6H)2.81(m，2H)3.30(d，J＝9.52Hz，8H)3.42(m，4H)6.34(s，1H)7.20(d，J＝8.30Hz，1H)7.39(m，2H)7.53(m，2H)8.02(d，J＝8.30Hz，2H)11.50(s，1H)。
用類似于實(shí)施例78的方法制備實(shí)施例79-87的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例796-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮MS(APCl)419[M+H]。
實(shí)施例806-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-乙基-1H-喹啉-2-酮MS(APCl)419[M+H]。
實(shí)施例818-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，2，3，5-四氫-環(huán)戊烷并[c]喹啉-4-酮MS(APCl)431[M+H]。
實(shí)施例826-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-乙基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮MS(APCl)433[M+H]。
實(shí)施例836-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-丙基-1H-喹啉-2-酮MS(APCl)433[M+H]。
實(shí)施例846-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-異丙基-1H-喹啉-2-酮MS(APCl)433[M+H]。
實(shí)施例852-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7，8，9，10-四氫-5H-菲啶-2-酮MS(APCl)445[M+H]。
實(shí)施例866-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮MS(APCl)459[M+H]。
實(shí)施例876-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮MS(APCl)467[M+H]。
實(shí)施例889-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，2，6，7-四氫-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮 A.9-(2-氯乙?；?-1，2，6，7-四氫-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮 在劇烈攪拌下，將氯乙酰氯(1.56ml，19.6mmol)加入1，2，6，7-四氫-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮(2.04g，10.9mmol，Tetrahedron，1986，42，5407)和氯化鋁(7.27g，54.5mmol)在二硫化碳(50ml)中的混合物中。反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)，冷卻至室溫。傾析溶劑，殘余物在劇烈攪拌下用冷水緩慢處理，在猝滅后，收集金色無(wú)定形固體，用水洗滌并干燥。收率＝2.51g(87％)；MS(APCl)，(M+1)+＝264，(M-1)+＝262。
B.9-(2-氯乙基)-1，2，6，7-四氫-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮
將實(shí)施例88A的產(chǎn)物(2.51g，9.52mmol)加入7.30ml(95.2mmol)三氟乙酸中，在氮?dú)鈿夥障聦嚢璧幕旌衔锢鋮s到0℃。分批加入三乙基硅烷(3.52ml，21.8mmol)，反應(yīng)混合物在45℃加熱20分鐘，保持在室溫15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，1∶1己烷∶EtOAc)洗脫得到黃色油狀物，在靜置時(shí)結(jié)晶。產(chǎn)量＝1.90g(80％)；MS(APCl)，(M+1)+＝250，(M+3)+＝253。
C.9-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，2，6，7-四氫-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮 將3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(1.62g，6.34mmol)、實(shí)施例88B的產(chǎn)物(1.90g，7.61mmol)、無(wú)水碳酸鉀(1.93g，13.9mmol)和碘化鉀(200mg)在乙腈(80ml)中的混合物回流48小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在二氯甲烷和水間分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，EtOAc)洗脫得到透明，粘稠油狀物，在靜置時(shí)結(jié)晶。產(chǎn)量＝1.16g(42％)；MS(APCl)，(M+1)+＝433。1H-NMR(DMSO-d6，δ)8.03(d，2H，J＝9.0Hz)，7.53(t，1H，J＝8.1，7.8Hz)，7.40(t，1H，J＝8.1，7.3Hz)，6.87(d，2H，J＝7.3Hz)，3.69(t，2H，J＝5.9，5.9Hz)，3.26-3.43(m，6H)，2.46-2.78(m，12H)，1.78(m，2H)。CHNC25H28N4OS計(jì)算值，C，69.41％，H，6.52％，N，12.95％；實(shí)驗(yàn)值C，69.28％，H，6.60％，N，12.65％。
實(shí)施例899-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，1-二甲基-1，2，6，7-四氫-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮
A.1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮 向1，2，3，4-四氫喹啉(10.82ml，0.086mol)在無(wú)水丙酮(80ml)中的劇烈攪拌溶液中緩慢加入3，3-二甲基丙酰氯(10ml，0.090mol)。反應(yīng)混合物回流7小時(shí)，傾入300ml稀含水鹽酸中。含水混合物用氯仿萃取，有機(jī)萃取物濃縮至紅色油狀物。產(chǎn)量＝15.08g(81％)；MS(APCl)，(M+1)+＝216。
B.1，1-二甲基-1，2，6，7-四氫-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮 將實(shí)施例89A的產(chǎn)物(15.08g，0.07mol)與氯化鋁(22.54g，0.169mol，放熱)混合，純混合物在90℃加熱直至HCl釋放停止。在冷卻后，反應(yīng)混合物用冷水猝滅，用氯仿萃取。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，3∶2己烷∶EtOAc)洗脫得到橙紅色油狀物。收率＝3.91g(26％)；MS(APCl)，(M+1)+＝216。
C.9-(2-氯乙?；?-1，1-二甲基-1，2，6，7-四氫-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮 根據(jù)實(shí)施例88A的制備方法，實(shí)施例89B的產(chǎn)物(3.91g，0.0182mol)用氯乙酰氯進(jìn)行費(fèi)里德?tīng)?克拉夫茨酰化得到所需產(chǎn)物棕色，無(wú)定形固體。產(chǎn)量＝5.24g(99％)；MS(APCl)，(M+1)+＝292，(M-1)+＝290，(M+3)+＝294。
D.9-(2-氯乙基)-1，1-二甲基-1，2，6，7-四氫-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮 根據(jù)實(shí)施例88B的方法，由實(shí)施例89C產(chǎn)物(5.24g，0.018mol)進(jìn)行還原得到橙色油狀物，在靜置時(shí)結(jié)晶。產(chǎn)量＝4.63g(93％)；MS(APCl)，(M+1)+＝278，(M+3)+＝280。
E.9-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，1-二甲基-1，2，6，7-四氫-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮 根據(jù)實(shí)施例88C所述的方法，實(shí)施例89D的產(chǎn)物(849mg，3.06mmol)與3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(652mg，2.55mmol)反應(yīng)。標(biāo)題化合物溶解在二氯甲烷中，溶液用在1，4-二噁烷中的4.0N HCl處理以沉淀鹽酸鹽。產(chǎn)量＝342mg(27％)；MS(APCl)，(M+1)+＝461。1H-NMR(DMSO-d6，δ)8.11(t，2H，J＝4.4，8.3Hz)，7.58(t，1H，J＝7.3，7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6，7.1Hz)，7.05(s，1H)，6.94(s，1H)，4.1(d，2H，J＝12.9Hz)，3.74-3.00(m，10H)，2.73-2.47(m，3H)，2.39(s，2H)，1.80(br s，2H)，1.19(s，6H)。CHNC27H32N4OS1.3HCl計(jì)算值，C，63.83％，H，6.61％，N，11.03％；實(shí)驗(yàn)值C，63.56％，H，6.64％，N，10.48％。
實(shí)施例908-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氫吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮 A.6，6-二甲基-1，2，5，6-四氫吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮
以類似于實(shí)施例89B的方法，將1-(2，3-二氫吲哚-1-基)-3-甲基-丁-1-烯-1-酮(5.0g，0.025mol.根據(jù)實(shí)施例89A由2，3-二氫吲哚和3，3-二甲基丙酰氯制備)與氯化鋁反應(yīng)得到標(biāo)題化合物橙色固體。產(chǎn)量＝4.28g(85％)；MS(APCl)，(M+1)+＝202。
B.8-(2-氯乙?；?-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氫吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮 根據(jù)實(shí)施例88A中所述的方法，實(shí)施例90A(4.28g，0.021mol)進(jìn)行費(fèi)里德?tīng)?克拉夫茨?；玫綐?biāo)題化合物淺棕色，無(wú)定形固體。產(chǎn)量＝5.80g(99％)；MS(APCl)，(M+1)+＝278，(M-1)+＝276，(M+3)+＝280。
C.8-(2-氯乙基)-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氫吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮 用實(shí)施例88B中所述的方法，實(shí)施例90B(5.80g，0.021mol)進(jìn)行還原得到標(biāo)題化合物橙色油狀物，在靜置時(shí)結(jié)晶。產(chǎn)量＝5.27g(95％)；MS(APCl)，(M+1)+＝264，(M+3)+＝266。
D.8-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氫吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮 根據(jù)實(shí)施例88C所述的方法，實(shí)施例90C的產(chǎn)物(1.0g，3.79mmol)與3-哌嗪-l-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(808mg，3.16mmol)反應(yīng)。標(biāo)題化合物溶解在二氯甲烷中，溶液用在1，4-二噁烷中的4.0N HCl處理以沉淀鹽酸鹽。產(chǎn)量＝482mg(32％)；MS(APCl)，(M+1)+＝447。1H-NMR(DMSO-d6，δ)8.10(dd，2H，J＝8.3，8.1Hz)，7.57(t，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8，7.3Hz)，7.02(s，2H)，4.08(d，2H，J＝13.2Hz)，3.92(t，2H，J＝8.3，8.5Hz)，3.66-3.02(m，12H)，2.47(s，2H)，1.20(s，6H)。CHNC26H30N4OS0.6H2O計(jì)算值，C，63.23％，H，6.57％，N，11.34％；實(shí)驗(yàn)值C，62.94％，H，6.61％，N，10.91％。
實(shí)施例916-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1C中所述的方法，由6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(500mg，1.95mmol.J.Med.Chem.，1985，28，761)和6-(2-氯乙基)-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(658mg，2.94mmol，參考實(shí)施例2)制備標(biāo)題化合物得到無(wú)定形固體。產(chǎn)量＝258mg(32％)；MS(APCl)，(M+1)+＝408，(M-1)+＝406。1H-NMR(DMSO-d6，δ)9.98(s，1H)，7.97(t，1H，J＝3.4，5.1Hz)，7.66(d，1H，J＝9.3Hz)，7.25(t，1H，J＝9.0，9.0Hz)，7.04(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，3.12-2.96(m，4H)，2.67-2.47(m，5H)，2.15(m，3H)，1.99(m，2H)，1.82(m，2H)，1.14(d，3H，J＝6.8Hz)。CHNC24H26FN3O2計(jì)算值，C，70.74％，H，6.43％，N，10.31％；實(shí)驗(yàn)值，C，70.22％，H，6.54％，N，9.99％。旋光度[α]D25＝-3.6(DMSO，c＝10mg/ml)。
實(shí)施例926-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1C中所述的方法，由6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽(500mg，1.95mmol.J.Med.Chem.，1985，28，761)和6-(2-氯乙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(699mg，2.94mmol，實(shí)施例5D)制備標(biāo)題化合物得到白色，無(wú)定形固體。產(chǎn)量＝319mg(39％)；MS(APCl)，(M+1)+＝422，(M-1)+＝420。1H-NMR(DMSO-d6，δ)10.02(s，1H)，7.97(q，1H，J＝5.1，3.4，5.4Hz)，7.66(d，1H，J＝9.0Hz)，7.25(t，1H，J＝9.3，9.0Hz)，7.13(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.6Hz)，6.74(d，1H，J＝8.1Hz)，3.15-3.00(m，3H)，2.68(m，4H)，2.29(s，2H)，2.17-1.76(m，6H)，1.18(s，6H)。CHNC25H28FN3O2計(jì)算值，C，71.24％，H，6.70％，N，9.97％；實(shí)驗(yàn)值C，70.83％，H，6.82％，N，9.76％。
實(shí)施例936-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1C中所述的方法，由6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(500mg，1.83mmol，WO 0160796A1)和6-(2-氯乙基)-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(615mg，2.75mmol，參考實(shí)施例2)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)先前描述的方法形成鹽酸鹽后得到橙色玻璃狀物。產(chǎn)量＝339mg(40％)；MS(APCl)，(M+1)+＝424，(M-1)+＝422。1H-NMR(DMSO-d6，δ)10.38(br s，1H)，10.08(s，1H)，8.31(q，1H，J＝4.9，3.9，4.9Hz)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，7.42(t，1H，J＝8.8，9.0Hz)，7.12(s，1H)，7.05(d，1H，J＝7.8Hz)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，3.66-3.00(m，10H)，2.55(dd，1H，J＝5.9，5.6Hz)，2.18(m，5H)，1.16(d，3H，J＝6.8Hz)。CHNC24H26FN3OS1.1HCl計(jì)算值，C，62.17％，H，5.89％，N，9.06％；實(shí)驗(yàn)值，C，61.79％，H，6.00％，N，8.93％。旋光度[α]D25＝-5.6(DMSO，c＝10mg/ml)。
實(shí)施例946-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1C中所述的方法，由6-氟-3-哌啶-4-基苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(500mg，1.83mmol，WO0160796A1)和6-(2-氯乙基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(654mg，2.75mmol，實(shí)施例5D)制備標(biāo)題化合物得到白色玻璃狀物。產(chǎn)量＝339mg(42％)；MS(APCl)，(M+1)+＝438，(M-1)+＝436。1H-NMR(DMSO-d6，δ)10.00(s，1H)，8.18(q，1H，J＝4.9，4.1，4.9Hz)，8.01(d，1H，J＝6.8Hz)，7.33(t，1H，J＝6.6，6.6Hz)，7.11(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，3.26(m，1H)，2.99(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.65(t，2H，J＝7.1，8.3Hz)，2.49(m，2H)，2.26(s，2H)，2.13(brt，2H，J＝10.5，10.7Hz)，1.86(m，4H)，1.16(s，6H)。CHNC25H28FN3OS計(jì)算值，C，68.62％，H，6.45％，N，9.60％；實(shí)驗(yàn)值，C，68.69％，H，6.48％，N，9.39％。
實(shí)施例95-157表示通過(guò)組合化學(xué)方法制備這些標(biāo)題化合物。
實(shí)施例952-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酰胺6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮用無(wú)水四氫呋喃稀釋至0.50M，用移液管裝入8mL小瓶(0.10mmol)中。向喹啉酮溶液中加入叔丁醇鉀(0.20mmol，1.0M四氫呋喃溶液)。溶液在室溫下攪拌半小時(shí)。將2-溴乙酰胺用四氫呋喃稀釋至0.50M，在室溫下加入喹啉酮溶液中(0.40mmol)。該溶液在45℃下攪拌過(guò)夜，隨后冷卻到室溫。第二天加入附加的0.20mmol 2-溴乙酰胺。反應(yīng)混合物在45℃下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在2mL乙酸乙酯和2mL水之間分配，萃取有機(jī)相，經(jīng)HT-12 GeneVac濃縮。粗產(chǎn)物用HPLC(30×100mm ODS-AC(18)5u柱)純化。在254nm在分離2-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酰胺，純度100％，LCMS(APCl)464[M+H]+。
用組合文庫(kù)形式，按照實(shí)施例95中所述的步驟，以0.10mmol的規(guī)模，使用6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮、6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮、6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮和6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，4-三甲基-3，3-二氫-1H-喹啉-2-酮和合適烷基鹵化物原料和叔丁醇鉀合成實(shí)施例96-157。粗產(chǎn)物用HPLC(30×100mm ODS-AC(18)5u柱)純化。
實(shí)施例96-157的標(biāo)題化合物通過(guò)類似于實(shí)施例95中所述的方法制備。
實(shí)施例962-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-丙酰胺在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)478[M+H]+。
實(shí)施例972-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-N-苯基-丙酰胺在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)554[M+H]+。
實(shí)施例98{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酸乙酯在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)493[M+H]+。
實(shí)施例996-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)505[M+H]+實(shí)施例1006-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)525[M+H]+實(shí)施例1016-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)465[M+H]+實(shí)施例1022-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-丙腈在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)460[M+H]+
實(shí)施例1036-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-異丁基-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)463[M+H]+實(shí)施例1042-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基1-乙酰胺在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)478[M+H]+實(shí)施例105{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酸乙酯在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)507[M+H]+實(shí)施例1066-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)519[M+H]+實(shí)施例1076-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度88％；LCMS(APCl)539[M+H]+實(shí)施例1086-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-甲氧基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)465[M+H]+
實(shí)施例1096-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-甲氧基-乙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)479[M+H]+實(shí)施例1102-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-丙腈在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)474[M+H]+實(shí)施例1116-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-乙基-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)449[M+H]+實(shí)施例1126-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-異丁基-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 在254nm分離，純度100％，LCMS(APCl)477[M+H]+實(shí)施例1132-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-丙酰胺在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)478[M+H]+實(shí)施例1142-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-N-苯基-丙酰胺在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)554[M+H]+實(shí)施例115{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酸乙酯在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)493[M+H]+實(shí)施例1166-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)505[M+H]+實(shí)施例1176-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)525[M+H]+實(shí)施例1182-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-丙腈在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)460[M+H]+實(shí)施例1196-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-乙基-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)435[M+H]+實(shí)施例1206-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)489[M+H]+
實(shí)施例1216-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-異丁基-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)463[M+H]+實(shí)施例1222-{6-[2-(4-苯并[d]異唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酰胺在254nm分離，純度89％；LCMS(APO)448[M+H]+實(shí)施例1232-{6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-丙酰胺以97％純度分離，@254nm；LCMS(APCl)462[M+H]+實(shí)施例1242-{6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-N-苯基丙酰胺在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)538+H]+實(shí)施例125{6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酸乙酯在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)477[M+H]+實(shí)施例1266-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)489[M+H]+
實(shí)施例1276-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)449[M+H]+實(shí)施例1282-{6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-丙腈在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)444[M+H]+實(shí)施例1296-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-乙基-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)419[M+H]+實(shí)施例1306-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-異丁基-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)447[M+H]+實(shí)施例1316-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)517[M+H]+實(shí)施例1326-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)507[M+H]+實(shí)施例133
6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-甲氧基-乙基)-3 4-二甲基-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)477[M+H]+實(shí)施例1346-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-乙基-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)447[M+H]+實(shí)施例1356-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)501[M+H]+實(shí)施例1366-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-異丁基-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)475[M+H]+實(shí)施例1372-{6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-2-氧代-2H-喹啉-1-基}-乙酰胺在254nm分離，純度94％；LCMS(APCl)460[M+H]+實(shí)施例1382-{6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-2-氧代-2H-喹啉-1-基}-丙酰胺在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)474[M+H]+實(shí)施例139{6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-2-氧代-2H-喹啉-1-基}乙酸乙酯在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)489[M+H]+實(shí)施例1402-{6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-2-氧代-2H-喹啉-1-基-丙酸甲酯在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)489[M+H]+實(shí)施例1416-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)501[M+H]+實(shí)施例1426-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)521[M+H]+實(shí)施例1436-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-甲氧基-乙基)-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)461[M+H]+實(shí)施例1442-{6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-2-氧代-2H-喹啉-1-基-}-丙腈在254nm分離，純度96％；LCMS(APCl)456[M+H]+實(shí)施例1456-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-乙基-3.4-二甲基-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)431[M+H]+實(shí)施例1466-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)485[M+H]+實(shí)施例147{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-乙酸乙酯在254nm分離，純度96％；LCMS(APCl)521[M+H]+實(shí)施例1486-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-1-戊基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)505[M+H]+實(shí)施例1496-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8三甲基-1-(3-甲基-丁基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)505[M+H]+實(shí)施例1506-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基I-1-(2-乙基-丁基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)519[M+H]+實(shí)施例1516-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-乙氧基-乙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度96％；LCMS(APCl)507[M+H]+
實(shí)施例1526-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2，2-二甲基-丙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度93％；LCMS(APCl)505[M+H]+實(shí)施例1536-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-環(huán)己基甲基-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)531[M+H]+實(shí)施例1546-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-環(huán)丁基甲基-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)503[M+H]+實(shí)施例1556-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-異丁基-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)491[M+H]+實(shí)施例1566-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-丁基-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度100％；LCMS(APCl)491[M+H]+實(shí)施例1576-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-環(huán)丁基-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在254nm分離，純度95％；LCMS(APCl)489[M+H]+
實(shí)施例1586-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮(3) 參照上述方案，在10mL微波反應(yīng)小瓶中混合0.25g(0.001mol)AA、0.35gK2CO3(2.5當(dāng)量，0.0025mol)、0.18g碘化鉀(KI)(1當(dāng)量，0.001mol)、4mL CH3CN和0.35g BB，5-氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(1.5當(dāng)量，0.0015mol)。反應(yīng)容器在微波反應(yīng)器中加熱至150℃5400秒，冷卻到室溫，傾入水中，過(guò)濾。生成的固體在60℃下真空干燥24小時(shí)。得到0.31g粗產(chǎn)物(73％粗產(chǎn)物收率)。約82mg該物質(zhì)用制備性HPLC(YMC 30×100mm ODS-A 5uM C18，用CH3CN/H2O+0.05％TFA洗脫)純化得到42mg固體，經(jīng)在254和214nM HPLC測(cè)定純度為100％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(d，J＝8.1Hz，2H)，3.3(d，J＝7.8Hz，6H)，3.7(d，J＝6.1Hz，2H)，4.1(d，J＝4.6Hz，2H)，7.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.5(m，1H)，7.6(s，1H)，7.7(m，1H)，8.0(d，J＝2.4Hz，1H)，11.7(s，1H)。MS[M+H]+＝421。
實(shí)施例1596-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3.4-二甲基-1H-喹啉-2-酮如實(shí)施例158，用6-氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑鹽酸鹽制備6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮；HPLC純度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝421。
實(shí)施例1606-{2-[4-(5-氯-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮如實(shí)施例158，用5-氯-3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑制備6-{2-[4-(5-氯-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC純度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝437。
實(shí)施例1616-{2-[4-(5-甲氧基-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮如實(shí)施例158，用5-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑制備6-{2-[4-(5-甲氧基-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮；HPLC純度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝449。
實(shí)施例1626-{2-[4-(7-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮如實(shí)施例158，用7-氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽制備6-{2-[4-(7-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC純度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝437。
實(shí)施例1636-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮如實(shí)施例158，用6-氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑制備6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC純度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝437。
實(shí)施例1646-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮如實(shí)施例158，用5-氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑制備6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC純度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝437。
實(shí)施例1656-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮如實(shí)施例158，用6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]異噻唑制備6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC純度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝436。
實(shí)施例1666-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮如實(shí)施例158，用6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]異噁唑制備6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC純度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝420。
實(shí)施例1676-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟C中的方法，3-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽(382mg，1.60mmol)與實(shí)施例9步驟B制備的化合物(259mg，1.1mmol)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，它以無(wú)定形固體由溶液中沉淀。得到的產(chǎn)物通過(guò)快速柱(硅膠60，230-400目，100∶8∶1，CH2Cl∶EtOH∶NH4OH)洗脫純化得到灰白色泡沫狀固體，產(chǎn)量＝113mg(26％)。MP265.5-268.1℃。1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.08(s，3H)，2.38(s，3H)，2.61(m，5H)，2.82(m，2H)，3.30(m，4H)，6.93(t，J＝7.45Hz，1H)，7.17(d，J＝8.30Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.32(m，2H)，7.60(s，1H)，7.71(d，J＝7.82Hz，1H)。
實(shí)施例1688-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-甲基-3，5-二氫-1H-呋喃并[3，4-c]喹啉-4-酮
參照上述方案，向氯化鈉(60％，油中)(42.0g，1.05mol)在乙醚(800mL)中的懸浮液中在室溫下在1小時(shí)內(nèi)加入乙醇酸乙酯(100g，0.96mol)。懸浮液隨后攪拌半小時(shí)，真空蒸發(fā)。向得到的固體中加入二甲基亞砜(200mL)，隨后冷卻到0℃，在劇烈攪拌下分批加入丙烯酸乙酯(115.10g，1.15mol)在二甲基亞砜(100mL)中的溶液。使懸浮液溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)。將反應(yīng)混合物仔細(xì)地傾入冰冷卻的硫酸水溶液(5％，300mL)中，用乙醚(3×100mL)萃取，用MgSO4干燥，蒸發(fā)和在硅膠(己烷/乙酸乙酯，10∶1)上進(jìn)行色譜純化得到化合物3(70.0g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.55-4.40(m，2H)，4.30-4.20(m，2H)，4.10-3.95(m，2H)，3.50(t，1H)，1.15(t，3H)。
將化合物3(18.4g，0.11mol)、乙醇酸乙酯(15.0g，.22mol)、對(duì)甲苯磺酸(2.2g，0.01mol)和苯(30mL)加入配備Dean-Stark和冷凝器的燒瓶中?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)，冷卻到室溫，真空除去溶劑。粘稠的殘余物用乙醚(100mL)稀釋，溶液用水，碳酸氫鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥。隨后蒸發(fā)得到化合物5(14.9g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.30-4.10(m，6H)，4.00-3.85(m，4H)，3.10(t，1H)，1.15(t，3H)。
將5(15.0g，74.2mmol)、NaOH(111.0mmol，4.5g，在10mL水中)和甲醇(50mL)回流加熱1小時(shí)，將混合物冷卻到室溫，真空除去甲醇。殘余物用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的萃取物用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到化合物6(9.1g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.90-3.85(m，4H)，3.65(d，1H)，3.55(d，1H)，3.10(t，1H)。
B.8-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-甲基-3，5-二氫-1H-呋喃并[3，4-c]喹啉-4-酮 在0℃，向6(1.18g，6.8mmol)在二甲基甲酰胺(0.1mL)和二氯甲烷(20mL)中的溶液中緩慢加入草酰氯(1.1 6g，11.9mmol)，隨后溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，溶解在二氯甲烷(10mL)中。該溶液隨后在0℃下加入2(2.0g，3.6mmol)和三乙胺(2.5g，24.6mol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中。使混合物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?小時(shí)，用水猝滅。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮和在硅膠(甲醇/乙酸乙酯，1∶10)上進(jìn)行色譜純化得到化合物3(0.71g，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.75(m，2H)，7.50-7.35(m，2H)，7.45(t，1H)，7.35(t，1H)，7.10-7.05(m，2H)，4.40(dd，1H)，4.15(dd，1H)4.10-4.00(m，4H)，3.95(d，1H)，3.80(d，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.15(dd，1H)，2.85-2.60(m，8H)，2.25(s，3H)。
將化合物3(0.70g，1.40mmol)和濃硫酸(5mL)的混合物在60℃下加熱45分鐘，將混合物冷卻到室溫，傾入冰中在過(guò)濾后得到膠狀物。用超聲浴將膠狀物懸浮在甲醇中，真空除去甲醇。向殘余物中加入三乙胺(10mL)，回流15分鐘。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在硅膠(甲醇/乙酸乙酯，10∶100)上進(jìn)行色譜純化得到化合物B(0.518g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.95(s，1H)，8.05(d，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.30(s，1H)，7.20(s，1H)，5.35-5.25(m，2H)，5.00-4.95(m，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.90-2.55(m，8H)，2.45(s，3H)。
實(shí)施例1698-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，5-二氫-1H-呋喃并[3，4-C]喹啉-4-酮以類似于上述實(shí)施例168中所述的方法，由4-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯胺制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(br s，1H)，8.20-8.00(m，2H)，7.60-7.20(m，5H)，5.25(br s，2H)，4.95(br s，2H)，3.60-3.40(m，4H)，2.90-2.50(m，8H)。
實(shí)施例1708-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，5-二氫-1H-呋喃并[3，4-c]喹啉-4-酮以類似物上述實(shí)施例160中所述的方法，由4-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯胺制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.85(s，1H)，8.15(t，2H)，7.60(t，1H)，7.55-7.35(m，4H)，5.20(br s，2H)，5.00(br s，2H)，3.50(br s，4H)，2.75(t，2H)，2.60(br s，4H)，2.40(t，2H)，1.95-1.80(m，2H)。
實(shí)施例1718-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，5-二氫-1H-呋喃并[3，4-c]喹啉-4-酮
在0℃向1-氯-2-苯基乙烷(20g，0.14mol)中滴加發(fā)煙硫酸(20ml)，混合物在相同溫度下再攪拌45分鐘。仔細(xì)地用水(200mL)猝滅反應(yīng)。用二氯甲烷(100mL)萃取，用MgSO4干燥，由氯仿/己烷結(jié)晶得到2(8.0g，30％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.40(d，2H)，3.75(t，2H)，3.20(t，2H)。
將2(2.3g，12.4mmol)、3(2.0g，8.4mmol)、三乙胺(5.0g，49.6mmol)、碘化鈉(7.4g，49.6mmol)和乙腈(45mL)的混合物在微波爐中在82℃加熱1小時(shí)。隨后冷卻到室溫，真空除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。粗物料用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，50∶50)純化得到4(1.8g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.70(d，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.35(d，2H)，7.25(t，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.00-2.90(m，2H)，2.80-2.65(m，6H)。
將4(0.9g，3.0mmol，10mL四氫呋喃)和鈀/炭(1.6g，10％)在甲醇(50.0mL)中的混合物在40psi，室溫下氫化10分鐘。通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液，在硅膠(二氯甲烷)上進(jìn)行色譜分離得到5(0.81g，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.20-7.05(m，1H)，6.95(d，2H)，6.55(d，2H)，3.60-3.45(m，6H)，2.75-2.55(m，6H)，2.55-2.45(m，2H)。
如同化合物1，4，7-三氧雜-螺[4.4]壬烷-9-羧酸{4-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-酰胺所述的類似方法用于由5(0.65g，3.75mmol)和7(0.80g，2.50mmol)制備化合物7(1.0g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.70(d，1H)，7.55-7.05(m，3H)，7.40-7.15(m，4H)，4.40-3.60(m，14H)，3.15(t，1H)，2.80-2.45(m，6H)。
如同化合物8-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-甲基-3，5-二氫-1H-呋喃并[3，4-c]喹啉-4-酮所述的類似方法用于由7(1.0g，2.10mmol)制備所需產(chǎn)物化合物(0.25g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.80(s，1H)，8.00(d，1H)，7.60(d，2H)，7.45(d，1H)，7.40-7.25(m，3H)，5.30(br s，2H)，4.95(br s，2H)，3.50(br s，4H)，2.85(t，2H)，2.75-2.55(br s，6H)。
實(shí)施例1728-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-甲基-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-酮A.N-{4-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基1-苯基]-丙烯酰胺在0℃和氮?dú)庀?，并在攪拌下?-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯胺(2.43g，6.9mmol)在含有三乙胺(0.84g，8.3mmol)的40mL二氯甲烷中的溶液中滴加丙烯酰氯(0.69g，7.6mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝兀掷m(xù)攪拌2小時(shí)，隨后加入100mL二氯甲烷?；旌衔镉?0mL飽和碳酸氫鈉、鹽水(2×20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮得到微黃色粘性物質(zhì)(2.80g，定量收率)，用于隨后的反應(yīng)它是足夠純的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.82(d，1H)，7.54(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.19(d，2H)，6.43(m，1H)，6.28(m，1H)，5.79(d，1H)，3.60(m，4H)，2.72(m，4H)，2.65(t，2H)，2.49(t，2H)，1.90(m，2H)。MSm/z407[C23H26N4OS+1]。
B.[(2-{4-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基氨基甲?；鶀-乙基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯將N-{4-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基}-丙烯酰胺(2.80g，6.9mmol)、肌氨酸乙酯鹽酸鹽(5.30g，34.5mmol)、三乙胺(3.48g，34.5mmol)和2，6-二叔丁基-對(duì)-甲酚(100mg)在60mL甲醇中的混合物在90℃回流過(guò)夜。在冷卻后，真空蒸發(fā)甲醇，向殘余物中加入乙酸乙酯(400mL)，用鹽水(3×50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脫液，得到所需產(chǎn)物(3.18g，88.1％)微黃色油狀物，它直接用于隨后反應(yīng)。MSm/z524[C28H37N5O3S+1]。
C.1-甲基-4-氧代-吡咯烷-3-羧酸{4-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基}-酰胺將叔丁醇鉀(0.81g，7.2mmol)溶解在15mL無(wú)水四氫呋喃中，用冰浴冷卻到5-10℃。在攪拌下，向該混合物中緩慢加入在15mL無(wú)水四氫呋喃中的[(2-{4-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基氨基甲?；鶀-乙基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯(3.14g，6.0mmol)。反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌4小時(shí)，隨后加入20mL水，用1N HCl調(diào)節(jié)pH至7-8。產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×400mL)萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。得到的固體用醚進(jìn)行超聲研制得到所需產(chǎn)物(2.0g，70.0％)灰白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(br s，1H)，7.94(d，1H)，7.81(d，1H)，7.45(m，3H)，7.38(dd，1H)，7.19(dd，2H)，3.59(m，4H)，3.50(m，1H)，3.38-3.20(m，3H)，3.01(m，1H)，2.68(m，6H)，2.50(s，3H)，2.44(dd，2H)，1.85(m，2H)。MSm/z 478[C26H31N5O2S+1]。
D.8-[3-4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基]-丙基]-2-甲基-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-酮在氮?dú)庵性跀嚢柘聦?-甲基-4-氧代-吡咯烷-3-羧酸{4-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基}-酰胺(0.81g，1.70mmol)和多磷酸(PPA，20g)的混合物在130℃加熱3小時(shí)。在冷卻后，將混合物傾入冰水中，過(guò)濾收集生成的褐色膠狀物，并在100mL飽和碳酸氫鈉溶液中聲波處理1小時(shí)，隨后用二氯甲烷(3×500mL)萃取。由膠狀物得到的濾液在冰冷卻下用固體氫氧化鉀堿化至pH8-8.5，隨后用二氯甲烷(3×500mL)萃取。合并所有二氯甲烷萃取物，用硅膠進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)作洗脫液，得到所需物質(zhì)(0.36g，46.2％)灰白色固體。mp 206-208℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.60(br s，1H)，7.94(d，1H)，7.80(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.38(dd，2H)，7.28(m，1H)，7.21(d，1H)，4.28(dd，2H)，4.08(dd，2H)，3.60(m，4H)，2.79(t，2H)，2.68(m，7H)，2.46(t，2H)，1.95(m，2H)。MSm/z 460[C26H29N5OS+1]。元素分析C26H29N5OS計(jì)算值C，67.94；H，6.36；N，15.24；實(shí)驗(yàn)值C，67.86；H，6.00；N，15.10。
實(shí)施例1738-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-酮以類似方法(實(shí)施例172)，由4-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)乙基]-苯胺制備8-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-酮。mp 205-207℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(br s，1H)，7.94(d，1H)，7.81(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.39(m，2H)，7.28(m，2H)，4.25(m，2H)，4.08(m，2H)，3.61(m，4H)，2.95(m，2H)，2.79(m，4H)，2.75(m，2H)，2.70(s，3H)。MSm/z 446[C25H27N5OS+1]。元素分析C25H27N5OS1.25H2O計(jì)算值C，64.15；H，6.35；N，14.96；實(shí)驗(yàn)值C，63.91；H，5.85；N，14.76。
實(shí)施例1748-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-5-乙基-1，2，3，5-四氫-環(huán)戊烷并[c]喹啉-4-酮在室溫下向8-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，2，3，5-四氫-環(huán)戊烷并[c]喹啉-4-酮(實(shí)施例81，0.10g，0.23mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入NaH(10mg，0.24mmol；為60％油懸浮液)。得到的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，加入碘乙烷(40.5mg，0.26mmol)。混合物在50℃下加熱2小時(shí)，冷卻到室溫，傾入碎冰中。收集沉淀，用水洗滌，用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇；25∶25∶1)純化得到固體(30mg，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.55-7.30(m，5H)，4.40(q，2H)，3.70-3.55(m，4H)，3.20-3.10(m，2H)，3.00-2.90(m，4H)，2.85-2.70(m，6H)，2.25-2.15(m，2H)，1.35(t，3H)。
實(shí)施例1758-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-5-甲基-1，2，3，5-四氫-環(huán)戊烷并[c]喹啉-4-酮使用如同用于8-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-5-乙基-1，2，3，5-四氫-環(huán)戊烷并[c]喹啉-4-酮(實(shí)施例174)的類似方法，由8-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，2，3，5-四氫-環(huán)戊烷并[c]喹啉-4-酮(0.40g，0.96mmol)、NaH(40mg，1.02mmol；為60％油懸浮液)和碘甲烷(0.14g，1.02mmol)，制備所需化合物物質(zhì)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.80(d，1H)，7.55-7.30(m，5H)，3.75(s，3H)，3.65-3.55(m，4H)，3.20-3.15(m，2H)，3.00-2.90(m，4H)，2.80-2.70(m，6H)，2.25-2.15(m，2H)。
實(shí)施例1768-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1，2，3，5-四氫-環(huán)戊烷并[c]喹啉-4-酮甲磺酸 參照上述方案，將2(5.0g，40.6mmol)，和3(24mL，162mmol)在NMP(50mL)中的混合物加熱至120℃，在相同溫度下攪拌2小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)真空蒸餾除去NMP，殘余物冷卻至室溫。粗黃色固體由95％乙醇中結(jié)晶純化得到化合物4(6.5g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.42(d，2H)，6.82(d，2H)，3.80(s，3H)，3.18(t，1H)，2.50中-2.30(m，4H)，2.15-2.05(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，MSm/z 233.85[C13H15NO3+H]+。
將4(2.0g，8.5mmol)在聚磷酸(20g)中的混合物在攪拌下在120℃加熱2.5小時(shí)，將冷卻的漿狀物傾入冰中，多磷酸用NaHCO3中和。由水層過(guò)濾出固體，用水洗滌幾次。粗物質(zhì)由95％乙醇結(jié)晶純化得到5(1.0g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，7.25(d，1H)，7.10(d，1H)，7.00(s，1H)，3.80(s，3H)，3.08(t，2H)，2.75(t，2H)，2.18-2.05(m，2H)，MSm/z 215.90[C13H13NO2+H]+。
將5(600mg，2.8mmol)在HBr(2.0mL)和AcOH(3.0mL)中的溶液在140℃回流加熱過(guò)夜。在冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用NaHCO3將pH調(diào)節(jié)至4-5。有機(jī)物用含有5％MeOH的EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)物用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑得到6固體(300mg，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，7.20(d，1H)，6.95(d，1H)，6.80(s，1H)，3.00(t，2H)，2.70(t，2H)，2.18-2.05(m，2H)，MSm/z 202.04[C12H11NO2+H]-。
向6(3.30g，16.4mmo1)在無(wú)水DMF中的溶液中加入K2CO3(9.06g，65.6mmol)，隨后加入1，3-二溴丙烷7(8.3mL，82mmol)。反應(yīng)混合物在50℃下加熱，持續(xù)攪拌過(guò)夜。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用水(100mL)猝滅。有機(jī)化合物用含有5％MeOH的CH2Cl2(3×100mL)萃取，合并的有機(jī)物用1NNaOH洗滌，隨后用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物隨后懸浮在己烷中，聲波處理1分鐘，過(guò)濾。固體用附加的己烷洗滌，真空干燥得到化合物8(900mg，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.35(br s，1H)，7.32(d，1H)，7.18-7.10(m，1H)，6.95(s，1H)，4.18(t，2H)，3.62(t，2H)，3.18(t，2H)，3.00(t，2H)，2.28(t，2H)，2.20(t，2H)。MSm/z324.01[C15H16BrN4O2+H]+。
將8(700mg，2.2mmol)、9(817mg，3.2mmol)、Nal(651mg，4.3mmol)和三乙胺(1.5mL，10.9mmol)在乙腈(50.0mL)中的混合物回流加熱48小時(shí)，冷卻，混合物真空濃縮至干。將殘余物懸浮在水(50mL)中，聲波處理5分鐘，通過(guò)燒結(jié)玻璃料過(guò)濾。固體用附加的水漂洗，真空干燥，用色譜法(硅膠，梯度3-5％MeOH/CH2Cl2)純化得到化合物10(630mg，63％)白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.75(br s，1H)，7.93(d，1H)，7.80(d，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.10(d，1H)，6.98(s，1H)，4.10(t，2H)，3.61-3.52(m，4H)，3.15(t，2H)，3.00(t，2H)，2.80-2.72(m，4H)，2.70(t，2H)，2.29-2.20(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)，MSm/z 460.97[C26H28N4O2S+H]+。
將化合物10(游離堿，600mg，1.3mmol)溶解在EtOAc(20.0mL)和MeOH(2.0mL)中，用MeSO3H(84μL，1.3mmol)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，過(guò)濾出生成的固體，用EtOAc(20mL)和Et2O(20mL)洗滌，在真空烘箱中在70℃下干燥得到棕色固體1(610mg，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.60(br s，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(s，1H)，4.20-4.11(m，4H)，3.78-3.72(m，2H)，3.45-3.30(m，6H)，3.10(t，2H)，2.80(t，2H)，2.35(s，3H)，2.25-2.02(4H)。MSm/z 460.91[C26H28N4O2S+H]+，元素分析C26H28N4O2S 1.5CH3SO3H計(jì)算值C 54.61，H 5.68，N 9.26；實(shí)驗(yàn)值C 54.75，H 5.65，N 8.98。
權(quán)利要求
1.式1化合物 其中X是S、O、SO、SO2、CH2或NR10；Y是N或CH；Z是N或CH；A是-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-、-(CH2)mNR11-或-(CH2)mC(R12R13)-，其中R12和R13分別選自被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷基、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷氧基、羥基和氨基烷基；或R12和R13與和它們相連的碳一起形成羰基；m是1-4的整數(shù)；R4和R9分別選自被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷基、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷氧基、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；或當(dāng)X是NR10時(shí)，R4和R9之一可與和它相連的碳一起，和與R10和與它相連的N一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)含有4-7個(gè)環(huán)單元，其中1-3個(gè)環(huán)單元是選自N、O和S的雜原子，其余環(huán)單元是碳，其前提是，當(dāng)R11與R4和R9之一形成環(huán)時(shí)，R4和R9中另一個(gè)不存在；R10和R11分別選自H、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷基和被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷氧基；R1是H、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷基、芳基、-C(O)R14，其中R14是芳基、(C1-C4)烷基、芳基-(C1-C4)烷基-或雜芳基-(C1-C4)烷基-，其中芳基-(C1-C4)烷基-或雜芳基-(C1-C4)烷基-的烷基部分可被1-3個(gè)氟原子任選取代，和其中這些基團(tuán)的芳基和雜芳基部分可被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基任選取代，該取代基分別選自鹵素、硝基、氨基、氰基、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基和被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷氧基；R2和R3分別選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵素、芳基、芳基-(C1-C4)烷基-、雜芳基和雜芳基-(C1-C4)烷基-，其中(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的烷基部分可被1-3個(gè)氟原子任選取代，還可獨(dú)立地被氨基或羥基取代基任選取代，其中芳基-(C1-C4)烷基-和雜芳基-(C1-C4)烷基-的烷基部分可被1-3個(gè)氟原子任選取代，和其中這些基團(tuán)的芳基和雜芳基部分可被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基任選取代，該取代基分別選自鹵素、硝基、氨基、氰基、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基和被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷氧基；或R2和R3之一可與和它相連的碳一起，和與W1的喹啉酮環(huán)碳一起形成飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)含有4-7個(gè)環(huán)單元，其中1-3個(gè)環(huán)單元可以是選自N、O和S的雜原子，其余環(huán)單元是碳，其前提是，當(dāng)W1與R2和R3之一形成環(huán)時(shí)，R2和R3中另一個(gè)不存在；W1是CR5R6和W2是CR7R8，由W1至W2的虛線表示任選的雙鍵，其前提是當(dāng)在W1和W2之間存在雙鍵時(shí)，R5和R7不存在；R5、R6、R7和R8分別選自H、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷基和被1-3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷氧基；或連接于碳原子的R5、R6、R7和R8的任何兩個(gè)與它們相連的碳一起形成(C3-C7)飽和或不飽和碳環(huán)，其前提是W1的喹啉酮碳不與R5、R6、R7和R8中的兩個(gè)形成環(huán)，而與R2或R3形成環(huán)；和該化合物可藥用的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是-(CH2)mCH2-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是S和Y是N。
4.選自如下化合物和它們的可藥用鹽的化合物或鹽6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4S-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4R-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，甲磺酸鹽；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氯-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮甲磺酸鹽；6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；7-氯-6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；7-氯-6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[3-(4-1，2-苯并異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；和6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是H和R2和R3之一或兩者是H。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R5、R6、R7和R8分別選自H和(C1-C3)烷基。
7.用于治療在哺乳動(dòng)物，包括人中疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自單一發(fā)作或復(fù)發(fā)性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神經(jīng)癥和神經(jīng)癥性抑郁癥、憂郁癥、壓抑，包括厭食、體重減輕、失眠、早晨早醒或精神運(yùn)動(dòng)延遲、非典型抑郁(或反應(yīng)性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或興奮、季節(jié)影響疾病和小兒科抑郁、雙極疾病或狂躁抑郁，例如雙極I型疾病、雙極II型疾病和循環(huán)性精神疾病、行為疾病、分裂性行為疾病、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、與精神延遲有關(guān)的行為障礙、孤獨(dú)疾病和行為疾病、焦慮疾病，例如有或沒(méi)有曠野恐怖的恐慌疾病、沒(méi)有恐慌疾病歷史的曠野恐怖、特殊恐怖癥，例如特殊動(dòng)物恐怖癥、社會(huì)焦慮、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、緊張疾病，包括外傷后緊張疾病和急性緊張疾病和一般焦慮疾病、不明確的個(gè)性疾病、精神分裂癥和其它精神疾病，例如精神分裂癥樣疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、帶有妄想或幻覺(jué)的精神疾病、焦慮的致病性精神創(chuàng)傷、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病情緒疾病，例如嚴(yán)重成年抑郁疾病、與精神疾病有關(guān)的情緒疾病，例如與雙極疾病有關(guān)的急性狂燥和抑郁、與精神分裂癥有關(guān)的情緒疾病、譫妄、癡呆和遺忘和其它認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、早老性癡呆、老年癡呆、早老性型癡呆、記憶疾病、執(zhí)行功能喪失、脈管癡呆和其它癡呆，例如由于HIV疾病、頭外傷、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅綜合癥，或由于多種病原學(xué)引起的癡呆、運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、斯科特綜合癥、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能剛性綜合癥、錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，例如藥物治療引起的運(yùn)動(dòng)疾病，例如安定藥引起的帕金森病、安定藥惡性綜合癥、安定藥引起的急性肌張力障礙、安定藥引起的急性靜坐不能、安定藥引起的遲緩運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)震顫、化學(xué)品依賴和上癮(例如依賴或上癮于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮雜庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行為上癮，例如沉溺于賭博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血視網(wǎng)膜病，該組合物含有在治療該疾病或病癥中是有效量的權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
8.治療在哺乳動(dòng)物，包括人中疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自單一發(fā)作或復(fù)發(fā)性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神經(jīng)癥和神經(jīng)癥性抑郁癥、憂郁癥、壓抑，包括厭食、體重減輕、失眠、早晨早醒或精神運(yùn)動(dòng)延遲、非典型抑郁(或反應(yīng)性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或興奮、季節(jié)影響疾病和小兒科抑郁、雙極疾病或狂躁抑郁，例如雙極I型疾病、雙極II型疾病和循環(huán)性精神疾病、行為疾病、分裂性行為疾病、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、與精神延遲有關(guān)的動(dòng)作障礙、孤獨(dú)疾病和行為疾病、焦慮疾病，例如有或沒(méi)有曠野恐怖的恐慌疾病、沒(méi)有恐慌疾病歷史的曠野恐怖、特殊恐怖癥，例如特殊動(dòng)物恐怖癥、社會(huì)焦慮、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、緊張疾病，包括外傷后緊張疾病和急性緊張疾病和一般焦慮疾病、不明確的個(gè)性疾病、精神分裂癥和其它精神疾病，例如精神分裂癥樣疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、帶有妄想或幻覺(jué)的精神疾病、焦慮的致病性精神創(chuàng)傷、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病情緒疾病，例如嚴(yán)重成年抑郁疾病、與精神疾病有關(guān)的情緒疾病，例如與雙極疾病有關(guān)的急性狂燥和抑郁、與精神分裂癥有關(guān)的情緒疾病、譫妄、癡呆和遺忘和其它認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病(PD)、亨先廷頓病(HD)、早老性癡呆、老年癡呆、早老性型癡呆、記憶疾病、執(zhí)行功能喪失、脈管癡呆和其它癡呆，例如由于HIV疾病、頭外傷、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅綜合癥，或由于多種病原學(xué)、運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、斯科特綜合癥、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能剛性綜合癥、錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，例如藥物治療引起的運(yùn)動(dòng)疾病，例如安定藥引起的帕金森病、安定藥惡性綜合癥、安定藥引起的急性肌張力障礙、安定藥引起的急性靜坐不能、安定藥引起的遲緩運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)震顫、化學(xué)品依賴和上癮(例如依賴或上癮于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮雜庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行為上癮，例如沉溺于賭博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血視網(wǎng)膜病，該方法包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物給藥在治療該疾病或病癥中有效的量的權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所治療的疾病或病癥選自精神分裂癥、分裂情感性疾病、妄想疾病、物質(zhì)引起的精神疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、由于普通醫(yī)學(xué)癥狀引起的精神疾病和精神分裂癥樣疾病。
10.權(quán)利要求8的方法，其中權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽向人體給藥用于治療任何兩種或多種選自在權(quán)利要求8提及的那些疾病和癥狀的疾病或病癥。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所治療的疾病或病癥是伴隨著抑郁的精神分裂癥。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所治療的疾病或病癥是伴隨著焦慮的精神分裂癥。
13.治療在哺乳動(dòng)物，包括人中疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自單一發(fā)作或復(fù)發(fā)性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神經(jīng)癥和神經(jīng)癥性抑郁癥、憂郁癥、壓抑，包括厭食、體重減輕、失眠、早晨早醒或精神運(yùn)動(dòng)延遲、非典型抑郁(或反應(yīng)性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或興奮、季節(jié)影響疾病和小兒科抑郁、雙極疾病或狂躁抑郁，例如雙極I型疾病、雙極II型疾病和循環(huán)性精神疾病、行為疾病、分裂性行為疾病、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、與精神延遲有關(guān)的動(dòng)作障礙、孤獨(dú)疾病和行為疾病、焦慮疾病，例如有或沒(méi)有曠野恐怖的恐慌疾病、沒(méi)有恐慌疾病歷史的曠野恐怖、特殊恐怖癥，例如特殊動(dòng)物恐怖癥、社會(huì)焦慮、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、緊張疾病，包括外傷后緊張疾病和急性緊張疾病和一般焦慮疾病、不明確的個(gè)性疾病、精神分裂癥和其它精神疾病，例如精神分裂癥樣疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、帶有妄想或幻覺(jué)的精神疾病、焦慮的致病性精神創(chuàng)傷、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病情緒疾病，例如嚴(yán)重成年抑郁疾病、與精神疾病有關(guān)的情緒疾病，例如與雙極疾病有關(guān)的急性狂燥和抑郁、與精神分裂癥有關(guān)的情緒疾病、譫妄、癡呆和遺忘和其它認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、早老性癡呆、老年癡呆、早老性型癡呆、記憶疾病、執(zhí)行功能喪失、脈管癡呆和其它癡呆，例如由于HIV疾病、頭外傷、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅綜合癥，或由于多種病原學(xué)引起的癡呆、運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、斯科特綜合癥、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能剛性綜合癥、錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，例如藥物治療引起的運(yùn)動(dòng)疾病，例如安定藥引起的帕金森病、安定藥惡性綜合癥、安定藥引起的急性肌張力障礙、安定藥引起的急性靜坐不能、安定藥引起的遲緩運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)震顫、化學(xué)品依賴和上癮(例如依賴或上癮于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮雜庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行為上癮，例如沉溺于賭博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血視網(wǎng)膜病，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物，包括人給藥(a)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽；和(b)另一種抗抑郁藥或抗焦慮藥的藥物活性化合物或其可藥用的鹽；其中活性藥物“a”和“b”以使組合在治療該疾病或病癥中有效的數(shù)量存在。
14.治療在哺乳動(dòng)物中疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自單一發(fā)作或復(fù)發(fā)性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神經(jīng)癥和神經(jīng)癥性抑郁癥、憂郁癥、壓抑，包括厭食、體重減輕、失眠、早晨早醒或精神運(yùn)動(dòng)延遲、非典型抑郁(或反應(yīng)性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或興奮、季節(jié)影響疾病和小兒科抑郁、雙極疾病或狂躁抑郁，例如雙極I型疾病、雙極II型疾病和循環(huán)性精神疾病、行為疾病、分裂性行為疾病、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、與精神延遲有關(guān)的動(dòng)作障礙、孤獨(dú)疾病和行為疾病、焦慮疾病，例如有或沒(méi)有曠野恐怖的恐慌疾病、沒(méi)有恐慌疾病歷史的曠野恐怖、特殊恐怖癥，例如特殊動(dòng)物恐怖癥、社會(huì)焦慮、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、緊張疾病，包括外傷后緊張疾病和急性緊張疾病和一般焦慮疾病、不明確的個(gè)性疾病、精神分裂癥和其它精神疾病，例如精神分裂癥樣疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暫精神疾病、分擔(dān)精神疾病、帶有妄想或幻覺(jué)的精神疾病、焦慮的致病性精神創(chuàng)傷、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病情緒疾病，例如嚴(yán)重成年抑郁疾病、與精神疾病有關(guān)的情緒疾病，例如與雙極疾病有關(guān)的急性狂燥和抑郁、與精神分裂癥有關(guān)的情緒疾病、譫妄、癡呆和遺忘和其它認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、早老性癡呆、老年癡呆、早老性型癡呆、記憶疾病、執(zhí)行功能喪失、脈管癡呆和其它癡呆，例如由于HIV疾病、頭外傷、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅綜合癥，或由于多種病原學(xué)引起的癡呆、運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、斯科特綜合癥、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能剛性綜合癥、錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，例如藥物治療引起的運(yùn)動(dòng)疾病，例如安定藥引起的帕金森病、安定藥惡性綜合癥、安定藥引起的急性肌張力障礙、安定藥引起的急性靜坐不能、安定藥引起的遲緩運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)震顫、化學(xué)品依賴和上癮(例如依賴或上癮于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮雜庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行為上癮，例如沉溺于賭博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血視網(wǎng)膜病，該組合物含有(a)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽；(b)另一種抗抑郁藥或抗焦慮藥的藥物活性化合物或其可藥用的鹽；和(c)可藥用的載體。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所治療的疾病或病癥是精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中X、Y、Z、A、R
文檔編號(hào)A61PGK1701072SQ03825236
公開(kāi)日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2003年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月17日
發(fā)明者湯加·L·安德雷納, 斯蒂芬·S·Y·喬, 詹姆斯·M·格雷厄姆, 特蕾西·F·格雷戈里, 小哈里·R·霍華德, 布賴恩·E·科恩伯格, 沙姆·S·尼卡姆, 德里克·A·弗盧姆 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司