專(zhuān)利名稱(chēng)：包含衍生自間苯二酚衍生物的香豆素的亮膚劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用香豆素衍生的化合物和包括香豆素衍生的化合物的化妝品組合物的化妝方法，更具體地說(shuō)，香豆素衍生的間苯二酚衍生物為亮膚劑。
許多人都關(guān)心他們皮膚的色素沉著程度。例如，有老年斑或雀斑的人可能希望其色斑不明顯。另一些人可能希望減輕由日曬引起的皮膚變黑或者希望其自然膚色變淺。為了滿(mǎn)足這種需要，進(jìn)行大量嘗試以開(kāi)發(fā)減少黑素細(xì)胞產(chǎn)生色素的產(chǎn)品。然而，現(xiàn)有的產(chǎn)品不是其效果差就是有不受歡迎的副作用，例如毒性或皮膚刺激。因此，對(duì)具有改善整體效果的新亮膚劑存在持續(xù)需求。
間苯二酚衍生物具有皮膚和頭發(fā)美容的益處。一些間苯二酚衍生物特別是4-取代的間苯二酚衍生物因其亮膚益處而用于化妝品組合物。包括Hu等的美國(guó)專(zhuān)利第6,132,740號(hào)、歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP1 134 207和日本公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)JP2001-010925和JP2000-327557在內(nèi)的許多出版物都描述了間苯二酚衍生物。間苯二酚衍生物是已知化合物，可容易地由包括以下方法的各種方法獲得其中之一是在氯化鋅的存在下飽和羧酸與間苯二酚縮合，然后所得縮合物用鋅汞齊/鹽酸還原(Lille等，Tr.Nauch-Issled.Inst.Slantsev 1969，No.18127-134)；或另一方法是在200-400℃的高溫下，在鋁催化劑的存在下間苯二酚與相應(yīng)的烷基醇反應(yīng)(英國(guó)專(zhuān)利第1,581,428號(hào))。其中一些化合物對(duì)皮膚有刺激。
本申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)應(yīng)用由香豆素衍生物衍生而來(lái)的化合物(雖然不限于此方法)可能對(duì)亮膚有益。這些化合物的通式和化學(xué)結(jié)構(gòu)式將在下文詳述。羥基香豆素衍生的化合物，尤其是7-羥基香豆素衍生的化合物，與間苯二酚衍生物相似，對(duì)亮膚有效，而且對(duì)皮膚的刺激更小。這些化合物本文稱(chēng)為“香豆素衍生的間苯二酚衍生物”。
在Chevalier等的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第6,403,065號(hào)中，胺基苯酚衍生物被描述為熒光增白劑。Wella AG的德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE 20110355涉及(二羥基苯基)丙烯酰胺衍生物和含染發(fā)劑組合物的制備。然而，本發(fā)明的香豆素衍生的間苯二酚衍生物仍未用于亮膚。
本發(fā)明的第一方面，應(yīng)用通式I化合物和包括通式I化合物的組合物對(duì)亮膚有益，且可減少刺激。本發(fā)明提供一種使用除化妝品可接受的溶媒外還包含約0.000001％至約50％的式I化合物的組合物的亮膚化妝方法， 其中R1和/或R2各自或兩者代表氫；直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羥烷基、羥烯基、?；h(huán)?；蛲檠趸?yōu)選R1或R2中的一個(gè)代表氫，而R1或R2中另一個(gè)代表烷氧基；更優(yōu)選烷氧基為CH2CH2OMe或CH2CH2CH2OMe，R3和/或R4各自或兩者代表氫；直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，它們可以碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵連接(如虛線表示)。
優(yōu)選R3和R4以碳-碳雙鍵連接，且兩者均代表氫，R5和/或R6可在苯環(huán)的1-、2-、3-、5-和/或6-位。R5和/或R6各自或兩者優(yōu)選代表氫原子、OH、C1-C4?；1-C4烷基、O-CO-R7、O-COO-R8、甲磺?；蚣妆交酋；?，其中R7和/或R8各自或兩者代表氫；直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、羥烷基、羥烯基、?；h(huán)?；蛲檠趸?。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5和/或R6各自或兩者代表OH。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5和R6兩者均代表OH。該更優(yōu)選的實(shí)施方案本文指7-羥基香豆素衍生物或香豆素衍生的間苯二酚衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域已知方法由甲胺與7-羥基香豆素反應(yīng)制備。羥基(R55和R6)以及R3和R4基團(tuán)可進(jìn)一步由本領(lǐng)域已知方法取代。
用于本發(fā)明方法的組合物中還可包括皮膚有益劑。也可包括有機(jī)和無(wú)機(jī)防曬劑。
本發(fā)明組合物和方法具有有效的亮膚特性，對(duì)皮膚刺激較輕，而且有成本效益。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“化妝品組合物”意指局部施用于人皮膚的組合物。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“皮膚”包括面部、頸部、胸部、背部、手臂、腋窩、手、腿和頭部皮膚。
除非在實(shí)例中或以其它方式明確指明，否則本說(shuō)明書(shū)中所有數(shù)字應(yīng)理解為指物質(zhì)的量或反應(yīng)條件、物質(zhì)物理性質(zhì)和/或用途被“約”修正。組合物中所有的量以重量計(jì)，除非另外說(shuō)明。
應(yīng)該指出的是，在具體說(shuō)明任何濃度范圍時(shí)，任一特殊的濃度上限與任一特殊的濃度下限相聯(lián)。
為避免疑惑，單詞“包含”、“包括”意指包括但不必由其組成或構(gòu)成。換句話說(shuō)，列出的步驟或選項(xiàng)不必窮舉。
本發(fā)明涉及如下所示的通式I化合物和包括通式I化合物的組合物作為亮膚劑的用途。本發(fā)明組合物和方法的特殊優(yōu)勢(shì)在于通式I化合物可比其他結(jié)構(gòu)類(lèi)似的亮膚化合物如4-取代的間苯二酚衍生物對(duì)皮膚的刺激要輕。
R1和/或R2各自或兩者代表氫、直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羥烷基、羥烯基、?；?、環(huán)酰基或烷氧基。優(yōu)選R1或R2中的一個(gè)代表氫，而R1或R2中的另一個(gè)代表烷氧基；更優(yōu)選所述烷氧基為CH2CH2OMe或CH2CH2CH2OMe。
R3和/或R4各自或兩者代表氫；直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，它們可以碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵連接(如虛線表示)。優(yōu)選R3和R4以碳-碳雙鍵連接，且兩者均代表氫。
R5和/或R6可在苯環(huán)的1-、2-、3-、5-和/或6-位，這在式I化合物結(jié)構(gòu)中通過(guò)大致位于苯環(huán)而不連接苯環(huán)上任何這些具體位置的延長(zhǎng)線表示。R5和/或R6各自或兩者代表氫原子、OH、C1-C4?；?、C1-C4烷基、O-CO-R7O-COO-R8基團(tuán)、甲磺?；蚣妆交酋；渲蠷7和/或R8各自或兩者代表氫；直鏈或支鏈C1-C18烷基或烯基；羥烷基；羥烯基；?；?；環(huán)?；蛲檠趸?。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5和/或R6各自或兩者代表OH。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5和R6兩者均代表OH。
在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5和R6兩者均代表OH，且如式II化合物所示在1-位和3-位，其中R3和R4兩者均為氫，且以碳-碳雙鍵連接。該最優(yōu)選的實(shí)施方案本文指7-羥基香豆素衍生物或香豆素衍生的間苯二酚衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域已知方法由甲胺(MeNH2)與7-羥基香豆素反應(yīng)制備。還有其他衍生式II化合物的方法，本發(fā)明不限于該制備方法。羥基(R5和R6)以及R1和R2基團(tuán)可由本領(lǐng)域已知方法進(jìn)一步取代以實(shí)現(xiàn)這種化合物的變化，如式I化合物一般描述。
組合物一般含有約0.000001％至約50％的香豆素衍生的通式I化合物。
優(yōu)選式II化合物。香豆素衍生物的量?jī)?yōu)選為化妝品組合物總量的約0.00001％至約10％范圍，更優(yōu)選約0.001％至約7％，最優(yōu)選0.01％至約5％。
優(yōu)選的化妝品組合物為那些適于按本發(fā)明方法施用于人皮膚的化妝品組合物，除香豆素衍生物外還任選但優(yōu)選包括皮膚有益劑。
其他合適的皮膚有益劑包括抗衰老、去皺、皮膚增白、祛痤瘡和皮脂減少劑。這些實(shí)例包括α-羥基酸、β-羥基酸、多羥基酸、對(duì)苯二酚、叔丁基對(duì)苯二酚、維生素C衍生物、二酸、類(lèi)維生素A、間苯二酚衍生物。
化妝品可接受的溶媒可作為組合物中皮膚有益成分的稀釋劑、分散劑或載體，以使組合物施用于皮膚上時(shí)便于分配。
溶媒可為水性、無(wú)水或乳劑。優(yōu)選組合物為水性或乳劑，尤其是油包水或水包油乳劑，優(yōu)選水包油乳劑。用水量可為5％-99％范圍，優(yōu)選20％-70％，最優(yōu)選40％-70％(重量)。
除水外，相對(duì)揮發(fā)性溶劑也可在本發(fā)明組合物中作為載體。最優(yōu)選單羥基C1-C3烷醇。這些烷醇包括乙醇、甲醇和異丙醇。單羥基烷醇的量可在1％-70％之間，優(yōu)選10％-50％，最優(yōu)選15％-40％(重量)。
潤(rùn)膚物質(zhì)也可用作化妝品可接受的載體。它們可為硅油和合成酯形式。無(wú)論何處潤(rùn)膚劑的量可在0.1％-50％范圍，優(yōu)選為1％-20％(重量)。
硅油可分為揮發(fā)性和非揮發(fā)性的兩種。本文使用的術(shù)語(yǔ)“揮發(fā)性”指那些在環(huán)境溫度下具有可測(cè)蒸氣壓的物質(zhì)。優(yōu)選揮發(fā)性硅油選自含3-9個(gè)、優(yōu)選4-5個(gè)硅原子的環(huán)狀或直鏈聚二甲基硅氧烷。直鏈揮發(fā)性硅氧烷物質(zhì)一般在25℃其粘度小于約5厘沲，而環(huán)狀揮發(fā)性硅氧烷物質(zhì)粘度典型地小于約10厘沲。
用作潤(rùn)膚物質(zhì)的非揮發(fā)性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。本文使用的主要非揮發(fā)性聚烷基硅氧烷包括例如在25℃粘度約5厘沲至約25,000,000厘沲的聚二甲基硅氧烷。其中用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的非揮發(fā)性潤(rùn)膚劑為在25℃粘度約10厘沲至約400厘沲的聚二甲基硅氧烷。
其中合適的酯潤(rùn)膚劑有(1)含10-20個(gè)碳原子的脂肪酸烯基酯或脂肪酸烷基酯。其實(shí)例包括新戊酸異二十烷基(isoarachidyl)酯、isonanonoate異壬基酯、豆蔻酸油基酯、硬脂酸油基酯和油基油酸酯。
(2)醚-酯，如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。
(3)多元醇酯。乙二醇單脂肪酸酯和乙二醇二脂肪酸酯、二乙二醇單脂肪酸酯和二乙二醇二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)單脂肪酸酯和二脂肪酸酯、丙二醇單脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000單油酸酯、聚丙二醇2000單硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇單硬脂酸酯、甘油單和二脂肪酸酯、聚甘油多脂肪酸酯、乙氧基化丙三醇單硬脂酸酯、1，3-丁二醇單硬脂酸酯、1，3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯為滿(mǎn)意的多元醇酯。
(4)蠟酯，如蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸十四烷基酯、硬脂酸十八烷基酯和山崳酸二十烷基(arachidyl)酯。
(5)甾醇酯，其中實(shí)例有膽固醇脂肪酸酯。
本發(fā)明組合物也可包括作為化妝品可接受載體的含10-30個(gè)碳原子的脂肪酸。該類(lèi)脂肪酸例如有壬酸、月桂酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞油酸、蓖麻油酸、花生酸、山崳酸和芥酸。
多羥基醇型保濕劑也可用作本發(fā)明組合物中化妝品可接受的載體。保濕劑有助于增加潤(rùn)膚劑的效力，減少脫皮，刺激累積皮屑脫落和改善皮膚感覺(jué)。典型的多羥基醇包括甘油、聚亞烷基二醇并更優(yōu)選亞烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨醇、羥丙基山梨醇、己二醇、1，3-丁二醇、1，2，6-己三醇、乙氧基化丙三醇、丙氧基化丙三醇及其混合物。為了達(dá)到最佳效果，保濕劑優(yōu)選為丙二醇或透明質(zhì)酸鈉。保濕劑的量可為組合物重量的0.5％-30％范圍，優(yōu)選1％-15％。
增稠劑也可用作本發(fā)明組合物的化妝品可接受載體的部分。典型的增稠劑包括交聯(lián)丙烯酸酯(如Carbopol 982)、疏水改性的丙烯酸酯(如Carbopol 1382)、纖維素衍生物和天然樹(shù)膠。其中有用的纖維素衍生物有羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素和羥甲基纖維素。適用于本發(fā)明的天然樹(shù)膠包括瓜爾膠、黃原膠、菌核、角叉菜膠、果膠和這些膠的組合。增稠劑的量可為0.0001％-5％范圍，通常為0.001％-1％，優(yōu)選0.01％-0.5％(重量)。
水、溶劑、硅氧烷、酯、脂肪酸、保濕劑和/或增稠劑將共同構(gòu)成化妝品可接受的載體，用量為1％-99.9％，優(yōu)選80％-99％(重量)。
油或油性物質(zhì)與乳化劑一起使用以提供油包水乳劑或水包油乳劑，這主要取決于使用乳化劑的平均親水-親油平衡值(HLB)。
本發(fā)明化妝品組合物中也可使用表面活性劑。表面活性劑的總濃度為組合物重量的0.1％-40％范圍，優(yōu)選1％-20％最優(yōu)選1％-5％。表面活性劑可選自陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑和兩性表面活性劑。特別優(yōu)選的非離子表面活性劑為具有以下的那些表面活性劑每摩爾疏水物與2-100摩爾環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷縮合的C10-C20脂肪醇或酸疏水物；與2-20摩爾的環(huán)氧烷縮合的C2-C10烷基酚；乙二醇的單和二脂肪酸酯；脂肪酸甘油單酯；脫水山梨糖醇，單和二C8-C20脂肪酸；嵌段共聚物(環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷)；和聚氧乙烯脫水山梨糖醇及其組合。烷基聚糖苷和糖類(lèi)脂肪酰胺(如甲基葡糖酸酰胺)也為合適的非離子表面活性劑。
優(yōu)選的陰離子表面活性劑包括肥皂、烷基醚硫酸鹽和磺酸鹽、烷基硫酸鹽和磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基和二烷基磺基琥珀酸鹽、C8-C20?；u乙基磺酸鹽、?；劝彼猁}、C8-C20烷基醚磷酸鹽及其組合。
在本發(fā)明化妝品組合物中，可加各種藥效成分，如尿囊素(胎盤(pán)提取物)；其他增稠劑，增塑劑；爐甘石；顏料；抗氧化劑；螯合劑；和香料；以及其他防曬劑如有機(jī)防曬劑，典型的有PARSOL 1789和PARSOL MCX。
其他少數(shù)輔助組分也可加入到化妝品組合物中。這些組分可包括著色劑、遮光劑和香料。這些其他少數(shù)輔助組分的量可為組合物重量的0.001％至最高可達(dá)20％范圍。
當(dāng)用作防曬劑時(shí)，可單獨(dú)使用金屬氧化物或與有機(jī)防曬劑混合和/或組合使用。有機(jī)防曬劑的實(shí)例包括但不限于下述表格中列出的那些防曬劑
表3CTFA名稱(chēng)商品名 供應(yīng)商二苯甲酮-3 UVINUL M-40 BASF Chemical Co.
二苯甲酮-4 UVINUL MS-40 BASF Chemical Co.
二苯甲酮-8 SPECRA-SORB UV-24American CyanamideDEA甲氧基肉桂酸酯 BERNEL HYDRO Bernel Chemical乙基二羥丙基-PABA AMERSCREEN P Amerchol Corp.
甘油基PABA NIPA G.M.P.A.Nipa Labs.
水楊酸三甲環(huán)己酯KEMESTER HMS Hunko Chemical鄰氨基苯甲酸甲酯SUNAROME UVA Felton Worldwide氰雙苯丙烯酸辛酯UVINUL N-539 BASF Chemical Co.
辛基二甲基PABA AMERSCOL Amerchol Corp.
甲氧基肉桂酸辛酯PARSOL MCX Bernel Chemical水楊酸辛酯 SUNAROME WMO Felton WorldwidePABAPABA National Starch2-苯基苯并咪唑-5-磺酸 EUSOLEX 232 EM IndustriesTEA水楊酸酯 SUNAROME W Felton Worldwide3-(4-甲基亞芐基)-樟腦 EUSOLEX 6300 EM Industries二苯甲酮-1 UVINUL 400 BASF Chemical Co.
二苯甲酮-2 UVINUL D-50 BASF Chemical Co.
二苯甲酮-6 UVINUL D-49 BASF Chemical Co.
二苯甲酮-12 UVINUL 408 BASF Chemical Co.
4-異丙基二苯甲酰基甲烷 EUSOLEX 8020 EM Industries丁基甲氧基二苯甲?；淄镻ARSOL 1789 Givaudan Corp.
氰雙苯丙烯酸乙酯UVINUL N-35 BASF Chemical Co.
化妝品組合物中有機(jī)防曬劑的量?jī)?yōu)選為約0.1wt％至約10wt％范圍，更優(yōu)選約1wt％-5wt％。
由于其有效性并可買(mǎi)到，優(yōu)選的有機(jī)防曬劑有PARSOL MCX和Parsol 1789。
當(dāng)使用個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品時(shí)，本發(fā)明方法首先局部應(yīng)用于人皮膚，以及保護(hù)暴露的皮膚免受過(guò)度暴露于陽(yáng)光的損害。
使用時(shí)，將少量組合物如1-5毫升由合適的容器或涂覆器具施用于皮膚暴露的區(qū)域，如有必要，可用手或手指或合適的裝置涂布和/或涂于皮膚。
用于本發(fā)明方法的化妝品組合物可配制成粘度為4,000-10,000mPas的洗劑、粘度為10,000-20,000mPas的流體軟膏或粘度為20,000-100,000mPas的軟膏或上述所有劑型。所述組合物可用與其粘度相適應(yīng)的和顧客有意使用的合適容器包裝。例如，洗劑或流體軟膏可用瓶、滾球(roll-ball)涂覆器具、推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的氣霧劑裝置或裝有適合手指操作的泵容器包裝。當(dāng)組合物為軟膏劑時(shí)，可簡(jiǎn)單地儲(chǔ)存于不變形瓶或擠壓容器中，如管或帶蓋的廣口瓶。當(dāng)組合物為固體或半固體時(shí)，可用適用于將組合物人工或機(jī)械推出或擠出的合適容器包裝。
相應(yīng)地，本發(fā)明也提供含有本文定義的化妝品可接受組合物的密閉容器。
實(shí)施例通過(guò)(但不限于)本發(fā)明原則的以下實(shí)施例來(lái)舉例說(shuō)明實(shí)施本發(fā)明的最優(yōu)選方式。
實(shí)施例1后面實(shí)施例中始終使用下述化合物。這些化合物按照該實(shí)施例1所述方法制備。
本文稱(chēng)為7-羥基香豆素的式A化合物用作起始原料來(lái)制備本發(fā)明的香豆素衍生的間苯二酚化合物。
間苯二酚酰胺1的合成 式III化合物本文稱(chēng)為間苯二酚酰胺1。為制備間苯二酚酰胺1，將7-羥基香豆素(8.1克；0.05摩爾；購(gòu)自Sigma-Aldrich，Milwaukee，Wisconsin)溶解于甲醇(50毫升)，反應(yīng)過(guò)程中鼓泡通入甲胺。48小時(shí)后，氣相色譜分析顯示7-羥基香豆素消失。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇/甲胺，然后將粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離得到間苯二酚酰胺1，收率為75％。該化合物的結(jié)構(gòu)由質(zhì)譜、NMR(H1和C13)及紅外光譜確證。
間苯二酚酰胺2的合成 式IV化合物本文稱(chēng)為間苯二酚酰胺2。為制備間苯二酚酰胺2，將7-羥基香豆素(16.2克；0.1摩爾；)溶解于2-甲氧基乙胺(75.1克；1.0摩爾，購(gòu)自Aldrich，Milwaukee，Wisconsin)并且于室溫?cái)嚢琛?4小時(shí)后，氣相色譜分析顯示7-羥基香豆素消失。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去過(guò)量的2-甲氧基乙胺，然后將粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離得到間苯二酚酰胺2，收率為89％。該化合物的結(jié)構(gòu)由質(zhì)譜、NMR(H1和C13)及紅外光譜確證。
實(shí)施例2
制備本發(fā)明范圍內(nèi)的化妝品組合物。
下述表3所示的基質(zhì)制劑通過(guò)攪拌下加熱相A成分至70-85℃來(lái)制備。于單獨(dú)容器中攪拌下加熱相B成分至70-85℃。然后，兩相均保持在70-85℃的同時(shí)，將相A加到相B中。于70-85℃攪拌該混合物至少15分鐘，然后冷卻。
下表顯示基質(zhì)制劑。
表43a3b成分％重量％重量相棕櫚酸異十八烷基酯 6.00 6.00 AC12-C15烷基辛酸酯3.00 3.00 APEG-100硬脂酸酯 2.00 2.00 A甘油基羥基硬脂酸酯 1.50 1.50 A硬脂醇 1.50 1.50 A硬脂酸 3.00 4.00 ATEA，99％1.20 1.20 B二甲聚硅氧烷 1.00 1.00 A脫水山梨醇單硬脂酸酯 1.00 1.00 A硅酸鎂鋁 0.60 0.60 B乙酸維生素E 0.10 0.10 A膽固醇 0.50 0.50 A二甲基硅油 0.01 0.01 B黃原膠 0.20 0.20 B羥乙基纖維素 0.50 0.50 B對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.10 0.10 BEDTA二鈉 0.05 0.05 B丁基化羥基甲苯(tolene) 0.05 0.05 B間苯二酚酰胺10.05 2.00 B煙酰胺 1.00 1.00 B金屬氧化物 2.50 5.00 B對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.15 0.15 B水BAL*BAL*B共 100.00100.00B*BAL指剩余部分實(shí)施例3制備本發(fā)明范圍內(nèi)的其他化妝品組合物。
表5
實(shí)施例3的組合物按下述步驟制備
1.加熱相A至80℃2.于另一容器中加熱相B至75℃3.將B加到A中并中斷加熱混合30分鐘4.于50℃加入相C并混合10分鐘。
實(shí)施例4-11制備一系列本發(fā)明范圍內(nèi)的用于本發(fā)明方法的其他組合物并列于下表。
表6
實(shí)施例12該實(shí)施例顯示按照本發(fā)明方法使用7-羥基香豆素衍生的間苯二酚化合物作為亮膚劑的亮膚效果。該實(shí)驗(yàn)采用細(xì)胞基測(cè)定進(jìn)行。
下述試驗(yàn)中使用B16小鼠黑素瘤細(xì)胞來(lái)評(píng)價(jià)亮膚劑的效果。B16細(xì)胞以每孔5000個(gè)細(xì)胞的密度置于96孔微量滴定板中，于37℃、5％CO2存在下，在含有10％胎牛血清和1％青霉素/鏈霉素的Dulbecco氏改進(jìn)Eagle培養(yǎng)基(無(wú)酚紅)中培養(yǎng)過(guò)夜。24小時(shí)后，培養(yǎng)基由含有供試品的新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基替換。
所有培養(yǎng)物均溫育72小時(shí)，此時(shí)黑色素在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中可見(jiàn)。含黑色素培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到清潔的96孔板中，通過(guò)在530nm處讀取吸光度來(lái)定量。通過(guò)測(cè)定乳酸脫氫酶水平來(lái)評(píng)價(jià)細(xì)胞的生存力，以保證黑色素的減少不是細(xì)胞毒性的結(jié)果。
表7
從上表結(jié)果可以看出，本發(fā)明香豆素衍生的間苯二酚化合物在降低黑色素合成程度方面，與4-乙基間苯二酚大約相同或更好。
實(shí)施例13蘑菇酪氨酸酶試驗(yàn)?zāi)⒐嚼野彼崦敢种茷楹谏睾铣蓽p少的指示，因此顯示亮膚作用。該試驗(yàn)顯示本發(fā)明香豆素衍生的間苯二酚衍生物的效能。
在96孔板的每個(gè)孔中，加入150微升磷酸鹽緩沖液(100mM，pH7.0)、10微升L-DOPA(L-3，4-二羥基苯丙氨酸，10mM)和20微升亮膚劑(溶于乙醇，為對(duì)照)。于475nm處先測(cè)定背景的吸光度，然后加入20微升蘑菇酪氨酸酶(Sigma T-7755；6050單位/毫升)并于室溫溫育。
于475nm處在下列時(shí)間點(diǎn)讀取吸光度0、2、4和6.5分鐘。以475nm吸光度數(shù)據(jù)對(duì)時(shí)間(分鐘)做圖并計(jì)算直線的斜率(ΔAbs475nm/min)。數(shù)值分別以未處理的乙醇對(duì)照反應(yīng)的百分率表示。
對(duì)照％＝(處理反應(yīng)的反應(yīng)率/未處理對(duì)照的反應(yīng)率)×100％表8
數(shù)據(jù)顯示水解的香豆素酰胺與4-乙基間苯二酚一樣有效，兩者均具有較強(qiáng)的亮膚作用?？裳苌霰景l(fā)明化合物的7-羥基香豆素化合物亮膚有效。
應(yīng)理解本文舉例說(shuō)明和描述的本發(fā)明具體形式僅為代表。在舉例說(shuō)明的實(shí)施方案中可進(jìn)行改變(包括但不限于本說(shuō)明書(shū)所建議的)，并沒(méi)有背離本公開(kāi)明確指出的范圍。相應(yīng)地，在確定本發(fā)明的全部范圍時(shí)應(yīng)參照權(quán)利要求書(shū)。
權(quán)利要求
1.一種亮膚的化妝方法，所述方法包括將包含以下組分的組合物施用于皮膚a.約0.000001％至約50％的通式I化合物 其中R1和/或R2各自或兩者選自氫、直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羥烷基、羥烯基、酰基、環(huán)?；屯檠趸籖3和/或R4各自或兩者選自氫、直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和環(huán)烯基；虛線為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵；R5和/或R6各自或兩者選自氫原子、OH、C1-C4?；?、C1-C4烷基、O-CO-R7或O-COO-R8基團(tuán)；其中R7和/或R8各自或兩者選自氫、直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、羥烷基、羥烯基、?；?、環(huán)酰基或烷氧基；R5和/或R6可在苯環(huán)的1-、2-、3-、5-和/或6-位；和b.化妝品可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的化妝方法，其中所述組合物還包含防曬劑。
3.權(quán)利要求2的化妝方法，其中所述防曬劑為微粉化金屬氧化物。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化妝方法，其中所述化合物為羥基香豆素衍生的間苯二酚衍生物。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化妝方法，其中所述化合物為通式II的化合物
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化妝方法，其中R1和R2兩者均代表氫。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化妝方法，其中所述組合物還包含皮膚有益劑，所述皮膚有益劑選自α-羥基酸、β-羥基酸、多羥基酸、對(duì)苯二酚、叔丁基對(duì)苯二酚、維生素C衍生物、二酸、類(lèi)維生素A、間苯二酚衍生物及其混合物。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化妝方法，其中所述組合物還包含有機(jī)防曬劑，所述有機(jī)防曬劑選自二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、二苯甲酮-8、DEA、甲氧基肉桂酸酯、乙基二羥基丙基-PABA、甘油基PABA、水楊酸三甲環(huán)己酯、鄰氨基苯甲酸甲酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、辛基二甲基PABA、商品名為PARSOL MCX的甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯、PABA、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、TEA水楊酸酯、3-(4-甲基苯亞甲基)-樟腦、二苯甲酮-1、二苯甲酮-2、二苯甲酮-6、二苯甲酮-12、4-異丙基二苯甲?；淄?、商品名為PARSOL 1789的丁基甲氧基二苯甲?；淄椤⑶桦p苯丙烯酸乙酯及其混合物。
9.一種化妝品組合物，所述組合物包含a.約0.000001％至約50％的通式I化合物 其中R1和/或R2各自或兩者選自氫、直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羥烷基、羥烯基、?；h(huán)?；屯檠趸籖3和/或R4各自或兩者選自氫、直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和環(huán)烯基；虛線為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵；R5和/或R6各自或兩者選自氫原子、OH、C1-C4?；?、C1-C4烷基、O-CO-R7或O-COO-R8基團(tuán)；其中R7和/或R8各自或兩者選自氫、直鏈或支鏈C1-C18烷基、烯基、羥烷基、羥烯基、?；?、環(huán)酰基或烷氧基；R5和/或R6可在苯環(huán)的1-、2-、3-、5-和/或6-位；和b.化妝品可接受的載體。
10.權(quán)利要求9的化妝品組合物，其中所述化合物為通式II的化合物
11.權(quán)利要求10的化妝品組合物，其中R1和R2兩者均代表氫。
12.權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)的化妝品組合物，其中所述化合物占所述組合物約0.00001％至約10％。
13.權(quán)利要求12的化妝品組合物，其中所述化合物占所述組合物約0.001％至約7％。
14.權(quán)利要求13的化妝品組合物，其中所述化合物占所述組合物約0.01％至約5％。
全文摘要
單獨(dú)使用式(I)香豆素衍生物為亮膚劑或與其它皮膚有益劑以及化妝品溶媒聯(lián)合亮膚的化妝方法，其中R
文檔編號(hào)A61K8/42GK1688287SQ03824348
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月23日
發(fā)明者B·哈里奇安, M·J·巴拉特, C·A·博斯科 申請(qǐng)人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司