專利名稱：苯并咪唑衍生物和養(yǎng)發(fā)劑、皮膚外用劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于苯并咪唑衍生物，特別是關于養(yǎng)發(fā)效果優(yōu)良的苯并咪唑衍生物。
當前作為斑禿和脫發(fā)的原因，我們認為是由于發(fā)根、皮下脂腺等器官中雄性激素的活性化。向發(fā)包供血量的降低、皮下油脂分泌過剩、過氧化物的生成等引起頭皮異常。因此，一直將促進頭發(fā)的生發(fā)、育發(fā)、防脫發(fā)作為目的的養(yǎng)發(fā)劑(也有叫作育發(fā)劑、生發(fā)促進劑的)中通常配合具有解除或減輕上述病因作用的化合物或組合物。
即，目前作為養(yǎng)發(fā)劑中配合的藥劑有具有各種作用的化合物或生藥提取物，可以將它們中的幾種進行組合使用，其作用有促進血液循環(huán)作用、局部刺激作用、賦于發(fā)包活化作用、抗雄性激素作用、抗油脂泄漏作用等。作為具有促進血液循環(huán)作用的藥劑有當藥提取物、維生素E和其衍生物、煙酸芐基酯等。作為通過局部刺激作用促進血液循環(huán)的藥劑有辣椒酊、斑蝥酊、樟腦、壬酸香草基酰胺等。作為具有賦于發(fā)包活化作用的藥劑有檜醇、胎盤提取物、感光素、泛酸及其衍生物等。作為具有抗雄性激素作用的藥劑有雌二醇、雌酮(ェステロン)。作為具有抗油脂泄漏作用的藥劑有硫磺、羥苯噻酮、維生素B6等。
除此之外，為防止產生頭皮屑還配合了具有角質溶解作用、殺菌作用的水楊酸、間苯二酚等，為防止頭皮炎癥配合了甘草酸、薄荷醇等，進而為了向發(fā)包補充營養(yǎng)、賦活酶活性，配合了氨基酸、維生素、生藥提取物等。
另一方面，在近期專利中，例如公開了D(L)-泛酸內酯(pantolactone)(特開平8-26942號公報)、2(1H)-吡啶酮衍生物(特開平8-20521號公報)、NG-硝基-L-精氨酸等(特開平7-316023號公報)、3-亞甲基異吲哚-1-酮衍生物(特開平7-316022號公報)、吲哚衍生物(特開平7-304736號公報)等具有生發(fā)效果、養(yǎng)發(fā)效果、予防脫發(fā)效果的藥劑。
然而，過去的養(yǎng)發(fā)劑中，雖然配合了這些藥劑，但其促進生發(fā)效果等未必充分有效。
鑒于上述現有技術中的問題，本發(fā)明的目的是提供促進人類頭發(fā)生發(fā)等的養(yǎng)發(fā)效果優(yōu)良的化合物，和以它為有效成分的養(yǎng)發(fā)劑、皮膚外用劑。
為達到上述目的，本發(fā)明者們進行了深入的研究，結果發(fā)現某種苯并咪唑衍生物及其鹽類具有優(yōu)良的促進生發(fā)效果和養(yǎng)發(fā)效果，并至此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的這種苯并咪唑衍生物及其鹽，特征是以下述式(I)表示的化合物
(式(I)中，A、B任何一方是以R1表示的C10-30烴基、另一方是以-(CH2)n-NR2R3表示的基團。
R2、R3分別為氫原子、低級烷基、苯基或芐基、-NR2R3也可以是3-7元的雜環(huán)，而B是-(CH2)n-NR2R3，m＝1時，-(CONR5)m-B可以是下述基(W)。
(基(W)中，R2是氫原子、低級烷基、苯基、或芐基、環(huán)E表示6元或7元的雜環(huán)。)R4表示氫原子、鹵原子、氰基、三氟甲基、低級烷基、低級酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；⒌图壨榛被柞；被?、低級烷基氨基、低級?；被?、羥基、低級烷氧基、或低級酰氧基。
R5是氫原子、低級烷基、低級?；?、或低級烷基氨基甲酰基，B為-(CH2)n-NR2R3，m＝1時，-(CONR5)m-B可以是上述基(W)。
m為0或1，n為0～5的整數。)本發(fā)明中的這種養(yǎng)發(fā)劑，特征是將上述任何一個記載的苯并咪唑衍生物，乃至其藥理上允許的鹽作為有效成分。
有關本發(fā)明的皮膚外用劑，特征是配合了上述任何一個記載的苯并咪唑衍生物，乃至其藥理上允許的鹽。
而有關本發(fā)明的養(yǎng)發(fā)方法，特征是將有效量的上述任何一個記載的苯并咪唑衍生物，乃至其藥理上允許的鹽，涂敷在哺乳動物的皮膚上，特別是人類的頭皮上。
附圖簡單說明

圖1～3和圖5～12是有關本發(fā)明苯并咪唑衍生物制造方法的一例示意圖。
圖4和圖13是有關本發(fā)明苯并咪唑衍生物原料化合物制造方法的一例示意圖。
實施發(fā)明的最佳形式本發(fā)明化合物中，所謂R1表示的C10-30烴基，是指10-30個碳原子的直鏈或支鏈烷基、10-30個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、10-30個碳原子的直鏈或支鏈炔基、或10-30個碳原子的芳香族烴基。另外，在R1中，它的任意位置上可以有1-2個3-8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。
作為上述直鏈烷基，例如有癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基等。
作為上述支鏈烷基有6-甲基癸基、9-甲基癸基、6-乙基壬基、5-丙基辛基、11-甲基十二烷基、12-甲基十三烷基、4-甲基十四烷基、13-甲基十四烷基、14-乙基十六烷基、10-甲基十八烷基、15-乙基十七烷基、10-甲基二十二烷基、2-戊基十八烷基、22-甲基二十三烷基、12-己基十八烷基、6-甲基二十四烷基、24-甲基二十七烷基、2-癸基十六烷基、2-辛基十八烷基、2-十二烷基十八烷基等。
作為10-30個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、10-30個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如有與上述4-癸烯基、7-二十二碳烯基、9-十八碳烯基、3-十二碳炔基等烷基對應鏈烯基、炔基。
作為10-30個碳原子的芳香族烴基，例如有聯苯基、4-丁苯基、萘基等。
作為R1中具有環(huán)烷基環(huán)的烴基，例如有12-環(huán)己基十二烷基等。
其中，作為R1，最好是10-30個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更好是10-25個碳原子的直鏈或支鏈烷基、尤其好的是13-21個碳原子的直鏈烷基。R1的碳原子數過小時，養(yǎng)發(fā)效果會趨向于降低。
R2、R3可以相同或不同，為氫原子、低級烷基、苯基、芐基。但是，-NR2R3可以是3-7元雜環(huán)。B為-(CH2)n-NR2R3，m＝1時，-(CONR5)m-B可以是上述(W)基。
R2和R3中，所謂低級烷基是1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、異戊基、己基等。最好是甲基、乙基。另外，只要本發(fā)明中沒有特殊記載的，低級烷基的定義與此相同。
R2和R3中的低級烷基可以用1-2個羥基進行置換。作為這種羥基低級烷基，例如有2-羥乙基等。
R2和R3中，苯基、芐基分別可以用1-2個相同或不同的取代基進行取代。作為這種取代基，可以由以下基中選出，即，鹵原子、低級烷基、低級?；?、硝基、氰基、低級烷氧基羰基、低級烷氨基、低級烷氧基、低級酰氧基。這里所謂的各取代基的定義如下所示。
所謂鹵原子是氯、溴、碘、氟。
低級烷基的定義如上述，最好是甲基、乙基。
所謂低級?；?-7個碳原子的直鏈或支鏈?；⒗缬幸阴?、丙酰、丁酰、異丁酰、特戊?；龋虮郊柞；?。
所謂低級烷氧羰基，是指它的氫原子被低級烷基取代的羧基。最好的低級烷氧羰基是甲氧羰基、乙氧羰基。
所謂低級烷氨基，是指它的氫原子被1或2個相同或不同的低級烷基進行取代的氨基，最好的低級烷氨基是甲氨基、二甲氨基。
所謂低級烷氧基，是指它的氫原子被低級烷基取代的羥基，最好的低級烷氧基是甲氧基、乙氧基。
所謂低級酰氧基，是它的氫原子被低級?；〈牧u基，此處所說的低級?；缟鲜鏊觥Ｗ詈玫牡图夣Ｑ趸且阴Ｑ趸?、丙酰氧基。
所謂-NR2R3的3～7元雜環(huán)，是指含有結合了R2、R3的氮原子的飽和或不飽和雜環(huán)。除了該氮原子外，在它的環(huán)中也可以含有氮原子、氧原子、硫原子等雜原子。例如，有氮丙啶環(huán)、醋酸定環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、高哌啶環(huán)、驅蛔靈環(huán)、嗎啉環(huán)、吡咯環(huán)、吡唑環(huán)、咪唑環(huán)硫嗎啉環(huán)，噻唑環(huán)，噻唑烷環(huán)等。其中，最好的是吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、驅蛔靈環(huán)、嗎啉環(huán)、咪唑環(huán)、硫嗎啉環(huán)、噻唑環(huán)、噻唑烷環(huán)等。該雜環(huán)可以由1個或2個相同或不同的取代基進行取代，作為這種取代基可以從低級烷基、低級烷氧基、低級酰基、硝基中選出。作為此處說的低級烷基，最好是甲基、乙基。作為低級烷氧基，最好是甲氧基、乙氧基。作為低級酰基，最好的是乙?；?、丙?；?。
在基(W)中，E環(huán)是含有2個氮原子的飽和或不飽和的6～7元雜環(huán)，最好是飽和雜環(huán)。作為這樣的基(W)，優(yōu)選下述(a)或(b)基，最好的是(a)基。
(基(a)、(b)中、R2是氫原子、低級烷基、苯基、或芐基。)另外，基團(W)、(a)、(b)中，R2最好是低級烷基、甲基更好。
A是-(CH2)n-NR2R3時，R2、R3最好是低級烷基，或者-NR2R3最好是3-7元雜環(huán)。B是-(CH2)n-NR2R3時，R2、R3最好是低級烷基、-NR2R3是3-7元雜環(huán)，或者，最好由R2、R3形成基(W)的一部分。
R4可以是氫原子、鹵原子、氰基、三氟甲基、低級烷基、低級酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；⒌图壨榛被柞；被?、低級烷氨基、低級酰氨基、羥基、低級烷氧基或低級酰氧基。
R4中，鹵原子、低級烷基、低級?；?、低級烷氧羰基、低級烷氨基、低級烷氧基和低級酰氧基與上述R2和R3中的定義相同。
所謂R4中的低級烷基氨基甲酰基，是指它的氫原子被1個或2個相同或不同的低級烷基取代的氨基甲酰基。
所謂R4中的低級酰氨基，是指它的氫原子被1個或2個相同或不同的低級酰基取代的氨基。此處所說的低級?；c上述相同。
這些中，作為R4，最好的是氫原子、鹵原子、氨基、低級烷基、低級烷基氨基甲?；⒌图壨檠豸驶?，更好的是氫原子、氯原子、氨基、甲基、二甲基氨基甲?；⒓谆被柞；?、乙氧基氨基甲酰基。
R5是氫原子、低級烷基、低級?；⒒虻图壨榛被柞；?，但B＝-(CH2)n-NR2R3且m＝1時，-(CONR5)m-B可以是上述基(W)。作為R5，最好是氫原子、或形成基(W)的一部分。
另外，R5定義中，所謂低級烷基，低級?；髯耘c上述R2和R3中的定義相同，所謂低級烷基氨基甲?；c上述R4中的定義相同。
m為0或1，A為-(CH2)n-NR2R3、B為R1時，最好m＝0。
另一方面，A為R1、B為-(CH2)n-NR2R3時，最好m＝1。此時，R5是氫原子，或-CONR5-(CH2)n-NR2R3最好是基(W)。
n為0～5的整數，最好為2～5的整數。
一般式(I)表示的本發(fā)明化合物，在其分子中有時存在手性碳原子。本發(fā)明除了包括基于這種不對稱碳原子的光學異構體外，還包括幾何異構體、構象異構體等，除此之外的所有異構體，也可以是這些的混合物。
本發(fā)明提供的化合物(I)可以采用公知的反應進行制造。以下示出它的代表性合成例。另外，以下制造方法中，只要沒有特殊說明，R1、R2、R3、R4、R5和n與上述一般式(I)的定義相同。
(I)本發(fā)明化合物(I-1)(A＝-(CH2)n-NR2R3、B＝R1，m＝0)
本發(fā)明化合物(I-1)可按照圖1～3中的AA～AC反應式進行合成。
反應式AA中，由胺(II)和羧酸(III)合成酰胺(IV)，接著，將其進行分子內縮合，得到本發(fā)明化合物(I-1)。
反應式AA的第1階段，可利用公知的酰胺形成反應，例如，有混合酸酐法、酰氯法、DCC法、CDI法、疊氮法等。
在混合酸酐法時，作為活化劑，例如可使用氯代蟻酸乙酯、氯代蟻酸異丁酯、特戊酰氯、二苯基次膦酰氯、氧氯化磷等，將羧酸(III)變換成其對應的混合酸酐后，再和胺(II)反應。作為添加劑，例如可使用有機堿三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等。作為溶劑，例如可以使用二氯甲烷、氯仿等鹵化烴、苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香類、四氫呋喃、二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，二甲基亞砜等亞砜類。反應溫度、反應時間根據所用原料化合物進行變化，但通常在-15℃到溶劑的回流溫度范圍內進行。
在酰氯法中，例如，使用五氯化磷、三氯化磷、亞硫酰氯等，將羧酸(III)變換成與其對應的酰氯后，與胺(II)反應。作為添加劑，例如使用三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等有機堿。作為溶劑，例如使用二氯甲烷、氯仿等鹵化烴、苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族類、二乙醚、四氫呋喃、二烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類、二甲基亞砜等亞砜類，或它們的混合溶劑。反應溫度、反應時間可根據所用原料化合物變化，但通常在0℃到溶劑的回流溫度范圍內進行。
在DCC法中，作為縮合劑，例如使用N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCI)等。作為溶劑，例如使用二氯甲烷、氯仿等鹵化烴、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴、四氫呋喃、1，4-二烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類等。根據本反應需要也可添加1-羥苯并三唑(HOBt)和N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)。反應溫度、反應時間可根據所用原料化合物而變化，通常在0℃到溶劑的回流溫度范圍內進行。
在CDI法中，作為活化劑，例如使用N，N’-羰基二咪唑等，使羧酸(III)變換成與其對應的N-酰基衍生物后，和胺(II)反應。作為添加劑，例如使用有機堿三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等、無機堿氫化鈉、氫化鉀等。作為溶劑，例如使用二氯甲烷、氯仿等鹵化烴、苯、甲苯、二甲苯等芳香烴、四氫呋喃、1，4-二烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類等。反應溫度、反應時間可根據使用的原料化合物而變化，通常在0℃到溶劑的回流溫度范圍內進行。
在疊氮法中，作為活化劑，例如使用二苯基磷酰疊氮等，將羧酸(III)變換成其對應的疊氮后，再與胺(II)反應。作為添加劑，例如使用有機堿三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等。作為溶劑，使用二氯甲烷、氯仿等鹵化烴、苯、甲苯、二甲苯等芳香烴、四氫呋喃、1，4-二烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類等。反應溫度、反應時間隨所用原料化合物變化，但通常在0℃到溶劑的回流溫度范圍內進行。
反應式AA中第2階段的分子內縮合反應，一般使用酸催化劑進行，作為這種酸催化劑，例如可用濃鹽酸和硝酸、溴化氫酸等。作為溶劑，例如可使用甲醇和乙醇等醇類。反應溫度、反應時間可隨使用的原料化合物變化，通常在室溫到溶劑的回流溫度范圍內進行。
在反應式AB中，由胺(V)合成化合物(VI)，通過對其進行脫保護反應，可獲得本發(fā)明化合物(I-1)中R2、R3為氫原子的化合物(I-1a)。另外，反應式AB中，L2、L3任何一方是叔丁氧羰基、芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基等尿烷型保護基、2-(三甲基硅烷基)乙烷磺?；然酋Ｐ捅Ｗo基、2，2，2-三氟-1，1-二苯基乙烷亞磺?；葋喕酋Ｐ捅Ｗo基、芐基、三苯甲基、9-苯芴基等烷基型保護基的氨基保護基，另一方是氫原子，或者，L2、L3一起都形成酚酰亞胺型氨基保護基。在不違反本反應式目的的條件下，也可以使用其他氨基保護基。L2、L3的定義在以下也相同。
反應式AB的第1階段反應，可以按照反應式AA的方法進行。
第2階段的脫保護反應，可根據氨基保護基L2、L3的種類使用各種公知的方法。具體講，例如，L2是叔丁氧羰基，L3是氫原子時，在冰醋酸等溶劑中，使用氟化氫，在室溫到溶劑的回流溫度范圍內進行反應，可達到目的。在L2、L3一起形成酚酰亞胺型氨基保護基時，作為脫保護劑，可用肼，在乙醇中，在室溫到溶劑的回流溫度范圍內進行反應，可達目的。
在反應式AC中，在堿的存在下，通過使化合物(I-1a)與約1當量的鹵化物(VII)反應，可合成本發(fā)明化合物(I-1b)，進而通過使化合物(I-1b)與鹵化物(VIII)同樣進行反應，得到本發(fā)明化合物(I-1)。X表示鹵原子、X的定義以下也相同。
本反應，在R2、R3為低級烷基、苯基、芐基時，作為堿，例如使用碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿、三乙胺、吡啶等有機堿。具體講，作為堿使用碳酸鉀、在丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在室溫到溶劑的回流溫度范圍內進行反應，可達目的。
和本反應式AC一樣，通過在堿的存在下，使本發(fā)明化合物(I-1a)與約2當量的鹵化物(VII)反應，可得到一般式(I-1)中R2和R3相同的本發(fā)明化合物。通過使化合物(I-1a)與對應的二鹵化物反應，得到一般式(I-1)中-NR2R3為3-7元雜環(huán)的本發(fā)明化合物。
反應式AA、AB的原料化合物胺(II)和(V)，如圖4的反應式AD所示，通過由化合物(IX)和胺(X)合成化合物(XI)，接著，還原該化合物(XI)的硝基，可以合成。另外，反應式AD中，Y表示-NR2R3、或-NL2L3。
反應式AD中第一階段的反應，一般在堿的存在下進行，但也可以使用過量的胺(X)代替添加堿來進行。作為堿，例如可以使用碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿，三乙胺、吡啶等有機堿。作為溶劑，使用甲苯、醚、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等，但也可以在沒有溶劑下進行反應。反應溫度、反應時間可隨使用的原料化合物變化，但通常在室溫到溶劑的回流溫度范圍內進行。具體講，例如，在化合物(IX)的吡啶溶液中，添加胺(X)，在室溫到150℃的范圍內進行反應，可達目的。
反應式AD的第2階段的還原反應，例如，可通過使用鈀-碳作催化劑的接觸還原，和使用金屬錫和氯化錫等錫化合物的還原進行。接觸還原，通常在甲醇和乙醇、醋酸乙酯一類溶劑中，在常壓或加壓下進行。使用錫化合物的還原，通常在并用鹽酸等酸性條件下進行。任何一種情況，反應溫度、反應時間也隨使用的原料化合物而變化。反應溫度，通常從0℃到溶劑的回流溫度范圍內進行。
(2)本發(fā)明化合物(I-2)(A＝R1、B＝-(CH2)n-NR2R3、m＝0)
本發(fā)明化合物(I-2)可以按照圖5～7的反應式BA～BC進行合成。
反應式BA中，由胺(XIII)和羧酸(XIV)合成酰胺(XV)，通過將其進行分子內縮合制得本發(fā)明化合物(I-2)。本反應也可以按照上述反應式AA的方法進行。
反應式BB中，由胺(XIII)和羧酸(XVI)合成酰胺(XVII)，通過將其進行分子內縮合制成化合物(XVIII)，接著使化合物(XVIII)與胺(XIX)反應，可合成本發(fā)明化合物(I-2)。另外，反應式BB中，L1是指容易和氮發(fā)生取代的基，例如，有鹵原子、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。L1的定義以下也相同。
反應式BB中第1階段～第2階段，可按照反應式AA的方法進行。第3階段的反應，可按照反應式AD的方法進行。
本發(fā)明化合物(I-2)中，R2、R3為氫原子的化合物(I-2a)，如反應式BC，由胺(XIII)和羧酸(XX)合成酰胺(XXI)，將其進行分子內縮合制成化合物(XXII)后，可對其進行脫保護反應，進行合成。進而，化合物(I-2a)，根據上述反應式AC的方法，可導向本發(fā)明化合物(I-2)。反應式BC的第1階段～第2階段的反應，可按照上述反應式AA的方法進行，第3階段的脫保護反應，可按照反應式AB的第2階段的方法進行。
另外，作為反應式BA～BC中原料化合物的化合物(XIII)，例如，可以通過使用胺H2N-R1代替反應式AD中的胺(X)進行同樣的反應，進行合成。
(3)本發(fā)明化合物(I-3)(A＝-(CH2)n-NR2R3、B＝R1、m＝1)
本發(fā)明化合物(I-3)可按照圖8～9的反應式CA～CB進行合成。另外，上述反應式中，Z表示甲基、乙基等烷基。Z的定義以下也相同。
反應式CA中，由胺(II)合成化合物(XXIV)，再將其與胺(XXV)反應制得本發(fā)明化合物(I-3)。
反應式CA的第1階段反應，可通過在碘等存在下，使胺(II)和乙醛酸酯(XXIII)反應來進行。本反應的溶劑，可使用甲醇、乙醇等醇等。反應溫度、反應時間，可根據使用的原料化合物進行變化，通常在室溫到溶劑的回流溫度范圍內進行。
反應式CA的第2階段反應，在無溶劑下，或在氯仿、二氯甲烷等溶劑中，可在室溫～200℃的范圍內進行，最好是在無溶劑下在70～200℃的范圍內進行。
反應式CB中，通過由胺(V)合成化合物(XXVI)，接著，通過將其與胺(XXV)反應，得到化合物(XXVII)。再將其進行脫保護反應，可合成本發(fā)明化合物(I-3)中R2、R3為氫原子的化合物(I-3a)。進而，本化合物(I-3a)，按照反應式AC的方法，可導向本發(fā)明化合物(I-3)。
反應式CB中第1階段～第2階段的反應，可根據反應式CA的方法進行，而第3階段的脫保護反應，可根據反應式AB的第2階段進行。
(4)本發(fā)明化合物(I-4)(A＝R1、B＝-(CH2)n-NR2R3、m＝1)
本發(fā)明化合物(I-4)可按圖10～12中反應式DA～DC進行合成。
反應式DA中，由化合物(XXVIII)和胺(XXIX)可獲得本發(fā)明化合物(I-4)。本反應可按照反應式CA的第2階段的方法進行。
反應式DB中，由化合物(XXVIII)和胺(XXX)合成化合物(XXXI)，接著使其與胺(XIX)反應，可得本發(fā)明化合物(I-4)。反應式DB的第1階段，可按照反應式CA的第2階段的方法進行，第2階段可按照反應式BB的第3階段的方法進行。
反應式DC中，由化合物(XXVIII)和胺(XXXII)合成化合物(XXXIII)，接著，通過對其進行脫保護反應，可合成本發(fā)明化合物(I-4)中R2、R3為氫原子的化合物(I-4a)。進而，本發(fā)明化合物(I-4a)，根據反應式AC的方法，導向本發(fā)明化合物(I-4)。
反應式DC的第1階段反應，可按照反應式CA的第2階段的方法進行，而第2階段的脫保護反應可按照反應式AB的第2階段進行。
反應式DA～DC的原料化合物(XXVIII)，例如，如圖13的反應式DD，按照反應式CA的第1階段的方法，由化合物(XIII)進行合成。
另外，上述各反應式中所用的原料化合物，如果不是上述化合物的，可以從市場上購得，或者，使用公知的方法，由對應的原料進行合成。
本發(fā)明中提供的苯并咪唑衍生物(I)，根據需要，可制成酸加成鹽。作為酸加成鹽，例如有與鹽酸、溴化氫酸、硫酸、磷酸等無機酸形成的鹽、與醋酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有機酸形成的鹽。這些鹽可利用通常的方法很容易制造。
本發(fā)明的苯并咪唑衍生物，其作用機理還不明確，但具有優(yōu)良的促進生發(fā)效果育發(fā)效果。因此，通過將其涂敷在哺乳動物的皮膚，例如頭皮上，可治療、改善、予防脫發(fā)。
本發(fā)明苯并咪唑衍生物，除了可適用于所謂男性型脫發(fā)癥和雄性激素性脫發(fā)的所謂掉發(fā)脫發(fā)外，也適用于斑禿脫發(fā)癥、頭屑性脫發(fā)癥、油脂性脫發(fā)癥等病因性脫發(fā)癥。本發(fā)明的苯并咪唑衍生物的用量，根據性別、年齡、脫發(fā)和掉發(fā)等癥狀的程度適當確定，通常成人每人0.01～20mg/cm2，一天一次或數次涂在頭皮上。
以促進生發(fā)、促進育發(fā)、予防脫發(fā)等養(yǎng)發(fā)效果為目的，將本發(fā)明的苯并咪唑衍生物用作醫(yī)藥品、醫(yī)藥外用品或化妝品時，其劑型可任意選擇，只要能發(fā)揮本發(fā)明效果的劑型即可。例如有強壯劑型、洗劑型、乳液型、乳油型、軟膏型、凝膠型、噴霧型、摩絲型等。
這些制劑中，除了本發(fā)明的苯并咪唑衍生物外，還可以配合通常在醫(yī)藥品、醫(yī)藥外用品、化妝品等領域內能與養(yǎng)發(fā)劑相配合的成分。例如，作為藥效成分，有作為具有促進血液循環(huán)作用的藥劑的當藥提取物、維生素E及其衍生物、煙酸芐基酯等煙酸酯類等。作為通過局部刺激作用促進血液循環(huán)的藥劑，有辣椒酊、斑蝥酊、樟腦、壬酸香草酰胺等。作為具有賦于發(fā)包活性作用的藥劑有檜醇、胎盤提取物、感光素、泛酸、及其衍生物等。作為具有抗雄性激素作用的藥劑有雌二醇、雌酮等激素劑。作為具有抗油脂作用的藥劑有硫磺、羥苯噻酮、維生素B6等。
除此之外，為了防止產生頭皮屑，有具有溶解角質作用、殺菌作用的水楊酸、間苯二酚等，為防止頭皮炎癥、有甘草酸、及其衍生物、薄荷醇等，進而為向發(fā)包補充營養(yǎng)，賦于酶活性，有絲氨酸、蛋氨酸、精氨酸等氨基酸類、生物素等維生素類、生藥提取物等。
也可以配合藥蜀葵、薏苡仁、歐薄荷、ョゥティ、辣椒、蘆薈、枸杞、艾蒿、稻屬、蔓荊子、迷迭香、コッサィホ、金雀花、龍膽、丹參、絲瓜、桔梗、松樹、苦參、當歸、紅花、小檗屬、檳榔子、桉樹、夏枯草、木通、牛膝、柴胡、茶、萱草、蛇麻子、菊花、遠志屬、芝麻、川芎、腰果屬、葛根、玫瑰花、藏紅花、迷迭香、地黃、錦葵等植物提取物。
也可以配合烷氧羰基吡啶N-氧化物、氯化三甲胺丁酸甲酯、乙酰膽堿衍生物等血管擴張劑、千金藤素等皮膚功能亢進劑；六氯酚、苯孔氯銨、十六烷基吡啶鎓氯化物、十一碳烯酸、三氯二苯脲、硫雙二氯酚等抗菌劑、鋅及其衍生物、乳酸或它的烷基酯、檸檬酸等有機酸類、凝血酸等蛋白酶阻害劑。
在不損害本發(fā)明效果的范圍內，還可以配合乙醇、異丙醇等醇類；甘油、丙二醇、聚二醇等多元醇類；高級脂肪酸、高級醇、烴油、天然油脂、酯油、硅酮油等油分；表面活性劑、香料、螯合劑、1，3-丁二醇、透明質酸及其衍生物，多醇、亞油酸骨膠原、乳酸鈉等保濕劑；榅桲粘質物、聚羧乙烯制劑、黃原膠等增粘劑；抗氧化劑；紫外線吸收劑、色素、水；穩(wěn)定劑等，通常在養(yǎng)發(fā)料中配合的成分。
實施例以下列舉具體實例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于這些實施例。
生發(fā)試驗1)試驗方法生發(fā)試驗，使用處于毛周期終止期的C3H/HeN Crj小鼠，根據小川等人的方法(ノ-マルァンドァブノ-マルェピダ-マルディファレンシェ-シコンNormal andAbnormal Epidermal Differentiation、M.Se iji和I.A.Bernstein編集、159-170頁、1982年、東大出版)進行。
即，將小鼠10只作為1組，用理發(fā)推子和整形器將小鼠背剃成3×4cm的部分，每次0.1ml，1天1次涂布乙醇(陰性對照)和各被試驗化合物的乙醇溶液。測定小鼠背部生毛部分的面積，將生毛部分與剃毛部分的面積比取為毛再生面積率(％)，以評價各被驗化合物的生毛效果。
2)結果由下述被驗化合物得到的平均毛再生面積率示于表1。
化合物1N，N-二甲基-3-(2-十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺
化合物3N，N-二甲基-3-(2-十三烷基-IH-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺
化合物5N，N-二甲基-3-(2-十五烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺
化合物6N，N-二甲基-3-(2-十五烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺一鹽酸鹽
化合物73-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺
化合物83-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺一鹽酸鹽
化合物103-(2-二十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺一鹽酸鹽
化合物112-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-乙胺
化合物122-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-乙胺-鹽酸鹽
化合物132-十七烷基-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑
化合物142-十七烷基-1-(3-嗎啉丙基)-1H-苯并咪唑
化合物153-(5-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺
化合物163-(5-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺一鹽酸鹽
化合物171-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
化合物181-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯-鹽酸鹽
化合物191-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
化合物201-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺-鹽酸鹽
化合物211-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
化合物221-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺-鹽酸鹽
化合物233-(2-十七烷基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺
化合物243-(2-十七烷基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺一鹽酸鹽
化合物253-(7-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺
化合物263-(7-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺一鹽酸鹽
化合物271-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-胺
化合物28N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
化合物29N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺-鹽酸鹽
化合物312-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-鹽酸鹽
化合物332-(2-二十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-乙胺-鹽酸鹽
化合物351-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-二十一烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺-鹽酸鹽
化合物371-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-二十一烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺-鹽酸鹽
化合物391-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺鹽酸鹽
化合物411-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-二十一烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺鹽酸鹽
化合物431-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-二十一烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺-鹽酸鹽
表1化合物 化合物濃度(w/v％)毛再生面積測定日毛再生面積率(％)無添加(陰性對照) - 30日后 0化合物1 0.2 23日后 24化合物3 0.1 23日后 72化合物5 0.1 23日后 100化合物6 0.1 18日后 100化合物7 0.1 24日后 100化合物8 0.1 24日后 100化合物10 0.2 24日后 82化合物11 0.1 23日后 100化合物120.123日后100化合物130.123日后78化合物140.223日后50化合物150.124日后100化合物160.124日后100化合物170.124日后100化合物180.123日后100化合物190.124日后100化合物200.124日后100化合物210.118日后100化合物220.123目后100化合物230.124日后100化合物240.123日后97化合物250.124日后100化合物260.124日后100化合物270.124日后100化合物280.118日后100化合物290.118日后100化合物310.224日后100化合物330.230日后60化合物350.223日后95化合物370.230日后80化合物392.030日后39化合物412.030日后38化合物430.223日后88從上述表1可知，本發(fā)明的苯并咪唑衍生物和其藥理允許的鹽，顯示出優(yōu)良的促進生毛、育毛效果。
以下對本發(fā)明的實施例和配合例進行說明，但本發(fā)明并不僅限于這些例證。
實施例1N，N-二甲基-3-(2-十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺(化合物1)1)N1，N1-二甲基-N3-(2-硝苯基)-1，3-丙二胺2-氯硝基苯(2.00g)的吡啶溶液(2.56ml)中，加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(3.24g)，在120～130℃下攪拌13小時。將反應液濃縮后，殘渣中加入甲苯，再依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，得到濃縮的橙色油狀標題化合物(2.83g)1H-NMR(CDCl3)δ1.87(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.26(6H，s)，2.43(2H，t，J＝6.8Hz)，3.38(2H，td，J＝6.8，5.4Hz)，6.61(1H，ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，m)，8.16(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.41(1H，brs).
2)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2-苯二胺在N1，N1-二甲基-N3-(2-硝苯基)-1，3-丙二胺(0.90g)的乙醇溶液(9ml)中，加入10％鈀-碳(0.18g)，于氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌2.5小時。濾除催化劑后，濃縮濾液，得到赤褐色油狀標題化合物(0.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.26(6H，s)，2.43(2H，t，J＝6.8Hz)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，3.33(2H，brs)，3.5-4.3(1H，brs)，6.65(2H，m)，6.70(1H，m)，6.80(1H，m).
3)N，N-二甲基-3-(2-十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺在N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2-苯二胺(1.06g)的氯仿溶液(11ml)中，加入三乙胺(0.85ml)，接著，在冰冷下，加入十二烷酰氯(1.28ml)，室溫下攪拌3小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮。在殘渣(2.23g)的乙醇溶液(23ml)中加入濃鹽酸(4.6ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮。對殘渣(2.14g)進行硅膠柱色譜法(硅膠50g、氯仿∶甲醇＝60∶1)，得到淡褐色蠟狀標題化合物(1.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(14H，m)，1.45(2H，m)，1.85-1.98(4H，m)，2.23(6H，s)，2.27(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，4.19(2H，t，J＝7.1Hz)，7.20-7.24(2H，m)，7.34(1H，m)，7.72(1H，m).
實施例2N，N-二甲基-3-(2-十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺一鹽酸鹽(化合物2)
在N，N-二甲基-3-(2-十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺(0.20g)的醋酸乙酯溶液(2ml)中，加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.14ml)，室溫下攪拌20分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用醋酸乙酯-己烷混合液進行重結晶，得到淡黃色固體標題化合物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(14H，m)，1.46(2H，m)，1，91(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.37(2H，m)，2.65(6H，s)，2.85(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，4.35(2H，t，J＝6.8Hz)，7.23-7.28(2H，m)，7.38(1H，m)，7.74(1H，m).
實施例3N，N-二甲基-3-(2-十三烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺(化合物3)
在N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2-苯二胺(1.00g)的氯仿溶液(10ml)中加入三乙胺(0.80ml)，接著，冰冷下，加入四癸酰氯化物(1.42ml)，室溫下攪拌3小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(2.29g)的乙醇溶液(23ml)中加入濃鹽酸(4.3ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥、濃縮，將殘渣(2.18g)用硅膠柱色譜法(硅膠50g、氯仿∶甲醇＝50∶1)分離，得到淡褐色蠟狀標題化合物(1.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(18H，m)，1.45(2H，m)，1.87-1.96(4H，m)，2.23(6H，s)，2.27(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(2H，t，J＝8.1Hz)，4.19(2H，t，J＝7.3Hz)，7.20-7.23(2H，m)，7.34(1H，m)，7.72(1H，m).
實施例4N，N-二甲基-3-(2-十三烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺一鹽酸鹽(化合物4)
在N，N-二甲基-3-(2-十三烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺(0.20g)的醋酸乙酯溶液(2ml)中，加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.14ml)，室溫下攪拌20分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用醋酸乙酯-己烷混合液重結晶，得到白色固體標題化合物(0.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(18H，m)，1.45(2H，m)，1.91(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.45(2H，m)，2.74(6H，s)，2.95(2H，t，J＝7.8Hz)，3.01(2H，m)，4.42(2H，t，J＝6.8Hz)，7.28-7.32(2H，m)，7.47(1H，m)，7.76(1H，m).
實施例5N，N-二甲基-3-(2-十五烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺(化合物5)在N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2-苯二胺(1.00g)的氯仿溶液(10ml)中，加入三乙胺(0.80ml)，接著，在冰冷下，加入十六酰氯化物(1.58ml)，室溫下攪拌2.5小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。在殘渣(2.25g)的乙醇溶液(23ml)中加入濃鹽酸(4.3ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(2.21g)用硅膠色譜柱法(硅膠50g、氯仿∶甲醇＝30∶1)進行分離，得到黃色糖漿狀標題化合物(1.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(22H，m)，1.45(2H，m)，1.86-1.98(4H，m)，2.23(6H，s)，2.27(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，4.19(2H，t，J＝7.1Hz)，7.20-7.23(2H，m)，7.34(1H，m)，7.72(1H，m).
實施例6N，N-二甲基-3-(2-十五烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺一鹽酸鹽(化合物6)在N，N-二甲基-3-(2-十五烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙胺(0.20g)的醋酸乙酯溶液(2ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.13ml)，室溫下攪拌20分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用醋酸乙酯-己烷混合液再結晶，得到白色固體標題化合物(0.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(22H，m)，1.45(2H，m)，1.91(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.44(2H，m)，2.73(6H，s)，2.92(2H，t，J＝7.8Hz)，2.98(2H，m)，4.40(2H，t，J＝6.8Hz)，7.26-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.76(1H，m).
實施例73-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺(化合物7)在N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2-苯二胺(0.78g)的氯仿溶液(4ml)中加入三乙胺(0.62ml)，接著，在冰冷下，加入硬脂酰氯化物(1.22g)，室溫下攪拌2小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(1.93g)的乙醇溶液(20ml)中加入濃鹽酸(3.33ml)，90℃下攪拌5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。將殘渣(1.73g)用硅膠色譜柱法(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝50∶1)分離，得到淡褐色蠟狀標題化合物(1.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.45(2H，m)，1.85-1.98(4H，m)，2.23(6H，s)，2.27(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝8.1Hz)，4.19(2H，t，J＝7.1Hz)，7.21(2H，m)，7.34(1H，m)，7.72(1H，m).
實施例83-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺一鹽酸鹽(化合物8)在3-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺(0.33g)的醋酸乙酯溶液(5ml)中，加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.19ml)，室溫下攪拌10分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用醋酸乙酯重結晶，得到白色固體的標題化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.45(2H，m)，1.91(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.45(2H，m)，2.73(6H，s)，2.93(4H，m)，4.41(2H，t，J＝6.8Hz)，7.29(2H，m)，7.43(1H，m)，7.76(1H，m).
實施例93-(2-二十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺(化合物9)
在正-二十二烷酸(1.59g)的氯仿懸濁液(16ml)中加入三乙胺(0.73ml)，接著，冰冷下，加入氯甲酸乙酯(0.50ml)，攪拌2小時。在反應液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2-苯二胺(0.91g)的氯仿溶液(5ml)，室溫下攪拌2.5小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮。在殘渣(2.43g)的乙醇溶液(25ml)中加入濃鹽酸(3.9ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(2.65g)用硅膠色譜柱分離(硅膠63g、氯仿∶甲醇＝60∶1)，得到淡褐色固體標題化合物(0.88g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.45(2H，m)，1.85-1.98(4H，m)，2.23(6H，s)，2.27(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝8.1Hz)，4.19(2H，t，J＝7.3Hz)，7.19-7.24(2H，m)，7.34(1H，m)，7.72(1H，m).
實施例10
3-(2-二十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺一鹽酸鹽(化合物10)在3-(2-二十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺(0.20g)的醋酸乙酯溶液(2ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.11ml)，室溫下攪拌20分鐘，將反應液濃縮后，將殘渣用乙醇-醋酸乙酯混合液重結晶，得到白色固體的標題化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.45(2H，m)，1.91(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.44(2H，m)，2.71(6H，s)，2.91(2H，m)，2.94(2H，m)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，7.25-7.30(2H，m)，7.41(1H，m)，7.75(1H，m).
實施例112-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-乙胺(化合物11)1)N1，N1-二甲基-N3-(2-硝苯基)-1，2-乙二胺在2-氯硝基苯(2.614g)中加入N，N-二甲基乙二胺(3.65ml)，100℃下攪拌14.5小時。向反應液中加入醋酸乙酯，用1N氫氧化鈉溶液洗滌，接著用1N鹽酸溶液萃取。將萃取液用1N氫氧化鈉溶液形成堿性，再用醋酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到橙色油狀標題化合物(3.170g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.31(6H，s)，2.63(2H，t，J＝6.4Hz)，3.35(2H，td，J＝6.4，4.9Hz)，6.63(1H，ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.43(1H，ddd，J＝7.8，6.8，1.5Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.31(1H，brs).
2)N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2-苯二胺N1，N1-二甲基-N3-(2-硝苯基)-1，2-乙二胺(2.986g)的乙醇溶液(30ml)中加入10％鈀-碳(0.600g)，氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌5小時。濾除催化劑后，將濾液濃縮，得到赤褐色固體標題化合物(2.526g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.38(6H，s)，2.75(2H，t，J＝5.9Hz)，3.23(2H，t，J＝5.9Hz)，3.82(3H，brs)，6.63(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，6.65-6.72(2H，m)，6.78(1H，m).
3)2-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-乙胺在N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2-苯二胺(0.851g)的氯仿溶液(4.5ml)中加入三乙胺(0.73ml)，接著，冰冷下，加入硬脂酰氯化物(1.439g)的氯仿溶液(5.5ml)，室溫下攪拌2小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(2.109g)的乙醇溶液(22ml)中加入濃鹽酸(3.95ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮。將殘渣(2.000g)用硅膠色譜柱分離(硅膠50g、氯仿∶甲醇＝60∶1)，得到白色固體標題化合物(1.366g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.45(2H，m)，1.90(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.33(6H，s)，2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，2.87(2H，t，J＝7.8Hz)，4.20(2H，t，J＝7.6Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.31(1H，m)，7.72(1H，m).
實施例122-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-乙胺一鹽酸鹽(化合物12)在2-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-乙胺(0.200g)的醋酸乙酯溶液(2ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.12ml)室溫下攪拌15分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用乙醇-醋酸乙酯混合液重結晶，得到白色固體標題化合物(0.182g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.45(2H，m)，1.92(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.73(6H，s)，3.06(2H，t，J＝7.8Hz)，3.20(2H，brt)，4.71(2H，brt)，7.30-7.37(2H，m)，7.58(1H，m)，7.79(1H，m).
實施例132-十七烷基-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑(化合物13)1)N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-硝基苯胺在2-氯硝基苯(3.000g)中加入1-(3-氨丙基)咪唑(4.55ml)，125℃下攪拌15小時。向反應液中加入醋酸乙酯，用1N氫氧化鈉溶液冼滌，接著，用1N鹽酸溶液萃取。將萃取液用1N氫氧化鈉溶液形成堿性，再用醋酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到橙色油狀標題化合物(4.442g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(2H，quintet，J＝6.8Hz)，3.30(2H，td，J＝6.8，5.4Hz)，4.13(2H，t，J＝6.8Hz)，6.70(1H，ddd，J＝8.8，7.3，1.5Hz)，6.75(1H，d，J＝8.3Hz)，6.94(1H，t，J＝1.5Hz)，7.10(1H，d，J＝1.0Hz)，7.44(1H，ddd，J＝8.3，7.3，1.5Hz)，7.49(1H，s)，8.01(1H，brs)，8.19(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz).
2)N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1，2-苯二胺在N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-硝基苯胺(4.000g)的乙醇溶液(40ml)中加入10％鈀一碳(0.804g)，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌4.5小時。濾除催化劑后，將濾液濃縮，得到黑色固體標題化合物(3.503g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.13(2H，quintet，J＝6.8Hz)，3.09(3H，brs)，3.14(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12(2H，t，J＝6.8Hz)，6.60(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.67-6.74(2H，m)，6.81(1H，m)，6.94(1H，t，J＝1.5Hz)，7.08(1H，t，J＝1.5Hz)，7.54(1H，s).
3)2-十七烷基-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑在N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1，2-苯二胺(1.000g)的氯仿溶液(10.0ml)中加入三乙胺(0.72ml)，接著，在冰冷下，加入硬酯酰氯化合物(1.58ml)，室溫下攪拌4.5小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(2.149g)的乙醇溶液(22ml)中加入濃鹽酸(3.85ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(2.273g)用硅膠色譜柱分離(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝60∶1)，得到黃色固體標題化合物(1.657g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.42(2H，m)，1.86(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.32(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.8Hz)，4.02(2H，t，J＝6.8Hz)，4.10(2H，t，J＝7.3Hz)，6.94(1H，s)，7.14(1H，m)，7.15(1H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.50(1H，s)，7.73(1H，m).
實施例142-十七烷基-1-(3-嗎啉丙基)-1H-苯并咪唑(化合物14)1)N-(3-嗎啉丙基)-2-硝基苯胺在2-氯硝基苯(1.005g)的吡啶溶液(0.78ml)中加入N-(3-氨丙基)嗎啉(1.04ml)，130℃下攪拌14小時。向反應液中加入甲苯，濃縮，向殘渣中加入醋酸乙酯，用1N鹽酸溶液萃取。將萃取液用1N氫氧化鈉溶液形成堿性，再用醋酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到橙色油狀標題化合物(1.217g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.90(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.48(6H，m)，3.40(2H，td，J＝6.8，5.4Hz)，3.76(4H，t，J＝4.6Hz)，6.63(1H，ddd，J＝8.8，7.3，1.5Hz)，6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，m)，8.17(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，8.29(1H，brs).
2)N-(3-嗎啉丙基)-1，2-苯二胺在N-(3-嗎啉丙基)-2-硝基苯胺(1.040g)的乙醇溶液(12ml)中加入10％鈀-碳(0.237g)，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌7小時。濾除催化劑后，將濾液濃縮，得到黑褐色固體標題化合物(0.667g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.91(2H，quintet，J＝6.4Hz)，2.50-2.62(6H，m)，3.22(2H，t，J＝6.4Hz)，3.79(4H，t，J＝4.6Hz)，6.62-6.72(3H，m)，6.80(1H，m).
3)2-十七烷基-1-(3-嗎啉丙基)-1H-苯并咪唑N-(3-嗎啉丙基)-1，2-苯二胺(0.640g)的氯仿溶液(3.5ml)中加入三乙胺(0.42ml)，接著，在冰冷下，加入硬脂酰氯化物(0.825g)的氯仿溶液(3.5ml)，室溫下攪拌3小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮，向殘渣(1.422g)的乙醇溶液(15ml)中加入濃鹽酸(2.25ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮。將殘渣(1.296g)用硅膠色譜柱(硅膠40g，醋酸乙酯)分離，得到黃色固體標題化合物(1.088g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.45(2H，m)，1.89(2H，quintet，J＝7.8Hz)，1.97(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.31(2H，t，J＝6.8Hz)，2.40(4H，m)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.72(4H，t，J＝4.6Hz)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18-7.24(2H，m)，7.34(1H，m)，7.72(1H，m).
實施例153-(5-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺(化合物15)1)N1-(4-氯-2-硝苯基)-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺在2，5-二氯硝基苯(2.23g)中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(2.92ml)，125℃下攪拌14小時。向反應液中加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到褐色油狀標題化合物(2.99g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.26(6H，s)，2.43(2H，t，J＝6.8Hz)，3.37(2H，td，J＝6.8，4.9Hz)，6.83(1H，d，J＝9.3Hz)，7.35(1H，dd，J＝9.3，2.4Hz)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.53(1H，brs).
2)4-氯-N1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2-苯二胺冰冷下，向N1-(4-氯-2-硝苯基)-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺(2.99g)的濃鹽酸溶液(10ml)中加入氯化錫(II)二水合物(7.85g)的濃鹽酸溶液(10ml)，室溫下攪拌15小時。冰冷下，將反應液用10N氫氧化鈉溶液中和，用醋酸乙酯萃取。將萃取液依次用水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮，得到褐色固體標題化合物(2.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.81(2H，m)，2.25(6H，s)，2.41(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，t，J＝6.4Hz)，3.40(2H，brs)，3.5-4.3(1H，brs)，6.51(1H，d，J＝8.3Hz)，6.65(1H，d，J＝2.5Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz).
3)3-(5-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺在4-氯-N1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2-苯二胺(2.60g)的氯仿溶液(25ml)中加入三乙胺(1.75ml)，接著，在冰冷下，加入硬脂酰氯化物(3.46g)的氯仿溶液(5ml)，室溫下攪拌3小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(5.94g)的乙醇溶液(50ml)中加入濃鹽酸(9.00ml)，90℃下攪拌2小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(5.61g)用硅膠色譜柱進行分離(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝50∶1～20∶1)，得到淡黃色固體的標題化合物(4.90g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.44(2H，m)，1.83-1.95(4H，m)，2.21(6H，s)，2.24(2H，t，J＝6.6Hz)，2.86(2H，t，J＝8.1Hz)，4.16(2H，t，J＝7.1Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz).
實施例163-(5-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺一鹽酸鹽(化合物16)在3-(5-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺(0.46g)的醋酸乙酯溶液(5ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.24ml)，室溫下攪拌10分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用乙醇-醋酸乙酯混合液重結晶，得到白色固體標題化合物(0.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.44(2H，m)，1.89(2H，m)，2.42(2H，m)，2.75(6H，s)，2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，2.96(2H，t，J＝7.3Hz)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz).
實施例171-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物17)1)4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯在4-氯-3-硝基安息香酸(5.04g)的乙醇溶液(50ml)中加入濃硫酸(5ml)，90℃下攪拌3小時。將反應液濃縮后，用醋酸乙酯稀釋，用飽和蘇打水中和、洗凈。依次用水和飽和食鹽水洗滌有機層，再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到淡黃色固體標題化合物(5.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，4.43(2H，q，J＝7.3Hz)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz).
2)4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯甲酸乙酯在4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(1.59g)中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(1.41g)，125℃下攪拌12小時。向反應液中加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到褐色油狀標題化合物(2.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，1.88(2H，quintet，J＝6.4Hz)，2.27(6H，s)，2.45(2H，t，J＝6.4Hz)，3.44(2H，td，J＝6.4，4.9Hz)，4.36(2H，q，J＝7.3Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.87(1H，d，J＝2.0Hz)，8.98(1H，brs).
3)3-氨基-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯甲酸乙酯向4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯甲酸乙酯(2.02g)的乙醇溶液(20ml)中加入10％鈀-碳(0.40g)，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌5小時。濾除催化劑后，將濾液濃縮，得到暗赤色油狀標題化合物(1.85g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，1.84(2H，quintet，J＝6.4Hz)，2.27(6H，s)，2.44(2H，t，J＝6.4Hz)，3.26(2H，t，J＝6.4Hz)，3.27(2H，brs)，4.30(2H，q，J＝7.3Hz)，4.7-5.4(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz).
4)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯向3-氨基-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯甲酸乙酯(1.83g)的氯仿溶液(20ml)中加入三乙胺(1.05ml)，接著，在冰冷下，加入硬脂酰氯化物(2.07g)，室溫下攪拌4小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(3.95g)的乙醇溶液(30ml)中加入濃鹽酸(5.00ml)，90℃下攪拌3小時。將反應液用5N氫氧化鈉溶液(12ml)中和，濃縮。向殘渣中加入醋酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮。將殘渣(3.28g)用硅膠色譜柱(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝20∶1～10∶1)進行分離，得到橙色固體標題化合物(2.99g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(2H，m)，1.87-1.98(4H，m)，2.22(6H，s)，2.26(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，4.21(2H，t，J＝7.3Hz)，4.39(2H，q，J＝7.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.44(1H，d，J＝2.0Hz).
實施例181-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯-鹽酸鹽(化合物18)向1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(0.38g)的醋酸乙酯溶液(4ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.19ml)，室溫下攪拌10分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用醋酸乙酯重結晶，得到灰黃色固體標題化合物(0.29g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(2H，m)，1.92(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.44(2H，m)，2.76(6H，s)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.03(2H，t，J＝7.8Hz)，4.39(2H，q，J＝7.3Hz)，4.41(2H，t，J＝6.8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.45(1H，d，J＝1.5Hz).
實施例191-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物19)1)4-氯-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺向4-氯-3-硝基安息香酸(1.50g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15ml)中加入亞硫酰氯(0.65ml)，室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入甲胺鹽酸鹽(1.21g)和三乙胺(3.11ml)，室溫下攪拌1小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用水、1N氫氧化鈉溶液、1N鹽酸溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，接著濃縮。將黃色固體殘渣用硅膠色譜柱(硅膠10g，氯仿∶甲醇＝1∶0～10∶1)分離，得到淡黃色固體標題化合物(0.97g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.04(3H，d，J＝4.9Hz)，6.61(1H，brs)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz).
2)4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺向4-氯-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(1.46g)中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(1.39g)，120℃下攪拌5小時。向反應液中加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到黃色固體標題化合物(1.88g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88(2H，m)，2.26(6H，s)，2.45(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(3H，d，J＝4.9Hz)，3.43(2H，td，J＝6.8，5.4Hz)，6.31(1H，brs)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，8.88(1H，brt).
3)3-氨基-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺向4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(1.88g)的乙醇溶液(30ml)中加入10％鈀-碳(0.40g)，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌14小時。濾除催化劑后，將濾液濃縮，得到紫色固體標題化合物(1.63g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86(2H，quintet，J＝6.4Hz)，2.29(6H，s)，2.48(2H，t，J＝6.4Hz)，2.96(3H，d，J＝4.9Hz)，3.24(2H，t，J＝6.4Hz)，3.39(2H，brs)，6.01(1H，brs)，6.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.21(1H，d，J＝2.0Hz).
4)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺向3-氨基4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺(1.44g)的氯仿溶液(10ml)中加入三乙胺(0.77ml)，接著，冰冷下，加入硬脂酰氯化物(1.51g)的氯仿溶液(5ml)，室溫下攪拌1.5小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮，向殘渣(2.78g)的乙醇溶液(25ml)中加入濃鹽酸(4.00ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用4N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(2.77g)用硅膠色譜柱(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝50∶1～10∶1)分離，得到灰黃色固體的標題化合物(2.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.45(2H，m)，1.85-1.97(4H，m)，2.22(6H，s)，2.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(3H，d，J＝4.4Hz)，4.20(2H，t，J＝7.1Hz)，6.22(1H，q，J＝4.4Hz)，7.38(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.02(1H，d，J＝1.5Hz).
實施例201-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺一鹽酸鹽(化合物20)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(0.90g)的醋酸乙酯溶液(10ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.45ml)，室溫下攪拌10分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用醋酸乙酯重結晶，得到灰黃色固體標題化合物(0.70g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.44(2H，m)，1.87(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.40(2H，m)，2.76(6H，s)，2.87(2H，t，J＝7.8Hz)，3.02(3H，d，J＝4.9Hz)，3.03(2H，m)，4.36(2H，t，J＝7.1Hz)，6.69(1H，brs)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.06(1H，d，J＝1.5Hz).
實施例211-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物21)1)4-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺冰冷下，向4-氯-3-硝基安息香酸(5.04g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(25ml)中加入三乙胺(3.48ml)，接著，加入特戊酰氯(3.08ml)，攪拌15分鐘。向反應液中加入二甲胺鹽酸鹽(2.24g)和三乙胺(3.83ml)，冰冷下攪拌15分鐘后，室溫下攪拌14小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用水，1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，接著濃縮，得到黃色固體標題化合物(4.85g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.02(3H，s)，3.13(3H，s)，7.61(2H，m)，7.96(1H，d，J＝1.5Hz).
2)4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺向4-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(2.18g)中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(1.95g)，90℃下攪拌2小時。向反應液中加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到黃橙色油狀標題化合物(2.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88(2H，m)，2.26(6H，s)，2.44(2H，t，J＝6.3Hz)，3.09(6H，s)，3.42(2H，td，J＝6.8，4.9Hz)，6.90(1H，d，J＝9.3Hz)，7.60(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，8.74(1H，brt).
3)3-氨基-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-N，N-二甲基苯甲酰胺向4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(2.82g)的乙醇溶液(20ml)中加入10％鈀-碳(0.56g)，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌13小時。濾除催化劑后，濃縮濾液，得到暗紅色固體標題化合物(2.59g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(2H，quintet，J＝6.4Hz)，2.27(6H，s)，2.44 (2H，t，J＝6.4Hz)，3.05(6H，s)，3.21(2H，t，J＝6.4Hz)，3.34(2H，brs)，4.2-4.8(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz).
4)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺向3-氨基-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(2.57g)的氯仿溶液(20ml)中加入三乙胺(1.46ml)，接著，冰冷下加入硬脂酰氯化物(2.89g)，室溫下攪拌2小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(5.53g)的乙醇溶液(30ml)中加入濃鹽酸(7.5ml)，90℃下攪拌3小時。將反應液用5N氫氧化鈉溶液(18ml)中和后，濃縮。向殘渣中加入醋酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮。將殘渣(4.33g)用硅膠色譜柱(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝10∶1)進行分離，得到粉紅色蠟狀的標題化合物(4.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.45(2H，m)，1.88-1.97(4H，m)，2.22(6H，s)，2.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89(2H，t，J＝8.1Hz)，3.08(6H，brs)，4.20(2H，t，J＝7.1Hz)，7.36(2H，s)，7.75(1H，s).
實施例221-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺一鹽酸鹽(化合物22)向1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(0.41g)的醋酸乙酯溶液(4ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.20ml)，室溫下攪拌10分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用n-己烷-醋酸乙酯混合液重結晶，得到灰黃色固體標題化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.46(2H，m)，1.90(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.39(2H，m)，2.73(6H，s)，2.87(2H，t，J＝7.8Hz)，2.97(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(3H，brs)，3.13(3H，brs)，4.38(2H，t，J＝7.1Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，d，J＝1.5Hz).
實施例233-(2-十七烷基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺(化合物23)1)N1，N1-二甲基-N3-(4-甲基-2-硝苯基)-1，3-丙二胺向4-氯-3-硝基甲苯(3.434g)中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(5.114g)，在125℃下攪拌14小時。向反應液中加入甲苯，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(4.93g)用硅膠色譜柱分離(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝1∶0～10∶1)，得到橙紅色油狀標題化合物(4.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68(3H，s)，1.86(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.25(6H，s)，2.41(2H，t，J＝6.8Hz)，3.36(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，s)，8.25(1H，brs).
2)N1-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-甲基-1，2-苯二胺向N1，N1-二甲基-N3-(4-甲基-2-硝苯基)-1，3-丙二胺(2.373g)的乙醇溶液(20ml)中，加入10％鈀-碳(0.48g)，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌4小時。濾除催化劑后，將濾液濃縮，得到暗綠色固體標題化合物(2.054g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.21(3H，s)，2.25(6H，s)，2.42(2H，t，J＝6.8Hz)，3.14(2H，t，J＝6.8Hz)，3.34(2H，brs)，6.53-6.61(3H，m).
3)3-(2-十七烷基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺向N1-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-甲基-1，2-苯二胺(1.037g)的二氯甲烷溶液(5ml)中，加入三乙胺(0.557g)，接著，在冰冷下，加入硬脂酰氯化物(1.515g)的二氯甲烷溶液(5ml)，室溫下攪拌4.5小時，將反應液用二氯甲烷稀釋后，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(1.97g)的乙醇溶液(20ml)中加入濃鹽酸(3.5ml)，90℃下攪拌5.5小時。將反應液濃縮后，向殘渣中加入氯仿，依次用0.5N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(1.03g)用硅膠色譜柱(硅膠30g，氯仿∶甲醇＝50∶1～1∶1)分離，得到淡黃色固體標題化合物(0.714g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.44(2H，m)，1.85-1.94(4H，m)，2.22(6H，s)，2.26(2H，t，J＝6.6Hz)，2.46(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.8Hz)，4.15(2H，t，J＝7.3Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，s).
實施例243-(2-十七烷基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺一鹽酸鹽(化合物24)向3-(2-十七烷基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺(0.34g)的醋酸乙酯溶液(5ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.28ml)，室溫下攪拌10分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用乙醇-醋酸乙酯混合液重結晶，得到白色固體標題化合物(0.304g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.42(2H，m)，1.89(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.45(2H，m)，2.46(3H，s)，2.74(6H，s)，2.97-3.04(4H，m)，4.42(2H，t，J＝7.1Hz)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，s).
實施例253-(7-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺(化合物25)1)N1-(2-氯-6-硝基苯基)-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺向2，3-二氯硝基苯(3.841g)中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(5.125g)，125℃下攪拌13.5小時。向反應液中加入甲苯，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后、濃縮。將殘渣(4.881g)用硅膠色譜柱(硅膠100g、氯仿∶甲醇＝1∶0～50∶1)分離，得到橙紅色油狀標題化合物(4.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.75(2H，m)，2.23(6H，s)，2.40(2H，m)，3.35(2H，m)，6.67(1H，m)，7.34(1H，brs)，7.45(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz).
2)3-氯-N2-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2-苯二胺在冰冷下，向N1-(2-氯-6-硝苯基)-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺(1.289g)的濃鹽酸溶液(4.2ml)中加入氯化錫(II)二水合物(4.040g)的濃鹽酸溶液(5.85ml)，室溫下攪拌14小時。在冰冷下，將反應液用10％氫氧化鈉溶液形成堿性，用二乙基醚萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到橙色固體標題化合物(1.130g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.74(2H，m)，2.23(6H，s)，2.44(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(2H，m)，3.2-3.7(1H，brs)，4.26(2H，brs)，6.57(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，6.71-6.79(2H，m).
3)3-(7-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺向3-氯-N2-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2-苯二胺(1.100g)的二氯甲烷溶液(22ml)中加入三乙胺(0.587g)，接著，在冰冷下，加入硬脂酰氯化物(1.610g)，室溫下攪拌4.5小時。將反應液用二氯甲烷稀釋后，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(3.451g)的乙醇溶液(24ml)中加入濃鹽酸(4.0ml)，90℃下攪拌4小時，將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(2.95g)用硅膠色譜柱(硅膠92g、氯仿∶甲醇＝1∶0～100∶1)分離，得到淡黃色固體標題化合物(1.271g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.46(2H，m)，1.89(2H，quintet，J＝7.8Hz)，1.98(2H，m)，2.24(6H，s)，2.34(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，4.46(2H，t，J＝7.6Hz)，7.11(1H，t，J＝7.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz).
實施例263-(7-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺一鹽酸鹽(化合物26)向3-(7-氯-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺(0.363g)的醋酸乙酯溶液(3ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.19ml)，室溫下攪拌10分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用乙醇-醋酸乙酯混合液重結晶，得到白色固體標題化合物(0.284g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.47(2H，m)，1.90(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.44(2H，m)，2.80(6H，s)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.10(2H，t，J＝8.1Hz)，4.61(2H，t，J＝7.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.3Hz)，7.19(1H，d，J＝7.3Hz)，7.64(1H，d，J＝7.3Hz).
實施例271-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-胺(化合物27)向4-氯-3-硝基苯胺(3.451g)中加入無水醋酸(2.042g)，室溫下攪拌20小時。反應液中加入水，濾出析出的結晶，得到黃色固體(4.219g)。
向該化合物(2.056g)中加入N，N-二甲基1，3-丙二胺(2.447g)，80℃下攪拌22小時，接著120℃下攪拌2小時。將反應液濃縮，將殘渣(約4.2g)用硅膠色譜柱(硅膠80g，氯仿∶甲醇＝50∶1～10∶1)分離，得到以N-{4-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-硝苯基}乙酰胺為主要成分的紅褐色油狀物(2.36g)。
向該油狀物(2.300g)的乙醇溶液(20ml)中加入10％鈀-碳(0.46g)，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌23小時。濾除催化劑后，將濾液濃縮，得到以N-{3-氨基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]苯基}乙酰胺為主成分的紅褐色固體(2.034g)。
向該化合物(2.034g)的氯仿溶液(20ml)中加入三乙胺(2.707g)，接著，在冰冷下，加入硬脂酰氯化物(2.707g)，室溫下攪拌6小時，將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮。向殘渣(4.34g)的乙醇溶液(40ml)中加入濃鹽酸(6.8ml)，90℃下攪拌5小時。向反應液中加入乙醇(10ml)和醋酸乙酯(100ml)，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮、將殘渣(4.37g)用硅膠色譜柱(硅膠100g、氯仿∶甲醇＝20∶1)分離，得到橙紅色固體標題化合物(1.513g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.43(2H，m)，1.85(2H，m)，1.91(2H，m)，2.21(6H，s)，2.25(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，t，J＝7.8Hz)，2.9-3.5(2H，brs)，4.10(2H，t，J＝7.1Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz).
實施例28N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺(化合物28)1)N-(2-硝苯基)-1-十八烷胺向2-氯硝基苯(3.151g)中加入十八烷基胺(11.858g)，125℃下攪拌17.5小時。向反應液中加入n-己烷，將固形物搗碎，過濾。將濾液濃縮，將殘渣(9.13g)用硅膠色譜柱(硅膠90g，n-己烷∶醋酸乙酯＝50∶1)分離，得到黃色固體標題化合物(7.642g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.44(2H，m)，1.73(2H，quintet，J＝7.3Hz)，3.29(2H，td，J＝7.3，4.9Hz)，6.62(1H，ddd，J＝8.8，6.8，1.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，ddd，J＝8.8，6.8，1.5Hz)，8.05(1H，brs)，8.17(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz).
2)N-十八烷基-1，2-苯二胺向N-(2-硝苯基)-1-十八烷胺(7.600g)的醋酸乙酯溶液(76ml)中加入10％鈀-碳(1.52g)，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌18小時。濾除催化劑后，將濾液濃縮，得到桃色固體標題化合物(6.95g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.42(2H，m)，1.66(2H，quintet，J＝7.3Hz)，3.09(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27(3H，brs)，6.63-6.72(3H，m)，6.82(1H，dd，J＝6.8，1.5Hz).
3)1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯向N-十八烷基-1，2-苯二胺(6.940g)的乙醇溶液(100ml)中加入乙醛酸乙酯(7.861g)和碘(4.886g)，室溫下攪拌2小時。攪拌下，滴加硫代硫酸鈉五水合物(4.813g)的水溶液(60ml)。加入醋酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮。將殘渣(10.06g)用硅膠色譜柱(硅膠255g，氯仿)分離，得到淡黃色固體標題化合物(6.442g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.50(3H，t，J＝7.1Hz)，1.86(2H，m)，4.53(2H，q，J＝7.1Hz)，4.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.33-7.44(2H，m)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz).
4)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺向1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(1.771g)中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.818g)，125℃下攪拌15小時。將反應液用硅膠色譜柱(硅膠60g，氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到淡黃色油狀標題化合物(1.746g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.77-1.91(4H，m)，2.25(6H，s)，2.41(2H，t，J＝6.8Hz)，3.52(2H，m)，4.70(2H，t，J＝7.3Hz)，7.29-7.38(2H，m)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.3Hz)，8.25(1H，brt).
實施例29N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺一鹽酸鹽(化合物29)向N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺(0.499g)的醋酸乙酯溶液(5ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.25ml)，室溫下攪拌10分鐘。向反應液中加入乙醇(0.3ml)和醋酸乙酯(1ml)，加熱溶解。放冷卻后，濾取析出的結晶，得到白色固體的標題化合物(0.419g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.85(2H，m)，2.26(2H，m)，2.85(6H，s)，3.19(2H，t，J＝8.1Hz)，3.64(2H，m)，4.65(2H，t，J＝7.3Hz)，7.32(1H，m)，7.37(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，t，J＝6.4Hz).
實施例302-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑(化合物30)
向1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(1.601g)中加入1-甲基哌啶(1.811g)，75℃下攪拌48小時。將反應液用硅膠色譜柱(硅膠60g、氯仿∶甲醇＝1∶0～50∶1)，得到淡黃色固體標題化合物(1.070g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.84(2H，m)，2.34(3H，s)，2.47(2H，m)，2.54(2H，m)，3.8-4.0(4H，m)，4.38(2H，t，J＝7.3Hz)，7.31(1H，brt，J＝7.6Hz)，7.36(1H，brt，J＝7.6Hz)，7.41(1H，d，J＝7.3Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz).
實施例312-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑一鹽酸鹽(化合物31)向2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑(0.348g)的醋酸乙酯溶液(4ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.18ml)，室溫下攪拌15分鐘。向反應液中加入乙醇(1ml)和醋酸乙酯(4ml)，加熱溶解。冰冷后，濾取析出的結晶，得到白色固體標題化合物(0.318g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.83(2H，m)，2.87(3H，s)，3.43(4H，brs)，4.37(4H，brs)，4.81(2H，brs)，7.33(1H，brt，J＝7.6Hz)，7.39(1H，brt，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz).
實施例322-(2-二十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-乙胺(化合物32)
向n-二十二烷酸(4.930g)的氯仿懸濁液(50ml)中加入三乙胺(2.25ml)，接著，在冰冷下，加入氯碳酸乙酯(1.52ml)，攪拌1.5小時。向反應液中加入N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2-苯二胺(2.593g)的氯仿溶液(13ml)，冰冷下，攪拌2.5小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(8.644g)的乙醇溶液(87ml)中加入濃鹽酸(12.1ml)，90℃下攪拌2.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(6.90g)用硅膠色譜柱(硅膠150g，氯仿∶甲醇＝60∶1～30∶1)分離，得到淡黃色固體標題化合物(4.604g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.45(2H，m)，1.90(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.33(6H，s)，2.63(2H，t，J＝7.8Hz)，2.87(2H，t，J＝7.8Hz)，4.21(2H，t，J＝7.8Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.30(1H，m)，7.72(1H，m).
實施例332-(2-二十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-乙胺一鹽酸鹽(化合物33)向2-(2-二十一烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-乙胺(2.580g)的醋酸乙酯溶液(26ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(1.44ml)，室溫下攪拌30分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用醋酸乙酯/乙醇混合液進行結晶，得到白色結晶標題化合物(2.269g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.1-1.4(34H，m)，1.45(2H，m)，1.92(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.73(6H，s)，3.06(2H，t，J＝7.8Hz)，3.20(2H，brt)，4.71(2H，brt)，7.30-7.36(2H，m)，7.58(1H，m)，7.78(1H，m).
實施例341-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-二十一烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物34)
向n-二十二烷酸(4.918g)的氯仿懸濁液(50ml)中加入三乙胺(2.25ml)，接著，在冰冷下，加入氯碳酸乙酯(1.52ml)，攪拌1.5小時。向反應液中加入3-氨基-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(3.818g)的氯仿溶液(15ml)，在冰冷下，攪拌3小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮，向殘渣(8.98g)的乙醇溶液(90ml)中加入濃鹽酸(12.1ml)，90℃下攪拌2小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(7.408g)用硅膠色譜柱(硅膠150g，氯仿∶甲醇＝30∶1～10∶1)分離，得到白色固體標題化合物(4.606g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.45(2H，m)，1.86-1.97(4H，m)，2.22(6H，s)，2.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89(2H，t，J＝8.1Hz)，3.09(6H，brs)，4.20(2H，t，J＝7.1Hz)，7.37(2H，m)，7.75(1H，s).
實施例351-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-二十一烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺一鹽酸鹽(化合物35)向1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-二十一烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(2.500g)的醋酸乙酯溶液(25ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(1.20ml)，室溫下攪拌30分鐘。將反應液濃縮后，將殘渣用醋酸乙酯/乙醇混合液進行結晶，得到白色結晶標題化合物(2.193g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.46(2H，m)，1.91(2H，quintet，J＝7.7Hz)，2.40(2H，m)，2.73(6H，s)，2.87(2H，t，J＝7.7Hz)，2.95(2H，m)，3.04(3H，brs)，3.13(3H，brs)，4.38(2H，t，J＝6.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，d，J＝1.5Hz).
實施例361-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-二十一烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物36)
向n-二十二烷酸(2.265g)的氯仿懸濁液(23ml)中加入三乙胺(1.02ml)，接著，在冰冷下，加入氯碳酸乙酯(0.70ml)，攪拌1.5小時。向反應液中加入3-氨基-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺(1.653g)的氯仿溶液(9ml)，在冰冷下，攪拌2.5小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(3.506g)的乙醇溶液(35ml)中加入濃鹽酸(5.5ml)，90℃下攪拌2小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(3.06g)用硅膠色譜柱(硅膠75g，氯仿∶甲醇＝30∶1～10∶1)分離，得到白色固體標題化合物(1.829g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.45(2H，m)，1.86-1.97(4H，m)，2.22(6H，s)，2.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(3H，d，J＝4.9Hz)，4.20(2H，t，J＝7.1Hz)，6.16(1H，m)，7.38(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.02(1H，d，J＝1.0Hz).
實施例371-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-二十一烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺一鹽酸鹽(化合物37)向1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-二十一烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(1.818g)的醋酸乙酯(18ml)/乙醇(1.8ml)混合溶液中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.89m1)，室溫下攪拌30分鐘。將反應液濃縮后，利用醋酸乙酯/乙醇混合液將殘渣進行結晶，得到白色結晶標題化合物(1.611g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.44(2H，m)，1.88(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.40(2H，m)，2.75(6H，s)，2.87(2H，t，J＝7.8Hz)，3.00(2H，m)，3.03(3H，d，J＝4.9Hz)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，6.56(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，s).
實施例381-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物38)
1)4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺向4-氯-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(3.220g)中加入N，N-二甲基乙二胺(3.30ml)，100℃下攪拌14小時，向反應液中加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到橙黃色固體標題化合物(3.687g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.31(6H，s)，2.64(2H，t，J＝6.1Hz)，3.01(3H，d，J＝4.9Hz)，3.38(2H，td，J＝6.1，4.9Hz)，6.16(1H，m)，6.87(1H，d，J＝9.3Hz)，7.97(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)，8.60(1H，brt).
2)3-氨基-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺向4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(3.679g)的醋酸乙酯(40ml)/乙醇(37ml)混合溶液中加入10％鈀-碳(0.738g)，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌4.5小時。濾除催化劑后，將濾液濃縮。向殘渣中加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到褐色固體標題化合物(2.862g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.26(6H，s)，2.60(2H，t，J＝5.9Hz)，2.97(3H，d，J＝4.9Hz)，3.18(2H，m)，3.39(2H，brs)，4.34(1H，brs)，5.98(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝2.0Hz).
3)1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺向3-氨基-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺(1.500g)的氯仿溶液(15ml)中加入三乙胺(1.00ml)，接著，在冰冷下，加入硬脂酰氯化物(2.20ml)，攪拌2.5小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(3.030g)的乙醇溶液(30ml)中加入濃鹽酸(5.3ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(3.737g)用硅膠色譜柱(硅膠75g，氯仿∶甲醇＝50∶1～30∶1)分離，得到淡黃色固體標題化合物(2.225g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.46(2H，m)，1.90(2H，quintet，J＝7.7Hz)，2.31(6H，s)，2.63(2H，t，J＝7.2Hz)，2.88(2H，t，J＝7.7Hz)，3.04(3H，d，J＝4.9Hz)，4.21(2H，t，J＝7.2Hz)，6.15(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.02(1H，d，J＝1.5Hz).
實施例391-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺一鹽酸鹽(化合物39)1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-十七烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(2.207g)的醋酸乙酯(22ml)/乙醇(2ml)混合溶液中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(1.24ml)，在冰冷下攪拌30分鐘。將反應液濃縮后，用醋酸乙酯/乙醇混合液將殘渣進行結晶，得到白色結晶標題化合物(1.751g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(26H，m)，1.44(2H，m)，1.86(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.85(6H，s)，2.95(2H，t，J＝7.8Hz)，3.01(3H，d，J＝4.4Hz)，3.31(2H，brt)，4.73(2H，brt)，6.87(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，8.03(1H，s).
實施例40
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-二十一烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物40)
向n-二十二烷酸(1.950g)的氯仿懸濁液(20ml)中加入三乙胺(0.88ml)，接著，在冰冷下，加入氯碳酸乙酯(0.60ml)，攪拌1.5小時。向反應液中加入3-氨基-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺(1.345g)的氯仿溶液(8ml)，冰冷下，攪拌3小時，接著，室溫下攪拌1.5小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。向殘渣(3.079g)的乙醇懸濁液(31ml)中加入濃鹽酸(4.8ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮。將殘渣(3.238g)用硅膠色譜柱(硅膠75g氯仿∶甲醇＝50∶1～30∶1～10∶1)分離，得到淡茶色固體標題化合物(1.372g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.46(2H，m)，1.90(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.31(6H，s)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(3H，d，J＝4.9Hz)，4.21(2H，t，J＝7.3Hz)，6.16(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，8.02(1H，d，J＝1.5Hz).
實施例411-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-二十一烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺一鹽酸鹽(化合物41)
向1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-二十一烷基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(1.345g)的醋酸乙酯(14ml)/乙醇(1.5ml)混合溶液中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.68ml)，在冰冷下，攪拌30分鐘。將反應液濃縮后，利用醋酸乙酯/乙醇混合液將殘渣進行結晶，得到白色結晶標題化合物(1.254g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.45(2H，m)，1.87(2H，quintet，J＝7.6Hz)，2.85(6H，s)，2.95(2H，t，J＝7.6Hz)，3.02(3H，d，J＝4.9Hz)，3.30(2H，brt)，4.74(2H，brt)，6.80(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，s).
實施例421-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-二十一烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物42)
1)4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺向4-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(2.140g)中加入N，N-二甲基乙二胺(2.10ml)，100℃下攪拌16.5小時。向反應液中加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮，得到橙色固體標題化合物(2.683g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.31(6H，s)，2.64(2H，t，J＝6.1Hz)，3.09(6H，s)，3.37(2H，td，J＝6.1，4.9Hz)，6.86(1H，d，J＝9.3Hz)，7.62(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，8.50(1H，brt).
2)3-氨基-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N，N-二甲基苯甲酰胺向4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(2.672g)的乙醇溶液(27ml)中加入10％鈀-碳(0.535g)，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌5.5小時。濾除催化劑，將濾液濃縮，得到黑褐色油狀標題化合物(2.464g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.26(6H，s)，2.59(2H，t，J＝5.9Hz)，3.05(6H，s)，3.17(2H，td，J＝5.9，4.9Hz)，3.42(2H，brs)，4.19(1H，brt)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz).
3)1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-二十一烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺向n-二十二烷酸(3.339g)的氯仿懸浮液(34ml)中加入三乙胺(1.52ml)，接著，在冰冷下，加入氯碳酸乙酯(1.04ml)，攪拌1.5小時。向反應液中加入3-氨基-4-{[2-(二甲基氨基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯甲酰胺(2.454g)的氯仿溶液(12ml)，冰冷下，攪拌3小時。將反應液用氯仿稀釋后，依次用飽和蘇打水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮，向殘渣(6.094g)的乙醇溶液(61ml)中加入濃鹽酸(8.2ml)，90℃下攪拌1.5小時。將反應液濃縮后，加入醋酸乙酯，依次用1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮，將殘渣(5.119g)用硅膠色譜柱(硅膠100g，氯仿∶甲醇＝50∶1～30∶1)分離，得到白色固體標題化合物(3.320g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.46(2H，m)，1.91(2H，quintet，J＝7.7Hz)，2.31(6H，s)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，2.87(2H，t，J＝7.7Hz)，3.09(6H，brs)，4.2l(2H，t，J＝7.3Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.76(1H，d，J＝1.5Hz).
實施例431-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-二十一烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺一鹽酸鹽(化合物43)向1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-二十一烷基-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(2.500g)的醋酸乙酯溶液(25ml)中加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(1.22ml)，室溫下攪拌30分鐘。將反應液濃縮后，利用醋酸乙酯/乙醇混合液將殘渣進行結晶，得到白色結晶標題化合物(2.175g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(34H，m)，1.46(2H，m)，1.90(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.84(6H，s)，2.97(2H，t，J＝7.8Hz)，3.01(3H，brs)，3.13(3H，brs)，3.27(2H，brs)，4.78(2H，brs)，7.34(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝1.5Hz).
配合例1 育發(fā)滋補劑苯并咪唑衍生物(化合物7)0.5重量％二辛酸吡哆醇 0.1泛酰乙基醚 0.2檜醇 0.05聚氧乙烯(12)聚氧丙烯(6)癸基十四烷基1.01-薄荷醇 0.1殺菌劑 適量1，3-丁二醇3.0乙醇 70.0蒸餾水 余量<調制方法>
常溫下，一邊攪拌一邊將乙醇可溶成分加入到乙醇中，溶解，將水溶性成分溶于蒸餾水中，再將水溶液加入到乙醇溶液中，混均后過濾。
配合例2 生發(fā)促進液劑苯并咪唑衍生物(化合物28) 0.2重量％氯化三甲胺丁酸甲酯 1.0
泛酰乙基醚0.5鹽酸苯海拉明 0.1檜醇 0.1醋酸d1-α-生育酚 0.1水楊酸0.21-薄荷醇 0.2甘草酸0.1d1-吡咯烷酮羧酸鈉液 1.0乙醇 70.0蒸餾水余量<調制方法>
常溫下，一邊攪拌一邊將乙醇可溶成分加入到乙醇中，溶解，將水溶性成分溶于蒸餾水中，將水溶液加入到乙醇溶液中，混均后，過濾。
配合例3 毛發(fā)滋補劑苯并咪唑衍生物(化合物5) 0.1重量％芍藥提取物(1，3-丁二醇提取液) 0.01檜醇 1.0維生素B60.2維生素E乙酸酯 0.02薄荷醇0.2當藥提取物1.0水楊酸0.1玫瑰花提取液(乙醇提取液) 0.5丙二醇2.0透明質酸鈉0.01聚氧乙烯(10mol)單硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量<調制方法>
依次將各成分添加到75％乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)滋補劑。
配合例4 毛發(fā)滋補劑牡丹皮提取液(乙醇提取液) 5.0重量％苯并咪唑衍生物(化合物11) 0.05苯并咪唑衍生物(化合物15) 0.05檜醇 1.0維生素B60.2維生素E乙酸酯 0.02薄荷醇0.2水楊酸0.1葛根提取液(乙醇提取液)0.5丙二醇2.0透明質酸鈉0.01聚氧乙烯(10mol)單硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量<調制方法>將各成分依次添加到75％乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)滋補劑。配合例5 毛發(fā)滋補劑苯并咪唑衍生物(化合物31) 0.05重量％95％乙醇 50.0甘草酸單銨0.05牡丹皮提取液(乙醇提取液) 0.05芍藥提取液(1，3-丁二醇溶液) 0.02藏紅花提取液(乙醇提取液) 0.02迷迭香提取液(乙醇提取液) 0.02歐薄荷提取液(乙醇提取液) 0.02當歸提取液(乙醇提取液)0.02藥蜀葵提取液(乙醇提取液) 0.02地黃提取液(乙醇提取液)0.02薏苡仁提取液(乙醇提取液) 0.02月桂基硫酸鈉 0.1N，N-二甲基-2-癸基十四烷基胺氧化物0.5
硬化蓖麻油乙烯氧化物(40mol)加成物0.5琥珀酸 適量香料和色素 適量精制水 余量<調制方法>
按照配合例1的方法調制毛發(fā)滋補劑。
配合例6 毛發(fā)洗劑95％乙醇 90.0重量％維生素E乙酸酯0.05苯并咪唑衍生物(化合物27) 0.01月桂基硫酸鈉 0.06丙二醇 0.1硬化蓖麻油乙烯氧化物(40mol)加成物0.5乳酸 適量乳酸鈉 適量香料和色素 適量精制水 余量<調制方法>
將硬化蓖麻油乙烯氧化物(40mol)加成物和香料溶解在95％乙醇中，往其中添加精制水后，再添加其它成分，攪拌溶解，得到透明液狀洗劑。
配合例7 毛發(fā)滋補劑苯并咪唑衍生物(化合物25) 0.1重量％檜醇 1.0維生素B60.2維生素E乙酸酯0.02薄荷醇 0.2當藥提取液 1.0水楊酸 0.1丙二醇 2.0聚氧乙烯(10mol)單硬脂酸酯2.075％乙醇 余量<調制方法>依次將各成分添加到75％乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)滋補劑。配合例8 毛發(fā)滋補劑苯并咪唑衍生物(化合物19) 0.5重量％苯并咪唑衍生物(化合物21) 0.1檜醇 1.0維生素B60.2維生素E 0.02薄荷醇0.2水楊酸0.1丙二醇2.0透明質酸鈉0.01聚氧乙烯(10mol)單硬脂酸酯 2.070％乙醇 余量<調制方法>將各成分依次添加到70％乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)滋補劑。配合例9 O/W型乳液(A相)聚氧乙烯(60mol)加成硬化蓖麻油 2.0重量％甘油 10.0一縮二丙二醇 10.01，3-丁二醇 4.0苯并咪唑衍生物(化合物6) 0.1聚乙二醇1500 5.0(B相)辛酸異鯨蠟酯 10.0鯊烷 5.0凡士林2.0對羥苯甲酸丙酯2.0
(C相)羧乙烯聚合物1％水溶液30.0六偏磷酸鈉 0.03離子交換水 8.35(D相)離子交換水 4.5(E相)氫氧化鉀 0.12離子交換水 余量<調制方法>
將A相和B相分別在60℃下加熱溶解，混合，用高速混合器處理，制成膠狀。再向該膠中慢慢添加D相，再用高速混合器分散。接著，向該膠分散物中添加予先溶解的C相，再添加予先溶解的E相，用高速混合器進行乳化，得到O/W型乳液。
配合例10 乳劑(A相)N，N-二甲基-2-十四烷基胺氧化物2.5重量％液體石蠟 5.0十八醇十六醇混合物5.5甘油基單硬脂酸酯 3.0聚氧乙烯(20mol)2-十八烷基醚 3.0對羥苯甲酸丙酯0.3香料 0.1(B相)苯并咪唑衍生物(化合物8) 1.0甘油 8.0一縮二丙二醇 20.0聚乙二醇4000 5.0六偏磷酸鈉0.005離子交換水余量
<調制方法>
將A相和B相分別加熱溶解，混合，用高速混合器進行乳化，得到乳劑。
配合例11 氣霧劑(原液配方)95％乙醇 50.0重量％甘草酸 0.1苯并咪唑衍生物(化合物23) 0.5當藥提取液 0.1月桂基硫酸鈉 0.1硬化蓖麻油乙烯氧化物(40mol)加成物0.5乳酸 適量乳酸鈉 適量香料 適量離子交換水 余量(填充配方)原料 50.0液化石油氣 50.0<調制方法>
將原液成分溶解，調制原液，將該原液填裝到罐中，安裝上閥后，填充氣體，得到氣霧劑。
配合例12洗發(fā)液(1)可可油(ココィル)甲基牛磺酸鈉 2.0重量％(2)聚氧乙烯(8mol)油醇醚 2.0(3)月桂酸二乙醇酰胺 4.0(4)乙二醇脂肪酸酯1.0(5)甘油 0.2(6)薄荷醇0.1(7)苯并咪唑衍生物(化合物17) 0.1(8)依地酸二鈉0.1(9)香料 適量
(10)精制水 余量<調制方法>
將(10)加熱到70℃，依次添加(1)～(9)的成分，攪拌混合，溶解后，冷卻，得到洗發(fā)液。
配合例13 頭發(fā)整飾劑(1)硬脂?；谆@氯化物1.5重量％(2)二甲基聚硅氧烷(20CS) 3.0(3)聚氧乙烯(10mol)油醇醚 1.0(4)甘油 5.0(5)苯并咪唑衍生物(化合物6) 0.5(6)4-tert-丁基-4’-甲氧二苯甲酰基甲烷適量(7)紫外線吸收劑 適量(8)精制水余量<調制方法>
將(1)、(3)和(4)加入到(8)中，加熱到70℃作為水相。將其它成分加熱熔解，加熱到70℃，制成油相。將油相加到水相中，用乳化機攪拌混合后，冷卻，得到頭發(fā)整飾劑。
配合例14頭發(fā)處理劑(scalp treat ment)(原液配方)(1)液體石蠟 27.0重量％(2)硬脂酸5.0(3)鯨蠟醇5.0(4)山梨聚糖單油酯2.0(5)聚氧乙烯山梨聚糖單油酯3.0(6)苯并咪唑衍生物(化合物7) 0.1(7)1，3-丁二醇 5.0(8)防腐劑適量(9)精制水余量(填充配方)原液 50.0
液化石油氣50.0<調制方法>
將成分(5)～(6)溶解在成分(1)～(4)中，加熱到80℃，溶解均勻后，冷卻到30℃。再將它添加到30℃的成分(7)～(9)的混合液中，攪拌混合，制成原液，將這種原液和液化石油氣一起填充到罐中，得到頭發(fā)處理劑。
配合例15 頭發(fā)處理劑(原液配方)(1)檜醇 0.1重量％(2)當藥提取液 1.0(3)維生素B60.1(4)維生素E0.01(5)薄荷醇 0.1(6)水楊酸 0.001(7)苯并咪唑衍生物(化合物29) 0.1(8)聚氧乙烯山梨聚糖單油酯 0.1(9)丙二醇 2.0(10)75％乙醇 余量(填充配方)原液 50.0二甲基醚 50.0<調制方法>
與配合例14一樣，得到頭發(fā)處理劑。
以下，示出本發(fā)明化合物及其制造方法。
化合物44N-(2-氨基乙基)-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
利用乙二胺代替實施例28中4)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物45N-{3-[二(2-羥乙基)氨基]丙基}-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
利用N-(3-氨丙基)二乙醇胺代替實施例28中4)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物46N-[3-(二芐基氨基)丙基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
利用N，N-二芐基-1，3-丙二胺代替實施例28中4)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物473-(2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-苯基-1-丙胺
利用N-(3-氨丙基)-N-甲基苯胺代替實施例1中的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，進行反應，得到標題化合物。
化合物48N，N-二甲基-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰肼
利用N，N-二甲基肼代替實施例28中4)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物491-十八烷基N-(5-吡咯烷基戊基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
利用N-(5-氨基戊基)吡咯烷代替實施例28中4)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物503-(5-氰基-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺
利用4-氯-3-硝基苯甲腈代替實施例1中的2-氯硝基苯，得到標題化合物。
化合物513-[2-十七烷基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二甲基-1-丙胺
利用2-氯-5-三氟甲基硝基苯代替實施例1中的2-氯硝基苯，用硬脂酰氯化物代替十二?；然?，得到標題化合物。
化合物523-(5-乙酰基-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺
利用5-乙?；?2-氯硝基苯代替實施例1中的2-氯硝基苯，用硬脂酰氯化物代替十二?；然?，得到標題化合物。
化合物531-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
在酸性或堿性條件下加熱化合物50，通過水解，得到標題化合物。
化合物541-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
向化合物53的二甲基甲酰胺溶液中加入亞硫酰氯，攪拌后，加入氯化銨和三乙胺，進行反應，得到標題化合物。
化合物553-[5-(二甲基氨基)-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二甲基-1-丙胺
利用5-二甲基氨基-2-氯硝基苯代替實施例1中的2-氯硝基苯，用硬脂酰氯化物代替十二?；然?，得到標題化合物。
化合物56N-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1-苯并咪唑-5-基}苯甲酰胺
向化合物27的氯仿溶液中加入三乙胺，冰冷下加入苯甲酰氯化物，室溫下攪拌進行反應，得到標題化合物。
化合物573-[2-十七烷基-5-羥基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二甲基-1-丙胺
利用4-氯-3-硝基酚作開始原料，代替實施例27中的4-氯-3-硝基苯胺，得到標題化合物。
化合物583-(2-十七烷基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二甲基-1-丙胺
利用5-甲氧基-2-氯硝基苯代替實施例1中的2-氯硝基苯，用硬脂酰氯化物代替十二酰基氯化物，得到標題化合物。
化合物591-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸酯
向化合物57中加入醋酸酐，進行反應，得到標題化合物。
化合物60N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
利用N，N，N’-三甲基氨基-1，3-丙二胺代替實施例28中的N，N-二甲基氨基-1，3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物61N-乙?；?N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
利用公知的方法將化合物28乙酰化，得到標題化合物。
化合物62N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(甲基氨基甲?；?-1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
利用公知的方法將化合物28進行甲基氨基甲酰基化，得到標題化合物。
化合物63N，N-二甲基-2-(1-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙胺
使用十八烷基胺代替實施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，和實施例1中2)一樣，將得到的化合物進行接觸還原，得到N-十八烷基-1，2-苯二胺。
向由該化合物和3-(二甲基氨基)丙酸，利用公知方法得到的酰胺化合物的乙醇溶液中加入濃鹽酸，進行加熱，得到標題化合物。
化合物641-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-十八烷基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺。
權利要求
1.一種以下述式(I)表示的苯并咪唑衍生物及其鹽，
式(I)中，A、B任何一方為以R1表示的C10-30的烴基，另一方是以-(CH2)n-NR2R3表示的基，R2、R3分別為氫原子、低級烷基、苯基或芐基、或-NR2R3可以是3-7元雜環(huán)，而B是-(CH2)n-NR2R3，m＝1時，-(CONR5)m-B可以是下述基(W)，
基(W)中，R2是氫原子、低級烷基、苯基、或芐基、環(huán)E表示6元或7元的雜環(huán)，R4表示氫原子、鹵原子、氰基、三氟甲基、低級烷基、低級酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、低級烷基氨基甲?；?、氨基、低級烷基氨基、低級?；被?、羥基、低級烷氧基、或低級酰氧基，R5是氫原子、低級烷基、低級?；?、或低級烷基氨基甲?；?，B為-(CH2)n-NR2R3，m＝1時，-(CONR5)m-B可以是上述基(W)，m為0或1，n為0～5的整數。
2.根據權利要求1記載的苯并咪唑衍生物及其鹽，特征是A是以-(CH2)n-NR2R3表示的基，B是以R1表示的C10-30的烴基。
3.根據權利要求2記載的苯并咪唑衍生物及其鹽，特征是m＝0。
4.根據權利要求1記載的苯并咪唑衍生物及其鹽，特征是A是以R1表示的C10-30的烴基，B是以-(CH2)n-NR2R3表示的基。
5.根據權利要求4記載的苯并咪唑衍生物及其鹽，特征是m＝1。
6.根據權利要求5記載的苯并咪唑衍生物及其鹽，特征是R5是氫原子。
7.根據權利要求5記載的苯并咪唑衍生物及其鹽，特征是-CONR5-(CH2)n-NR2R3是以下述基(a)或基(b)表示的基，
基(a)、(b)中，R2是氫原子、低級烷基、苯基、或芐基。
8.根據權利要求1～6中任何一項記載的苯并咪唑衍生物及其鹽，特征是n為2～5的整數。
9.根據權利要求1～8中任何一項記載的苯并咪唑衍生物及其鹽，特征是R1是C10-30的烷基。
10.一種以權利要求1～9中任何一項記載的苯并咪唑衍生物，乃至其藥理上允許的鹽作為有效成分的養(yǎng)發(fā)劑。
11.一種配合了權利要求1～9中任何一項記載的苯并咪唑衍生物，乃至其藥理上允許的鹽的皮膚外用劑。
12.一種養(yǎng)發(fā)方法，特征是將有效量的權利要求1～9任何一項記載的苯并咪唑衍生物乃至藥理上允許的鹽，涂敷在哺乳動物皮膚上。
13.根據權利要求12記載的養(yǎng)發(fā)方法，特征是哺乳動物的皮膚是人的頭皮。
全文摘要
以右式(Ⅰ)表示的苯并咪唑衍生物及其鹽,其中(A,B任一方是以R
文檔編號A61K8/49GK1263887SQ9912601
公開日2000年8月23日 申請日期1999年9月21日 優(yōu)先權日1998年9月21日
發(fā)明者福西宏忠, 海鹽健一, 田島正裕, 小林孝次 申請人:株式會社資生堂