專(zhuān)利名稱(chēng)：瀉藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用來(lái)排除便秘癥狀或腸內(nèi)容物的瀉藥，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及使先有技術(shù)上若服用量不大就不能產(chǎn)生腹瀉作用的鎂系瀉藥成為只需少量服用就能充分發(fā)揮腹瀉作用又幾乎不伴隨腸刺激的瀉藥。
先有技術(shù)上，已知有以氧化鎂或氫氧化鎂為主藥、并配合了粘結(jié)劑、崩解劑的錠劑或半溶解狀態(tài)的液劑組成的瀉藥。然而，這種瀉藥，為了獲得充分的腹瀉作用，有必要服用總重量很多的藥劑，因而有難以服用這樣的缺點(diǎn)。此外，先有技術(shù)的瀉藥，由于是通過(guò)刺激腸道以引起腸道蠕動(dòng)來(lái)促進(jìn)腹瀉作用的，因而伴隨著腹痛，長(zhǎng)期連續(xù)服用時(shí)有使腸壁疼痛等副作用，不能說(shuō)是可以安全服用的。
本發(fā)明者等人，為了解決這樣的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了由氧化鎂、能發(fā)揮腹瀉作用的粘結(jié)劑、能發(fā)揮腹瀉作用的崩解劑組成的瀉藥，而且已經(jīng)申請(qǐng)了專(zhuān)利(特開(kāi)平9-40561號(hào)公報(bào))。
此后，又對(duì)上述專(zhuān)利申請(qǐng)進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn)，以求得進(jìn)一步減少總重量，容易飲用、有效果的瀉藥，為此進(jìn)行反復(fù)研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)以有特定BET(單位m2/g，以下簡(jiǎn)稱(chēng)BET)的氧化鎂為有效成分者顯示出酸反應(yīng)性?xún)?yōu)異、選擇性?xún)?yōu)異的腹瀉效果，而且不像先有技術(shù)上作為瀉藥一般廣泛使用的制劑那樣直接刺激腸道就有促進(jìn)腹瀉作用的作用，且即使連續(xù)使用也不伴隨副作用，基于這種發(fā)現(xiàn)，終于完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供容易飲用、而且服用量少又不刺激腸道就能充分發(fā)揮腹瀉作用的瀉藥。
此外，本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過(guò)向上述特定的氧化鎂中添加乳酸菌、尤其芽孢乳桿菌和酵母提取物的混合物，使腸道益菌達(dá)到優(yōu)勢(shì)以改善腸內(nèi)環(huán)境、并使排便臭味受到顯著抑制的瀉藥。
下面簡(jiǎn)要說(shuō)明附1是關(guān)于實(shí)施例1的試驗(yàn)結(jié)果中排出下痢便的動(dòng)物數(shù)，以排出2分以上糞便的動(dòng)物作為排出下痢便的動(dòng)物，按各觀察時(shí)間(0～2、2～4、4～6和6～8小時(shí))間隔統(tǒng)計(jì)的結(jié)果。
圖2顯示實(shí)施例1和比較例1中，在各觀察時(shí)間間隔采集的糞便的濕重。
圖2中的實(shí)線(xiàn)是樣品A(實(shí)施例1)的結(jié)果，點(diǎn)線(xiàn)是樣品B(比較例1)的結(jié)果。
下面詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明較好的實(shí)施方案本發(fā)明是為了達(dá)到上述目的才提出的，其重要特征在于選擇具有特定表面積(BET)的氧化鎂作為瀉藥的有效成分。
即，按照本發(fā)明，提供的是一種瀉藥，其特征在于以表面積(BET)21以上的氧化鎂為有效成分。
上述氧化鎂的表面積(BET)較好是在21～50的范圍內(nèi)。
而且，上述氧化鎂的BET值特別好的是30～40。
此外，按照本發(fā)明，提供的是進(jìn)一步含有乳酸菌的上述瀉藥。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，提供的是上述瀉藥，其中，乳酸菌是從長(zhǎng)雙歧桿菌、青春雙歧桿菌、牙狀雙歧桿菌、假鏈狀雙歧桿菌、鏈狀雙歧桿菌組成的一組中選擇的至少一種雙歧桿菌，從嗜酸乳桿菌、涎乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌組成的一組中選擇的至少一種乳酸桿菌單獨(dú)或并用，和/或這些的芽孢乳桿菌。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，提供的是上述瀉藥，其中芽孢乳桿菌是與酵母提取物的混合物。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，提供的是上述瀉藥，其中進(jìn)一步含有寡糖。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，提供的是上述瀉藥，其中，劑型是在L型發(fā)酵乳酸中溶解的液劑。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，提供的是上述瀉藥，其中，劑型是粉末或干制劑或用濕式造粒法得到的顆粒，或進(jìn)一步將其壓片制成的片劑。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，提供的是上述瀉藥，其中，劑型是把粉末或干制劑或用濕式造粒法得到的顆粒裝填到膠囊中制成的膠囊劑。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，提供的是上述瀉藥，其中，上述濕式造粒是借助于用醇的方法進(jìn)行的。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，提供的是上述瀉藥，其中，進(jìn)一步配合了口中清涼劑類(lèi)芳香劑。
以下說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施形態(tài)。
本發(fā)明的最大技術(shù)特征在于采用BET 21以上的氧化鎂作為瀉藥的有效成分。
本發(fā)明中的氧化鎂只要是BET在21以上者就可以，通?？梢允褂糜锌筛哌_(dá)150左右的BET者，尤其好的是在21～50的范圍內(nèi)者，特別好是30～40者。
本發(fā)明中所說(shuō)的BET在21以上的氧化鎂由于具有如后述實(shí)施例所確認(rèn)的、酸反應(yīng)性?xún)?yōu)異的活性，因而能引起優(yōu)異的腹瀉作用。
本專(zhuān)利申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中，稱(chēng)此為活性氧化鎂。
先有技術(shù)上已知以氧化鎂或氫氧化鎂為主成分的瀉藥，尤其以氫氧化鎂為主體的瀉藥是服用得最多的。
氧化鎂，若以MgO含量作比較，則以氫氧化鎂70％左右的量就能達(dá)到同樣的效果，但由于吸濕性強(qiáng)，因而在制劑化階段不穩(wěn)定，有難以均勻制劑化這樣的問(wèn)題。
氧化鎂可以通過(guò)用來(lái)自海水的鹽鹵與石灰的反應(yīng)，像下述那樣先制成氫氧化鎂，然后將其焙燒來(lái)制作，即氧化鎂的BET幾乎決定于制造過(guò)程中氫氧化鎂或碳酸鎂的焙燒溫度，焙燒溫度為800℃左右時(shí)BET超過(guò)50，為1000℃以上，例如1200℃左右時(shí)BET達(dá)到20以下(參照Chem.Pharm.Bull.24(2)330-336(1976)，尤其第1表)。
若這種氫氧化鎂焙燒時(shí)的溫度低，就會(huì)成為多孔性表面積大的輕質(zhì)氧化鎂，這就是本發(fā)明中使用的氧化鎂。其原因是，在1000℃以上的高溫下焙燒的情況下，MgO凝結(jié)而成為有致密結(jié)構(gòu)的、表面積小的重質(zhì)氧化鎂，而且成為酸反應(yīng)性低、腹瀉作用也低的東西。
氧化鎂之所以顯示出作為瀉藥的作用，可以認(rèn)為是通過(guò)以下機(jī)理發(fā)生的。
即，若經(jīng)口服用氧化鎂，則首先與胃酸反應(yīng)而成為氯化鎂。
變成了MgCl2的MgO在十二指腸后部被從胰臟分泌的、含碳酸氫鈉的胰液中和從而pH上升，變成碳酸氫鎂。
在這種變化中，最初是中性的碳酸氫鎂(Mg(HCO3)2)，但隨著從小腸向大腸移動(dòng)，就逐漸變成堿性的碳酸鎂。變成堿性的碳酸鎂時(shí)，成為分子中有水的結(jié)構(gòu)，因而具有防止水分從腸流出的作用。可以認(rèn)為，由于這種變化，除使糞便變軟外體積也增大，從而顯示出不伴隨腹痛的腹瀉效果。
若考察這樣的作用，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，氧化鎂在腸內(nèi)與碳酸氫鈉反應(yīng)到底形成多少具有水分子的堿性的碳酸鎂，成為左右腹瀉效果的因素。因此，在胃中，氧化鎂變成氯化鎂的速度和程度是重要的。由此可見(jiàn)，本發(fā)明的活性氧化鎂由于BET大，因而與胃酸的酸反應(yīng)性很快，從上述理由來(lái)看，作為瀉藥是最合適的。
一般來(lái)說(shuō)，氧化鎂的活性度隨BET按比例增大?；钚远仍酱笳?，意味著腹瀉作用越優(yōu)異，但若MgO含量過(guò)高，就不適合作為醫(yī)藥用，從這一點(diǎn)來(lái)看較好使用BET為21～50者。另一方面，BET在20以下者，氧化鎂結(jié)晶因燒結(jié)而變得堅(jiān)固，而且酸反應(yīng)性也低，如同從后述的比較例1中可以看出的，由于糞便的濕重量小，因而腹瀉作用低。
本發(fā)明中采用的BET為21以上的氧化鎂，是表面上有微多孔乃至多孔性的，可以認(rèn)為，這種表面特性使酸-反應(yīng)性變得顯著，從而給氧化鎂帶來(lái)活性。
若BET達(dá)到21以上，特別是達(dá)到25以上，則氧化鎂的表面積變大，而且變成微細(xì)粉末而使吸濕性增大，制劑化變得困難，但通過(guò)配合羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素等崩解劑和粘結(jié)劑，就可以解決制劑化的困難。
本發(fā)明的活性氧化鎂顯示出作為瀉藥的優(yōu)異效果，雖然是用大鼠進(jìn)行長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)并按照其實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)人體反復(fù)給藥而作為結(jié)果加以確認(rèn)的，但其原理可以認(rèn)為是如上所述，通過(guò)在腸內(nèi)使鎂變成不溶性的堿性碳酸鎂，使腸管的滲透壓上升，從而使水分貯留在腸內(nèi)，進(jìn)而顯示腹瀉效果的。
本發(fā)明中活性氧化鎂的BET是以后述實(shí)施例等為基礎(chǔ)，求出制劑障礙、作為日本藥局處方的純度、腹瀉效果、吸濕性等作為瀉藥的較好特性，并基于這些結(jié)果確定的。
此外，本發(fā)明的瀉藥，通過(guò)在制劑中使用乳酸菌、尤其耐酸、耐堿性、能使腸內(nèi)益菌成優(yōu)勢(shì)從而改善腸內(nèi)環(huán)境的芽孢乳桿菌和酵母提取物混合物，既不對(duì)腹瀉效果產(chǎn)生影響又能改善腸內(nèi)環(huán)境，因而能顯著抑制所排泄糞便的臭味。
一般來(lái)說(shuō)，已知為了調(diào)整胃腸的節(jié)湊可以服用乳酸菌，但通常的乳酸菌已知會(huì)因胃中的酸而有頗大比例死掉，服用的乳酸菌好不容易走到腸道的比例已大大削減而所剩無(wú)幾了。此外，為防止這樣的事態(tài)，有人提出了用膠囊包覆乳酸菌等的方案，但其費(fèi)用比例提高了，而且在數(shù)量上也會(huì)因膠囊部分而使其增量。
因此，乳酸要原封不動(dòng)地進(jìn)入胃腸是困難的。
然而，作為本發(fā)明瀉藥主成分的活性氧化鎂由于有中和胃酸而使pH上升的作用，因而配合到活性氧化鎂中的有益乳酸菌不會(huì)在中途死掉，服用的那些能原封不動(dòng)地平安抵達(dá)腸道。而且，這種有益乳酸菌也會(huì)憑借其所分泌的酸來(lái)殺死那些能產(chǎn)生成為糞便惡臭來(lái)源的吲哚或糞臭素(3-甲基吲哚)的害菌，從而顯著抑制了所排泄糞便的臭味。
配合的乳酸菌，只要是稱(chēng)為益菌的就沒(méi)有特別限制，但可以是從長(zhǎng)雙歧桿菌、青春雙歧桿菌、牙狀雙歧桿菌、假鏈狀雙歧桿菌、鏈狀雙歧桿菌組成的一組中選擇的至少一種雙歧桿菌和/或從嗜酸乳桿菌、涎乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌組成的一組中選擇的至少一種乳酸桿菌，進(jìn)而，較好使用這些的芽孢乳桿菌，特別是芽孢乳桿菌和酵母提取物的混合物。
所謂芽孢乳桿菌，系指乳酸菌中能在周?chē)h(huán)境中形成孢子者，一般來(lái)說(shuō)，細(xì)菌在活躍繁殖期間不形成孢子，若營(yíng)養(yǎng)物減少而使?fàn)I養(yǎng)細(xì)胞群度過(guò)對(duì)數(shù)增殖期，就開(kāi)始分化成孢子。這種芽孢乳桿菌，除對(duì)熱、紫外線(xiàn)、電離輻射、眾多毒性化合物顯示高抗性外，在耐酸性、耐堿性方面也是優(yōu)異的。
芽孢乳桿菌在周?chē)h(huán)境中形成的芽孢，在30℃以上、pH6.8左右的條件脫落，才開(kāi)始乳酸菌的作用。
因此，含有芽孢乳桿菌的活性氧化鎂所組成的本發(fā)明瀉藥，服用直至抵達(dá)腸道都是穩(wěn)定的，腸內(nèi)的pH因有氧化鎂而略呈中性時(shí)，受體溫的影響而使芽孢脫落，開(kāi)始了每1g產(chǎn)生1億個(gè)的乳酸菌的作用。
茅孢乳桿菌較好使用與作為其餌料的酵母提取物的混合物，以促進(jìn)乳酸菌的發(fā)育。
在芽孢乳桿菌與酵母提取物的混合物中，只要含有約1％芽孢乳桿菌即可，其余部分幾乎是乳 糖或寡糖，其中也可以含有膠原蛋白或乳鏈菌肽等。
上述芽孢乳桿菌與酵母提取物混合物，由于是耐酸性、耐堿性的，因而即使通過(guò)與活性氧化鎂并用也沒(méi)有減少其作用，而且使腸道益菌成為優(yōu)勢(shì)種，從而可以使腸內(nèi)環(huán)境變好。
進(jìn)而，今后成為愈發(fā)老齡化的社會(huì)，可以認(rèn)為益菌變得容易減少，那么，使芽孢乳桿菌與酵母提取物的混合物與具有適當(dāng)BET的瀉藥氧化鎂并用，即使在日常生活中也可以說(shuō)是理想的。
乳酸菌相對(duì)于瀉藥而言的配合量，較好是10～40％(重量)，特別好的是20～30％(重量)。
本發(fā)明的瀉藥中，較好也進(jìn)一步配合寡糖。
寡糖，由于本身有腹瀉效果，因而用它作為壓片時(shí)的賦形劑，就可以使難以飲用的成分的氧化鎂減少與此相應(yīng)的部分，從而可以減少服藥量。
此外，寡糖是在人的消化道中不消化而成為益菌的餌料從而有使雙歧桿菌等增加的作用，同時(shí)又有能殺滅害菌這樣的協(xié)同效果的食物纖維的一種。因此，同上述乳酸菌一樣，也能使腸內(nèi)環(huán)境變好。
相對(duì)于瀉藥而言，寡糖的配合量是5～20％(重量)，較好是10～15％(重量)。
本發(fā)明的瀉藥制成制劑時(shí)，可以添加能發(fā)揮腹瀉作用的崩解劑和粘結(jié)劑。
作為崩解劑，可以列舉羧甲基纖維素鈣、羥甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素等，其中羥甲基纖維素鈉在藥典中是公認(rèn)為瀉藥的，是與藥典相一致的。崩解劑既可以單獨(dú)使用以上列舉的一種，也可以組合使用2種以上。崩解劑的配合量，從促進(jìn)氧化鎂在胃內(nèi)與胃酸的反應(yīng)性的觀點(diǎn)來(lái)看，較好是一片中含有5～20％(重量)、特別是含有5～10％(重量)。
作為本發(fā)明中可以用的粘結(jié)劑，可以列舉羧甲基纖維素鈉、低取代度纖丙基纖維素、結(jié)晶纖維素等，其中羧甲基纖維素鈉是藥典上公認(rèn)為瀉藥的，是與藥典相一致的。
粘結(jié)劑既可以單獨(dú)使用以上所列舉的，也可以組合使用2種以上。
而且，該粘結(jié)劑就能得到良好顆粒成形所必需的良好片劑這一點(diǎn)而言，較好是一片瀉藥中含有1～10％(重量)、尤其1～5％(重量)。
此外，本發(fā)明的其它形態(tài)的技術(shù)特征，就在于在上述瀉藥中配合了菲諾巴啉或酚酞、或菲諾巴啉和酚酞，這樣可以使瀉藥變成桃紅色，從而在視覺(jué)方面可以給服用者以好感。而且，菲諾巴啉或酚酞，如上所述，是能發(fā)揮腹瀉作用的，因而可以提高瀉藥的腹瀉作用。
本發(fā)明中，菲諾巴啉或酚酞，或菲諾巴啉與酚酞的配合量，就腹瀉作用而言和就視覺(jué)上好的桃紅色乃至紅色的著色而言，較好是一片瀉藥中配合了0.01～1％(重量)、尤其是0.01～0.05％(重量)。
此外，本發(fā)明的其它形態(tài)的技術(shù)特征，就在于在上述瀉藥中配合了口中清涼劑類(lèi)芳香劑，這樣可以使口內(nèi)充滿(mǎn)芳香劑的香味，從而便服用者感受到爽快的氣氛。
本發(fā)明中，作為配合的口中清涼劑，可以列舉仁丹香味劑、薄荷等。口中清涼劑類(lèi)香味劑，較好是一片瀉藥中配合了0.01～0.1％(重量)、尤其0.01～0.05％(重量)。
本發(fā)明的瀉藥可以配制成本身已知的任意劑型，但尤其好的是以液劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等劑型供給。
在本發(fā)明的瀉藥制成液劑的情況下，只要把含活性氧化鎂的瀉藥溶解在能使之溶解的酸中即可。最好是配制成溶解在作為酸的L型發(fā)酵乳酸中的液劑。L型發(fā)酵乳酸，與DL型發(fā)酵乳酸等相比，能完全溶解活性氧化鎂因而成為透明溶劑，而且服用時(shí)味覺(jué)優(yōu)異，因而即使是難以服用片劑或膠囊劑的老人也能容易地服用。而且，這種活性氧化鎂，由于酸反應(yīng)性快因而可以縮短制造時(shí)間，而且有不發(fā)生像用DL型乳酸時(shí)那樣伴隨著時(shí)間推移的沉淀這樣優(yōu)異的優(yōu)點(diǎn)。
此外，本發(fā)明中，通過(guò)在液劑類(lèi)型的瀉藥中配合了寡糖，在進(jìn)一步提高腹瀉效果的同時(shí)，其穩(wěn)定的甜度也使得能享受到提高了易飲用性這樣優(yōu)異的優(yōu)點(diǎn)。先有技術(shù)上飲料型瀉藥，由于是以氫氧化鎂為主成分的、粘乎乎的白色懸濁液，因而是很難喝的，但本發(fā)明中通過(guò)添加到上述發(fā)酵乳酸中和配合寡糖，使易飲用性和腹瀉效果都變得更加優(yōu)異。
此外，在將本發(fā)明瀉藥制成制劑的情況下，氧化鎂在超微細(xì)粉末時(shí)吸濕性高而不能直接壓片，但可以通過(guò)干式造粒再壓片，在濕式造粒的情況下，通過(guò)用醇來(lái)濕式造粒成為可能。而且，片劑可以通過(guò)將這種顆粒壓片來(lái)得到。
進(jìn)而，作為本發(fā)明瀉藥的劑型，較好的可以列舉膠囊劑。所謂膠囊劑，系指在明膠等膠囊中裝填了含有氧化鎂的粉末狀或顆粒狀瀉藥者，但從可操作性的觀點(diǎn)等來(lái)看，裝填顆粒狀瀉藥者是較好的。
向膠囊中裝填的方式，可以采用借助于螺旋狀螺桿把粉末壓入的螺旋裝填(Auger)方式、借助于壓縮柱塞加壓填充的壓縮裝填(Compress)方式、利用粉末流動(dòng)性而自然流下或借助于強(qiáng)制振動(dòng)來(lái)壓縮的盤(pán)式裝填(Disk)方式等任意一種裝填方法。
現(xiàn)在，作為醫(yī)院藥房用而采用的氧化鎂的BET是約20，但著眼于這種BET 20的氧化鎂以及酸反應(yīng)性比它還大的BET約40的活性氧化鎂的腹瀉效果，用大鼠對(duì)這些試樣進(jìn)行腹瀉效果試驗(yàn)。
在后述的實(shí)施例1中，用BET 40的活性氧化鎂以大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；作為比較例1，用BET 20的氧化鎂進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)。
按照本發(fā)明，可以提供以少量而且易于飲用同時(shí)不刺激腸道就能充分發(fā)揮順利的腹瀉作用的瀉藥。
而且，本發(fā)明的瀉藥，由于酸反應(yīng)性快，因而只需在就寢前服用一次就能帶來(lái)充分的腹瀉作用，不僅如此，服用也不會(huì)引起腸道蠕動(dòng)，因此，即使對(duì)于因高齡化而腸機(jī)能降低的人來(lái)說(shuō)，也能帶來(lái)不伴隨副作用的腹瀉作用，與先有技術(shù)上伴隨腸蠕動(dòng)的瀉藥相比，即使高齡者也能有效利用，在這一點(diǎn)上，也是優(yōu)異的。
此外，在配合了作為益菌的乳酸菌、尤其芽孢乳桿菌與酵母提取物的混合物的情況下，通過(guò)氧化鎂的中和作用，乳酸菌在胃中不會(huì)死掉而能高效率地到達(dá)腸道，而且由于乳酸菌分泌的酸會(huì)殺死不耐酸的害菌，因而有排泄的糞便幾乎感受不到惡臭這樣的效果。
進(jìn)而，在本發(fā)明瀉藥中配合了寡糖的情況下，可以使服用量減少，進(jìn)而在液劑的情況下，在提高腹瀉效果的同時(shí)還有助于易飲用性，因而也能給予腸內(nèi)環(huán)境改善。
以下依據(jù)實(shí)施例和比較例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1配合處方活性氧化鎂(BET 40) 86.5％(重量)羧甲基纖維素鈣 10.0％(重量)羧甲基纖維素鈉 1.0％(重量)硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 2.5％(重量)<配制方法>
上述配方中，將硬脂酸鎂以外的粉末擠出，用攪拌造粒機(jī)以99％醇類(lèi)混練，以0.7mm金屬網(wǎng)擠出造粒后，在80℃干燥一夜，所得到的顆粒用20～80目篩調(diào)整顆粒，向其中添加、混合硬脂酸鎂，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片時(shí)，得到外觀不發(fā)黑的白色片劑。
得到的片劑作為試樣A。
壓片條件壓桿直徑8mm；壓片壓力預(yù)壓300kg，本壓600kg；重量318mg；硬度11kg，崩解時(shí)間22秒。
比較例1除用BET 20的氧化鎂代替活性氧化鎂外，同實(shí)施例1一樣進(jìn)行。得到的片劑作為試樣B。
<腹瀉效果的確認(rèn)>
被試物質(zhì)的配制將試樣A、B粉碎，并將其懸浮在注射用水(大塚制藥工業(yè)公司制，批號(hào)K6E83)中，配制成樣品。
使用動(dòng)物用9周齡SlcWistar品系雄性大鼠(日本エスエルシ-公司)，使之能自由攝取固體飼料(ラボMRストック，日本農(nóng)產(chǎn)工業(yè)公司)和自來(lái)水，在溫度22±2℃、濕度55±15％、照明時(shí)間800～2000、換氣次數(shù)13～17次/小時(shí)的環(huán)境下，預(yù)備飼養(yǎng)1周以上(含檢疫時(shí)間)后，確認(rèn)為與一般狀態(tài)無(wú)異常的大鼠作為使用動(dòng)物。
試驗(yàn)方法觀察從試驗(yàn)前日直至當(dāng)日的一夜排便次數(shù)，以確認(rèn)不是下痢便排泄動(dòng)物。對(duì)10周齡的動(dòng)物(體重218～252g)按照下列群構(gòu)成表以10ml/kg的比例經(jīng)口給藥被試物質(zhì)之后，把大鼠一籠一只送回籠中，把預(yù)先測(cè)定了干燥重量的濾紙(26×20cm)敷在籠下的污物接受皿上，在2小時(shí)后直至8小時(shí)，對(duì)排泄在濾紙上的糞便進(jìn)行下痢癥狀、糞便個(gè)數(shù)、其外觀形狀觀察和糞便中水分率的測(cè)定。糞便外觀形狀觀察按照以下所示的表打分。糞便中水分率的測(cè)定是在各觀察時(shí)點(diǎn)采集糞便和濾紙，測(cè)定其重量作為濕重量(W)，重量測(cè)定后，在50℃使濾紙干燥3天，測(cè)定干燥重量(D)，按照以下所示公式算出水分率。
而且，以分值2以上的糞便作為下痢便，求出各觀察時(shí)間的下痢便排泄動(dòng)物，按照Litchfield-Wilcoxon法算出50％腹瀉有效量(ED50)和80％腹瀉有效量(ED80)。
要說(shuō)明的是，動(dòng)物在被試物質(zhì)給藥后直至試驗(yàn)結(jié)束均絕水，而餌料攝取是自由的。對(duì)照組給藥同樣體積的注射用水。群構(gòu)成表群 給藥量(mg/kg) 動(dòng)物數(shù)(只)對(duì)照05500 5試樣A 1000 52000 5500 5試樣B 1000 52000 5糞便外觀形狀觀察的評(píng)分表
統(tǒng)計(jì)處理所得到的計(jì)量值按各群算出平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差。檢驗(yàn)是按照Bartlett法(5％)進(jìn)行分散檢驗(yàn)的，由于分散是一樣的，因而 進(jìn)行Tykey型多重比較檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)值是按照Fisher直接概率計(jì)算法檢驗(yàn)的。
不足5％者為顯著值。
試驗(yàn)結(jié)果對(duì)于下痢便排泄動(dòng)物數(shù)，以排泄了分值2以上的糞便的動(dòng)物作為下痢便排泄動(dòng)物，按各觀察時(shí)間(0～2、2～4、4～6和6～8小時(shí))集中統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示在

圖1中。
此外，在各觀察時(shí)間采集的糞便的濕重量顯示在圖2中。
在圖2中，試樣A(本發(fā)明實(shí)施例)的結(jié)果用實(shí)線(xiàn)表示，試樣B(比較例)的結(jié)果用點(diǎn)線(xiàn)表示。
試驗(yàn)結(jié)果的考察1.下痢便排泄動(dòng)物數(shù)對(duì)照群直至8小時(shí)的全部案例，試樣A和試樣B直至2小時(shí)，均未觀察到排泄分值1以上糞便的動(dòng)物。
2～4小時(shí)，試樣A 500mg/kg群5例中1例，1000和2000mg/kg群全部案例，見(jiàn)到了下痢便，而1000和2000mg/kg群與對(duì)照群相比均呈顯著。
此外，試樣B 500、1000和2000mg/kg群5例中分別見(jiàn)到了2、4和5例，1000和2000mg/kg群與對(duì)照群相比均呈顯著。算出了ED50和ED80值分別為587和1102mg/kg(95％置信度為338～1019mg/kg)。
4～6小時(shí)，試樣A500、1000和2000mg/kg群5例中分別見(jiàn)到了2、4和3例，1000mg/kg群與對(duì)照群相比呈顯著。算出了ED50和ED80值分別為464和7052mg/kg(95％置信度為66～3249mg/kg)。試樣B500、1000和2000mg/kg群5例中分別見(jiàn)到了3、4和5例，1000和2000mg/kg群與對(duì)照群相比均呈顯著高值。算出了ED50和ED80值分別為371和1197mg/kg(置信度95％為133～1035mg/kg)。
試樣A的值為1小時(shí)，試樣B的ED50值為0.8、ED80值為0.2。若將0～6小時(shí)累計(jì)，則試樣A500、1000和2000mg/kg群5例中分別見(jiàn)到了2、5和5例，1000和2000mg/kg群與對(duì)照群相比均呈顯著高值。
試樣B500、1000和2000mg/kg群5例中分別見(jiàn)到了3、5和5例，1000和2000mg/kg群與對(duì)照群相比均呈顯著高值。
6～8小時(shí)，試樣A 500、1000和2000mg/kg群5例中分別見(jiàn)到了4、3和1例，500mg/kg群與對(duì)照群相比呈顯著高值。
試樣B 500、1000和2000mg/kg群 5例中分別見(jiàn)到了5、4和3例，500和1000mg/kg群與對(duì)照群相比呈顯著高值。
0～8小時(shí)，試樣A和試樣B均見(jiàn)到了各群全部案例，與對(duì)照群相比呈顯著高值。
2.糞便濕重量關(guān)于各觀察時(shí)間采集的糞便的濕重量，在0～2小時(shí)，相對(duì)于對(duì)照群1060mg而言，試樣A500、1000和2000mg/kg群分別為854、840和784mg，試樣B 500、1000和2000mg/kg群分別為717、695和749mg，顯示出幾乎同樣的濕重量。
在2～4小時(shí)，對(duì)照群為830mg。試樣A 500、1000和2000mg/kg群分別為1490、2574和4573mg，見(jiàn)到了與用量相關(guān)的濕重量增加，2000mg/kg與對(duì)照群相比呈顯著。試樣B 500、1000和2000mg/kg群分別為1607、2280和2265mg，雖見(jiàn)到了增加，但不是與用量相關(guān)的增加，也未見(jiàn)到顯著差異。
4～6小時(shí)，對(duì)照群為886mg，試樣A 500、1000和2000mg/kg群分別為741、676和215mg，試樣B 500、1000和2000mg/kg群分別為832、869和562mg，顯示出幾乎同樣的濕重量。
6～8小時(shí)，對(duì)照群為522mg，試樣A 500、1000和2000mg/kg群分別為766、423和702mg，試樣B 500、1000和2000mg/kg群分別為451、391和556mg，顯示出幾乎同樣的濕重量。
3.糞便水分率關(guān)于各觀察時(shí)間采取的糞便的濕重量，在0～2小時(shí)，對(duì)照群為58.1％，試樣A 500、1000和2000mg/kg群分別為59.7、60.2和61.9％，試樣B 500、1000和2000mg/kg群分別為57.7、60.4和59.1％，顯示出幾乎同樣的水分率。
2～4小時(shí)對(duì)照群為58.4％，試樣A 500、1000和2000mg/kg群分別為54.8、64.7和73.4％，見(jiàn)到了與用量相關(guān)的水分率增加，2000mg/kg群與對(duì)照群相比呈顯著。試樣B 500、1000和2000mg/kg群分別為58.7、62.8和66.3％，雖見(jiàn)到了增加，但不是顯著增加。
實(shí)施例2配合處方氧化鎂(BET30) 66.5％(重量)羧甲基纖維素鈣8.0％(重量)羧甲基纖維素鈉0.8％(重量)硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 2.0％(重量)芽孢乳桿菌與酵母提取物的混合物*22.7％(重量)*作為芽孢乳桿菌，使用與含1％芽孢嗜酸乳桿菌的酵母提取物的混合物。
上述組合物同實(shí)施例1一樣進(jìn)行，先制成顆粒，然后用壓片機(jī)成形為片劑(440mg/l片)。
所得到的片劑，對(duì)23歲、28歲、42歲、45歲、60歲有便秘癥狀的女性，在夜間就寢前各服用8片，次日清晨用鼻聞法調(diào)查糞便排泄?fàn)顟B(tài)和臭味。
其結(jié)果是，除45歲女性外，從服用起約10小時(shí)后均能不伴隨肚子痛地順利排便，據(jù)報(bào)告也幾乎感受不到臭味。
要說(shuō)明的是，未見(jiàn)效果的45歲女性，當(dāng)日夜間就寢前再次令其服用6片，約10小時(shí)后順利排便，據(jù)報(bào)告也幾乎感受不到臭味。
實(shí)施例3實(shí)施例2使用的芽孢嗜酸乳桿菌與酵母提取物代之以分別配合長(zhǎng)雙歧桿菌、青春雙歧桿菌，牙狀雙歧桿菌、假鏈狀雙歧桿菌、鏈狀雙歧桿菌、涎乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌，組合物以同樣方式制作，成形為片劑，同上述5人監(jiān)測(cè)者一樣進(jìn)行調(diào)查，5人均進(jìn)行了不伴隨腹痛的順利排便，據(jù)報(bào)告也幾乎感受不到臭味。
實(shí)施例4進(jìn)而，對(duì)這5人監(jiān)測(cè)者，從上述藥劑中選出一種，并將服用量減至6片，連續(xù)服用一個(gè)月，也令其報(bào)告一個(gè)月后的狀態(tài)。其結(jié)果，報(bào)告了不伴隨腹痛的順利排便且差不多完全聞不到臭味。
實(shí)施例5把氧化鎂(BET 30)2.4g添加到水85毫升中，再向其中添加90發(fā)酵乳酸15毫升。氧化鎂與發(fā)酵乳酸的酸反應(yīng)快，因而極易溶解，從而可以容易地得到活性氧化鎂溶液。所得到的活性氧化鎂溶液，給實(shí)施例2中所示的5人監(jiān)測(cè)者每日服用70毫升，報(bào)告了與實(shí)施例2同樣的瀉藥效果。此外，還報(bào)告這種液劑兼?zhèn)湟罪嬘眯浴?br> 實(shí)施例6實(shí)施例5得到的活性氧化鎂溶液100毫升中添加寡糖液100毫升和プル-ン飲用水40毫升，配制成液劑。此液劑，也同實(shí)施例5一樣對(duì)5人監(jiān)測(cè)者每日服用150毫升，據(jù)報(bào)告，全體人員都得到比實(shí)施例5的液劑更順利的腹瀉效果，易飲用性也更好。
權(quán)利要求
1.一種瀉藥，其特征在于以表面積(BET)為21m2/g以上的氧化鎂作為有效成分。
2.權(quán)利要求1記載的瀉藥，其中氧化鎂的BET是21～50m2/g。
3.權(quán)利要求1記載的瀉藥，其中氧化鎂的BET是30～40m2/g。
4.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)記載的瀉藥，進(jìn)一步含有乳酸菌。
5.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)記載的瀉藥，其中乳酸菌是從長(zhǎng)雙歧桿菌、青春雙歧桿菌、牙狀雙歧桿菌、假鏈狀雙歧桿菌、鏈狀雙歧桿菌組成的一組中選擇的至少一種雙歧桿菌，從嗜酸乳桿菌、涎乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌組成的一組中選擇的至少一種乳酸桿菌和/或這些的芽孢乳桿菌。
6.權(quán)利要求5記載的瀉藥，其中芽孢乳桿菌是與酵母提取物的混合物。
7.權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)記載的瀉藥，進(jìn)一步含有寡糖。
8.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)記載的瀉藥，其中劑型是溶解于L型發(fā)酵乳酸中的液劑。
9.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)記載的瀉藥，其中劑型是粉末或者用干式造?；驖袷皆炝５玫降念w粒，或者進(jìn)一步將其壓片制成的片劑。
10.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)記載的瀉藥，其中劑型是粉末或者用干式造粒或濕式造粒得到的顆粒裝填到膠囊中制成的膠囊劑。
11.權(quán)利要求9或10記載的瀉藥，其中所述濕式造粒是借助于用醇的方法進(jìn)行的。
12.權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)記載的瀉藥，其中配合了口中清涼劑類(lèi)香味劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種瀉藥,其劑型既可以是片劑也可以是液劑,是易飲用的,而且少量服用就能發(fā)揮幾乎不伴隨腸道刺激的充分腹瀉作用,而且能抑制所排出糞便中的臭味。這種瀉藥的特征在于以BET(m
文檔編號(hào)A61K33/08GK1255335SQ9912584
公開(kāi)日2000年6月7日 申請(qǐng)日期1999年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月26日
發(fā)明者井上蘭子, 井上毅, 山極清一 申請(qǐng)人:富士克斯株式會(huì)社