專利名稱：：不會引起液體潴流、水腫或充血性心力衰竭的新ppar配體的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及預防和治療心血管疾病和胰島素抵抗綜合征(insulinresistancesyndrome)的領域。具體地說，本發(fā)明涉及化合物，其可以增加過氧化物酶體增生物活化的受體(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptor)(PPAR)的活性，也可以阻斷/拮抗血管緊張素II的1型受體的活性。更具體來說，本發(fā)明涉及具體的血管緊張素II的1型受體阻斷劑(ARB)的新臨床用途，所述ARB可增強過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)的活性。
背景技術：
：過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)是配體活化的轉錄因子核受體超家族的成員。現已從鼠和人中克隆了三個PPAR亞型即PPARα、PPARγ和PPARδ。PPAR是碳水化合物和脂質代謝、細胞生長和分化、表型轉變、凋亡、新血管形成、免疫調節(jié)和炎癥應答的重要調節(jié)物。能活化PPAR的化合物可用于治療和預防多種臨床疾病，包括但不僅限于代謝綜合征、肥胖、前趨糖尿病(pre-diabetes)、2型糖尿病以及其它胰島素抵抗綜合征(insulinresistantsyndromes)、高血壓、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、血脂異常(dyslipidemia)、炎癥性皮膚病如牛皮癬、炎性腸病、以及炎性神經變性疾病(inflammatoryneurodegenerativediseases)如多發(fā)性硬化和老年癡呆癥(Alzheimer′sdisease)。這里所述代謝綜合征即包括世界衛(wèi)生組織(WHO)和NationalCholesterolEducationProgram(NCEP)定義的代謝綜合征(ZimmetP，等Globalandsocietalimplicationsofthediabetesepidemic.Nature.(2001)414782-7；AlbertiKG，ZimmetPZ.Definition，diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusanditscomplications.Part1diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusprovisionalreportofaWHOconsultation.DiabetMed.(1998)15539-53；ExecutiveSummaryofTheThirdReportofTheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection，Evaluation，AndTreatmentofHighBloodCholesterolInAdults(AdultTreatmentPanelIII).JAMA(2001)2852486-97)。已知可活化PPAR的化合物實例，包括主要活化PPARγ或PPARγ和PPARα的噻唑烷二酮類(如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、MK767(KRP-297)、MCC-555、R-483、CS-01、NC2100、DRF-2189、PAT-5A、NIP-221、奈托格列酮(netoglitazone)、巴拉格列酮(balaglitazone)、rivoglitazone)、和可活化PPARγ、PPARα和PPARδ的任何組合的非噻唑烷二酮類(non-thiazolidinedione)(如JTT-501、LSN862、DRF4832、LM4156、LY510929、LY519818、TY51501、X334)、一些基于酪氨酸的衍生物(如GW1929、GW7845)、基于苯乙酸的衍生物、酚噁嗪苯丙酸衍生物、(如DRF2725、DRF2189)、基于肉桂酸(cinammicacid)和二氫肉桂酸(dihydrocinammicacid)的衍生物(如tesaglitazar(AZ242))和3-苯基-7-丙基苯并噁唑(propylbenzisoxazoles)(AdamsAD，等BioorgMedChemLett.(2003)13931-5)，其可活化PPARγ與PPARα和/或PPARδ。盡管可得到主要是活化單獨的PPARα或單獨的PPARδ的化合物，這些化合物通常也可以造成至少一定程度的PPARγ活化作用。雖然已證明可活化PPARγ的藥物對于預防和治療2型糖尿病以及多種其它疾病是有價值的，但是目前可用的藥劑可引起副作用或加重某些疾病而限制這些配體的臨床應用和安全性。由僅活化PPARγ或同時活化其它PPAR的噻唑烷二酮類和非噻唑烷二酮類化合物引起或加重的主要限制性副作用或疾病中，有一些是液體潴流、外周水腫、肺水腫和充血性心力衰竭。羅格列酮和吡格列酮已在包括美國和整個歐共體的很多國家獲得管理部門對其治療2型糖尿病的批準。在世界范圍內使用這些藥物廣泛積累起來的經驗表明，噻唑烷二酮類可引起液體潴流，能夠加重或導致水腫和/或充血性心力衰竭(CHF)?；加羞M行性水腫的病人在噻唑烷二酮類治療時易于出現副作用，特別是如果這種治療與胰島素用藥相結合時，那么在這一群體中出現副作用的病人能占到16％。這是一個潛在的嚴重問題，因為在可能用噻唑烷二酮類或其它非噻唑烷二酮類激動劑治療患2型糖尿病的病人中，有很高比例的所述患者患有CHF或由于他們的高心血管風險而易患CHF。由PPAR活化劑引起的液體潴留不僅能夠造成體積膨脹和外周水腫，還可誘導或加重危脅生命的疾病如CHF和肺水腫。因此，有相當大的興趣在于鑒定和利用那些不會引起實質上的液體潴留也因此不會增加水腫和充血性心力衰竭風險的PPARγ活化劑。當前的發(fā)明涉及到令人驚奇的發(fā)現，即具體的ARB可以增加PPARγ的活性，可用于治療或預防2型糖尿病、代謝綜合征以及其它能夠對PPAR活化劑或PPAR活化作用有反應的疾病，而不會增加液體潴留、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭的風險。盡管以前的研究已證明給藥ARB的病人患2型糖尿病的風險低于給藥其它抗高血壓藥物的病人的所述風險，但還是不能預測具體的ARB可以用于預防或治療2型糖尿病、代謝綜合征或其它對PPAR配體有反應的疾病。還不清楚究竟是ARB事實上降低糖尿病的風險還是其所相對比的藥物增加了糖尿病的風險。舉例來說，給藥ARB的病人患低糖尿病的風險低于給藥β-受體阻斷劑或噻嗪類利尿劑的病人，是由于β-受體阻斷劑和噻嗪類利尿劑能夠加重胰島素抵抗的事實，因此，將ARB與其它藥劑相對比的臨床研究結果不能用于預測ARB是否能夠用于預防或治療糖尿病或其它對PPARγ活化劑有反應的疾病。已有數個試驗研究ARB對葡萄糖動態(tài)平衡的影響，但結果是相互矛盾并有爭議的(關于這個主題的綜述見BernobichE，等Drugs(2002)621295-1314)。不能得到可一致地證明ARB可以提高胰島素敏感性、減弱胰島素抵抗、或可用于治療或預防2型糖尿病、代謝綜合征、或其它胰島素抵抗綜合征的數據。在醫(yī)學和科學文獻中的專家觀點堅持，阻斷血管緊張素II1型受體(ARB)的藥物(也已知為″沙坦類(sartans)″)是“代謝中性的”(EpsteinM.AngiotensinIIReceptorAntagonistsCurrentStatus.InAngiotensinIIReceptorAntagonists.EpsteinMandBrunnerHR(eds)，Hanley&Belfus，Inc.，Philadelphia，(2002)pp257-261)。例如，ARB洛沙坦對葡萄糖代謝、胰島素敏感性、以及患輕微高血壓病人的血清濃度的影響都是中性的(BemobichE，etal.Drugs(2002)621295-1314)，而在對糖尿病人的臨床研究中，坎地沙坦(candesartan)不改變他們的血紅蛋白A1C、葡萄糖濃度或脂質圖譜(lipidprofile)(EasthopeSE，等Drugs2002；621253-87)。在最近的一個臨床試驗中(生活試驗(LIFE實驗)，其中將ARB洛沙坦(losartan)與β-受體阻斷劑阿替洛爾(atenolol)相比較，在阿替洛爾處理的病人中新發(fā)的2型糖尿病發(fā)病率高于那些用洛沙坦處理的病人(DahlofB，等Lancet(2002)359995-1003)。然而，例如阿替洛爾的β-受體阻斷劑，已知在臨床上是致糖尿病的，并且能夠促進或加重胰島素抵抗因而促進2型糖尿病的出現(TeuscherAU，等JHypertensSuppl.(1997)15S67-75)。因此，在該研究中使用洛沙坦時新發(fā)2型糖尿病的低發(fā)病率結果，實際上是反應出使用阿替洛爾時新發(fā)2型糖尿病發(fā)病率增加的結果。研究表明，，用ARB坎地沙坦處理的病人與用噻嗪類利尿劑處理的病人相比新發(fā)糖尿病發(fā)病率較低，也顯示出ARB坎地沙坦并沒有降低糖尿病風險，而是噻嗪類利尿劑增加了糖尿病風險。由此可得到結果為，現有技術不能用于預測洛沙坦、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、或任何其它ARB能夠用于預防或治療2型糖尿病、代謝綜合征、或其它形式的胰島素抵抗。而且，因為ARB有重要的結構化學差異，任何利用一種ARB獲得的不平?；蚍穷A期結果都不能預測在使用其它ARB時也會得到相似的結果。在肥胖朱克大鼠(Zuckerrat)中，Henriksen等發(fā)現口服極高劑量的厄貝沙坦提高胰島素敏感性但明顯無法提高脂質的水平(HenriksenEJ，等SelectiveangiotensinIIreceptorantagonismreducesinsulinresistanceinobeseZuckerrats.Hypertension.(2001)38884-90)。但是，肥胖朱克大鼠是由于在leptin受體發(fā)生突變造成的不正常的肥胖和胰島素抵抗形式，Henriksen研究的該大鼠沒有2型糖尿病。人類中l(wèi)eptin受體突變是極其少見的，而且在人來中幾乎從來沒有造成過2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗、或代謝綜合征。因此，Henriksen等發(fā)現極高劑量厄貝沙坦能夠在肥胖朱克大鼠中提高胰島素敏感性的研究，不能用于預測或暗示厄貝沙坦或任何其它ARB可用于在體內活化PPARγ或用于治療或預防人的2型糖尿病、代謝綜合征、或其它胰島素抵抗綜合征。2002年，在本發(fā)現完成以后，Sharma及其同事報道非常高濃度的血管緊張素II可以抑制人類前脂肪細胞的分化，而高濃度的厄貝沙坦可以增強脂肪合成(JankeJ，等Matureadipocytesinhibitinvitrodifferentiationofhumanpreadipocytesviaangiotensintype1receptors.Diabetes.(2002)511699-707)。基于這些發(fā)現以及表明缺乏脂肪組織可通過在肌肉、肝臟和胰腺中過度貯存脂肪(DanforthE，Jr.FailureofadipocytedifferentiationcausestypeIIdiabetesmellitusNatGenet.(2000)2613)而促成糖尿病的最近證據，Sharma及其同事提出，阻斷腎臟血管緊張素系統(tǒng)本身有可能通過促進脂肪細胞的募集(recruitment)和分化從而可預防糖尿病(SharmaAM，等Angiotensinblockadepreventstype2diabetesbyformationoffatcells.Hypertension.(2002)40609-11)。在當前的研究中，我們已發(fā)現中等濃度的替米沙坦和較高濃度的厄貝沙坦可活化已知能夠促進脂肪合成的PPARγ，然而，其它ARB不能表現出對PPARγ活性或脂肪合成的任何效果。因此，阻斷血管緊張素受體本身不足以促進增加的PPARγ活性或脂肪合成，因而不足以預防或治療2型糖尿病、或包括代謝綜合征在內的任何其它胰島素抵抗綜合征。大量臨床和試驗研究顯示，血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑可以在高血壓病人中提高胰島素敏感性并降低新發(fā)2型糖尿病的發(fā)病率，由此該問題再次被提出，即通過其它方法如采用血管緊張素受體阻斷劑(ARB)在藥理學上中斷腎臟血管緊張素系統(tǒng)，是否可被預測用于預防或治療2型糖尿病或其它胰島素抵抗綜合征(YusufS，等Ramiprilandthedevelopmentofdiabetes.JAMA.2001；2861882-5；HanssonL，etal.EJfectofangiotensin-converting-enzymeinhibitioncomparedwithconventionaltherapyoncardiovascularmorbidityandmortalityinhypertensiontheCaptoprilPreventionProject(CAPPP)randomizedtrial.Lancet.(1999)353611-6；Majoroutcomesinhighriskhypertensivepatientsrandomizedtoangiotensin-convertingenzymeinhibitororcalciumchannelblockervsdiureticTheAntihypertensiveandLipid-LoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial(ALLT).JAMA.(2002)2882981-97；BernobichE，等Theroleoftheangiotensinsystemincardiacglucosehomeostasistherapeuticimplications.Drugs.(2002)621295-314)。然而，最近的研究已經表明ACE抑制劑的胰島素敏感化效應與其對激肽代謝的影響相關，而不與對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的影響相關(TomiyamaH，等Kininscontributetotheimprovementofinsulinsensitivityduringtreatmentwithangiotensinconvertingenzymeinhibitor.Hypertension.(1994)23450-5；ShiuchiT，等ACEinhibitorimprovesinsulinresistanceindiabeticmouseviabradykininandNO.Hypertension.(2002)40329-34；BemobichE，等Theroleoftheangiotensinsystemincardiacglucosehomeostasistherapeuticimplications.Drugs.(2002)621295-314)。因此，基于利用ACE抑制劑的研究結果，還不能預測任何現存的ARB能夠活化PPARγ，并可用于預防或治療2型糖尿病、代謝綜合征或任何其它胰島素抵抗綜合征。發(fā)明概述盡管不希望受理論限制，但可活化PPARγ的藥物能夠通過許多機制造成潴流。本發(fā)明的一個令人驚奇的特征是，通常由那些活化PPARγ的藥物引起的液體潴流，可以通過阻斷血管緊張素II的1型受體來防止或減弱。因為可能有多種機制參與由PPARγ配體引起的液體潴流，還不能預測阻斷血管緊張素受體能夠在人體內預防或減弱由PPARγ配體引起的液體潴流。因此，還不能預測可活化PPAR的ARB可用于治療或預防2型糖尿病、代謝綜合征、或其它胰島素抵抗綜合征，并且不會增加液體潴流、水腫或充血性心力衰竭的風險。直到本文所述的目前的發(fā)現為止，一直不知道具體的ARB可以增加PPARγ的活性。因此，還不能預測具體的ARB可用于治療或預防胰島素抵抗綜合征、2型糖尿病、代謝綜合征或其它已知可由增加PPARγ活性的藥物治療的疾病。當前的發(fā)現還提供了經改良的方法，通過施用同時可拮抗血管緊張素II的1型受體的PPAR活化劑，來預防和治療炎癥疾病，并且不會促進或加重液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭。盡管長期以來認為可活化PPAR或阻斷血管緊張素II的1型受體的化合物具有抗炎癥作用，但還不能預測具體化合物會具備即能活化PPAR又能阻斷血管緊張素受體的能力。因為此類化合物通過多種途徑發(fā)揮抗炎癥作用(PPAR途徑和血管緊張素受體途徑)，他們能提供比PPAR活化劑或ARB單獨存在時更強的治療或預防炎癥疾病能力。此類活化PPAR并阻斷血管緊張素受體的化合物也優(yōu)于PPAR活化劑，因為與當前所公認的PPAR活化劑不同，本發(fā)明中的化合物不會促進或加重液體潴流、外周水腫、肺水腫或心力衰竭。當前的發(fā)明描述了令人驚奇的發(fā)現，即現已存在或可開發(fā)出能阻斷血管緊張素II的1型受體的藥物(血管緊張素受體阻斷劑或ARB)，并且該藥物也可提高PPARγ的活性。也就是說，存在一些既可作為ARB也可作為PPAR活化劑起作用的藥物。此類藥劑包括但不僅限于替米沙坦和厄貝沙坦，能夠用于預防或治療2型糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗和其它包括炎癥疾病在內的對PPARγ活化起反應的疾病，并不會引起液體潴留、水腫、或充血性心力衰竭。因此，血管緊張素阻斷劑如替米沙坦和厄貝沙坦可令人驚奇地用于處理那些本領域內的熟練技術人員已知對PPARγ活化劑有反應的疾病，且同時不會造成潴留、水腫或充血性心力衰竭。由于ARB增加PPARγ的活性而不會造成實質上的液體潴留，并且不會增加水腫和CHF的風險，因此他們比目前公認的增加PPARγ活性的藥物表現出顯著的進步。這里提供了能夠增加PPARγ活性的具體ARB實例，還一起提供了對這些藥劑新臨床用途的說明，以及此類應用的用藥指導(instruction)。本發(fā)明還說明了一個事實，那就是可開發(fā)出也能增加PPARγ或PPARγ和PPARα的活性的新ARB。此類新ARB也能用于治療或預防2型糖尿病、代謝綜合征、以及其它能對活化PPAR類藥物給藥有反應的疾病，并不會促進液體潴留、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭。由于本發(fā)明中的化合物除了阻斷血管緊張素II的1型受體外還可活化PPAR，該化合物提供了一種比阻斷血管緊張素II1型受體而不活化PPAR的化合物更有效的方法，來治療或預防包括動脈粥樣硬化在內的炎性和代謝性疾病。還令人驚奇的是，通過在活化PPARγ的化合物之前或與之同時施用ARB或ACE抑制劑，不論是以獨立藥丸或藥片或膠囊方式給藥，還是將兩個藥物配制于同一藥丸或藥片或膠囊中，它仍可以預防或治療葡萄糖不耐受(glucoseintolerance)或2型糖尿病以及其它PPAR反應性疾病，而不會造成液體潴流、水腫或充血性心力衰竭。本發(fā)明涉及用于在哺乳動物(人類或非人類)中治療或預防炎性或代謝性疾病，而不會引起、促進或加重液體潴流、外周水腫、肺水腫、或充血性心力衰竭的方法，所述方法是通過對有此需要的哺乳動物施用具治療有效量的化合物，以部分或完全活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)，并部分或完全抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性。在一個實施方案中該哺乳動物是人類兒童、青少年或成年人，治療有效量的所述化合物是用來制備治療人代謝疾病的藥劑。在一個實施方案中，該化合物單獨提高PPAR亞型、PPARγ或PPARγ-視黃醛衍生物(retinoid)X受體(PPARγ-RXR)異源二聚體的活性，或是同時伴隨著PPARα、PPARδ、或PPARα和PPARδ活性的提高。在一個實施方案中，該化合物以可藥用的劑型并以治療有效量給藥，以防治性預防、減慢、延緩或治療代謝性病癥或疾病，所述病癥或疾病選自下組之一胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、糖耐量減低(impairedglucosetolerance)、空腹血清葡萄糖減低(impairedfastingserumglucose)、空腹血糖減低、高胰島素血癥、前驅糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、胰島素抵抗性高血壓、代謝綜合征、代謝性高血壓綜合征、(代謝)綜合征X、代謝不良綜合征(dysmetabolicsyndrome)、肥胖、內臟肥大(visceralobesity)、高甘油三酯血癥、血清游離脂肪酸濃度升高、血清C-反應蛋白濃度升高、血清脂蛋白(a)濃度升高、血清同型半胱氨酸濃度升高、血清致密性小分子(dense)低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇濃度升高、血清脂蛋白相關的磷脂酶(A2)濃度升高、血清高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇濃度降低、血清HDL(2b)-膽固醇濃度降低、以及血清脂連蛋白(adiponectin)濃度降低。在一個具體的實施方案中，如美國專利6,100,252(HeterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensinantagonistsbyNaka，等)中所描述，該化合物有如下通式(其中R1是任選取代的烴基，其任選地通過雜原子鍵合；R2是任選取代的5-7元雜環(huán)殘基，其具有能組成該環(huán)的羰基、硫代羰基、任選氧化的硫原子或可轉變成它們的基團；X是位于Y環(huán)和W環(huán)之間的直接鍵合或是長度為兩個以下原子的間隔區(qū)；w和Y互相獨立，并且是任選含有雜原子的任選取代的芳香烴殘基或任選取代的雜環(huán)殘基；n是整數1或2；構成雜環(huán)殘基的a和b互相獨立，并且是一個或兩個任選取代的碳或雜原子；c是任選取代的碳或雜原子；并且在下面的結構式組中位于構成該環(huán)的相鄰兩個原子上的取代彼此之間任選地鍵合，以便與所述構成該環(huán)的兩個原子一起形成5-6元環(huán))，或其可藥用的鹽、或其可藥用的溶劑化物。在一個具體實施方案中，該化合物配制成口服給藥。在另一個實施方案中，該化合物配制成局部給藥。在一個優(yōu)選實施方案中，該化合物是替米沙坦、或其類似物。在另一個優(yōu)選實施方案中，該化合物是厄貝沙坦、或其類似物。在一些實施方案中，總有效日口服給藥劑量是選自約20mg～1000mg的范圍。本發(fā)明還提供了篩選用于在哺乳動物中治療或預防性防治炎性或代謝性疾病的化合物的方法，所述通過挑選具有下列特征的化合物來進行(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)；以及(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II1型受體的活性。在一些實施方案中，該方法還進一步包括篩選不會在哺乳動物體內造成、促進、或加重液體潴留、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭的化合物。
發(fā)明內容本發(fā)明涉及一種方法，其通過施用一種既可以增加過氧化物酶體增生物活化的受體活性，又可以阻斷/拮抗血管緊張素II的1型受體活性的化合物，來預防、延遲或治療胰島素抵抗、前驅糖尿病、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量減低、代謝綜合征、2型糖尿病、或其它胰島素抵抗綜合征，并且不會造成系統(tǒng)性液體潴留或增加液體潴留、外周水腫、肺水腫、或充血性心力衰竭的風險。本發(fā)明還涉及具體血管緊張素II1型受體阻斷劑(ARB)的新臨床用途，其根據是發(fā)現該化合物可以提高過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)、PPARγ、PPARoα、或PPARβ或其任何組合形式的活性，而且可用于治療和預防PPAR-調控的疾病以及它們的并發(fā)癥，所述并發(fā)癥包括代謝性、炎性、增生性以及心血管疾病等，這些疾病以前沒有被認為是ARB的治療靶或者沒有認識到本發(fā)明的ARB比不會活化PPAR的ARB更有效。本發(fā)明還涉及用于開發(fā)和應用藥物的方法，此類藥物具有雙功能，可以阻斷或抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并且活化PPAR。本發(fā)明的另一方面涉及篩選化合物文庫的方法，以確定哪些有可能作為本發(fā)明應用的候選物。定義人類病人的體表指數(BMI)定義為體重公斤數除以身高米數的平方，由此得到BMI的單位是kg/m2。超重定義為個體的BMI大于或等于25kg/m2并小于30kg/m2的情況。肥胖定義為個體BMI大于或等于30kg/m2的情況。在另一方面，術語肥大用于意指內臟肥大。內臟肥大定義為腰臀比在男性為1.0，女性為0.8時的情況，這在另一方面表征了胰島素抵抗和前驅糖尿病發(fā)作的風險。血糖正常定義為受試對象的空腹血糖濃度在正常范圍的情況，就是在大于70mg/dl(3.89mmol/L)并小于110mg/dl(6.11mmol/L)?？崭惯@個詞就是作為醫(yī)學術語的通常含義。葡萄糖耐量減之(IGT)定義為，受試對象的空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度大于110mg/dl并小于126mg/dl(7.00mmol/L)的情況，或者餐后2小時血糖濃度或血清葡萄糖濃度大于140mg/dl(7.78mmol/L)并小于200mg/dl(11.11mmol/L)的情況。術語葡萄糖耐量減少也意圖用于空腹葡萄糖減少的情況。高胰島素血癥定義為如下情況，其中受試對象具有胰島素抵抗、血糖水平正?；虿徽?，其空腹或餐后血清或血漿胰島素濃度升高，并超過沒有胰島素抵抗、腰-臀比＜1.0(對男性來說)或＜0.8(對女性來說)的正常瘦個體的水平。術語″胰島素敏感化″、″胰島素抵抗改善″或″胰島素抵抗降低″是同義的并可互換使用。胰島素抵抗定義為一種狀態(tài)，其中循環(huán)胰島素的水平超過了維持正常血糖狀態(tài)所要求的對葡萄糖負載的正常反應水平(FordES，等JAM4.(2002)287356-9)。胰島素抵抗以及有胰島素抵抗的病人對治療的反應，可通過評估對胰島素抵抗的動態(tài)平衡模型評估(homeostasismodelassessmenttoinsulinresistance)(HOMA-IR)得分來定量，所述HOMA-IR是可靠的胰島素抵抗指示物(KatsukiA，等DiabetesCare2001；24362-5)。通過動態(tài)平衡評估模型(HOMA)-IR得分對胰島素抵抗的估計是用以下公式(GalvinP，等DiabetMed1992；9921-8)計算的HOMA-IR＝[空腹血清胰島素(1U/mL)]×[空腹血漿葡萄糖(mmol/L)/22.5]易患IGT或2型糖尿病的病人，是那些血糖水平正常又存在高胰島素血癥并根據定義為胰島素抵抗性的病人。有胰島素抵抗的典型病人通常超重或肥胖。術語前驅胰島素是指其中個體有患2型糖尿病的傾向。前驅糖尿病將葡萄糖耐量減少的定義范圍擴展為包括空腹血糖在正常高范圍內即≥100mg/dL(J.B.Meigs，等Diabetes2003；521475-1484)并具有空腹高胰島素血癥(血漿胰島素濃度升高)的個體。鑒定前驅胰島素為嚴重健康威脅的科學和醫(yī)學根據公布于題為″2型糖尿病的預防或延緩″的研究狀況表(PositionStatement)中，它是由美國糖尿病協(xié)會(AmericanDiabetesAssociation)和糖尿病和消化及腎臟疾病國立研究所(theNationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)聯(lián)合公開的(DiabetesCare2002；25742-749)。那些具備以下兩個或更多條件的個體有可能有胰島素抵抗1)超重或肥胖；2)高血壓；3)高血脂；4)一或多個一級IGT或2型糖尿病診斷相關指標。胰島素抵抗可通過計算HOMA-IR得分在這些個體中進行確認。為本發(fā)明的目的，胰島素抵抗定義為這種臨床情況，其中個體HOMA-IR得分＞4.0或HOMA-IR得分高于進行葡萄糖和胰島素的實驗室所限定的正常值上限。2型糖尿病定義為其受試對象空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/dl(6.94mmol/L)的情況。代謝綜合征，也叫做綜合征X(在代謝疾病的背景下使用時)或代謝疾病綜合征，是胰島素抵抗的主要特征混合在一起的綜合征(LaaksonenDE，等AmJEpidemiol2002；1561070-7)。根據ATPIII/NCEP的指南(ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMAJournaloftheAmericanMedicalAssociation(2001)2852486-2497)，當有三個或更多的下列風險因子存在時，可診斷為代謝綜合征1.腹部肥胖，定義為男性腰圍＞40英寸或102cm，而女性腰圍＞35英寸或94cm。2.甘油三酯≥150mg/dL。3.男性HDL-旦固醇＜40mg/dL。4.血壓≥130/85mmHg(SBP≥130或DBP≥85)。5.空腹血糖≥110mg/dL。NCEP定義已經過驗證(LaaksonenDE，etal.AmJEpidemiol.(2002)1561070-7)。術語充血性心力衰竭(CHF)包括任何病因的心力衰竭、包括但不限于心臟舒張功能不良的心力衰竭、心臟收縮功能不良的心力衰竭、心臟肥大相關的心力衰竭、以及由感染性心肌炎、炎癥性心肌炎、化學性心肌炎、任何病因的心肌病、肥大性心肌病、先天心肌病、以及與缺血性心臟病或心肌梗塞相關的心肌病造成的心力衰竭。術語PPAR是指PPARα、PPARγ和PPARδ中的一個或其任意組合。術語PPARγ是指PPARγ、PPARγ2、PPARγ3中的一個或其任意組合。術語PPAR活化劑或PPARγ活化劑，是指任何能通過任何機制增加PPARγ或PPARγ與視黃醛衍生物X受體(RXR)的異源二聚體的活性或造成其活性增加的化合物，其可以通過與PPARγ或RXR結合直接起作用，也可以通過能夠作用于PPARγ或PPARγ-RXR異源二聚體影響基因表達的能力的任何其它機制間接地起作用。此類PPAR活化劑可以單獨影響PPARγ活性，也可以同時活化其它PPAR，包括PPARα和/或PPARδ。PPAR-依賴的疾病是這樣的病，其中1)施用PPAR配體可以減慢、改善、終止或逆轉病理過程，和/或2)該病與PPAR上游信號轉導的損傷及其與基因轉錄機制的相互作用有關，和/或3)通過PPAR配體(PPARα、PPARγ、PPARδ)的活化、部分活化或拮抗作用，預防、改善、治愈、阻止所述疾病或病理過程。血管緊張素II-依賴的疾病是這樣的疾病，其中1)施用AT1受體拮抗劑可以減慢、改進、終止或逆轉病理過程，和/或2)該病與RAAS系統(tǒng)中的信號轉導的損傷有關，和/或3)通過血管緊張素II活化AT1受體能夠促進或加重該病，初始步驟是血管緊張素II與AT1受體相結合。由于血管緊張素II是原炎性介質(pro-inflammatorymediator)，因此血管緊張素II依賴的疾病在本質上認為是炎癥性的(PhillipsMI，KagiyamaS.CurrOpinInvestigDrugs2002；3569-77)。ARB具有改善炎癥疾病的潛力，又因為PPAR配體也可作為作用機制不同的抗炎癥劑，雙ARB/PPAR配體對炎性疾病將會有新的、更有效的、協(xié)同的效果(ThamDM，etal.PhysiolGenomics2002；1121-30)。炎性疾病是與免疫系統(tǒng)功能疾病相關的疾病，例如但不限于1)炎癥性細胞因子(白介素(IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、單核細胞化學吸引劑(chemoattractant)蛋白-1)的產生增加，2)Th2淋巴細胞向Th1淋巴細胞的表型轉換增加或提高了Th1/Th2的比例，3)NK(殺傷)T淋巴細胞的功能不恰當導致產生自身抗體，而缺少“自我”識別導致自身免疫性疾病，4)提高炎性核轉錄因子(NFAT、NF-KB、AP-1、JNK/STAT)的表達或活化，5)增加了iNOS的表達。增生性疾病是與以下相關的疾病1)正常靜止細胞的病理性增生，2)細胞從其正常位置的病理性遷移(如腫瘤細胞的轉移)，3)蛋白水解酶如基質金屬蛋白酶(膠原蛋白酶、明膠酶、彈性蛋白酶)的病理性表達，4)如在增生性視網膜病變和腫瘤轉移中的病理性血管生成。血管生成(angiogenesis)是這樣一個過程，正常狀態(tài)的靜止內皮細胞對生理或病理刺激(如子宮內膜增生、損傷、腫瘤生長、或糖尿病性視網膜病)發(fā)生反應，導致血管的病理性增生(新生血管形成(neovascularization))。病理性血管生成(新生血管形成)是非調控性的、不受約束的過程，結果導致不適當的血管增生，如腫瘤新生血管形成、淋巴管生成、以及腫瘤轉移。變性疾病(degenerativedisease)是與正常組織的變性(deterioration)或破壞(destruction)相關聯(lián)的疾病，其原因是免疫調控異常導致一個或多個炎性核轉錄因子、炎性細胞因子、以及其它炎性分子如蛋白酶(如MMP-9)和iNOS等上調，導致作為治療靶標的細胞、組織或器官各自的病理性變性。術語心力衰竭包括充血性心力衰竭、心臟舒張機能不良的心力衰竭、心臟收縮機能不良的心力衰竭、心臟肥大相關的心力衰竭、以及由化學誘導的心肌病、先天性心肌病和與缺血性心臟病或心肌梗塞關聯(lián)的心肌病造成的心力衰竭。本發(fā)明涉及令人吃驚的發(fā)現，即一些ARB也可起到PPARγ活化劑的作用，并用于預防、延遲、減慢、阻止或治療胰島素抵抗、前驅糖尿病、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量減低、代謝綜合征、2型糖尿病、或其它胰島素抵抗綜合征，以及其它對PPARγ活化劑有反應的疾病，而不會增加液體潴留、外周水腫、肺水腫、或充血性心力衰竭的風險。因此本發(fā)明提供了具體ARB的新用途，其可用于治療和預防那些已知能夠對提高PPARγ活性藥物有反應的疾病，包括代謝性、內分泌性、增生性、自身免疫性、免疫調節(jié)性和炎性疾病，以及一些感染性疾病。因此，本發(fā)明包括發(fā)現了如何制造、鑒定和使用能夠活化PPARγ的藥物，與現有活化PPARγ的藥物不同的是，所述藥物不會增加液體潴流、水腫、或充血性心力衰竭的風險。本發(fā)明描述了可能用于制備和使用具有阻斷或抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并且活化PPARγ的雙重功能的化合物。本發(fā)明提供了此類以前沒有被認識到有這種雙功能的化合物的具體例子，并且表明這些化合物可用于治療以前不知道能對此類化合物有反應的疾病。因此，本發(fā)明包括驚人的發(fā)現，那就是可以用所述化合物來治療那些能對PPARγ活化劑治療產生反應的疾病。本發(fā)明提供了也可活化PPAR的ARB的新用途，其用于治療或預防已知可對PPAR配體反應的疾病，具體是PPARγ部分激動劑或PPARγ完全激動劑。靶疾病包括代謝性、內分泌性、增生性、退化性、自身免疫性、特應性以及炎性疾病。本發(fā)明還涉及鑒定新的或以前不知道的ARB，其可活化PPAR，并且與其它PPARγ活化劑相比降低了引起液體潴流、水腫、或充血性心力衰竭的可能性。因此，本發(fā)明包括發(fā)現了如何鑒定化合物，這些化合物阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，并且同時活化PPARγ，而且其引起液體潴流、水腫或充血性心力衰竭的風險明顯是很低的。本發(fā)明提供了ARB的具體例子，其以前沒有被認為有這種雙重功能，并且揭示了為什么這些化合物可用于治療以前不知道能夠對該化合物產生反應的疾病。因此，本發(fā)明包括驚人的發(fā)現，可將一些ARB用于治療或預防那些對PPAR配體處理產生反應的疾病，該配體具有提高的安全性和療效。本發(fā)明涉及出乎預料的和驚人的發(fā)現，即具體的化合物可通過拮抗ATl受體同時活化PPAR具體是PPARγ，來阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)。本發(fā)明的另一方面涉及ARB在預防和治療PPAR-反應性疾病或病癥中的新臨床用途。本發(fā)明的另一方面涉及ARB的新臨床用途，即通過相關核受體的PPAR依賴性的調節(jié)或與所述相關核受體的相互作用，來預防和治療PPAR-相關疾病或病癥，所述核受體包括，視黃醛衍生物X受體(RXR)、視黃醛衍生物孤兒相關受體(ROR)、肝X受體(LXR)、吉法酯衍生物(farnesoid)X受體(FXR)、維生素D受體(VDR)、雌激素受體(ER-α和ER-β)、糖皮質激素受體(GR)、甲狀腺受體(TR)和雄激素受體(AR)。另一方面本發(fā)明涉及到設計和鑒定這些調節(jié)能PPAR活性的ARB，因而提供了更加安全并且療效增強了的方法，用于預防或治療PPAR-介導的病癥或疾病、或這些疾病的終末-器官(end-organ)并發(fā)癥。另一方面，本發(fā)明涉及鑒定低毒性的PPAR配體，這些配體是通過用ATl受體結合試驗篩選的有效的ARB或ACE抑制劑。另一方面，本發(fā)明涉及用于鑒定ARB或其衍生物的方法，該衍生物可以制成能夠進一步增強其活化PPAR能力，并且更有效地治療PPAR-反應性或PPAR介導的疾病、病癥或病情。本發(fā)明中的化合物具有腎保護作用，而且與那些沒有既抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)又活化PPAR的雙功能的化合物相比，本發(fā)明的化合物可更有效用于治療腎臟疾病(renaldisease)(例如腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、多囊腎病、以及糖尿病性腎病)或限制腎病的發(fā)生率。本發(fā)明鑒定了ARB，其可用作單藥治療或與一個或多種它藥劑聯(lián)合用藥治療或作為輔助治療，來預防、延遲、減緩、阻止或治療1.與胰島素抵抗相關聯(lián)的代謝疾病，如葡萄糖耐量減低、葡萄糖不耐受、前驅糖尿病、代謝綜合征(也稱作綜合征X或代謝異常綜合征(dysmetabolicsyndrome))、肥胖、2型糖尿病、妊娠糖尿病(gestationaldiabetes)、多囊卵巢綜合征(polycysticovariansyndrome)、維爾默(Werner′s)綜合征；2.與高脂血癥相關的血脂異常、游離脂肪酸升高、高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、低密度脂蛋白-(LDL)-膽固醇升高、極低密度脂蛋白-(VLDL)-膽固醇升高、中等密度脂蛋白-(IDL)-膽固醇升高、或高密度脂蛋白-(HDL)-膽固醇降低；3.炎性皮膚疾病如牛皮癬(psoriasis)、特應性皮炎(atopicdermatitis)、脂溢性皮炎(seborrheicdermatitis)、日光性皮炎(solardermatitis)；4.炎性或增生性疾病如動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成(atherogenesis)、血管狹窄或再狹窄、風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn’sdisease)、子宮內膜異位癥；炎性、神經變性或神經精神性疾病如老年癡呆癥、帕金森氏癥(Parkinson′sdisease)、多發(fā)性硬化、抑郁癥、精神病(psychosis)；良性、惡性腫瘤或轉移性腫瘤生長；5.與腫瘤形成、腫瘤生長和轉移相關的新生血管形成和病理性血管生成；6.炎癥或增生性眼病，包括角膜血管生成、脈絡膜-視網膜視網膜病變、老年性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration)和新生血管形成、葡萄膜炎、青光眼、虹膜炎、角膜炎、視網膜炎；7.凝血酶原疾病如高凝或血栓形成狀態(tài)，如與血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制物-1(PAI-1)升高相關的疾病，血栓性或血栓栓塞性疾病、動脈粥樣化(atheroma)形成；8.自身免疫性疾病如l型糖尿病、多發(fā)性硬化、帕金森氏癥、肌萎縮側索硬化(amyotropiclateralsclerosis)s；9.在移植時或移植后產生的同種異體移植物排斥，以及與急性和慢性同種異體移植物排斥反應相關的并發(fā)癥；10.由DNA病毒、RNA病毒和反轉錄病毒包括AIDS、SARS和丙型肝炎病毒引起的感染性疾??；11.由朊病毒引起的傳染性疾病如庫魯(kuru)病、Cretzfeld-Jackob病和海綿狀腦病(spongiformencephalopathy)；12.與病毒和朊病毒相關的感染有關的并發(fā)癥，包括能夠導致腦病、癡呆和惡病質的CNS-相關并發(fā)癥和CNS-相關變性疾??；13.與慢性病如CHF、癌癥、多發(fā)性硬化、慢性感染、神經性厭食癥、貪食癥(bullemia)等相關的惡病質；14.CD-36介導的疾病如一些代謝疾病、色素性視網膜炎(retinitispigmentosa)和瘧疾；15.疾病如肥胖，包括用于控制食欲(appetite)或進食(foodintake)、飲食(diet)和厭食癥(anorexia)的方法；本發(fā)明的化合物或藥物組合物是PPARγ活化劑，其毒性低于本領域的其它PPARγ活化劑。毒性低主要是指基本上減少了造成液體潴留、水腫或心力衰竭的可能性。本發(fā)明所述化合物或藥物組合物也可用于預防、延緩、減慢、阻止或治療慢性醫(yī)學病理和疾病，包括a)糖尿病并發(fā)癥和糖尿病相關疾病，包括脂肪性肝炎(steatohepatitis)、神經病、腎病(nephropathy)、視網膜病、脈絡膜視網膜病變、脈絡膜新生血管形成、視網膜新生血管形成、黃斑變性、視網膜脫離、青光眼、白內障、微血管病、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、缺血性腦血管疾病、中風、外周動脈硬化、腦動脈硬化、冠狀動脈硬化、高胰島素血癥誘導的感官疾病、肥胖、心力衰竭、心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、慢性心肌病、心臟纖維化(cardiacfibrosis)、腎臟病癥(renaldisorders)、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、終末腎臟疾病(terminalrenaldisorders)、微血管病(microangiopathy)、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、缺血性腦血管疾病、糖尿病性惡病質等諸如此類；b)由慢性疾病或病癥造成的惡病質，所述疾病或病癥包括腫瘤性惡病質(carcinomatouscachexia)、血液病性(hematopathic)惡病質、內分泌性惡病質、感染性惡病質、獲得性免疫缺陷綜合征誘導的惡病質、與充血性心力衰竭或慢性心肌病相關的惡病質、神經性厭食癥等諸如此類；c)變性疾病包括骨質減少癥(osteopenia)、骨質疏松癥、肌肉營養(yǎng)不良(musculardystrophy)、風濕性關節(jié)炎、脊椎炎變形(spondylitisdefromans)、骨關節(jié)炎、腰痛(lumbago)、痛風、神經痛、胃炎、肝炎、肺炎、胰腺炎等等。另外，本發(fā)明中的化合物還可以作為控制食欲或進食、飲食和食欲減退的藥物。本發(fā)明中的化合物或藥物組合物具有降血糖作用、降血脂作用、降低血胰島素作用、增強胰島素敏感性作用、改善胰島素抵抗作用、降體重作用、降低身體中部周長(測定為腰臀比例)作用、降低身體脂肪量作用，其作用是通過對PPARγ活性的影響、對PPARγ-RXR的影響、或通過對相關核受體的影響來發(fā)揮的，所述核受體包括FXR、LXR、ROR、cAMP-反應元件-結合蛋白(CREB)、CREB-結合蛋白(CBP)、CBP/p300、甾醇調解性結合蛋白(SREBPs)、甾醇受體輔活化物(coactivator)-1(SRC-1)、PPARγ輔活化物-1α(PGC--1α)、PPARγ輔活化物-1β(PGC--1β)和PPAR-結合蛋白(PBP)。本發(fā)明中的組合物或藥物組合物的劑量變化，取決于多種因子如待治療的受試者、給藥途徑、需要治療的疾病或情況等，本發(fā)明中的化合物作為活性成分，可以對人口服給藥，日劑量約0.05～100mg/kg體重，優(yōu)選約0.1～10mg/kg體重，優(yōu)選每天1～3次，優(yōu)選能提供至少24hr療效的單劑量。本發(fā)明中描述的治療還可用于與兒童和成人。本發(fā)明中的化合物或藥物組合物具有降血糖作用、降血脂作用、降低血液胰島素作用、增強胰島素敏感性作用、改善胰島素抵抗作用、降體重作用、降低身體中部周長(測定為腰∶臀比例)作用、降低身體脂肪量作用，其作用的發(fā)揮是通過配體依賴的PPAR活性或PPAR相關核受體功能活性。PPAR是核轉錄因子，該術語包含具有DNA-結合轉錄因子功能并具有二聚體核受體配對物(partner)的二級調控性配體的PPARγ、PPARα、PPARδ核受體，并且可以是單體受體、同源和異源二聚體受體中的任何一種，所述二聚體核受體配對物如脂溶性維生素(維生素A、維生素D)、視黃醛衍生物、或類固醇激素。單體受體例子有視黃醛衍生物O受體(下文有時縮寫為RORα(GenBank登陸號L14611)、RORβ(GenBank登陸號L14160)、RORγ(GenBank登陸號U16997)；Rev-erbα(GenBank登陸號M24898)、Rev-erbβ(GenBank登陸號L31785)；ERRα(GenBank登陸號X51416)、ERRβ(GenBank登陸號X51417)；Ftz-FIα(GenBank登陸號S65876)、Ftz-FIβ(GenBank登陸號M81385)；TIx(GenBank登陸號S77482)；GCNF(GenBank登陸號U14666)等等。同源二聚體受體可以是如視黃醛衍生物X受體(下文中有時縮寫為RXRα(GenBank登陸號X52773)、RXRβ(GenBank登陸號M84820)、RXRγ(GenBank登陸號U38480)；COUPα(GenBank登陸號X12795)、COUPβ(GenBank登陸號M64497)、COUPγ(GenBank登陸號X12794)；TR2α(GenBank登陸號M29960)、TR2β(GenBank登陸號L27586)；或HNF4α(GenBank登陸號X76930)、HNF4γ(GenBank登陸號Z49826)等形成的同源二聚體。舉例來說，異源二聚體受體可以是由如上所述的視黃醛衍生物受體X(RXRα、RXRβ或RXRγ)與從選自下組之一的受體一起形成的異源二聚體視黃醛衍生物A受體(下文中有時縮寫為RARα(GenBank登陸號X06614)、RARβ(GenBank登陸號Y00291)、RARγ(GenBank登陸號M24857)；甲狀腺激素受體(下文中有時縮寫為TRα(GenBank登陸號M24748)、TRβ(GenBank登陸號M26747)；維生素D受體(VDR)(GenBank登陸號J03258)；過氧化物酶體增生物活化的受體(下文中有時縮寫為PPARα(GenBank登陸號L02932)、PPARβ(PPARδ)(GenBank登陸號U10375)、PPARγ(GenBank登陸號L40904)；LXRα(GenBank登陸號U22662)、LXRβ(GenBank登陸號U14534)；FXR(GenBank登陸號U18374)；MB67(GenBank登陸號L29263)；ONR(GenBank登陸號X75163；和NURα(GenBank登陸號L13740)、NURβ(GenBank登陸號X75918)、NURγ(GenBank登陸號U12767)。本發(fā)明包含有驚人地發(fā)現，那就是一些ARB可以活化PPARγ、促進脂肪形成、降低(改善)胰島素抵抗，而且可用于治療或預防代謝綜合征及其中組成部分(見定義)以及2型糖尿病。在當前已認可用于人體的ARB中，替米沙坦和厄貝沙坦是本發(fā)明中化合物的具體實例，它們可令人吃驚地用于治療或預防胰島素抵抗、代謝綜合征和2型糖尿病(例如降低高胰島素血癥和/或高血糖癥)、降低甘油三酯、以及提高HDL-膽固醇。本發(fā)明的一個擴展是預先設計現存ARB的衍生物，通過增加活化PPARγ的EC50，改善其降低胰島素抵抗的活性。已知給予ARB的病人患糖尿病的風險低于給予其它抗高血壓藥物的病人。然而直到本發(fā)現為止，還不知道這些藥物能夠活化PPARγ，而且也不能預期這些藥物可用于治療胰島素抵抗綜合征如2型糖尿病或其它已知能夠用PPAR配體治療的疾病。舉例來說，給予ARB病人與給予β-阻斷劑的病人患糖尿病的風險較低(DahlofB，等Lancet2002；359995-1003)，可能歸因于β-阻斷劑加重胰島素抵抗的事實，因此對ARB與其它藥劑進行比較的臨床研究結果，不能用于預期ARB是否可用于治療糖尿病或其它對PPARγ有反應的疾病。因為ARB不會造成實質性液體潴留并且不會增加水腫和心力衰竭的風險，它們與目前已認可的PPARγ配體相比表現出明顯的進步。提供了能活化PPARγ的ARB具體實例和這些藥劑的新臨床應用說明以及此類應用的指導。本發(fā)明還描述了新發(fā)現，可以衍生出比現有ARB有更強活化PPAR配體能力的新ARB，而且這種具有增強的活化PPAR能力的ARB，可用于預防或治療已知可對PPAR配體有反應的臨床疾病，而不會導致當前市售PPAR配體所造成副作用如液體潴留、水腫、或充血性心力衰竭的程度和范圍。令人吃驚地，還可以通過對目前所用的ARB進行修飾，來顯著增強其活化PPAR的能力，并因此增強其治療已知對PPAR配體有反應的疾病的能力。此類化合物優(yōu)于現有ARB，因為它們有更強的活化PPAR的能力，并因此對改善那些對PPAR活化劑治療有反應的臨床疾病有附加的好處。利用本發(fā)明的方法，可以鑒定、開發(fā)和應用具有抑制ACE活性或阻斷血管緊張素受體能力的PPAR配體。此類化合物代表了治療已知對PPAR配體有反應的疾病的新方法，因為它們不會造成與已知目前所用PPAR配體所造成的程度相同的液體潴留、水腫或充血性心力衰竭。提供了可活化PPARγ的ARB具體實例和這些藥劑的新臨床應用說明以及此類應用的指導。本發(fā)明還描述了新發(fā)現，可以衍生出具有比現有ARB更強的活化PPAR配體能力的新ARB，而且這種具有增強的活化PPAR能力的ARB，可用于預防或治療已知可反應于PPAR配體的臨床疾病，而不會造成與當前市售PPARγ配體同樣程度和范圍的副作用如液體潴留、水腫或充血性心力衰竭。令人吃驚地，可以在結構上對目前所用的ARB進行修飾，顯著增強其活化PPAR的能力，并因此增強其治療已知對PPAR配體有反應的疾病的能力。此類化合物也相對于現有ARB表現出進步，因為它們能夠更有效地活化PPAR，并因此對改善對PPAR活化劑治療有反應的臨床疾病有附加的好處。利用本發(fā)明的方法，可以鑒定、開發(fā)和應用具有拮抗AT1受體能力的PPAR配體。此類化合物代表了用于治療已知對PPAR配體有反應的疾病的新方法，因為它們不會造成與已知目前所用PPAR配體所造成的同樣程度的液體潴留、水腫、或充血性心力衰竭。雖然不愿意受到理論的束縛，PPARγ通過很多機制來造成液體潴留。本發(fā)明的一個驚人特征是，通常由PPARγ配體造成的液體潴留可通過阻斷AT1受體來預防或減弱。因為在一些用PPARγ配體治療的動物模型中，阻斷AT1受體并不總能減弱或預防液體潴留，而且因為多種機制可能參與由PPARγ配體造成的液體潴留，因此不能預期在人體內阻斷AT1受體可以預防或減弱由PPARγ配體造成的液體潴留。還令人吃驚地是，通過在給藥可活化PPARγ的化合物之前或與之同時給藥ARB，不論是以各自獨立藥丸或藥片形式，還是將兩種藥配制于同一藥丸或藥片中，都可以治療葡萄糖不耐受或2型糖尿病以及其它PPAR反應性疾病，而不會造成液體潴留、水腫或充血性心力衰竭。由于沒有認識到PPARγ在結構上與AT1受體相關，因此還不能預期ARBs活化PPARγ。因此，還不能預期可以利用任何現有ARB活化PPARγ。因此，還不能預期ARBs可用于治療PPARγ配體反應性疾病，也還不能預期可設計出具有阻斷AT1受體能力并具有活化PPARγ能力的藥物。本發(fā)明描述了驚人的發(fā)現，即可設計出拮抗AT1受體同時也具有活化PPARγ能力的化合物，而且此類化合物可令人吃驚地用于治療已知對PPARγ配體有反應的疾病，而且不會促進液體潴流、水腫和心力衰竭。還令人吃驚地是，通過施用也可活化PPARγ的ARB，可以治療胰島素抵抗、代謝綜合征、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、多囊卵巢綜合征、以及其它對PPARγ配體有反應的疾病，并且不會引起液體潴留、水腫或充血性心力衰竭。這些發(fā)現表明，與抗糖尿病性噻唑烷二酮類PPARγ激動劑相似，替米沙坦也可改善胰島素抵抗。通過HOMA-IR得分(見定義)的減少，我們確定對患代謝綜合征的病人施用替米沙坦改善了胰島素抵抗。對患2型糖尿病的病人給藥時，替米沙坦降低了高血糖、降低了血漿甘油三脂并升高了血HDL-膽固醇。這些發(fā)現導致了驚人的發(fā)現和發(fā)明，那就是也可活化PPARγ的ARB可通過降低甘油三脂以及提高HDL-膽固醇而用于預防和治療代謝綜合征、2型糖尿病并改善脂質代謝。這些胰島素敏感化(insulin-sensitizing)的抗糖尿病作用限于具體的ARB，如替米沙坦和厄貝沙坦。諸如纈沙坦和依普羅沙坦等ARB在合理可實現的治療劑量下不能活化PPARγ，所述ARB不能促進脂肪形成，而促進脂肪形成是替米沙坦和胰島素敏感化噻唑烷二酮類PPARγ激動劑的特征。因此，降低胰島素抵抗的性質就局限在已知為“沙坦類”的非多肽ARB家族中，而且它們是出人意料的并且不易被發(fā)現。本發(fā)明揭示了測定“沙坦類”或其它AT1受體拮抗劑的方法，所述AT1受體拮抗劑可起到胰島素敏感化、胰島素抵抗-改善或抗糖尿病藥劑的功能。胰島素抵抗表現出易于患炎癥、增生性和變性疾病的傾向，所述疾病如動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、侵入性血管手術后的血管狹窄或再狹窄、心肌病、以及心肌纖維化。而且，過量使用糖皮質類固醇和/或免疫抑制劑，例如在治療慢性炎癥疾病中以及同種異體移植物排斥中的免疫抑制并發(fā)癥，如骨質疏松癥、庫欣病(Cushing’sdisease)、脂質營養(yǎng)不良(lipodystyrophy)、胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥、移植相關的高血壓(transplantation-relatedhypertension)、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、動脈炎和動脈內膜炎(endarteritis)。本發(fā)明預期施用可活化PPARγ的ARB會導致這些疾病的臨床改善。發(fā)明用途本發(fā)明提供的治療方法的實施是通過將適當劑量的化合物或其可藥用的鹽、酯、溶劑或其互變異構體施用于有需要的人或脊椎動物，所述物質可阻斷或拮抗血管緊張素II的l型受體，并且可僅活化PPARγ，或同時活化PPARα，或同時活化PPARδ和PPARα及PPARγ。另一方面，用于實施本發(fā)明的新化合物已在上文描述?？捎帽景l(fā)明中所描述化合物治療的具體疾病和相關病癥列于表I～X。HIV、人免疫缺陷病毒；HTLV、人T-細胞淋巴瘤病毒；HPV、人乳頭狀瘤病毒；HAV、甲型肝炎病毒；HBV、乙型肝炎病毒；HAV、丙型肝炎病毒；CMV、巨細胞病毒；HSV、單純皰疹病毒(1和2型)；HHV、人皰疹病毒；EBV、Epstein-Barr病毒；RSV、呼吸合胞體病毒；VZV、水痘帶狀皰疹(Varicella-Zoster)病毒；PMV、副粘病毒；麻疹(Rubeola)病毒；RV、風疹病毒口服給藥途徑是治療或預防2型糖尿病、代謝綜合征、以及大多數其它慢性疾病的優(yōu)選模式。除了在一些情況下口服給藥是優(yōu)選的模式，在治療涉及眼睛或皮膚的疾病中，本發(fā)明的治療藥劑通常是通過局部遞送或給藥的。另外，該藥劑可以以胃腸外方式給藥，具體是用于治療視網膜炎和視網膜變性疾病(degenerativeretinaldiseases)，以及用于表I～X中對口服或局部治療沒有反應的其它疾病，或者用于那些口服和局部治療不可行的疾病。胃腸外治療通常為經口服、經眼內、經皮、經皮內、經鞘內、經肌肉內、經關節(jié)內、經吸入、經血管內、經舌下、通過栓劑(例如經直腸或陰道使用)、通過吸入或其它胃腸外途徑。對于表I～X中可使用本方法治療的皮膚病或眼病實施本發(fā)明的優(yōu)選方式是，將目的化合物以乳膏、洗劑、油膏、或基于油的載體直接應用于損傷處。常規(guī)來講，治療性化合物在乳膏、洗劑或油中的濃度是0.1～2.5％。通常，給藥的優(yōu)選途徑是經口服、經局部、經眼內或經胃腸外。局部給藥優(yōu)選用于治療皮膚疾病如牛皮癬，眼外部疾病如結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、鱗狀細胞癌、角膜糜爛(cornealerosion)、干眼綜合征(dryeyesyndrome)，以及眼部前區(qū)室疾病如青光眼、葡萄膜炎以及其它葡萄膜疾病，其中這種直接應用是可行的并經臨床證明的?？诜o藥是優(yōu)選的替代方案，可用于治療表I～X中討論的其它疾病，其中在治療慢性或急性系統(tǒng)疾病以及眼后節(jié)(segment)疾病如視網膜炎和其它視網膜變性疾病時，直接局部應用是沒有用的。在那些不能由局部或口服給藥有效治療的疾病中，經血管內(經靜脈內是優(yōu)選途徑)給藥可能是必要的。在操作者(practitioner)希望根據其在眼內的位置對一個或數個具體區(qū)域或損傷進行治療時，經眼內、經皮、經皮內、經鞘內、經肌肉內、經關節(jié)內注射或其它入侵性技術是優(yōu)選的替代方案。通常，所述化合物是在水溶液中遞送的。另外，在適當的情況中，治療性化合物可直接注射入損傷(損傷內(intra-lesion)給藥)。皮內給藥是用于眼外損傷的可替代方案。損傷內和皮內注射分別是用于具體損傷如眼外部腫瘤形成或增生性損傷(諸如鱗狀細胞癌和濕疣(condyloma)等)的替代途徑。吸入治療法優(yōu)選用于肺部疾病，舌下和直腸內栓劑優(yōu)選用于快速遞送或經口服或血管內途徑遞送不方便或有問題的臨床情況。通過陰道局部制劑或栓劑優(yōu)選用于位于陰道或泌尿生殖系其它部分的疾病。在治療中使用了有效量的目的化合物。本發(fā)明中使用的化合物劑量，根據該化合物和進行治療的疾病而變化。例如，接受治療的病人的年齡、體重、和臨床情況；而且進行該治療的臨床醫(yī)生或操作者的經驗和判斷也列入影響選擇劑量的因素中。其它因素包括給藥途徑、病人、病人的病史、疾病過程的嚴重性、以及特定化合物的效力。所述劑量應足以改善被治療疾病的癥狀或指征，而不會產生病人不可接受的毒性。通常，有效量的化合物可減輕主觀癥狀，或提供如臨床醫(yī)生或其它合格觀測者記錄的客觀可鑒定的改善。根據臨床醫(yī)生的判斷，常用的口服劑量是每天1mg到每天1000mg。通常，本發(fā)明化合物的每日劑量取決于其活化PPARγ的能力及其阻斷血管緊張素II的1型受體的能力。這些化合物的劑量一般使用在每天0.1mg～1000mg之間，其普通劑量為每天5mg～300mg。通常，活化PPARγ及阻斷血管緊張素II的1型受體的能力越強，該化合物越有效，其有效劑量也越低?？诜┝糠桨竿ǔＪ且惶煲淮螁蝿┝?。不過每天可給予不止一個劑量。由于非理想副作用發(fā)生率較低，可給藥本發(fā)明的化合物至觀察到目的疾病的改善，并且如有必要可繼續(xù)給藥以保持這種改善了的臨床狀態(tài)。該化合物可以或不可以與食物或其它藥劑一起給藥，取決于食物或其它藥劑如何影響身體對它們的吸收，還取決于治療領域內熟練技術人員的判斷。劑量可以是每天給藥一次或兩次，但臨床醫(yī)生可以推薦更多或更少的劑量頻率。一旦達到治療結果，該化合物可根據臨床醫(yī)生的推薦減量或停止或繼續(xù)給藥。有時，副作用使治療終止。在治療中使用了有效量的目的化合物。本發(fā)明中使用的化合物劑量，根據該化合物和進行治療的疾病來變化。接受治療的病人的年齡、瘦體重(leanbodyweight)、總重、體表面積、以及臨床情況；以及進行該治療的臨床醫(yī)生或操作者的經驗和判斷也列入影響所選劑量的因素中。其它因素包括對病人給藥的途徑、病人的病史、疾病過程的嚴重性、以及具體定化合物的效力。劑量應足以改善所治療疾病的癥狀或指征，而不會對產生病人不可接受的毒性。廣泛來說，口服劑量方案為從約0.1mg～約1000mg，每天一次或兩次。用替米沙坦作為用于本發(fā)明目的的原型藥劑時，成人的方便口服劑量是大約每天80mg～160mg，但可根據說明減少或增多。局部治療的劑量范圍是約0.1％～約1％(重量/體積)，在凝膠、乳膏或軟膏中，每天施用兩次。肌肉內或眼內注射的通常劑量是0.25～2.5mg，取決于要治療的眼睛區(qū)室(compartment)和病人的瘦體重。皮內給藥的通常劑量是約每個位點每次注射0.25～2.5mg。成年病人經靜脈內或肌肉內給藥的通常劑量是每天50～250mg，可根據操作者的判斷以單劑量或分開劑量給藥。本發(fā)明的化合物和制劑可用于本發(fā)明所述方法的應用中的化合物，包括即能增加PPARγ活性又能阻斷或拮抗血管緊張素II的1型受體活性的所有現有合成和天然藥劑，以及有待發(fā)現的具有所述雙功能的化合物。用于本發(fā)明目的的優(yōu)選化合物包括，替米沙坦(Micardis)、厄貝沙坦(Avapro)以及任何它們的衍生物或配制劑，以及將來可上市的具有活化PPARγ能力的任何新ARB。對于口服給藥，既可制備固體也可制備液體單位劑型。為制備固體組合物如片劑，將目的化合物與作為藥物稀釋劑或載體的傳統(tǒng)成分混合制成制劑，所述傳統(tǒng)成分如滑石、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硅酸鎂鋁、硫酸鈣、淀粉、乳糖、阿拉伯膠、甲基纖維素以及功能上相似的物質。通過將目的化合物與惰性藥物稀釋劑混合，然后將該混合物灌裝入適當大小的硬凝膠膠囊中來制備膠囊。軟凝膠膠囊用機器將目的化合物與可接受的植物油、輕質液體礦脂或其它惰性油的混合漿進行封裝來制備?？诜o藥的液體單位劑型可制成如糖漿、酏劑和混懸液。水溶形式可與糖、芳香調味劑和防腐劑一起溶解在含水載體中以形成糖漿。酏劑是通過用水醇性(乙醇)載體和適宜的甜味劑如糖和糖精與芳香調味劑一起制備而成的?；鞈乙菏怯煤d體在混懸劑如阿拉伯膠、黃芪膠、甲基纖維素等類似物質的輔助下制備而成的。胃腸外使用的適宜制劑對于有普通技術操作者是很明顯的。通常，治療性化合物以約1～約100mg/ml的濃度于水溶液中制備(下面討論)。更通常地，該濃度為約10～約60mg/ml或約20mg/ml。在一些情況中，濃度低于1mg/ml可能是必要的，這取決于選用的化合物的溶解性和效力。這種無菌制劑適用于各種局部或胃腸外途徑，包括經舌下、通過栓劑(例如經直腸或陰道的應用)、經口服、經血管內、經皮內、通過吸入、經肌肉內、經眼內、經靜脈內或其它胃腸外途徑。除了治療性化合物，該組合物可根據配方核所需遞送方式而包括可藥用的無毒性載體或稀釋劑，所述載體或稀釋劑包括通常用于形成用于給藥動物或人的藥物組合物的載體。稀釋液的選擇是為了避免不適當地影響該組合物的生物活性。此類具體用于可注射制劑的稀釋劑實例有，水、各種鹽水、有機或無機鹽溶液、林格氏(Ringer′s)溶液、右旋糖溶液、以及Hank′s溶液。另外，藥物組合物或制劑可包括添加劑諸如其它載體等；佐劑；或無毒、無治療性、無免疫原性的穩(wěn)定劑等等。而且，所述制劑中可包括賦形劑。實例包括助溶劑(cosolvent)、表面活性劑、油、保濕劑(humectant)、潤膚劑(emollient)、防腐劑、穩(wěn)定劑和抗氧化劑。也可使用任何可藥用的緩沖液，如tris或磷酸鹽緩沖液。有效量的稀釋劑、添加劑和賦形劑是指可有效獲得在溶解性、生物活性等方面可藥用的制劑。術語“單位劑型”指的是物理上離散的單位，其適于作為單位劑量給予受試者或動物，每個單位包含經預定量的活性物質，經計算其量恰好能夠與所需的藥物稀釋劑、載體或賦形劑一起產生所需的藥效。本發(fā)明中單位劑型的說明是通過并依賴以下數方面來說明的(a)所述活性物質的獨有特征以及要獲得的具體效果和(b)將此種活性物質進行組合用于人或動物的時領域中固有的局限性。單位劑型的實例有片劑、膠囊、丸劑、粉包(powderpackage)、薄餅劑(wafer)、栓劑、顆粒劑、扁囊劑(cachet)、一茶勺劑量(teaspoonfuls)、一大湯勺劑量(tablespoonfuls)、滴劑(dropperfuls)、安瓿(ampoules)、小瓶(vial)、定量釋放的氣霧劑、前述劑型的復合劑型以及在此所敘述過的其它劑型。因而，本發(fā)明中的組合物包括一種治療性化合物，其可與傳統(tǒng)的、可藥用的、用于局部、口服或胃腸外給藥的賦形劑一起制成制劑。制劑還可以包括少量的佐劑如緩沖液和防腐劑等，來保持離子強度、生理和pH值的穩(wěn)定性。制劑的配制和給藥方法對于這方面的專業(yè)人員而言是熟知的。見generallyRemington′sPharmaceuticalScience15thed.，MackPublishingCo.，Easton，Pa.(1980)。為了制備用于治療眼科疾病、皮科疾病或表I～X中所列其它疾病的局部制劑，本領域內已知可將有效濃度的該化合物置于皮膚(dermatological)載體中。將要給藥的治療性化合物的量以及該化合物在局部制劑中的濃度，取決于載體、所選的給藥系統(tǒng)或設備、病人的臨床狀況、制劑中化合物的副作用和穩(wěn)定性。這樣，內科醫(yī)生就可以根據臨床經驗對所述病人或相似病人使用含有適當的治療性化合物濃度的制劑并選擇所述制劑的給藥量。通過利用經皮治療系統(tǒng)(見Barry，DermatologicalFormulations，(1983)p.181和其中引用的文獻)，治療性化合物可在局部任意給藥。當此類局部給藥系統(tǒng)主要設計用于小分子藥物的經皮給藥時，根據定義它們能夠透皮遞送。通過恰當選擇控速微孔膜(rate-controllingmicroporousmembrane)，它們可以方便地用于本發(fā)明中治療性化合物的給藥。對于眼科應用而言，所述治療性化合物一般制成適用于眼睛的溶液、混懸液以及軟膏。濃度通常是如上面所討論的用于局部制劑的濃度。眼科制劑見Mitra(ed.)，OphthalmicDrugDeliverySystems，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.(1993)和也是Havener，W.H.，OphthalmicPharmacology，C.V.MosbyCo.，St.Louis(1983)。所用治療性化合物的濃度取決于遞送方式。對于局部的眼和眼外制劑而言，治療性化合物的濃度在約0.01％(w/w)到約10％(w/w)之間。常規(guī)來說，這種給藥方式的治療性化合物濃度在約0.025％(w/w)到2.5％(w/w)之間。除了溶解的制劑外，還可以用治療性化合物的固體分散劑(soliddispersion)。對于眼內制劑(化學方法或通過侵入性設備遞送)，治療性化合物濃度將足夠高以使其在眼部靶區(qū)室中(如治療視網膜疾病的后室)的終濃度可以達到約0.1mol/L到約10mol/L。通常就這種遞送方式而言，治療性化合物的終濃度在約0.25mol/L到約5mol/L的范圍。除了溶解性制劑外，還可以選用治療性化合物的固體分散劑。這樣，普通的醫(yī)務工作者可以通過適當的實驗操作控制精確濃度以便達到最佳的治療反應。生產軟膏的適當載體包括水包油和油包水乳膠，其可用于使用礦物油、礦脂、羊毛脂、甘油等以及凝膠如水凝膠來制備油膏。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案包括給藥含PPAPγ激動劑的半固體或固體植入物。緩釋或延長遞送系統(tǒng)，包括任何一種生物聚合物(以生物學為基礎的)、使用脂質體、膠體、樹脂的系統(tǒng)以及其它聚合物遞送系統(tǒng)或分隔的貯液器，所述緩釋或延長遞送系統(tǒng)可用于本文的組合物，以提供連續(xù)或長期的治療性化合物來源。這種緩釋系統(tǒng)通常可用于經局部、經眼內、經口服以及經胃腸外途徑遞送的制劑。如前所述，經血管內、關節(jié)內、肌肉內、皮內或其它胃腸外途徑給藥可通過注射、插管(cannula)或其它侵入性裝置來完成，這些侵入性裝置設計用來將精確定量的所需制劑導入具體的眼內具體的區(qū)室或組織中。例如對眼內具體部位的原位遞送，可以通過注射、插管或其它侵入性裝置來完成，這些侵入性置設計用來將精確定量的所需制劑直接導入，或包含在貯液器中在原位緩慢釋放，使所需制劑到達眼內具體的區(qū)室或組織中(如前室或后室(anteriororposteriorchamber)、葡萄膜或視網膜)。優(yōu)選地，利用美國專利5,817,075和美國專利5,868,728中描述的設備和方法，可將固體或半固體植入物遞送到視網膜下。聯(lián)合用藥本發(fā)明中的化合物可與糖尿病治療藥劑、糖尿病并發(fā)癥治療藥劑、抗高脂血癥藥物、降血壓(hypotensive)或抗高血壓藥物、抗肥胖藥物、利尿劑、化療藥物、免疫治療劑、以及免疫治療劑以及其它類似藥物(下文稱為伴隨藥劑(concomitantagent))聯(lián)用。在此情況下，本發(fā)明中的化合物與伴隨藥物的治療周期沒有特別地受到限制，這些藥物可以同時給予病人或以一定時間間隔給予病人。伴隨藥物的劑量可以根據傳統(tǒng)的臨床劑量來決定。本發(fā)明中的化合物與伴隨藥物的比例可根據不同的因素恰當地確定，如治療對象、給藥途徑、治療的疾病或病癥以及藥物的聯(lián)合作用。例如，對某人進行治療時，1份重量的本發(fā)明化合物可聯(lián)合0.01到100份重量的伴隨藥物。治療糖尿病藥物的實例是胰島素制劑(如從?；蜇i胰臟提取的動物胰島素制劑；通過使用微生物的基因工程技術或方法合成的人胰島素制劑)、胰島素敏感性增加劑(insulinsensitivityenhancingagent)(如鹽酸吡格列酮、曲格列酮、羅西格列酮等等)、α-糖苷酶抑制劑(如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列脂(emiglitate)等等)、雙胍類(biguanide)(如苯乙雙胍(phenoformin)、二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)等等)，或璜酰脲(sulfonylurea)(如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列奇特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)等等)以及其它胰島素分泌-促進劑(如瑞格列奈(repaglinide)、色那列奈(senaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)、GLP-1等等)、香樹素(amyrin)激動劑(如普蘭林肽(pramlintide)等等)、磷酸酪氨酸磷酸酶(phosphotyrosinphosphatase)抑制劑(如礬酸等等)諸如此類。治療糖尿病并發(fā)癥藥劑的實施例有醛糖還原酶抑制劑(入托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、非達司他(fidareatat)、SK-860、CT-12等等)、神經營養(yǎng)因子(如NGF、NT-3、BDNF等等)、PKC抑制劑(如LY-333531等等)、AGE抑制劑(如ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、吡哆胺(pyradoxamine)、苯甲基甲酰噻唑啉溴化物(phenacylthiazoliumbromide)(ALT766)等等)、活性氧猝滅劑(如硫辛酸(thiocticacid)及其衍生物、生物類黃酮(bioflavonoid)包括黃酮、異黃酮、二氫黃酮(flavonone)、原花青色素(procyanidin)、花青素(anthocyanidin)、pycnogenol、葉黃素(lutein)、番茄紅素(lycopene)、維生素E、輔酶Q等等)、腦血管擴張劑(如硫必利(tiapride)、mexiletene等等)?？垢哐乃幬锟梢允抢?，基于他汀類(statin)化合物的膽固醇合成抑制劑(如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atrovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)等等)、角鯊烯合成酶抑制劑以及可以降低甘油三酸酯的貝特類(fibrate)化合物(如吉非貝齊(gemfibrozil)、苯扎貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、sinfibrate、克利貝特(clinofibrate)等等)。高血壓治療藥物可以是例如血管緊張素轉化酶抑制劑(如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)、貝納普利(benazepril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培朵普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)等等)或血管緊張素II拮抗劑(如洛沙坦(losartan)、坎地沙坦環(huán)庚塞(candesartancilexetil)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替利沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)等等)?？狗逝职Y的藥物有中樞抗肥胖藥物(如右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、安非拉酮(amfepramone)、右旋安非他明(dexamphetamine)、瑪吲哚(mazendol)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、氯芐雷司(clobenzorex)等等)、胰脂肪酶抑制劑(如奧利司他(orlistat)等等)、B-3拮抗劑(如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085等等)、基于肽的食欲抑制劑(如來普汀(leptin)、CNTF等等)、縮膽囊肽(cholecystkinin)拮抗劑(如林替曲特(lintitript)、FPL-15849等等)。利尿劑可以是例如黃嘌呤(xanthine)衍生物(如可可堿水楊酸鈉(theobrominesodiumsalicylate)、可可堿水楊酸鈣(theobrominecalciumsalicylate)等等)、噻嗪制劑(如乙噻嗪(ethiazide)、環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、氫芐噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、雙環(huán)胺氫氯噻嗪(bentylhydrochlorothiazide)、戊氟噻嗪(penflutizide)、泊利噻嗪(polythiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)等等)、抗醛固酮類藥物(如spirinolactone、triametrene等等)、脫羧酶抑制劑(如乙酰唑胺(acetazolamide)等等)、氯苯磺胺類(chlorbenzenesulfonamide)制劑(如氯噻酮(chlorthalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide)等等)、阿左塞米(azosemide)、異山梨醇(isosorbide)、利尿酸(ethacrynicacid)、吡洛他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、速尿(furosemide)等等?；熕幬锟梢允侨缤榛瘎?alkylatingagent)(如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、磷酰胺(iphosphamide)等等)、代謝拮抗劑(如甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)等等)、抗腫瘤抗生素(如絲裂霉素(mitomycin)、阿霉素(adriamycin)等等)、植物來源的抗腫瘤藥物(如長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、紅豆杉醇(taxol)等等)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、伊托泊甘(etoposide)等等。在這類物質中，5-氟尿嘧啶衍生物如氟鐵龍(furtulon)和新氟鐵龍(neofurtulon)是優(yōu)選的。免疫治療藥物可以是如微生物和細菌成分(如胞壁酰二肽(muramyldipeptide)衍生物、溶血鏈球菌su(picibanil)制劑等等)、具有免疫增強(potentiating)活性的多糖類物質(如蘑菇多糖(lentinan)、西佐喃(sizofilan)、云芝多糖(krestin)等等)、通過基因改造技術獲取的胞因子(如干擾素、白介素(IL)等等)、集落刺激因子(如粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素等等)等物質，在這些物質中，優(yōu)選的是IL-1、IL-2、IL-12等物質。免疫抑制劑可以是如神經鈣蛋白抑制劑(calcineurininhibitor)/免疫結合蛋白(neurophilin)調控劑如環(huán)孢霉素(cyclosporin)(山地明(Sandimmune)、Gengraf、Neoral)、他克莫司(tacrolimus)(普樂可復(Prograf)、FK506)、ASM981、西羅莫司(sirolimus)(RAPA、雷帕霉素(rapamycine)、西羅莫司(Rapamune))、或其衍生物SDZ-RAD、糖皮質激素(潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methyprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)等等)、嘌呤合成抑制劑(麥考酚酸嗎乙脂(mycophenolatemofetil)、MMF、驍西(CellCept)(R)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環(huán)磷酰胺(cyciophosphamide))、白介素拮抗劑(巴利昔單抗(basiliximab)、達朱單抗(daclizumab)、脫氧金胍菌素(deoxyspergualin))、淋巴細胞-耗竭藥物如抗胸腺細胞球蛋白(即復寧(Thymoglobulin)、抗淋巴細胞球蛋白(Lymphoglobuline))、抗CD-3抗體(OKT3)等等。此外，改善惡病質的效果已在動物模型或臨床階段建立起來的藥劑也可能與本發(fā)明的化合物共同使用，所述藥劑例如環(huán)加氧酶抑制劑(如吲哚美辛(indomethacin)等等)[CancerResearch，Vol.49，page5935-5939，1989]、孕酮(progesterone)衍生物(如甲地孕酮醋酸鹽(megetrol))[JournalofClinicalOncology，Vol.12，page213-225，1994]、糖皮質激素(如地塞米松等等)、基于甲氧氯普胺(metoclopramide)的藥物、基于四氫大麻醇(tetrahydrocannabinol)的藥物(前述)、促進脂質代謝藥物(如二十碳五烯酸(eicosapentanoicacid)等等)[BritishJournalofCancer，Vol.68，page314-318，1993]、生長激素、IGF-1或以下物質的抗體TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素(oncostatin)M，這些藥物都是惡病質誘導因子?？赡軆?yōu)選的預防和/或治療糖尿病的聯(lián)合用藥組合是，具有ARB活性的PPARγ激活劑和1)胰島素制劑和雙胍；2)磺脲制劑與雙胍；3)磺脲制劑與α-糖苷酶抑制劑；4)雙胍與α-糖苷酶抑制劑；5)降血糖藥物和其它治療糖尿病并發(fā)癥的藥物；6)3-羥基-3-甲基戊二醛輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA)(HMGCoA)還原酶抑制劑；7)上面所述的任何兩種藥物；8)抑制血管緊張素轉化酶活性的藥物。假使本發(fā)明的化合物或組合物與其它藥物聯(lián)用，每種其它藥物的量都可根據其副作用降低到的安全范圍之內。具體是胰島素敏感性增強劑，雙胍和磺脲藥劑可比一般劑量用得更少，以使可能由這些藥物引起的副作用可以安全地避免。此外，治療糖尿病并發(fā)癥的藥物、抗高血脂藥和降壓藥也可以使用較少劑量，以使可能由這些藥物引起的副作用可以有效地避免。如上所述，在單一的丸劑或片劑中給予ARB和PPAR激活劑，也可以治療葡萄糖不耐受或II型糖尿病以及其它反應于PPAR的疾病，且不會引起液體潴流、水腫和充血性心力衰竭。為此目的，可以制備和使用包含以下物質的藥物組合物i)治療有效量的PPAR激活劑，所述治療有效量足以預防性防治、減慢、延遲或治療人的代謝、炎性、遺傳性過敏癥、自身免疫性、增生性或心血管系統(tǒng)疾病疾病等；ii)治療有效量的血管緊張素II1型受體拮抗劑，其足以預防、減慢、延遲或治療液體潴流、外周水腫、肺水腫和充血性心力衰竭；以及iii)可藥用的載體。為達到此目的，藥物組合物中的PPAR激活劑可以是從一組化合物中選出的噻唑烷二酮類，這些化合物包括羅西格列酮、匹格列酮、KRP297、MCC-555、R-483、CS-011、NC2100、DRF-2189、PAT-5A、NIP-221、netoglitazone、rivoglitazone和balagitazone，或這些化合物的類似物、其互變異構體形式，其可藥用的鹽及其可藥用的溶劑化物?？蛇x，藥用成分中的PPAR激活劑也可以是從一組化合物中選出的非噻唑烷二酮類，這些化合物包括tesaglitazar、法格立他扎、ragaglitazar、LY818、T131、LSN862、DRF4832、LM4156、LY510929、LY519818、TY5150l、X334、或其類似物、或其互變異構體形式，或其可藥用的鹽或其可藥用的溶劑化物。其它為本領域內專業(yè)人員所熟悉的噻唑烷二酮類或非噻唑烷二酮類PPARs活化劑也可使用。為制備該藥物組合物，血管緊張素IIl型受體的拮抗劑可以是選自下組的化合物替利沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦環(huán)庚塞、奧美沙坦(olmesartan)、olmesartanmedoximil、洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、泊米沙坦、利匹沙坦、以及福拉沙坦，或其類似物、其互變異構體，其可藥用的鹽或其可藥用的溶劑化物。本發(fā)明的化合物也可與可結合于維生素D受體或其它核激素受體或修飾所述受體活性的天然或人工合成化合物聯(lián)合口服給藥，或與可結合于視黃醛衍生物X受體或修飾其活性的化合物聯(lián)合用藥，從而為治療或預防表I～X中所列舉的疾病提供協(xié)同作用。與本發(fā)明中所包含的藥物聯(lián)合給要時能夠提供協(xié)同增效作用的此類化合物的實例包括，維生素D類似物、各種視黃酸衍生物以及其它視黃醛X受體或視黃酸受體的配體，包括但不僅限于化合物如LG100268、他扎羅汀(tazarotene)、TTNPB、AGN190121、阿達帕林(adapalene)或LGDl069(靶)。通過口服或局部施用本發(fā)明包含的藥物，并與可與以下物質結合并修飾其活性的藥物聯(lián)合口服、局部或靜脈給藥，可以達到協(xié)同治療的效果，所述物質為維生素D受體、糖皮質激素受體、胞內酶神經鈣蛋白(calcineurin)、視黃醛衍生物X受體、視黃酸受體，或其他PPARs如PPARα或PPARδ。施用視黃酸衍生物和視黃醛衍生物的優(yōu)選劑量范圍一般是從0.1到100mg每平方米體表面積，根據藥物與其同源核受體結合或修飾所述受體活性的能力差異，選擇以單一劑量還是分開的劑量、口服還是持續(xù)輸注、每天兩次還是每天三次。對于協(xié)同治療，維生素D類似物或視黃醛衍生物化合物的優(yōu)選劑量、給藥途徑和給藥頻率類似于這些藥物不與PPAR活化劑聯(lián)用時的推薦劑量、給藥途徑和給藥頻率。有效的視黃醛類似物包括9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸以及全-反式視黃酸(at-RA)。用于此治療目的的優(yōu)選視黃醛衍生物是13-順式-視黃酸、他扎羅汀和Targretin。維生素D類似物的優(yōu)選全身給藥劑量通常為從0.1到100mg每平方米體表面積，根據藥物結合或活化其同源維生素D受體能力的不同而選擇單一劑量還是分批劑量、口服還是持續(xù)灌注、每天兩次還是三次給藥。有效的維生素D類似物有1，25-二羥基維生素D、calciportriene和calciportriol。當與維生素D或視黃醛衍生物同時給藥時，實現協(xié)同增效所要求的PPAR活化劑的劑量范圍、給藥途徑和給藥頻率與本文中其它部分所描述的相同。對于協(xié)同治療而言，這類藥物的優(yōu)選給藥方式是口服，但也可選擇局部或胃腸外給藥。維生素D和視黃醛衍生物相關化合物用于協(xié)同局部治療時的給藥劑量、方式和頻率與這些藥劑不與PPAR活化劑聯(lián)合使用時常規(guī)推薦的給藥劑量、方式和頻率類似。類黃酮噻唑啉衍生物與維生素D或視黃醛衍生物相關化合物聯(lián)用時的局部給藥劑量、方式和頻率與本文中其它地方提到的一致?？诜蚓植拷o藥本發(fā)明中的藥物以及口服、局部或靜脈給藥的天然或合成的抗氧化劑相結合可達到協(xié)同治療效果。這類物質包括抗壞血酸及其衍生物(如Vc)、生育酚(tocopherol)(如維生素E、維生素E琥珀酸鹽)、胡蘿卜素、類胡蘿卜素(如β-胡蘿卜素)、α-硫辛酸(lipoicacid)、普羅布考(probucol)、黃酮(flavone)、異黃酮和黃酮醇(flavonol)(如櫟精(quercetin)、染料木黃酮(genistein)、兒茶酚(catechin)、芹黃素(apigenin)、葉黃素(lutein)、毛地黃黃酮(luteolin))、番茄紅素、碧羅芷(pyenogenol)、谷胱甘肽及其衍生物(如N-乙酰半胱氨酸和二硫蘇糖醇(dithiothreitol))、以及植物雌激素(phytoestrogen)和酚花青素(phenolicanthocyanidin)和原花青色素(procyanidin)衍生物(如白藜蘆醇(resveratrol)、花青素(cyanidin)、苯乙烯酸(cinnamicacid))。本發(fā)明的化合物還可以用于抑制神經性炎癥的介質(neurogenicinflammation)如P物質或速激肽)、并可以用于治療類風濕性關節(jié)炎、銀屑病以及局部炎癥諸如與日曬、濕疹及其它騷癢來源相關的局部炎癥，以及包括哮喘在內的過敏癥。該復合物還可以作為中樞神經系統(tǒng)的神經調控物質，用于老年癡呆癥以及其它形式的癡呆癥(dementia)、疼痛(作為脊髓止痛劑)和頭痛的治療。此外，在涉及到心肌纖維化、心肌缺血、同種異體移植的自身免疫反應繼發(fā)的病理情況、內臟出血(splanchnicbloodflow)等的疾病(包括肝纖維化(hepaticfibrosis)、硬化(cirrhosis)和食管靜脈曲張(esophagealvarices))中，本發(fā)明的化合物都能提供細胞保護。在下述實施例和方法中對本發(fā)明進行了進一步細節(jié)描述，這些并無意于限制本發(fā)明。用來設計和鑒定作為PPAR配體的ARB的方法可通過一些已為本領域內技術人員已知的標準篩選方法來測定ARB或其衍生物活化不同PPAR同種型的能力，所述方法包括但不僅限于基于細胞的反式活化實驗或無細胞實驗，所述實驗通過測定反映PPAR活化程度的報道物信號的輸出，來測定化合物活化PPAR構建體的能力。例如，將血管緊張素受體阻斷劑替利沙坦加入CV1細胞或其它細胞的培養(yǎng)基中，這些細胞可用全長或部分PPARcDNA序列以及含PPAR反應元件的報告基因構建體或與諸如螢光素酶等的報道基因相融合的其它適當反應元件轉染。替利沙坦活化PPAR的能力通過測定熒光素酶報道基因的活性來確定，并且發(fā)現替利沙坦可導致報道基因活性與未用替利沙坦處理的細胞中所存在的背景水平相比顯著增強。用也可以活化PPARγ的厄貝沙坦進行類似的實驗。通過這類或其它方法發(fā)現的任何可活化PPARγ的ARB都能用于治療已知對PPAR活化劑有反應的疾病。可以對現有ARB進行化學修飾，預期所述修飾可增強其活化PPARγ的能力。因此，可以設計能夠顯著有效治療已知對PPAR活化劑有反應的疾病的ARB，且不會造成液體潴流、水腫或充血性心力衰竭。也可以修飾PPAR活化劑的化學結構來增強其抑制ACE活性或阻斷血管緊張素受體的能力。這可以通過利用已報道的PPAR晶體結構信息和已報道的對于受體活化反應中很重要的PPAR氨基酸殘基及區(qū)域的信息，用已知檢測化合物抑制ACE活性或阻斷血管緊張素受體的方法來完成。利用本領域內專業(yè)人員已知的方法，可以對已有的ARB或ACE抑制劑進行化學修飾或設計其衍生物，預期所述修飾物或衍生物活化PPARs的能力比現有ARB或ACE抑制劑更高。鑒定造成液體潴流、水腫或充血性心力衰竭的風險較低的PPAR配體通過測定抑制血管緊張素轉化酶活性或阻斷血管緊張素受體的能力，可以鑒定出安全性提高，且引起液體潴流、水腫、或充血性心力衰竭的風險降低的PPARγ。由于其造成液體潴流、水腫、或充血性心力衰竭的可能性降低，PPARγ配體或也能抑制ACE活性或阻斷血管緊張素II的1型受體的PPARγ活化劑在治療對PPAR反應性疾病方面優(yōu)于現有的PPAR配體。本領域技術人員可利用各種可得的測定，以確定PPARγ活化劑是否也能阻斷血管緊張素II的l型受體或抑制血管緊張素轉化酶的活性。根據GroffJL，etal.(Simplifiedenzymaticassayofangiotensin-convertingenzymeinserum.ClinChem.1993；39400-4)的方法或其它本領域技術人員熟知的其它實驗，可測定化合物抑制血管緊張素轉化酶活性的能力。PPAR配體選擇性阻斷血管緊張素II(AII)和血管緊張素II的l型受體相互作用的能力，可通過經放射性標記的血管緊張素II與AII1型受體對AII2型受體中富集的制備物的競爭性結合來測定。本領域內技術人員所熟悉的其它鑒定阻斷血管緊張素II的l型受體化合物的方法，也可用來確定PPAR活化劑能否在任何程度上阻斷血管緊張素II的1型受體，這對于鑒定不易于引起液體潴流、水腫、或充血性心力衰竭的PPAR活化劑很有用。實施例給出以下實施例是為本領域內的一般技術人員提供如何利用本發(fā)明的全面介紹和說明，但不不意味著限定了本發(fā)明的范圍，也不表示以下這些試驗代表了所有且僅有的做過的試驗。已做出努力來確保關于所用到數目的準確性(如數量、溫度等等)，但應該考慮到一些試驗誤差和偏差。除非特別說明，否則份是指質量份數，分子量是指平均分子量，溫度是攝氏溫度，壓力都是大氣壓或接近大氣壓。實施例1鑒定活化PPARγ的血管緊張素II1型受體阻滯劑PPARγ活性可通過CV-1細胞(來源于ATCC的CCL-70細胞株，Bethesda，Maryland)中的反式活化實驗來測定，所述細胞用GenePorter轉染試劑(GeneTherapySystems，SanDiego，California)轉染，以遞送200ngPPARγ表達質粒和1μg螢光素酶報道質粒和400ngpcMVSport-gal(Gibco，GrandIsland，NewLersey)作為內部對照。轉染后24小時，細胞用不同濃度的試驗化合物(替利沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、洛沙坦、洛沙坦的活性代謝物、坎地沙坦和奧美沙坦的活性形式、羅西格列酮和匹格拉酮)處理，并再孵育24小時。利用Promeg(Madison，Wisconsin)檢測系統(tǒng)對細胞提取物進行螢光素酶和β-半乳糖酶活性測定。所有操作都做三個平行樣，并對半乳糖甘酶活性標準化。產生半數最大活性(EC50值)的拮抗劑濃度利用GraphpadPrism3.03軟件(GraphPndsoftware，Inc，ScmDiego，Califormia)計算。當以常規(guī)口服劑量[Stangier，2000&num；14424]可在血漿中達到的濃度(1-5μM)進行檢測時，替利沙坦可以顯著地活化PPARγ(5-8倍)。替利沙坦為一種療效適度的PPARγ拮抗劑(ECso＝5.6μm)，可能活化受體至完全拮抗劑匹格列酮和羅西格列酮所能達到的最大活性水平的25％-30％。在測試濃度為10μm時厄貝沙坦可活化PPARγ(2-3倍活化)。即便在較高濃度下(超過10μM)測試，受試的其它ARB沒有一個產生顯著的PPAR活化作用。這些實驗證明兩種已知的血管緊張素受體拮抗劑，替利沙坦和厄貝沙坦，也是PPARγ的活化劑。由于PPARγ活化劑可用于治療和預防II型糖尿病、代謝綜合征以及其它對PPAR活化劑治療有反應的臨床疾病，這些實驗也證明可以利用替利沙坦和厄貝沙坦來預防和治療II型糖尿病、代謝綜合征以及其它對PPAR活化劑治療有反應的臨床疾病。實施例2脂肪細胞分化活性的體外測定接下來的實施例2和例3提供了一種通常用來計算脂肪細胞分化的方式，來確定所述細胞是否含有胰島素敏感化藥物。從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)獲取的鼠前脂肪細胞(preadipocyte)細胞系(3T3-L3)，所述細胞可在Dulbecco′s改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基含4.5g/L葡萄糖、50mg/L硫酸鏈霉素、100，000單位/L青霉素G、0.584g/LL-谷氨酰胺、4mg/L泛酸鹽、8mg/LD-生物素以及10mMHEPES(PH7.2)，并補充10％新生牛血清(FBS)。所述細胞以1.5×104個/cm2的濃度鋪于用I型膠原包被的96孔組織培養(yǎng)板(見plate，96white，Packard)。當細胞生長滿底后，細胞進一步用分化培養(yǎng)基DMEM培養(yǎng)4天，培養(yǎng)基中添加5％FBS、100ng/ml胰島素、0.1mM異丁醛縮氨基脲(isobutylmethylxanthine)(IBMX)、1mM地塞米松以及各種濃度的化合物。添加的化合物來自二甲基亞砜(DMSO)儲存液。DMSO在不同分化培養(yǎng)基中的終濃度不超過0.1％(v/v)。0.1％的DMSO添加到對照培養(yǎng)基中。然后將所述培養(yǎng)基置換成維持培養(yǎng)基(補加5％的FBS和100ng/ml胰島素的DMEM)，并繼續(xù)培養(yǎng)2天。刺激脂肪生成的活性可通過將細胞暴露在[14-c]-乙酸(7.4KBq/ml)，溫育1h后檢測[14-c]-乙酸的吸收來測定。棄去培養(yǎng)基，細胞用磷酸鹽緩沖液洗滌兩遍。將細胞風干，將200ml閃爍混合劑(Microscint-20，Packard)加入各孔中，用PackardTopcount微量滴定板閃爍計數器計數。脂肪生成刺激表達為相當于用10μm替利沙坦處理時[14-C]標記吸收計數的濃度。實施例3胰島素增敏活性的體外測定受試化合物在胰島素抵抗性肥胖(fa/fa)朱克大鼠(JacksonLaboratory，barHarbor，HE)中的降血糖活性。這些大鼠有高度的胰島素抗性，其血液中胰島素的濃度非常高。較瘦的同窩小鼠(littermate)(-/-)作為對照。每種測試的化合物都按每天10mg/kg的劑量給予三只朱克大鼠，連續(xù)給五天，之后在非禁食狀態(tài)下取血樣。血樣收集后置于分血器(hematocrit)離心管中離心來收集血漿。利用放射性免疫分析試劑盒(LincoResearch，Inc，StCharles，MO)測量所收集血漿中的胰島素。受試化合物的胰島素敏感化活性如下計算胰島素敏感性活性(％)＝[(C中的PI-T中的PI)/C中的PI]×100％，其中C中的PI表示對照大鼠的血漿胰島素，T中的PI表示用受試化合物治療的大鼠血漿胰島素。實施例4用PPARγ活化劑治療2型糖尿病而不產生液體潴流、水腫和心力衰竭的臨床試驗患有高血壓、高甘油三脂血癥的49歲2型糖尿病婦女被選為治療對象。在施用替利沙坦前，病人血壓為160/90mmHg，空腹血清葡萄糖濃度為183mg/dl，空腹血清甘油三酯水平為264mg/dl，HDL膽固醇水平為48mg/dl。病人服用另一種藥物治療2型糖尿病，但該藥物的劑量在整個試驗中都不變。病人每天按80mg的劑量口服替利沙坦(Micardis)。在替利沙坦治療三周后，血壓降為143/91mmHg，空腹葡萄糖(188mg/dl)、甘油三酯(281mg/dl)和HDL膽固醇(50mg/dl)水平只有輕度或沒有改善。將替利沙坦(Micardis0)的口服劑量增加到160mg/天。以160mg/天的替利沙坦(Micardist)治療七周后，病人血壓下降為131/81mgHg，且糖尿病癥狀得到了明顯的改善，葡萄糖水平降到145mg/dl，甘油三酯下降到178mg/dl，而HDL膽固醇增加到60mg/dl。臨床試驗顯示，沒有任何液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭的增加。替利沙坦(Micardis0)治療根據臨床醫(yī)生的判斷持續(xù)進行，以維持對病人血壓和2型糖尿病癥狀的改善。實施例5用PPARγ活化劑治療代謝綜合征而不會造成液體潴流、水腫、或心力衰竭的臨床試驗59歲的患有代謝綜合征婦女被選為治療對象。在施用替利沙坦前病人血壓為160/79mmHg、空腹血清葡萄糖濃度為118mg/dl、空腹胰島素水平為15微單位/ml、空腹甘油三酯為129mg/dl，腰圍120cm。病人有NationalCholesterolFducationProgram所定義的代謝綜合征。所述代謝綜合征癥與患2型糖尿病的風險增加5-9倍且由于心血管疾病造成死亡的風險增加2-3倍相關。病人以80mg/天的替利沙坦(mieardis)口服劑量治療代謝綜合征。用替利沙坦治療兩周后，病人不再達到代謝綜合征的診斷標準，其血壓下降為130/69mmHg，空腹葡萄糖達到正常的105mg/dl，甘油三酯水平降為115mg/dl。臨床試驗顯示，沒有任何液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭的增加。根據臨床醫(yī)生的判斷，持續(xù)進行替利沙坦(Micardis)治療，以防止代謝綜合征復發(fā)并預防發(fā)展成為II型糖尿病。實施例6用PPARγ活化劑治療炎癥而不會造成液體潴流、水腫、或心力衰竭的臨床試驗57歲的患有骨關節(jié)炎和炎癥(通過升高的C-反應蛋白(CRP)水平判斷)的婦女被選為治療對象。在施用替利沙坦之前，病人的血清CRP水平顯著升高，達到7.9mg/L，表明有活動性炎癥。給予病人80mg/天的替利沙坦(Micardis)口腹劑量。治療6周后CRP水平降為4.1mg/L。用替利沙坦治療9周后，CRP水平保持下降到3.9mg/L，且炎癥和骨關節(jié)炎癥狀穩(wěn)定。臨床試驗顯示，沒有任何液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭增加。根據臨床醫(yī)生的判斷持續(xù)進行替利沙坦(Micardis)治療，以保持對炎癥的改善的控制。本發(fā)明中涵蓋的ARB實施例參考文獻1.MaillardMP，WurznerG，NussbergerJ，CentenoC，BurnierM，BrunnerHR.ComparativeangiotensinIIreceptorblockadeinhealthyvolunteerstheimportanceofdosing.ClinPharmacolTher.2002；7168-76.2.AlmansaC，etal.Synthesisandstructure-activityrelationshipofanewseriesofpotentAT1selectiveangiotensinIIreceptorantagonists5-(biphenyl-4-ylmethyl)pyrazoles.JMedChem.1997；40547-58.3.AlmansaC，etal.DiphenylpropionicacidsasnewAT1selectiveangiotensinIIantagonists.JMedChem.1996；392197-206.4.LeBourdonnecB，etal.Synthesisandpharmacologicalevaluationofnewpyrazolidine-3，5-dionesasAT1receptorantagonists.JMedChem.2000；432685-97.5.AlmansaC，etal.DiphenylpropionicacidsasnewAT1selectiveangiotensinIIantagonists.JMedChem.1996；392197-206.6.NormanNH，etal.4-(Heteroarylthio)-2-biphenylyltetrazolesasnonpeptideangiotensinIIantagonists.JMedChem.1995；384670-8.7.MederskiWW，etaLNon-peptideangiotensin11receptorantagonistssynthesisandbiologicalactivityofaseriesofnovel4，5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo[4，5-c]pyridinederivatives.JMedChem.1994；371632-45.8.DhanoaDS，etal.(Dipropylphenoxy)phenylaceticacidsanewgenerationofnonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists.JMedChem.1993；363738-42.9.BernhartCA，etal.AnewseriesofimidazoloneshighlyspecificandpotentnonpeptideAT1angiotensinIIreceptorantagonists.JMedChem.1993；363371-80.10.AtwalKS，etal.DihydropyrimidineangiotensinIIreceptorantagonists.JMedChem.1992；354751-63.11.LinHS，etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonistssyntheticandcomputationalchemistryofN-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-1-cycloalken-l-yl]phenyl]methyl]imidazolederivativesandtheirinvitroactivity.JMedChem.1992；352658-67.12.BlankleyCJ，etal.Synthesisandstructure-activityrelationshipsofanovelseriesofnon-peptideangiotensinIIreceptorbindinginhibitotsspecificfortheAT2subtype.JMedChem.1991；343248-60.13.BuhlmayerP，etal.NonpeptidicangiotensinIIantagonistssynthesisandinvitroactivityofaseriesofnovelnaphthaleneandtetrahydronaphthalenederivatives.JMedChem.1991；343105-14.14.SchmidtB，SchieferB.AngiotensinIIAT1ReceptorAntagonists.ClinicalImplicationsofActiveMetabolites.JMedChem.2003；462261-70.15.LeBourdonnecB，etal.Comparisonof3DstructuresandAT(1)bindingpropertiesofpyrazolidine-3，5-dionesandtetrahydropyridazine-3，6-dioneswithparentantihypertensivedrugirbesartan.JMedChem.2002；454794-8.16.EllingboeJW，etal.MetabolitesoftheangiotensinIIantagonisttasosartantheimportanceofasecondacidicgroup.JMedChem.1998；414251-60.17.AshtonWH，etal.TriazolinonebiphenylsulfonamidederivativesasorallyactiveangiotensinIIantagonistswithpotentAT1receptoraffinityandenhancedAT2affinity.JMedChem.1994；372808-24.18.KuboK，etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists.Synthesisandbiologicalactivityofbenzimidazoles.JMedChem.1993；361772-84.19.DeB，etal.Discoveryofanovelclassoforallyactive，non-peptideangiotensinIIantagonists.JMedChem.1992；353714-7.20.CariniDJ，etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagoniststhediscoveryofaseriesofN-(biphenylylmethyl)imidazolesaspotent，orallyactiveantihypertensives.JMedChem.1991；342525-47.具有可用于衍生ARB功能的胰島素敏感化劑的實例21.BrooksDA，EtgenGJ，RitoCJ，etal.Designandsynthesisof2-methyl-2-[4-(2-[5-methyl-2-aryloxazol-4-yl]ethoxy)phenoxy]propionicacidsanewclassofdualPPARalpha/gammaagonists.JMedChem.2001；442061-4.22.HenkeBR，BlanchardSG，BrackeenMF，etal.N-(2-Benzoylphenyl)-L-tyrosinePPARyagonists.1.Discoveyofanovelseriesofpotentantihyperglycemicandantihyperlipidemicagents.JMedChem.1998；415020-36.23.CronetP，PetersenJF，FolmerR，etal.StructureofthePPARaand-gammaligandbindingdomainincomplexwithAZ242；ligandselectivityandagonistactivationinthePPARfamily.Structure(Camb).2001；9699-706.ARB的抗炎癥作用24.WangN，etal.Constitutiveactivationofperoxisomeproliferator-activatedreceptor-gammasuppressespro-inflammatoryadhesionmoleculesinhumanvascularendothelialcells.JBiolChem.2002；27734176-81.25.BrasierAR，etal.AngiotensinIIinducesgenetranscriptionthroughcell-type-dependenteffectsonthenuclearfactor-kappaB(NF-kappaB)transcriptionfactor.MolCellBiochem.2000；212155-69.26.MiyajimaA，etal.Angiotensin11typeIantagonistpreventspulmonarymetastasisofmurinerenalcancerbyinhibitingtumorangiogenesis.CancerRes.2002；624176-9.27.PhillipsMI，KagiyamaS.AngiotensinIIasapro-inflammatorymediator.CurrOpinInvestigDrugs.2002；3569-77.28.MiyazakiM，etal.AngiotensinIItype1receptorantagonist，TCV-116，preventsneointimaformationininjuredarteriesinthedog.JpnJPharmacol.1999；79455-60.29.SasakiK，etal.Evidencefortheimportanceofangiotensin11type1receptorinischemia-inducedangiogenesis.JClinInvest.2002；109603-11.30.SilvestreJS，etal.AntiangiogeniceffectofangiotensinIItype2receptorinischemia-inducedangiogenesisinmicehindlimb.CircRes.2002；901072-9.31.TamaratR，etal.AngiotensinIIangiogeniceffectinvivoinvolvesvascularendothelialgrowthfactor-andinflammation-relatedpathways.LabInvest.2002；82747-56.32.HoriuchiM，etal.FluvastatinenhancestheinhibitoryeffectsofaselectiveangiotensinIItype1receptorblocker，valsartan，onvascularneointimalformation.Circulation.2003；107106-12.本發(fā)明中要求保護的方法，部分可應用于天然或合成PPAR配體或活化劑，其詳細描述在下列已出版的、獲得許可的、正在審理中的或臨時的專利申請中33.美國專利09/520,2081,2-DithiolaneDerivatives，pending34.美國專利09/684,738NovelDithiolaneDerivatives35.美國專利6,103,742Pharmaceuticalcomposition36.美國專利6,100,403Productionofbenzaldehydecompourds37.美國專利6,087,385Flavonoidderivatives38.美國專利6,087,384Apoptosisinhibitor39.美國專利6,028,088Flavonoidderivatives40.美國專利RE36,575Pyridineandthiazolidinedionederivatives41.美國專利6,022,897SelectivemodulatorsofPPAR(andmethods...42.美國專利6,011,036Heterocycliccompoundshavingantidiabetic...43.美國專利6,011,031Azolidinedionesusefulforthetreatmentofdiabetes...44.美國專利6,008,237Arylthiazolidinedionederivatives45.美國專利5,990,139Thiazolidinedionederivativesorsaltsthereofand...46.美國專利5,985,884Heterocycliccompounds，processfortheirpreparation...47.美國專利5,977,365Heterocycliccompoundhavinganti-diabeticactivity48.美國專利5,972,970Oxazolidinedionederivatives，theirproductionanduse49.美國專利5,972,959Oximederivatives，theirpreparationandtherapeuticuse50.美國專利5,965,589Thiazolidinedionederivatives，theirproductionanduse51.美國專利5,962,470Heterocycliccompoundshavinganti-diabeticactivity…52.美國專利5,952,509Productionofbenzaldehydecompounds53.美國專利5,965,584Pharmaceuticalcomposition54.美國專利5,952,356Pharmaceuticalcomposition55.美國專利5,939,442ModulationsofPPAR(，andmethodsfortheusethereof56.美國專利5,932,60lOxazolidinedionederivatives，theirproductionanduse57.美國專利5,925,656Compoundshavingantidiabetic，hypolipidemic...58.美國專利5,919,782Heterocycliccompoundshavingantidiabetic...59.美國專利5,910,592Substitutedthiazolidinedionederivatives60.美國專利5,902,726ActivatorsofthenuclearorphanreceptorPPAR(61.美國專利5,889,032Heterocycliccompoundshavingantidiabetic...62.美國專利5,889,025Antidiabeticcompoundshavinghypolipidaemic...63.美國專利5,886,014Benzimidazolederivatives，theirpreparation...64.美國專利5,885,997Heterocycliccompounds，processfortheirpreparation...65.美國專利5,869,495Heterocycliccompoundsaspharmaceutical66.美國專利5,859,051Antidiabeticagents67.美國專利5,847,008Methodoftreatingdiabetesandrelateddiseasestates68.美國專利5,843,970Thiazolidinederivativesforthetreatmentofhypertension69.美國專利5,834,501Heterocycliccompoundshavinganti-diabeticactivity...70.美國專利5,827,865Heterocycliccompoundsaspharmaceutical71.美國專利5,824,694Thiazolidinederivativesforthetreatmentofpsoriasis72.美國專利5,811,439Thiazolidinedionederivatives，methodforpreparing...73.美國專利5,801,173Heterocycliccompoundshavingantidiabetic...74.美國專利5,741,803Substitutedthiazolidinedionlederivatives75.美國專利5,693,651Quinolinederivatives76.美國專利5,506,245Thiazolidinedionecompounds77.美國專利6,150,371Methodforpreventingandfortreatingautoimmune...78.WO01/12612Benzoicacidderivativesforthetreatmentofdiabetes...79.WO98/57941Newthiazolidinedione，oxazolidinedione...80.WO01/00603Thiazoleandoxazolederivatives...81.WO97/25042UseofanantagonistofPPAR-alphaandPPAR-gamma...82.WO98/05331Preventionortreatmentoftype2diabetesorcardiovascular...83.WO97/28137Heterocyclicderivativesasantidiabeticandantiobesity...84.WO00/27832PPARyligands85.WO01/21602Oxa-andthiazolederivatives86.WO01/34094Novelcompoundstotreatdiabetes...87.WO99/62870New3-ary1-2-hydroxypropionicacid...88.WO99/62871New3-ary1-2-hydroxypropionicacid...89.WO99/62872New3-aryl-2-hydroxypropionicacid...90.美國專利5,864,043Benzimidazoles，medicaments...91.美國專利5,684,029Benzimidazoles，pharmaceuticalcompositions...92.美國專利5,614,519(1-(2，3or4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-l-yl-methyl]-biphenylsusefulasangiotensin-11antagonists93.美國專利5,602,127(Alkanesultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-lyl)-methyl-biphenylsusefulasangiotensin-11antagonists94.美國專利5,594,003Tetrahydroimidazo[1，2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-l-yl)-methyl-biphenylsusefulasangiotensin-IIantagonists95.美國專利5,591,762Benzimidazolesusefulasangiotensin-11antagonists96.美國專利5,587,393Benzimidazoles，pharmaceuticalcompositions...97.美國專利5,565,469Benzimidazolesandpharmaceuticalcompositions98.美國專利5,541,229Benzimidazolesandmedicaments99.美國專利6,355,808Benzimidazolecompounds，theirproductionanduse100.美國專利6,232,334Benzimidazolederivatives，theirproductionanduse101.美國專利6,004,989Benzimidazolederivatives，theirproductionanduse102.美國專利5,962,491Benzimidazolederivativesandusethereof103.美國專利5,883,111Heterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensin...104.美國專利5,736,555Heterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensin...105.美國專利5,705,517Benzimidazolederivativesandusethereof106.美國專利5,703,110Benzimidazolederivatives，theirproductionanduse107.美國專利5,583,141Heterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensin...108.美國專利5,500,427Cycliccompoundsandtheiruse109.美國專利5,496,835HeterocycliccompoundshavingangiotensinII...110.美國專利6,160,000Antidiabeticagentsbasedonarylandheteroarylaceticacids111.美國專利6,113,907PharmaceuticalgradeSt.John′sWort112.美國專利6,090,839Antidiabeticagents113.美國專利6,090,836Benzisoxazole-derivedantidiabeticcompounds114.美國專利6,020,382Methodoftreatingdiabetesandrelateddiseasestates115.美國專利5,958,942Tricyclicnitrogenringcompounds，theirproductionanduse116.美國專利5,859,051Antidiabeticagents117.美國專利5,847,008Methodoftreatingdiabetesandrelateddiseasestates118.美國專利5,843,172Porousmedicatedstent119.美國專利5,663,187TreatmentofatherosclerosiswithangiotensinIIreceptorblockingimidazoles120.美國專利5,663,186TreatmentofatherosclerosiswithangiotensinIIreceptorblockingimidazoles121.美國專利6,160,000Antidiabeticagentsbasedonarylandheteroarylaceticacids\122.美國專利6,479,524Substitutedarylandheteroarylderivatives...123.美國專利6,476,023Aromaticheterocycliccompoundsasanti-inflammatoryagents124.美國專利6,469,039Disubstitutedbicyclicheterocycles...125.美國專利6,451,832Benzimidazoleswithantithromboticactivity126.美國專利6,414,008Disubstitutedbicyclicheterocycles...127.美國專利6,372,773Aromaticheterocycliccompoundsasantiinflammatoryagents128.美國專利6,358,945Compoundsusefulasanti-inflammatoryagents129.美國專利6,333,325Methodoftreatingcytokinemediateddiseasesorconditions130.美國專利6,329,415Aromaticheterocycliccompoundsasantiinflammatoryagents131.美國專利6,150,371Methodforpreventingandfortreatingautoimmunedisease132.美國專利6,117,893Heterocycliccompoundshavinganti-diabeticactivity...133.美國專利6,414,002Substitutedacidderivativesusefulasantidiabeticandantiobesityagents...134.美國專利6,432,996Pharmaceuticalcomposition135.美國專利美國專利6,432,993Substitutedfusedheterocycliccompound(rivoglitazone)...136.美國專利美國專利6,486,188Methodoftreatmentforcardiovascularcomplications137.美國專利6,420,405PharmaceuticalcompositionforangiotensinII-mediated...138.美國專利6,468,996Substitutedhetero-polycycliccompoundsasPPARa/PPARy…139.美國專利6,432,996Pharmaceuticalcomposition140.美國專利6,355,808Benzimidazolecompounds，theirproductionanduse141.美國專利6,348,481PharmaceuticalcompositionforangiotensinII-mediated142.美國專利6,232,334Benzimidazolederivatives，theirproductionanduse143.美國專利6,228,874PharmaceuticalcompositionforangiotensinII-mediated...144.美國專利6,100,252Heterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensinantagonists145.美國專利5,958,961PharmaceuticalcompositionforangiotensinII-mediateddiseases146.美國專利5,639,773Ocularhypotensiveagent147.美國專利6,355,808Benzimidazolecompounds，theirproductionanduse148.美國專利6,232,334Benzimidazolederivatives，theirproductionanduse149.美國專利5,463,073Thienoimidazolederivatives，theirproductionanduse150.美國專利5,401,764Benzimidazolederivativecompositionsandmedicalusethereof151.美國專利5,389,641Fusedheterocycliccompounds，havingangiotensinIIantagonisticactivity152.美國專利5,354,766CompoundandsaltsthereofwhichantagonizeangiotensinII153.美國專利5,328,919Pivaloyloxymethy12-ethoxy-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]benzimidazole-7-carboxylateorapharmaceuticallyacceptablesaltthereof...154.美國專利5,284,661Fusedthiophenederivatives，theirproductionanduse155.美國專利5,250,554BenzimidazolederivativesusefulasangiotensinIIinhibitors156.美國專利5,243,054CompoundwhichisangiotensinIIantagonist157.美國專利5,196,4441-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl2-ethoxy-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate...158.美國專利5,162,326Pyrimidinedionederivatives，theirproductionanduse159.美國專利5,128,356Benzimidazolederivativesandtheiruse160.美國專利6,200,995PPARymodulators(Tularik)161.美國臨時專利申請60/283774OptimizedligandsforPPARs162.美國臨時專利申請60/189514NovelAntioxidants163.美國臨時專利申請60/402,425IdentificationandusesofnovelPPARligandsthatdonotcausefluidretention上面提到的專利含有可在本發(fā)明中使用的化合物的描述。因此，該化合物包含在本發(fā)明權利要求范圍內。在此說明書內提到的所有的出版物、專利和專利出版物的內容都包含在本文中作為參考。盡管已根據優(yōu)選實施方案及其中的實施例對本發(fā)明進行了描述，本發(fā)明的范圍不僅限于這些描述的實施方案。正如對本領域技術人員來說顯然，可在不偏離本發(fā)明精神和范圍情況下，對上述發(fā)明進行修飾和更改，這些已通過權利要求進行了說明。前述內容主要是為了說明的目的而提供的。對于本領域技術人員很顯然，本文所述的操作條件、材料、方法步驟和其它參數可能會以多種方式發(fā)生進一步的修飾或替換，但不會偏離本發(fā)明的精神和范圍。例如，本發(fā)明是用人類病人作為通常的受者，但獸醫(yī)用途也是要考慮的。因此，前面對本發(fā)明的說明不應該視為限定，而僅僅應作為示例。權利要求1.一種用于治療或預防性防治非人哺乳動物中的炎性或代謝性疾病的方法，所述方法是通過對有需要的哺乳動物施用治療有效量的化合物來進行治療，所述治療有效量足以(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)，和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性。2.一種使用治療有效量的化合物來制備藥物組合物的方法，其中所述治療有效量足以(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)，和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性，所述藥物組合物用于治療或預防性防治人的炎性或代謝性疾病。3.權利要求1和2任何一個的方法，其中所述治療或預防性防治炎性或代謝性疾病不會在人或非人哺乳動物中造成、促進、或加重液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭。4.權利要求1的方法，其中所述化合物以可藥用的形式來給藥。5.權利要求1和2任何一個的方法，其中所述化合物的治療有效量足以預防性防治、減慢、延緩或治療選自下組的至少一種代謝性疾病胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量減低、空腹血清葡萄糖減低、空腹血糖減低、高胰島素血癥、前驅糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、胰島素抵抗性高血壓、代謝綜合征、代謝性高血壓綜合征、(代謝)綜合征X、代謝不良綜合征、肥胖、內臟肥大、高甘油三酯血癥、血清游離脂肪酸濃度升高、血清C-反應蛋白濃度升高、血清脂蛋白(a)濃度升高、血清同型半胱氨酸濃度升高、血清致密性小分子低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇濃度升高、血清脂蛋白相關的磷脂酶(A2)濃度升高、血清高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇濃度降低、血清HDL(2b)-膽固醇濃度降低或血清脂連蛋白濃度降低。6.權利要求1和2任何一個的方法，其中所述化合物增強PPAR亞型、PPARγ或PPARγ-視黃醛X受體(PPARγ-RXR)異源二聚體的活性。。7.權利要求6的方法，其中所述PPAR亞型、PPARγ或PPARγ-視黃醛衍生物X受體(PPARγ-RXR)的異源二聚體的活性增加伴有PPARα或PPARδ中至少一種的活性的增加。8.權利要求6的方法，其中所述化合物的治療有效量足以預防性防治、減慢、延緩或治療選自下組的至少一種代謝性疾病胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量減低、空腹血清葡萄糖減低、空腹血糖減低、高胰島素血癥、前驅糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、胰島素抵抗性高血壓、代謝綜合征、代謝性高血壓綜合征、(代謝)綜合征X、代謝不良綜合征、肥胖、內臟肥大、高甘油三酯血癥、血清游離脂肪酸濃度升高、血清C-反應蛋白濃度升高、血清脂蛋白(a)濃度升高、血清同型半胱氨酸濃度升高、血清致密性小分子低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇濃度升高、血清脂蛋白相關的磷脂酶(A2)濃度升高、血清高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇濃度降低、血清HDL(2b)-膽固醇濃度降低或血清脂連蛋白濃度降低。9.權利要求6的方法，其中所述化合物為具有以下通式的化合物、或其可藥用的鹽、或其可藥用的溶劑化物其中Rl是任選取代的烴基，其任選地通過雜原子鍵合；R2是任選取代的5-7元雜環(huán)殘基，其具有能組成該環(huán)的羰基、硫代羰基、任選氧化的硫原子或可轉變成它們的基團；X是位于Y環(huán)和W環(huán)之間的直接鍵合或是長度為兩個以下原子的間隔區(qū)；W和Y獨立地是任選含有雜原子的任選取代的芳香烴殘基或任選取代的雜環(huán)殘基；n是整數1或2；構成雜環(huán)殘基的a和b獨立地是一個或兩個任選取代的碳源自或雜原子；c是任選取代的碳或雜原子；并且在下式所示基團中位于構成該環(huán)的相鄰兩個原子上的取代基彼此之間任選地鍵合，以便與所述構成該環(huán)的兩個原子一起形成5-6元環(huán)。10.權利要求9的方法，其中所述化合物經配制用于口服給藥。11.權利要求9的方法，其中所述化合物經配制用于局部給藥。12.權利要求10的方法，其中所述化合物是替米沙坦或其類似物。13.權利要求12的方法，其中總有效日口服給藥劑量選自約20mg-約1000mg的范圍。14.權利要求10的方法，其中所述化合物是厄貝沙坦或其類似物。15.權利要求14的方法，其中總有效日口服給藥劑量選自約20mg-約1000mg的范圍。16.篩選化合物的方法，其中所述化合物用于治療或預防性防治非人哺乳動物中的炎性或代謝性疾病，所述方法包括選擇具有以下能力的化合物(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)；和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性。17.篩選用于制備藥物組合物的化合物的方法，所述藥物組合物用于治療或預防性防治人的炎性或代謝性疾病，所述方法包括選擇一種化合物，其能夠(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)；和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性。18.權利要求16或17任何一個的方法，還包括選擇化合物，所述化合物不會在哺乳動物中造成、促進或加重選自液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭中的至少一種癥狀。全文摘要本文提供了用于治療或預防人體內代謝疾病的方法，所述方法不會引起、促進或加重液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭；該方法通過施用治療有效量的化合物來部分或完全活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)，并部分或完全抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體來進行的。可以被治療或預防的代謝疾病包括但不限于2型糖尿病、代謝綜合征、前趨糖尿病、以及其它胰島素抵抗綜合征。提供了一種化合物，其能夠拮抗或阻斷血管緊張素II1型(AT1)受體，并可作為過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)的部分或完全活化物，所述化合物可用于治療或預防這樣的疾病，所述疾病已知可由PPAR活化物治療或預防，并且以前沒有認識到它可作為血管緊張素II受體拮抗物的治療靶。文檔編號A61K31/415GK1688305SQ03824051公開日2005年10月26日申請日期2003年8月8日優(yōu)先權日2002年8月10日發(fā)明者哈里哈·A·珀沙德辛申請人:貝塞斯達藥物股份有限公司