專利名稱：治療充血性心力衰竭(chf)的莫扎伐普坦的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物制備工藝改進(jìn)，更具體地說是新藥莫扎伐普坦及其中 間體的合成工藝改進(jìn)。
背景技術(shù)：
近年來隨著精氨酸加壓素(arginine vasopressin AVP)結(jié)合受體的克隆和測 序，許多具有拮抗AVP的藥物已經(jīng)問世，這些AVP制劑能夠?qū)瞎躒2受體 的作用，增強(qiáng)游離排泄，而沒有明顯的鈉鉀丟失，從而使血鈉濃度升高，為充血 性心力衰竭(CHF)水腫和低鈉血癥的治療提供了一條新方法。
目前已知的AVP受體有兩種:VI和V2，莫扎伐普坦為新型V2受體拮抗劑。 莫扎伐普坦的化學(xué)名為5-(二甲基氨基)-1-[4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2，3,4,5-四氫-lH-苯并氮雜卓，英文名Mozavaptan，簡稱Moza-12。莫扎伐普坦的結(jié)構(gòu)式 如下
莫扎伐普坦具有尿水排泄作用，能夠提高血Na+濃度，產(chǎn)生有益的血液動力 學(xué)變化，口服方便，沒有藥物快速減敏、高鈉血癥及明顯的副作用。治療CHF 低鈉血癥是安全、有效的。前期研究已經(jīng)顯示AVP受體拮抗劑為CHF的治療提 供了一種新的有效方法。該藥目前國外處于III期臨床研究剛剛結(jié)束。
文獻(xiàn)報道的莫扎伐普坦的合成工藝(Dn^si^W. 1993,7S(P義SWJ (" / 1996,"， 3547-3555 J是以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，合成了關(guān)鍵中間體5-二甲氨基-2，3，4,5-四氫-lH-苯并氮雜卓(Moza-7),再與4-(2-甲基苯甲酰氨基) 苯甲酰氯縮合，終產(chǎn)物Mozavaptan (反應(yīng)式如下)。<formula>formula see original document page 5</formula>
其中所用的5-二甲氨基-2,3,4,5-四氫-lH-苯并氮雜卓可通過以下路線制備:<formula>formula see original document page 5</formula>
由此，可以通過以下路線制備莫扎伐普坦:<formula>formula see original document page 6</formula>文獻(xiàn)所報道的方法中，在合成Moza-6時U A/ec . 1996,39,3547-3555)，
文獻(xiàn)中采用了氰基硼氫鈉，會有劇毒氣體HCN產(chǎn)生，工業(yè)化生產(chǎn)難以控制，存 在潛在危險。
在合成Moza-7時，按照文獻(xiàn)方法(T^ra/^fl raw. 2000,56,"67-46SW，可以
采用鎂粉/甲醇體系，能夠得到很好純度和收率，但此反應(yīng)過于劇烈，大量反應(yīng) 難以控制，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；而按照文獻(xiàn)方法( / 1996, 39,
JW7-^5J"使用多聚磷酸進(jìn)行反應(yīng)，則所得產(chǎn)品的產(chǎn)率很低，而且雜質(zhì)難以除去。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一條能減少環(huán)境污染，易于工業(yè)化生產(chǎn)的簡便合成莫扎 伐普坦的路線。
在合成5-二甲氨基-2,3,4，5-四氫-l-(4-甲基苯磺?；?-lH-苯并氮雜卓 (Moza-6)時，我們采用了三乙酰氧基硼氫化鈉替代了氰基硼氫鈉，避免了反應(yīng) 過程中溢出劇毒氣體HCN，而且減少了其用量， 一般加入1.3當(dāng)量就可以反應(yīng) 完全，減小了試劑成本。
在合成5-二甲氨基-2，3，4,5-四氫-lH-苯并氮雜卓(Moza-7)時，按照文獻(xiàn)方 法采用鎂粉/甲醇體系進(jìn)行反應(yīng)，可以得到很好純度和收率，但是由于該反應(yīng)過 于劇烈，大量反應(yīng)難以控制，不利與工業(yè)化生產(chǎn)；而按照文獻(xiàn)采用多聚磷酸(PPA) 進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)品的產(chǎn)率很低，而且雜質(zhì)難以除去。我們通過改變加料順序，降低 反應(yīng)溫度，可以將反應(yīng)溫度控制在較低的溫度，得到很好收率和純度，而且得到 很好的固體(文獻(xiàn)為油狀物)，便于進(jìn)一步反應(yīng)及檢測分析。
因此，在本發(fā)明的一方面中，提供了制備莫扎伐普坦的方法，所述方法包括 (1)在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，使Moza-5與甲醛在甲醇中反應(yīng)，得 到Moza-6，反應(yīng)式如下
在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括 (2)向反應(yīng)容器中加入多聚磷酸，升溫至適宜的溫度，然后向其中加入步 驟(1)中得到的Moza-6，反應(yīng)得到Moza-7，反應(yīng)式如下
7PPA
T會
Moza-6 Moza-7 在上述步驟(2)中，優(yōu)選所述適宜的溫度為U0 13(TC，更優(yōu)選120'C。
在進(jìn)一步的實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括
(3)使步驟(2)中得到的Moza-7與Moza-ll反應(yīng)，從而得到莫扎伐普坦，
反應(yīng)式如下
Py, CH2CI2
Moza-7 Moza-ll 莫扎伐普坦
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了制備莫扎伐普坦的中間體Moza-6的方
法，所述方法包括
在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，使Moza-5與甲醛在甲醇中反應(yīng)，得到
Moza-6，反應(yīng)式如下
CH20， NaBH(OAc)j
CH,OH
Moza-5 Moza-6
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了制備莫扎伐普坦的中間體Moza-7的方 法，所述方法包括
向反應(yīng)容器中加入多聚磷酸，升溫至適宜的溫度，然后向其中加入步驟(l) 中得到的Moza-6，反應(yīng)得到Moza-7，反應(yīng)式如下PPA
Moza-6 Moza-7
本發(fā)明優(yōu)點
本發(fā)明具有反應(yīng)易于操作，條件溫和，環(huán)境污染很少，成本低，便于工業(yè)化
生產(chǎn)的優(yōu)點。通過本發(fā)明的合成方法，解決了文獻(xiàn)方法的安全性差，污染環(huán)境， 成本高等缺點，提供了一條制備莫扎伐普坦的新產(chǎn)業(yè)化方法。
下面通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例的制備方 法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本 發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
在lL三頸瓶中加入Moza-5 (100g;_300mmol)，甲醇(600mL)，甲醛(60mL), 分批加入NaBH(OAc)3 (95g，450mmo1)，室溫下反應(yīng)3h， HPLC監(jiān)測反應(yīng)完全， 停止反應(yīng)，旋除溶劑，加二氯甲烷(500mL)溶解，稀氫氧化鈉(400mLxl)洗，分 液，水洗(400mLxl)，有機(jī)層以無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得淺黃色油狀物 93.1g，產(chǎn)率89%。 NMR (400 MHz, CDC13)51.64-1.79 (m， 4H)， 2.44(s, 4H)，2.40 (s， 3H) ,2.76-2.79 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H) ，7.35-7.39 (d, 2H),7.61隱7.66 (m, 4H)。實施例2:
PPA
Moza-6 Moza-7 在lL單口瓶中加入多聚磷酸(1200g)，升溫至120。C,加入Moza-6 (84g， 240mmo1)，反應(yīng)3h，趁熱倒入冰水，加濃氫氧化鈉至出現(xiàn)白色固體(PH約為 11)，乙酸乙酯(1L)萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，旋干，得黃色油狀液 體，加入甲醇，活性炭脫色，旋干，得淺黃色固體45.6g，產(chǎn)率95%。 Purity〉95%， 丄H應(yīng)R (300 MHz, CDC13)S1.59-1.73 (m, 4H)， 2.14(s, 6H),2.38-2.44 (m,2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 6.68國6.71(d, 1H),6.78-6.84 (m，lH) ,7.03-7.26 (m， 1H)，7.27-7.29 (m， 1H)。
實施例3:
Moza-7 Moza-ll 莫扎伐普坦
在3L的三頸瓶中，加入Moza-7 (67g，0.353mo1), 二氯甲垸(900mL),吡啶 (130g,1.64mo1)，機(jī)械攪拌，冰浴至-20。C，將Moza-ll(107g，0.392mol)直接加入 該溶液中，攪拌，溫度上升，控制溫度在l(TC以下，約10Min后，室溫反應(yīng)12h， 加水(1L)攪拌，分液，有機(jī)層以稀氫氧化鈉(800mL， 1N)洗滌一次，水層 二氯甲烷(500mL)萃取，有機(jī)相合并，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得黃色粗 產(chǎn)品(162g， HPLC〉82%)，將該粗產(chǎn)品以乙醇(1.2L)重結(jié)晶(少量固體未溶)， 第二次以25倍乙醇加熱溶解，10%的活性碳脫色，旋除部分乙醇至析出白色固 體，自然冷卻至室溫(約25'C)，抽濾，得白色固體82g,本反應(yīng)產(chǎn)率54%。Purity>99.5%，單個雜質(zhì)含量<0.1%。 畫R (400 MHz， DMSO-d6,room temperature): Si.15-1.85 (m， 2H)， 1.90-2.40 (m, 2H) ,2.13(s， 3H)， 2.35(s, 6H)， 2.76-3.70 (m, 2H), 3.90-5.00 (m， 1H), 6.60-6.90 (m, 1H) ,7.00-7.20 (m,3H),7.20-7.38 (m， 3H)， 7.38-7.50 (m, 3H)，7.51-7.62 (m， 2H) ，10.20-10.40 (d, 1H)， ESI-MS: 428.4 (M+H) — ， 450.4 (M+Na) — ， 482.5 (M+Na+MeOH) — 。 mp: 215-216°C。
權(quán)利要求
1、一種制備莫扎伐普坦的方法，所述方法包括(1)在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，使Moza-5與甲醛在甲醇中反應(yīng)，得到Moza-6，反應(yīng)式如下
2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法進(jìn)一步包括(2)向反應(yīng)容器中加入多聚磷酸，升溫至適宜的溫度，然后向其中加入步 驟(1)中得到的Moza-6，反應(yīng)得到Moza-7，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 2</formula>
3、 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟(2)中，所述適宜的溫度為110 130°C。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述溫度為120°C。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，所述方法進(jìn)一步包括(3)使步驟(2)中得到的Moza-7與Moza-ll反應(yīng)，從而得到莫扎伐普坦， 反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
6、 一種制備莫扎伐普坦的中間體Moza-6的方法，所述方法包括 在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，使Moza-5與甲醛在甲醇中反應(yīng)，得到 Moza-6，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
7、 一種制備莫扎伐普坦的中間體Moza-7的方法，所述方法包括 向反應(yīng)容器中加入多聚磷酸(PPA)，升溫至適宜的溫度，然后向其中加入 Moza-6，反應(yīng)得到Moza-7，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
8、 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述適宜的溫度為110 13(TC,
9、 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述溫度為120°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療充血性心力衰竭的莫扎伐普坦的合成工藝。本發(fā)明具有反應(yīng)易于操作，條件溫和，環(huán)境污染很少，成本低，便于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。通過本發(fā)明，解決了文獻(xiàn)方法的安全性差，污染環(huán)境，成本高等缺點，提供了一條制備莫扎伐普坦的新產(chǎn)業(yè)化方法。其合成反應(yīng)式如下右。
文檔編號C07D223/00GK101613317SQ20091014789
公開日2009年12月30日 申請日期2009年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月17日
發(fā)明者周慶武, 唐開勇, 戴文科, 李玲玲, 程宜興 申請人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司