專利名稱：氯諾昔康化合物及其純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的純化方 去具體涉及一種氯諾昔康化合物的純化方 法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氯諾昔康(Lornoxicam)，化學(xué)名為6-氯-4-羥基-2_甲基-N-2-吡啶基-2H-噻 吩-(2， 3-e〕 -1， 2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-l， 1-二氧化物，分子式 d孔。ClNAS2，分子量371.82，化學(xué)結(jié)構(gòu)式
氯諾昔康屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，系噻嗪類衍生物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和
抗炎作用。它的作用機(jī)制包括1)通過抑制環(huán)氧化酶(C0X)活性進(jìn)而抑制前列
腺素合成；但是氯諾昔康并不抑制5—脂質(zhì)氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的
合成，也不將花生四烯酸向5—脂質(zhì)氧化酶途徑分流。2)激活阿片神經(jīng)肽系統(tǒng)，
發(fā)揮中樞型鎮(zhèn)痛作用。動(dòng)物體內(nèi)安全性研究顯示，毒性特征與環(huán)氧化酶抑制作用
是一致的。消化道和腎臟是對(duì)毒性作用最敏感的器官。臨床上適用于急性輕度至
中度疼痛和由某些類型的風(fēng)濕性疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛和炎癥。
中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，第2002， 33 (8)期，報(bào)道了一種氯諾昔康的合成方法，
以2， 5-二氯噻吩為原料，經(jīng)氯磺化、甲胺化、N-垸基化、環(huán)合、氨基取代等反
應(yīng)合成氯諾昔康。該合成方法缺點(diǎn)在于使用了大量的有機(jī)溶劑，反應(yīng)步驟繁瑣，
成本高，而且制得的氯諾昔康純度較低。
目前，國內(nèi)氯諾昔康原料藥的生產(chǎn)廠家很少，合成工藝大都存在工藝復(fù)雜，成本高，產(chǎn)品純度低的缺點(diǎn)， 一種高純度的氯諾昔康原料成為當(dāng)今市場(chǎng)上的緊俏 產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決目前氯諾昔康化合物產(chǎn)品純度低的難題，本發(fā)明提供了一種利用硅 膠柱層析分離的方法將低純度氯諾昔康化合物進(jìn)行純化的方法。 本發(fā)明技術(shù)方案如下
本發(fā)明提供一種下述式(I)結(jié)構(gòu)的氯諾昔康化合物的精制方法，
其特征在于該方法包括通過柱層析分離得到氯諾昔康純品的過程,該過程 的操作步驟為
(1) 將氯諾昔康粗品用流動(dòng)相溶解后進(jìn)行層析柱上樣；
(2) 用流動(dòng)相洗脫；
(3) 收集氯諾昔康洗脫部位，除去溶劑后得氯諾昔康純品；
其中，所述的柱層析是以硅膠作為固定相，異丙醇和丙酮的混合溶劑作為流 動(dòng)相，并且在柱溫髙于室溫條件下進(jìn)行。
其中，上述所述的精制方法，其所述的流動(dòng)相是異丙醇丙酮體積比為(1 5): l的混合溶劑；優(yōu)選所述的流動(dòng)相是異丙醇丙酮體積比為3: 1的混合溶劑。
優(yōu)選地，上述所述的精制方法，其特征在于所述固定相為粒徑為45-250 um、孔徑為80-100A。的細(xì)孔硅膠；優(yōu)選為粒徑75-150 nm、孔徑為20-30A。的細(xì) 孔硅膠。
優(yōu)選地，上述所述的精制方法，其特征在于柱層析的壓力為0.1-4.0pa， 優(yōu)選為0. 5-2. Opa。優(yōu)選地，上述所述的精制方法，其特征在于柱層析的流速為 0. 3-1.8cm/min。
優(yōu)選地，上述所述的精制方法，其特征在于柱層析的上樣量為80 300mg/ml柱體積。
優(yōu)選地，上述所述的精制方法，其特征在于所述的柱溫保持30 4(TC。 優(yōu)選地，上述所述的精制方法，其特征在于步驟(3)收集氯諾昔康洗脫 部位，用水洗滌，固體干燥劑干燥，減壓濃縮，蒸除洗脫液，得氯諾昔康純品。 優(yōu)選地，上述所述的精制方法，其特征在于所述的固體干燥劑選自無水硫
酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣和活性氧化鋁中的一種或幾種。
本發(fā)明上述所述的精制方法，其中所述的氯諾昔康純品的純度不低于99. 8 %。純度檢測(cè)方法為高效液相色譜法色譜柱Alltimads柱(4.6mmX150mm， 5um)，流動(dòng)相0. 05mol/L磷酸二氫鉀溶液(含0. 05%四丁基氫氧化銨)-乙腈-甲醇(57: 33: 10),流速1. Oml/min，柱溫40°C，檢測(cè)波長264nm。理論塔 板數(shù)按氯諾昔康峰計(jì)算為5100。
本發(fā)明通過反復(fù)試驗(yàn)和摸索，意外地發(fā)現(xiàn)通過選用簡便的硅膠柱層析方法， 使用適宜的柱層析條件，具體地說，采用硅膠為固定相， 一定比例的異丙醇和丙 酮混合溶劑為流動(dòng)相，在柱溫保持高于室溫條件下，可以有效率地精制和純化氯 諾昔康，得到氯諾昔康的收率和純度均很高，方法較現(xiàn)有技術(shù)公開的氯諾昔康精 制方法簡便易行，而且收率和純度更高是獲得高純度氯諾昔康的一種有效方法。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。 實(shí)施例1
將12g氯諾昔康粗品(純度98.7%)溶于500ml異丙醇-丙酮(1: 1)中， 加到柱上方，柱子長20cm，直徑3cm，柱壓0. lpa，再泵入異丙醇-丙酮(1: 1) 進(jìn)行柱層析，流速為1.8cm/min，柱溫保持3(TC,開始計(jì)時(shí)、取樣，跟蹤監(jiān)測(cè)， 進(jìn)行分段收集，收集氯諾昔康洗脫液，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮， 蒸除溶劑，得氯諾昔康純化品U.2g，收率93.3%，熔點(diǎn)225。C，純度99.8%。
對(duì)比例1將12g氯諾昔康粗品(純度98.7%)溶于500ml異丙醇-丙酮(0.8: 1)中， 加到柱上方，柱子長20cm，直徑3cm，柱壓0. lpa，再泵入異丙醇-丙酮(0.8: 1)進(jìn)行柱層析，流速為2. Ocm/min，柱溫保持45。C，開始計(jì)時(shí)、取樣，跟蹤監(jiān) 測(cè)，進(jìn)行分段收集，收集氯諾昔康洗脫液，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃 縮，蒸除溶劑，得氯諾昔康純化品8. 93g，收率74.4%，熔點(diǎn)225'C，純度99. 2%。
實(shí)施例2
將42g氯諾昔康粗品(純度98.6%)溶于800ml異丙醇-丙酮(5: 1)中， 加到柱上方，柱子長20cm，直徑3cm，柱壓4. Opa，再泵入異丙醇-丙酮(5: 1) 進(jìn)行柱層析，流速為0. 3cm/min,柱溫保持40'C，開始計(jì)時(shí)、取樣，跟蹤監(jiān)測(cè)， 進(jìn)行分段收集，收集氯諾昔康洗脫液，用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮， 蒸除溶劑，得氯諾昔康純化品38.5g，收率91.6%，熔點(diǎn)226。C，純度99.9%。
對(duì)比例2
將42g氯諾昔康粗品(純度98.6%)溶于800ml異丙醇-丙酮(6: 1)中， 加到柱上方，柱子長20cm，直徑3cm，柱壓4. 5pa，再泵入異丙醇-丙酮(6: 1) 進(jìn)行柱層析，流速為0.2cm/min，柱溫保持2(TC，開始計(jì)時(shí)、取樣，跟蹤監(jiān)測(cè)， 進(jìn)行分段收集，收集液體，用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，蒸除洗脫液， 得氯諾昔康純化品32.4g，收率77.1%，熔點(diǎn)226' C，純度99.1%。
實(shí)施例3
將30g氯諾昔康粗品(純度98.3%)溶于600ml異丙醇-丙酮(3: 1)中， 加到柱上方，柱子長20cm，直徑3cm,柱壓2. Opa，再泵入異丙醇-丙酮(3: 1) 進(jìn)行柱層析，流速為1. lcm/min，柱溫保持35'C，開始計(jì)時(shí)、取樣，跟蹤監(jiān)測(cè)， 進(jìn)行分段收集，收集氯諾昔康洗脫液，用水洗滌，活性氧化鋁干燥，減壓濃縮， 蒸除溶劑，得氯諾昔康純化品28. 3g，收率94.3%，熔點(diǎn)225。C，純度99. 9%。
對(duì)比例3
將30g氯諾昔康粗品(純度98.3%)溶于600ml異丙醇-丙酮(3: 1)中，加到柱上方，柱子長20cm，直徑3cm，柱壓2.0pa，柱子填充硅膠粒徑為300pm， 孔徑為150AQ，再泵入異丙醇-丙酮(3: 1)進(jìn)行柱層析，流速為2.3cm/min，柱 溫保持1(TC，開始計(jì)時(shí)、取樣，跟蹤監(jiān)測(cè)，進(jìn)行分段收集，收集液體，用水洗 滌，活性氧化鋁干燥，減壓濃縮，蒸除洗脫液，得氯諾昔康純化品22.4g，收率 74.6%，烙點(diǎn)225。C，純度98.5%。
通過上述實(shí)施例和比較例所用參數(shù)和結(jié)果進(jìn)行比較，可以看出，本發(fā)明提供 的氯諾昔康化合物的精制方法范圍內(nèi)，制得的純化品收率高，純度好；而本發(fā)明 范圍外的參數(shù)得到的產(chǎn)品，純度低，收率也低。充分說明了本發(fā)明方法的實(shí)際應(yīng) 用效果。
權(quán)利要求
1、一種下述式(I)結(jié)構(gòu)的氯諾昔康化合物及其純化方法，其特征在于該方法包括通過柱層析分離得到氯諾昔康純品的過程，該過程的操作步驟為(1)將氯諾昔康粗品用流動(dòng)相溶解后進(jìn)行層析柱上樣；(2)用流動(dòng)相洗脫；(3)收集氯諾昔康洗脫部位，除去溶劑后得氯諾昔康純品；其中，所述的柱層析是以硅膠作為固定相，異丙醇和丙酮的混合溶劑作為流動(dòng)相，并且在柱溫高于室溫條件下進(jìn)行。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述固定相為粒徑為 45-250ym、孔徑為80-100A°的細(xì)孔硅膠；優(yōu)選為粒徑75-150 ii m、孔徑為20-30A° 的細(xì)孔硅膠。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1一2所述的精制方法，其特征在于柱層析的壓力為 0. 1-4. Opa，優(yōu)選為0. 5-2. Opa。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1一3所述的精制方法，其特征在于柱層析的流速為 0. 3-1. 8cm/min。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的精制方法，其特征在于柱層析的上樣量為 80 300mg/ml柱體積。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1一5所述的精制方法，其特征在于所述的柱溫保持30 40°C。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的精制方法，其特征在于所述的流動(dòng)相是異丙 醇丙酮體積比為U 5): l的混合溶劑；優(yōu)選所述的流動(dòng)相是異丙醇丙酮體 積比為3: l的混合溶劑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1一7所述的精制方法，其特征在于步驟(3)收集氯諾昔康洗脫部位，用水洗滌，固體干燥劑干燥，減壓濃縮，蒸除洗脫液，得氯諾昔 康純品。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的精制方法，其特征在于所述的固體干燥劑選自無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣和活性氧化鋁中的一種或幾 種。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1一9所述的精制方法，其中所述的氯諾昔康純品的純度 不低于99.8%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氯諾昔康化合物及其純化方法。此法選用簡便的硅膠柱層析方法，使用適宜的固定相和流動(dòng)相，具體地說，采用硅膠為固定相，一定比例的異丙醇和丙酮混合溶劑為流動(dòng)相，保持柱溫高于室溫，可以有效率地純化氯諾昔康。其得率和純度均很高，是獲得高純度氯諾昔康的一種有效方法。
文檔編號(hào)C07D513/04GK101633667SQ20091014782
公開日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2009年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月15日
發(fā)明者陶靈剛 申請(qǐng)人:陶靈剛