專利名稱：磷酸二酯酶4抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般而言，本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及通過新的嘌呤類似物進(jìn)行的選擇性PDE4抑制、這些化合物的制備方法、含有這些化合物的組合物及其使用方法。
背景技術(shù)：
環(huán)核苷酸特異性磷酸二酯酶(PDE)代表一類催化各種一磷酸環(huán)核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。這些環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮第二信使的作用，且作為信使攜帶來自已結(jié)合了各種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的細(xì)胞表面受體的脈沖。PDE通過降解這些單環(huán)核苷酸，導(dǎo)致終止它們的信使作用而發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸的水平并保持環(huán)核苷酸穩(wěn)態(tài)的作用。
可以根據(jù)它們對(duì)cAMP或cGMP的水解的特異性、它們對(duì)鈣、鈣調(diào)蛋白或cGMP調(diào)節(jié)的敏感性以及它們被各種化合物選擇性抑制的情況，將PDE酶分成11類。例如，PDE1受Ca2+/鈣調(diào)蛋白刺激。PDE2是cGMP依賴性的，并且發(fā)現(xiàn)于心臟和腎上腺中。PDE3是cGMP依賴性的，并且該酶的抑制產(chǎn)生陽性變力性活性。PDE4是cAMP特異性的，且其抑制導(dǎo)致氣道松馳、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在調(diào)節(jié)血管平滑肌內(nèi)cGMP含量方面是重要的，因而PDE5抑制劑可能具有心血管活性。由于PDE具有獨(dú)特的生化性質(zhì)，因此可能它們經(jīng)歷多種不同形式的調(diào)節(jié)。
PDE4的不同之處在于各種動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，包括對(duì)cAMP的低米氏常數(shù)和對(duì)某些藥物的敏感性。PDE4酶類由四種基因組成，這四種基因產(chǎn)生稱為PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的PDE4酶的4種同工型[參見Wang等人，Expression，Purification，and Characterizationof human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE4同工型的各種剪接變體己得到鑒定。
PDE4同工酶位于細(xì)胞的胞質(zhì)溶膠中，且未與任何已知的膜結(jié)構(gòu)締合。PDE4同工酶通過催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而將其特異性滅活。cAMP活性的調(diào)節(jié)在許多生物過程，包括炎癥和記憶中是重要的。PDE4同工酶抑制劑如咯利普蘭、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎藥，因而可以用于治療有炎癥問題的疾病如哮喘或關(guān)節(jié)炎。而且，咯利普蘭在學(xué)習(xí)模型中改善大鼠和小鼠的認(rèn)知能力。
咯利普蘭 吡拉米司特除了如咯利普蘭的這些化合物之外，黃嘌呤衍生物如己酮可可堿、登布茶堿和茶堿抑制PDE4，且近來因其認(rèn)知提高作用已引起相當(dāng)?shù)年P(guān)注。cAMP和cGMP是調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)許多不同激素和神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)的第二信使。因此，PDE抑制和作為結(jié)果的關(guān)鍵細(xì)胞，如處在神經(jīng)系統(tǒng)和機(jī)體其它部位的細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)cAMP或cGMP增多可能在治療學(xué)上導(dǎo)致重要作用。
在過去的開發(fā)中作為抗抑郁藥的咯利普蘭選擇性地抑制PDE4酶，并已成為PDE酶亞型分類中的標(biāo)準(zhǔn)試劑。PDE4領(lǐng)域中的早期工作集中于抑郁和炎癥，隨后已延伸至包括諸如癡呆在內(nèi)的適應(yīng)癥[參見“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，JohnA.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)799-807，綜述]?？├仗m和其它第一代PDE4抑制劑的進(jìn)一步臨床開發(fā)由于這些化合物的副作用而終止。在靈長(zhǎng)類中的主要副作用是嘔吐，而在嚙齒動(dòng)物中的主要副作用是睪丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蝕。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的嘌呤化合物，它們抑制PDE4酶，特別是具有改善的副作用特征，例如相對(duì)地?zé)o催吐性(例如，與前面討論的現(xiàn)有技術(shù)化合物相比)。具體而言，本發(fā)明涉及具有PDE4抑制活性的新的6，9-二取代-2-三氟甲基嘌呤化合物。優(yōu)選地，該化合物選擇性地抑制PDE4酶。本發(fā)明的化合物同時(shí)容易進(jìn)入細(xì)胞，特別是神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞。
而且，本發(fā)明提供具有這種活性和選擇性的化合物的合成方法，以及治療需要PDE抑制，特別是PDE4抑制的患者，例如哺乳動(dòng)物，包括人的涉及細(xì)胞內(nèi)PDE4水平升高或cAMP水平降低的病癥，例如涉及神經(jīng)綜合征，特別是與記憶障礙，最特別是長(zhǎng)期記憶障礙有關(guān)的病癥的方法(和用于這種治療的相應(yīng)的藥物組合物)，其中這種記憶障礙部分是由于PDE4酶引起細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的分解代謝引起的，或者其中這種記憶障礙可以通過有效抑制PDE4酶活性而改善。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的化合物通過在不誘導(dǎo)嘔吐的劑量下抑制PDE4酶而改善這些疾病。
對(duì)說明書和所附權(quán)利要求作進(jìn)一步研究后，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚本發(fā)明的其它方面、目的和優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明包括式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽 其中，R1為鹵素(例如氯)，二甲氨基，具有1～6個(gè)碳原子的烷基(例如乙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基或它們的組合，且其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-O-、-S-或-NCH3-代替，和/或一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-基團(tuán)可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，具有4～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)，甲氧基，或者吡咯烷基；R2為具有1～12個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任選一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～12個(gè)碳原子的烷基醚，具有3～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、鹵素或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；⒈窖趸?、芐氧基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，具有7～16個(gè)碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基、芐氧基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如嘧啶基)，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；徇?、哌嗪基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，雜芳基烷基，其中雜芳基部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜芳基部分未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；徇?、哌嗪基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜環(huán)未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和二氫吲哚基)，雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜環(huán)部分為非芳香性的且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，或者碳環(huán)，其為具有5～14個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合；R3為具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～16個(gè)，優(yōu)選4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷氧基或它們的組合(例如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如吡啶基)，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基或它們的組合，C1～4-烷基磺?；?，或者C1～4-烷基-CO-O-C1～4-亞烷基；
R4為H或具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為直鏈或支鏈的，且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合；R5為具有1～12個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任選一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～16個(gè)，優(yōu)選4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷氧基或它們的組合(例如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基、芐氧基、-NR3R4或它們的組合(例如苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基)，具有7～16個(gè)碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基、芐氧基、-NR3R4或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜環(huán)未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和二氫吲哚基)，雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜環(huán)部分是非芳香性的且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如吡啶基)，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基或它們的組合(噻吩基、氯噻吩基、苯并噻吩基、氯甲基噻吩基、苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、吡啶基、甲基吡啶基、氯吡啶基)，雜芳基烷基，其中雜芳基部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜芳基部分未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基、-NR3R4或它們的組合，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或被二烷基氨基(例如二甲氨基)取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或芳基烷基(例如氟取代的芐基)。
根據(jù)另一方面，R2與式I一致，但不是4-甲氧基-3-環(huán)戊氧基-芐基。比較，例如WO99/24432和EP 1 043 324。
根據(jù)另一方面，式I的化合物選自以下化合物9-環(huán)戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-甲磺?；?嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤[或6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-甲磺?；?嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤]，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤[或6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤]，9-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，
9-環(huán)戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[或6-乙基-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤]，9-苯基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[或6-乙基-9-苯基-2-三氟甲基嘌呤]，6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲磺?；交?-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基亞硫酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-(1-丁基)-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2，3-二氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基芐基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧基芐基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2，4-二氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2，3-二氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-芐氧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲硫基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，
9-(2-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氯-4-吡啶基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-乙磺?；交?-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-三氟甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-羥基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氨甲基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，和它們的藥學(xué)可接受的鹽。
此外，本發(fā)明包括式I’的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽 其中，R1為鹵素(例如氯)，二甲氨基，
具有1～6個(gè)碳原子的烷基(例如乙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基或它們的組合，且其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-O-、-S-或-NCH3-代替，和/或一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-基團(tuán)可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，具有4～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)，甲氧基，或者吡咯烷基；R2為具有1～12個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任選一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～12個(gè)碳原子的烷基醚，具有3～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、鹵素或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；⒈窖趸?、芐氧基、-NR3R4或它們的組合，
具有7～16個(gè)碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；⒈窖趸蛩鼈兊慕M合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如嘧啶基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺酰基、嗎啉基、哌嗪基、-NR3R4或它們的組合，雜芳基烷基，其中雜芳基部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜芳基部分未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺酰基或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜環(huán)未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和二氫吲哚基)，雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜環(huán)部分為非芳香性的且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，或者碳環(huán)，其為具有5～14個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；⒈窖趸蛩鼈兊慕M合；R3為具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基、芐氧基或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如吡啶基)，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基或它們的組合，C1～4-烷基磺?；蛘逤1～4-烷基-CO-O-C1～4-亞烷基；且R4為H或具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為直鏈或支鏈的；附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或被二烷基氨基(例如二甲氨基)取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或芳基烷基(例如氟取代的芐基)。
根據(jù)另一方面，R2與式I’的一致，但不是4-甲氧基-3-環(huán)戊氧基-芐基。比較，例如WO99/24432和EP 1 043 324。
根據(jù)另一方面，式I’的化合物選自以下化合物9-環(huán)戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-甲磺?；?嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，
9-(2-氟芐基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-苯基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，和9-環(huán)戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤。
本發(fā)明的化合物有效抑制或調(diào)節(jié)動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物，特別是人中的PDE4活性。這些化合物表現(xiàn)出神經(jīng)活性，特別是當(dāng)這種活性影響認(rèn)知，包括長(zhǎng)期記憶時(shí)。這些化合物還將有效治療涉及cAMP水平降低的疾病。這包括但不限于炎性疾病。這些化合物還可能用作抗抑郁藥，或者用于治療精神分裂癥的認(rèn)知和不良癥狀。
根據(jù)本發(fā)明的方法方面，提供了治療患有涉及cAMP水平降低和/或細(xì)胞內(nèi)PDE4水平升高的病癥(例如記憶障礙、炎性疾病、抑郁等)的患者(例如哺乳動(dòng)物如人)的方法，其包括給予該患者式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽 R1為鹵素(例如氯)，二甲氨基，具有1～6個(gè)碳原子的烷基(例如乙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基或它們的組合，且其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-O-、-S-或-NCH3-代替，和/或一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-基團(tuán)可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，具有4～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)，甲氧基，或者吡咯烷基；R2為具有1～12個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任選一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～12個(gè)碳原子的烷基醚，具有3～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、鹵素或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，具有7～16個(gè)碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基、芐氧基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如嘧啶基)，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；徇?、哌嗪基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，雜芳基烷基，其中雜芳基部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜芳基部分未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜環(huán)未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和二氫吲哚基)，雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜環(huán)部分為非芳香性的且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，或者碳環(huán)，其為具有5～14個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；⒈窖趸?、芐氧基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合；R3為具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～16個(gè)，優(yōu)選4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷氧基或它們的組合(例如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基或它們的組合，
具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如吡啶基)，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺酰基、嗎啉基、哌嗪基或它們的組合，C1～4-烷基磺?；?，或者C1～4-烷基-CO-O-C1～4-亞烷基；R4為H或具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為直鏈或支鏈的，且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合；R5為具有1～12個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任選一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～16個(gè)，優(yōu)選4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷氧基或它們的組合(例如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基、-NR3R4或它們的組合(例如苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基)，具有7～16個(gè)碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基、-NR3R4或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜環(huán)未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和二氫吲哚基)，雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜環(huán)部分是非芳香性的且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如吡啶基)，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺酰基、嗎啉基、哌嗪基或它們的組合(噻吩基、氯噻吩基、苯并噻吩基、氯甲基噻吩基、苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、吡啶基、甲基吡啶基、氯吡啶基)，雜芳基烷基，其中雜芳基部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜芳基部分未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺酰基、嗎啉基、哌嗪基、-NR3R4或它們的組合，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或被二烷基氨基(例如二甲氨基)取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或芳基烷基(例如氟取代的芐基)。
根據(jù)另一方法方面，R2與式I一致，但不是4-甲氧基-3-環(huán)戊氧基-芐基。比較，例如WO99/24432和EP 1 043 324。
根據(jù)本發(fā)明的方法方面，提供了治療患有涉及cAMP水平降低和/或細(xì)胞內(nèi)PDE4水平升高的病癥(例如記憶障礙、炎性疾病、抑郁等)的病癥的患者(例如哺乳動(dòng)物如人)的方法，其包括給予該患者式I的化合物，其中所述化合物選自以下化合物9-環(huán)戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，
9-(2-氟芐基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-甲磺?；?嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤[或6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-甲磺?；?嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤]，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤[或6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤]，9-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[或6-乙基-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤]，9-苯基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[或6-乙基-9-苯基-2-三氟甲基嘌呤]，6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基亞硫酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-(1-丁基)-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2，3-二氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基芐基)-2-三氟甲基嘌呤，
6-乙基-9-(3-甲氧基芐基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2，4-二氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2，3-二氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-芐氧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲硫基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氯-4-吡啶基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-乙磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-三氟甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-羥基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氨甲基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，
9-(4-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，和它們的藥學(xué)可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的方法方面，提供了治療患有涉及cAMP水平降低和/或細(xì)胞內(nèi)PDE4水平升高的病癥(例如記憶障礙、炎性疾病、抑郁等)的患者(例如哺乳動(dòng)物如人)的方法，其包括給予該患者式I’的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽 其中，R1為鹵素(例如氯)，二甲氨基，具有1～6個(gè)碳原子的烷基(例如乙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基或它們的組合，且其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-O-、-S-或-NCH3-代替，和/或一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-基團(tuán)可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，具有4～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)，甲氧基，或者吡咯烷基；R2為具有1～12個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任選一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～12個(gè)碳原子的烷基醚，具有3～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、鹵素或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基、-NR3R4或它們的組合，具有7～16個(gè)碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、苯氧基或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如嘧啶基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基、-NR3R4或它們的組合，雜芳基烷基，其中雜芳基部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜芳基部分未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；蛩鼈兊慕M合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜環(huán)未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和二氫吲哚基)，雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜環(huán)部分為非芳香性的且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，或者碳環(huán)，其為具有5～14個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、苯氧基或它們的組合；R3為具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺?；⒈窖趸?、芐氧基或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如吡啶基)，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基或它們的組合，C1～4-烷基磺?；?，或者C1～4-烷基-CO-O-C1～4-亞烷基；且R4為H或具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為直鏈或支鏈的；附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或被二烷基氨基(例如二甲氨基)取代的嘧啶基；和
(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或芳基烷基(例如氟取代的芐基)。
根據(jù)另一方法方面，R2與式I’的一類化合物，但不是4-甲氧基-3-環(huán)戊氧基-芐基。比較，例如WO99/24432和EP 1 043 324。
根據(jù)本發(fā)明的方法方面，提供了治療患有涉及cAMP水平降低和/或細(xì)胞內(nèi)PDE4水平升高的病癥(例如記憶障礙、炎性疾病、抑郁等)的患者(例如哺乳動(dòng)物如人)的方法，其包括給予該患者式I’的化合物，其中所述化合物選自以下化合物9-環(huán)戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-甲磺酰基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-苯基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，和9-環(huán)戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤。
用于測(cè)定PDE抑制活性和PDE 4抑制活性的選擇性和抑制PDE4同工酶的選擇性的測(cè)定法在本領(lǐng)域中是已知的。例如，參見US6,136,821，本文引用其公開的內(nèi)容作為參考。
本文中，鹵素指F、Cl、Br和I。優(yōu)選的鹵素為F和Cl。
烷基，本身作為基團(tuán)或取代基，或者作為基團(tuán)或取代基(例如烷基氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨基烷基、羥烷基)的一部分，意指具有1～12個(gè)碳原子，優(yōu)選1～8個(gè)碳原子，特別是1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。
R1的烷基具有上達(dá)5個(gè)碳原子，優(yōu)選1～4個(gè)碳原子，特別是1～3個(gè)碳原子。適宜的R1的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丙基和戊基。適宜的R1的烷基的其它實(shí)例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基和1-乙基丙基。
R2的烷基具有上達(dá)12個(gè)碳原子，優(yōu)選3～8個(gè)碳原子，特別是3～6個(gè)碳原子。適宜的R2的烷基包括以上列舉的R1的烷基以及己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、叔丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等等。
取代的烷基為上述的烷基，其在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、氧代、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基和/或氰基。鹵素是優(yōu)選的取代基，特別是F和Cl。
烷氧基意指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基部分與前述一致。適宜的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和三氟甲氧基。優(yōu)選的烷氧基為甲氧基和乙氧基。類似地，烷氧羰基意指烷基-O-CO-，其中烷基部分與前述一致。實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基。
鏈烯基指含有2～12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族基，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-結(jié)構(gòu)各自被-CH＝CH-代替。適宜的鏈烯基為乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基指含有2～12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族基，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-結(jié)構(gòu)各自被-C≡C-代替。適宜的炔基為乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
環(huán)烷基意指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)非芳族飽和烴基。R1的環(huán)烷基具有3～6個(gè)碳原子，優(yōu)選3～5個(gè)碳原子，特別是3個(gè)碳原子。適宜的R1的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。R2的環(huán)烷基具有3～12個(gè)碳原子，優(yōu)選3～10個(gè)碳原子，特別是4～8個(gè)碳原子。適宜的R2的環(huán)烷基包括以上列舉的R1的環(huán)烷基以及環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、降冰片基、1-十氫化萘、金剛烷-1-基和金剛烷-2-基。R2的其它適宜的環(huán)烷基包括螺[2，4]庚基、螺[2，5]辛基、二環(huán)[5.1.0]辛基、二環(huán)[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二環(huán)[4.2.0]辛基。
環(huán)烷基可以被取代。例如，它可以被鹵素、C1～4-烷基、C1～4-鹵代烷基、C1～4-烷氧基和/或氰基取代。
環(huán)烷基烷基指環(huán)烷基-烷基，其中環(huán)烷基和烷基部分與前述一致。適宜的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)戊基甲基。
烷基醚指C3～C12烷氧基烷基。適宜的烷基醚基團(tuán)包括甲氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基丙基。
芳基，本身作為基團(tuán)或取代基，或者作為基團(tuán)或取代基的一部分，指含有6～14個(gè)碳原子，優(yōu)選6～12個(gè)碳原子，特別是6～10個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基。適宜的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被以下基團(tuán)取代一次或多次例如鹵素、C1～4-烷基、C1～4-鹵代烷基、羥基、C1～4-烷氧基、C1～4-鹵代烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4羥基烷氧基、羧基、氰基、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；捅窖趸?br> 芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分與前述一致。優(yōu)選芳基部分具有6～10個(gè)碳原子，而烷基部分為直鏈或支鏈的，具有1～6個(gè)碳原子，優(yōu)選1～3個(gè)碳原子。芳基部分可以被以上芳基的取代基取代，而烷基部分可以被氧代、鹵素、氰基或它們的組合取代。適宜的實(shí)例包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、氟芐基、氯芐基、甲氧基芐基、甲基芐基和氰基芐基。
雜芳基指具有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)和總共5～10個(gè)環(huán)原子的芳族雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子。優(yōu)選雜芳基含有1～3個(gè)，特別是1或2個(gè)選自N、O和S的雜環(huán)原子。適宜的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基。
取代的雜芳基指在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代的上述雜芳基基團(tuán)例如鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
雜芳基烷基指雜芳基-烷基基團(tuán)，其中雜芳基和烷基部分與前述一致。適宜的實(shí)例為吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和異喹啉基甲基。
雜環(huán)為含有至少一個(gè)優(yōu)選選自N、S和O的雜環(huán)原子的非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如3-四氫呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和二氫吲哚基。
雜環(huán)-烷基指雜環(huán)-烷基基團(tuán)，其中雜環(huán)和烷基部分與前述一致。
適宜的實(shí)例為哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基。
碳環(huán)為含有5～14個(gè)碳原子，優(yōu)選6～10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)。適宜的實(shí)例為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、四氫萘次甲基和茚滿-2-基。
?；妇哂?～6個(gè)碳原子的烷?；?，其中烷基部分可以被鹵素、烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15個(gè)碳原子的芳?；?，其中芳基部分可以被，例如鹵素、烷基和/或烷氧基取代。適宜的酰基包括甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁酰基和苯甲?；?。
取代的基團(tuán)優(yōu)選具有1～3個(gè)取代基，特別是1～2個(gè)取代基。
R1優(yōu)選為Cl、二甲氨基、甲氧基、吡咯烷基或烷基如甲基、乙基或異丙基。
R2優(yōu)選為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)、芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如芐基)、或雜芳基(例如嘧啶基)。具體而言，R2為環(huán)戊基、未被取代或被例如烷氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被例如氟取代的芐基或者未被取代或被例如烷基磺?；蚨榛被〈泥奏せ?br> 當(dāng)R2為被-CO-NH-SO2-R5和/或-SO2-NH-CO-R5取代的芳基時(shí)，芳基基團(tuán)優(yōu)選為苯基，而R5優(yōu)選為被取代或未被取代的烷基，例如甲基和乙基。
此外，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的PDE4抑制劑為如子式Ia～I(xiàn)j所述的化合物，它們對(duì)應(yīng)于式I，但具有以下優(yōu)選的基團(tuán)IaR1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)烷基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和
(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)烷基或芳基烷基。
IbR1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基。
IcR1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、苯基、芐基或嘧啶基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或者被取代或未被取代的芐基。
IdR1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、苯基、芐基或嘧啶基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基。
Ie R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被烷氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被氟取代的芐基或者未被取代或被烷基磺?；蚨榛被〈泥奏せ?，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或者未被取代或被氟取代的芐基。
IfR1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被烷氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被氟取代的芐基或者未被取代或被烷基磺?；蚨榛被〈泥奏せ?，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基。
Ig R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被甲氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被氟取代的芐基或者未被取代或被甲磺酰基或二甲氨基取代的嘧啶基，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和
(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或者未被取代或被氟取代的芐基。
IhR1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被甲氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被氟取代的芐基或者未被取代或被甲磺?；蚨装被〈泥奏せ綆l件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基。
IiR1為甲基、乙基、丙基或環(huán)丙基甲基。
IjR1為甲基、乙基、丙基或環(huán)丙基甲基，且R2為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其在每種情況下未被取代或被取代。
此外，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的PDE4抑制劑為如子式I’a～I(xiàn)’j所述的化合物，它們對(duì)應(yīng)于式I’，但具有以下優(yōu)選的基團(tuán)I’a R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)烷基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)烷基或芳基烷基。
I’b R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基。
I’c R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、苯基、芐基或嘧啶基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或者被取代或未被取代的芐基。
I’d R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、苯基、芐基或嘧啶基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基。
I’e R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被烷氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被氟取代的芐基或者未被取代或被烷基磺?；蚨榛被〈泥奏せ綆l件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或者未被取代或被氟取代的芐基。
I’f R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被烷氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被氟取代的芐基或者未被取代或被烷基磺?；蚨榛被〈泥奏せ?，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基。
I’g R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被甲氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被氟取代的芐基或者未被取代或被甲磺酰基或二甲氨基取代的嘧啶基，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或者未被取代或被氟取代的芐基。
I’h R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被甲氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被氟取代的芐基或者未被取代或被甲磺?；蚨装被〈泥奏せ?，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基。
I’i R1為甲基、乙基、丙基或環(huán)丙基甲基。
I’j R1為甲基、乙基、丙基或環(huán)丙基甲基，且R2為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其在每種情況下未被取代或被取代。
本發(fā)明的化合物可以常規(guī)制備。可以使用的某些方法如以下所述。所有的原料都是已知的或者可以由已知的原料常規(guī)制備。
2-取代次黃嘌呤由本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，如通過4-氨基-5-咪唑甲酰胺和2，2，2-三氟乙酰胺的凈反應(yīng)制備(E.Richter等人，J.Am.Chem.Soc.1960，82，3144-3146；或A.Giner-Sorala等人，J.Am.Chem.Soc.1958，80，5744-5752；或A.Parkin等人，J.Heterocycl.Chem.1982，19，33-40)。6-鹵代-2-三氟甲基嘌呤可以由本領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備(參見J.-J.Bourguignon等人，J.Med.Chem.1997，40，1768-1770；以及H.Bader等人，美國(guó)專利4,405,781，1983)，如通過用鹵化試劑如SOCl2或POCl3或PCl5進(jìn)行的反應(yīng)制備。這些反應(yīng)可以自身進(jìn)行或用極性非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺進(jìn)行。
(A)R1＝(CH3)N-(B)R1＝1-吡咯烷(C)R1＝MeO-(D)R1＝氧代(E)R1＝C1～C6-烷基＝C4～C7-環(huán)烷基烷基＝C3～C6-環(huán)烷基6-二甲氨基-2-三氟甲基嘌呤(A)與6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤(B)由本領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備，如通過用6-氯-2-三氟甲基嘌呤和適宜的仲胺(例如二甲胺或吡咯烷)在極性質(zhì)子溶劑如甲醇或乙醇中或者在極性非質(zhì)子溶劑如THF、DMF或DMSO中進(jìn)行的親核取代反應(yīng)制備。6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤(C)以類似的方式通過使甲醇鈉和6-氯-2-三氟甲基嘌呤反應(yīng)來合成。重要的是，6-鹵代嘌呤與烷基格氏試劑(例如EtMgBr，THF)進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生一般結(jié)構(gòu)(E)的6-烷基嘌呤。
隨后的烷基化反應(yīng)或N-芳基化反應(yīng)提供通式I和式I’的目標(biāo)嘌呤化合物。在極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二甲氧基乙烷中，在堿(例如K2CO3、Na2CO3、NaH)的存在下，與烷基鹵、環(huán)烷基鹵、環(huán)烷基烷基鹵、雜芳基鹵或芳基烷基鹵反應(yīng)，得到式I和式I’的嘌呤衍生物。使用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如18-冠-6或四丁基氯化銨和升高的反應(yīng)溫度，例如60℃～150℃，可以提高反應(yīng)速率或反應(yīng)收率?；蛘撸贛itsunobu條件下，6-取代嘌呤與烷基醇、環(huán)烷基醇、芳基烷基醇、雜芳基醇或環(huán)烷基烷基醇反應(yīng)，得到式I和式I’的6，9-二取代嘌呤。此外，6-取代嘌呤與芳基硼酸和雜芳基硼酸在堿(例如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉)、銅催化劑(例如Cu(OAc)2)和極性非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、1，4-二噁烷、THF、DMF、CH3CN)的存在下，以以前所述的關(guān)于咪唑和吡唑的N-芳基化的修改的方式(參見P.Y.S.Lam等人，Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生式I和式I’的9-芳基-或9-雜芳基-嘌呤。因此，優(yōu)選使用三乙胺而不是吡啶作為堿，并在CH3CN中加熱至50～60℃而不是在CH2Cl2中在室溫下攪拌，提供該新化合物。或者，使用堿(例如碳酸銫)可以使某些鹵代芳基和雜芳基底物與6-(取代的)-2-三氟甲基嘌呤在極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF或DMSO)中發(fā)生芳基親核取代反應(yīng)，得到目標(biāo)9-芳基或9-雜芳基嘌呤。
在極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二甲氧基乙烷中，在堿(例如K2CO3、Na2CO3、NaHH)的存在下，6-鹵代嘌呤(例如6-氯-2-三氟甲基嘌呤)與烷基鹵、環(huán)烷基鹵、環(huán)烷基烷基鹵、雜芳基鹵或芳基烷基鹵反應(yīng)，得到9-和7-取代6-鹵代嘌呤的混合物。
使用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如18-冠-6或四丁基氯化銨和升高的反應(yīng)溫度，例如60℃～150℃，可以提高反應(yīng)速率或反應(yīng)收率?；蛘?，在Mitsunobu條件下，6-鹵代嘌呤與烷基醇、環(huán)烷基醇、芳基烷基醇、雜芳基醇或環(huán)烷基烷基醇反應(yīng)，得到9-和7-取代6-鹵代嘌呤的混合物。由上述反應(yīng)制備的9-和7-異構(gòu)體由色譜法容易地分離。這種9-取代-6-鹵代嘌呤經(jīng)與烷基格氏試劑(例如EtMgBr，THF)反應(yīng)，得到6-烷基-2-三氟甲基嘌呤，在含水醇溶劑中與KOH反應(yīng)，產(chǎn)生6-氧代-2-三氟甲基嘌呤，與仲胺(例如二甲胺或吡咯烷)反應(yīng)，產(chǎn)生式I和式I’的嘌呤衍生物，或與烷醇鈉(例如NaOMe，甲醇)反應(yīng)，產(chǎn)生6-烷氧基-2-三氟甲基嘌呤衍生物。
(A)R1＝(CH3)N-(B)R1＝1-吡咯烷(C)R1＝MeO-(D)R1＝氧代(E)R1＝C1～C6-烷基＝C4～C7-環(huán)烷基烷基＝C3～C6-環(huán)烷基可以通過本領(lǐng)域常規(guī)方法合成6-取代-9-芳基-和9-雜芳基-嘌呤，例如，如J.L.Kelley等人，J.Med.Chem.，1997，40，3207所述，通過4，6-二氯-5-氨基嘧啶與適宜取代的烷基胺、環(huán)烷基胺、環(huán)烷基烷基胺、芳基烷基胺、雜芳基烷基胺、苯胺或雜芳基胺反應(yīng)，產(chǎn)生4-芳基氨基或4-雜芳基氨基-6-氯嘧啶。通過在酸催化劑(例如乙磺酸)的存在下，用原甲酸三乙酯處理而進(jìn)行環(huán)化，得到6-氯-9-芳基-或9-雜芳基-嘌呤，該化合物可以如上所述在6-位衍生化，得到式I和式I’的嘌呤衍生物。
使用堿(例如碳酸銫或碳酸鉀)可以使某些鹵代芳基和雜芳基底物與6-取代-2-三氟甲基嘌呤在極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF或DMSO)中發(fā)生芳基親核取代反應(yīng)，得到雜芳基嘌呤。例如，在碳酸鉀存在下6-取代-2-三氟甲基嘌呤與4-氯-2-甲硫基嘧啶在DMF中反應(yīng)，得到6-取代-2-三氟甲基-9-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)嘌呤。用適宜的氧化劑如mcpba氧化甲硫基部分，用一當(dāng)量氧化劑得到甲基亞砜衍生物，而用二或更多當(dāng)量得到甲砜，如以上路線中所示。甲砜是適宜的離去基團(tuán)(如鹵素或其它砜那樣)，其與胺(例如甲胺、二甲胺、嗎啉、環(huán)丙胺、苯胺等)進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到其他期望的式I和式I’的嘌呤化合物。
在以下的實(shí)施例中更為完整地描述許多這些合成方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，某些式I的化合物可以以不同的幾何異構(gòu)形式存在。此外，本發(fā)明的某些化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因而能夠以光學(xué)異構(gòu)體形式及其外消旋或非外消旋混合物和非對(duì)映異構(gòu)體及其非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式存在。所有這些化合物，包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體的非外消旋體混合物以及基本上純和純的對(duì)映異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；旧霞兊膶?duì)映異構(gòu)體含有不超過5％w/w的相應(yīng)的相反對(duì)映異構(gòu)體，優(yōu)選不超過2％，最優(yōu)選不超過1％。
可以通過根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行的外消旋混合物拆分，例如通過使用光學(xué)活性酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，或者形成共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)體，從而獲得光學(xué)異構(gòu)體。適宜的酸的實(shí)例為酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸?？梢愿鶕?jù)它們的物理和/或化學(xué)差別，由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過色譜或分級(jí)結(jié)晶而將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離成它們的單獨(dú)非對(duì)映異構(gòu)體。然后從分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽中釋放光學(xué)活性的堿或酸。用于分離光學(xué)異構(gòu)體的不同方法包括使用手性色譜法(例如手性HPLC柱)，所述手性色譜法進(jìn)行或不進(jìn)行常規(guī)衍生化，并最佳選擇以使對(duì)映異構(gòu)體的分離最大化。適宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常規(guī)選擇的Chiracel OD和Chiracel OJ等許多。衍生化或未衍生化的酶分離也是有用的。式I的光學(xué)活性化合物同樣可以通過使用光學(xué)活性原料進(jìn)行手性合成而獲得。
此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，該化合物可以以富含不同同位素的形式被使用，例如富含2H、3H、11C、13C和/或14C。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該化合物是氘化的。這種氘化形式可用美國(guó)專利6,334,997中描述的方法制備。
本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的有用形式，如本發(fā)明的所有化合物的藥學(xué)可接受的鹽和前藥。藥學(xué)可接受的鹽包括通過用作堿的主要化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)形成鹽而獲得的鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的鹽。藥學(xué)可接受的鹽還包括這樣的鹽其中主要化合物作為酸，并與適宜的堿反應(yīng)，形成例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，所要求保護(hù)的化合物的酸加成鹽可以通過該化合物與適宜的無機(jī)或有機(jī)酸經(jīng)由任何的許多已知方法反應(yīng)而制備?；蛘?，通過使本發(fā)明的化合物與適宜的堿經(jīng)由多種已知方法反應(yīng)而制備堿和堿土金屬鹽。
以下是可以通過與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而得到的酸鹽的進(jìn)一步實(shí)例乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一酸鹽。
優(yōu)選形成的鹽為對(duì)于哺乳動(dòng)物給藥而言是藥學(xué)可接受的。但是，該化合物的藥學(xué)不可接受的鹽適宜作為中間體，例如用于分離鹽形式的化合物，然后通過用堿試劑處理而將鹽轉(zhuǎn)化回至游離堿化合物。如果期望，隨后可以將游離堿轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或作為制劑的活性成分給藥。因此，本發(fā)明還包括式I的化合物的藥物組合物，其含有例如一種或多種藥學(xué)可接受的載體。
已有許多描述用于制備適于給予本發(fā)明的化合物的多種制劑的標(biāo)準(zhǔn)參考資料。例如，可能的制劑的實(shí)例包括在以下文獻(xiàn)中theHandbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(當(dāng)前版)；Pharmaceutical Dosage FormsTablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)當(dāng)前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(當(dāng)前版)。
由于本發(fā)明的化合物的高度PDE4抑制，可以將它們給予需要或期望PDE4抑制和/或提高認(rèn)知的任何人?？梢愿鶕?jù)患者的需要進(jìn)行給藥，例如口服、經(jīng)鼻、腸胃外(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸注)、吸入、直腸、陰道、局部、定位、經(jīng)皮和眼給藥。
可以將各種固體口服劑型用于本發(fā)明的化合物的給藥，包括如下固體劑型片劑、凝膠帽(gelcap)、膠囊、囊片、顆粒劑、錠劑和散劑。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與本領(lǐng)域中已知的各種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑(例如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和賦形劑，包括但不限于助懸劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑等一起給予。延時(shí)釋放膠囊、片劑和凝膠在本發(fā)明的化合物的給藥中也是有利的。
還可將各種液體口服劑型用于本發(fā)明的化合物的給藥，包括水溶液和非水溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。這些劑型還可以含有本領(lǐng)域中已知的適宜的惰性稀釋劑，如水，以及本領(lǐng)域中已知的適宜的賦形劑，如防腐劑、潤(rùn)濕劑、甜味劑、調(diào)味劑以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明的化合物的試劑。例如，本發(fā)明的化合物可以以等滲無菌溶液的形式注射。其它制劑也是可能的。
用于本發(fā)明的化合物的直腸給藥的栓劑可以通過將該化合物與適宜的賦形劑如可可油、水楊酸酯和聚乙二醇混合而制備。用于陰道給藥的制劑可以是含有活性成分和本領(lǐng)域中已知的適宜載體的子宮套、棉塞、乳膏、凝膠、糊、泡沫或噴霧劑的形式。
對(duì)于局部給藥，該藥物組合物可以是適于給予皮膚、眼、耳或鼻的乳膏劑、軟膏劑、搽劑、洗劑、乳劑、混懸劑、凝膠劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑和滴劑的形式。局部給藥還可以包括通過裝置如經(jīng)皮藥貼進(jìn)行經(jīng)皮給藥。
還可以制備適于通過吸入給藥的氣霧劑制劑。例如，對(duì)于呼吸道疾病的治療，可以通過吸入粉末(例如微粉化)或霧化溶液或懸浮液形式而給予本發(fā)明的化合物?？梢詫忪F劑制劑置于可加壓的拋射劑中。
該化合物還可以作為單獨(dú)的活性劑或與其它藥學(xué)試劑如用于治療認(rèn)知障礙和/或治療精神病的其它試劑如其它PDE4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakines NMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑和膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)一起給予。在這些組合中，每種活性成分可以根據(jù)它們的常規(guī)劑量范圍或低于其常規(guī)劑量范圍的劑量給予。
本發(fā)明還包括涉及PDE4酶抑制的治療方法。因此，本發(fā)明包括選擇性抑制動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，特別是人的PDE4酶的方法，其中這種抑制具有治療作用，如這種抑制可以緩解涉及神經(jīng)綜合征的病癥，如記憶，特別是長(zhǎng)期記憶損失。這些方法包括將抑制量的本文公開的化合物單獨(dú)或作為制劑的一部分給予需要其的動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，最特別是人。
記憶障礙的癥狀表現(xiàn)為學(xué)習(xí)新信息的能力障礙和/或不能回憶以前學(xué)習(xí)的信息。記憶障礙是癡呆的主要癥狀，還可能是與疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和頭部創(chuàng)傷以及與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降有關(guān)的綜合征。
癡呆是包括記憶損失和獨(dú)立于記憶之外的其它智力障礙的疾病。本發(fā)明包括用于治療患有所有形式的癡呆的記憶障礙的患者的方法。癡呆根據(jù)它們的病因分類，且包括神經(jīng)變性癡呆(例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、皮克病)、血管(例如梗塞、出血、心臟病)、混合的血管和阿爾茨海默病、細(xì)菌性腦膜炎、克-雅病、多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷性(例如硬膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、感染性(例如HIV)、遺傳性(唐氏綜合征)、中毒性(例如重金屬、酒精、某些藥物)、代謝性(例如維生素B12或葉酸缺乏)、CNS缺氧、庫(kù)欣綜合征、精神病(例如抑郁和精神分裂癥)以及腦積水。
本發(fā)明包括用于治療獨(dú)立于癡呆之外的記憶損失，包括輕度認(rèn)知障礙(MCI)和與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降的方法。本發(fā)明包括用于治療由疾病引起的記憶障礙的方法。在另一應(yīng)用中，本發(fā)明包括用于治療由于使用全身麻醉藥、化療、放療、術(shù)后創(chuàng)傷和治療性干預(yù)引起的記憶損失。
該化合物可以用于治療精神病癥，包括精神分裂癥、雙相或噪狂性抑郁、重癥抑郁以及藥物成癮和嗎啡依賴性。這些化合物可以改善失眠。PDE4抑制劑可以用于升高cAMP水平，并防止神經(jīng)元發(fā)生凋亡。還已知PDE4抑制劑為抗炎藥?？沟蛲龊涂寡仔再|(zhì)的組合使這些化合物用于治療由任何疾病或損傷引起的神經(jīng)變性，包括中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)發(fā)生、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化(amylolaterosclerosi，ALS)和多系統(tǒng)性萎縮(MSA)。
因此，根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明包括用于治療患有由于諸如以下疾病引起的記憶障礙的方法阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、變老、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、CNS缺氧、大腦衰老、多發(fā)性腦梗死性癡呆和包括急性神經(jīng)病在內(nèi)的其它神經(jīng)病癥以及HIV和心血管疾病，所述方法包括給予有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物還用于治療患有特征為NMDA功能降低的疾病，如精神分裂癥的患者的方法。該化合物還可以用于治療特征為PDE4水平升高的精神病，例如各種形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重癥抑郁以及與精神病及神經(jīng)病有關(guān)的抑郁。
如所述，本發(fā)明的化合物還表現(xiàn)出抗炎活性。因此，本發(fā)明的化合物用于治療各種變應(yīng)性和炎性疾病，特別是以環(huán)AMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高為特征的病癥。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了治療變應(yīng)性和炎性病癥的方法，其包括給予有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。這些病癥包括哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽腫、銀屑病、炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、心肌和腦的再灌注損傷、慢性腎小球腎炎、內(nèi)毒素性休克、成人呼吸窘迫綜合征、囊性纖維化、動(dòng)脈再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、角化癥、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、pyresis、糖尿病、塵肺病、慢性阻塞性氣道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和變應(yīng)性接觸性濕疹、特應(yīng)性濕疹、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬斑、肛生殖區(qū)瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、濾泡性和大面積膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、酒糟鼻、白塞氏病、過敏性紫癲性腎炎、炎性腸病、白血病、多發(fā)性硬化、胃腸病、自體免疫疾病等。
用于治療哮喘、慢性支氣管炎、銀屑病、變應(yīng)性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制腫瘤壞死因子的PDE4抑制劑在本領(lǐng)域中是已知的。例如，參見WO98/58901、JP11-18957、JP10-072415、WO93/25517、WO94/14742、US5,814,651和US5,935,9778。這些參考資料還描述了用于測(cè)定PDE4抑制活性的測(cè)定法以及用于合成這些化合物的方法。本文引用這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容作為參考。
PDE4抑制劑可以用于預(yù)防或改善骨質(zhì)疏松癥，作為抗生素，用于通過動(dòng)員動(dòng)脈粥樣硬化損傷中的膽固醇而治療心血管疾病，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，用于長(zhǎng)期抑制移植后間充質(zhì)細(xì)胞增殖，用于治療繼發(fā)于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趨化性和減少結(jié)腸癌細(xì)胞的侵入，用于治療B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宮收縮，用于減小肺血管缺血再灌注損傷(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表達(dá)，從而消除HIV-1 DNA核進(jìn)入記憶T細(xì)胞，用于增加葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，用于預(yù)防和治療結(jié)腸炎，并用于抑制肥大細(xì)胞脫顆粒。
本發(fā)明的化合物可以作為單獨(dú)的活性劑或與其它藥學(xué)試劑如用于治療認(rèn)知障礙和/或治療精神病的其它試劑如其它PDE4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakines NMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑和膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利凡斯的明和glanthanamine)一起給予。在這些組合中，每種活性成分可以根據(jù)它們的常規(guī)劑量范圍或低于其常規(guī)劑量范圍的劑量給予。
本發(fā)明的化合物的劑量取決于多種因素，包括待治療的特定綜合征、癥狀的嚴(yán)重程度、給藥途徑、劑量間隔的頻率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、藥代動(dòng)力學(xué)特征和任何有害副作用的存在等。
本發(fā)明的化合物一般以PDE4抑制劑，如上述已知化合物的常規(guī)劑量水平給予哺乳動(dòng)物。例如，該化合物可以以一次或多次劑量給予，例如口服劑量水平為0.01～100mg/kg/天，優(yōu)選0.1～70mg/kg/天，特別是0.5～10mg/kg/天。例如，單元?jiǎng)┬涂梢院?.1～50mg活性化合物。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，可以以一次或多次劑量給予該化合物，且劑量水平例如為0.001～50mg/kg/天，優(yōu)選0.001～10mg/kg天，特別是0.01～1mg/kg/天。例如，單元?jiǎng)┬涂梢院?.1～10mg活性化合物。
在實(shí)施本發(fā)明的方法的過程中，當(dāng)然可以理解所提到的特定緩沖劑、介質(zhì)、試劑、細(xì)胞、培養(yǎng)條件等不意為限制性的，而應(yīng)理解為包括所有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為在所討論的特定內(nèi)容中有用或有價(jià)值的相關(guān)物質(zhì)。例如，通?？梢杂靡环N緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基代替另一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基，而仍然實(shí)現(xiàn)類似的(例如果不是相同的話)效果。本領(lǐng)域技術(shù)人中員已充分了解了這些系統(tǒng)和方法，因而能夠在不進(jìn)行過度實(shí)驗(yàn)的情況下作出這種替代，從而在使用本文所公開的方法和步驟中最佳地服務(wù)于它們的目的。
現(xiàn)在將通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。在實(shí)施這些實(shí)施例的內(nèi)容時(shí)，應(yīng)該清楚地認(rèn)識(shí)到它們毫無疑義提示本領(lǐng)域技術(shù)人員關(guān)于根據(jù)本發(fā)明所公開的方法的其它和不同的實(shí)施方案。
在前述和以下的實(shí)施例中，所有的溫度未校對(duì)地以攝氏度為單位給出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量計(jì)。
以上和以下引用的所有申請(qǐng)、專利和出版物的全部?jī)?nèi)容均引入本文作為參考。
實(shí)施例實(shí)施例1 6-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤在20℃和氮?dú)夥障?，?-氯-2-三氟甲基嘌呤222mg(1.0mmol)、[1，3-雙(二苯膦基)丙烷]二氯鎳(II)(0.04mmol)和THF 15ml的混合物中加入1-丙基溴化鎂(3.0mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌12小時(shí)，接著冷卻至20℃，加入0.2ml水結(jié)束反應(yīng)。用20ml乙酸乙酯稀釋混合物，并在硅藻土(celite)上過濾。真空蒸發(fā)和色譜法(甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝2∶50∶50)給出標(biāo)題化合物，收率為30％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.27(t，J＝8.37Hz，1H)，3.29(t，J＝7.5Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.02(t，7.5Hz，2H)。
通過同樣的方法制備以下化合物6-甲基-2-三氟甲基嘌呤6-乙基-2-三氟甲基嘌呤6-異丙基-2-三氟甲基嘌呤6-n-丁基-2-三氟甲基嘌呤實(shí)施例2 6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-甲硫基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤將6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤(973mg，4.0mmol)、2-甲硫基-4-氯嘧啶(866mg，4.8mmol)、DMF(20ml)和碳酸鉀(1.23g，9mmol)加熱至95℃。14小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑。用50ml乙酸乙酯處理殘余物，并用5％碳酸氫鈉水溶液(50ml×1)洗滌。濃縮有機(jī)層。柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)給出1.04g標(biāo)題化合物(收率69％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.70(d，J＝7.4Hz，1H)，8.44(d，J＝7.4Hz)，6.12(b，1H)，3.15(b，1H)，2.62(s，3H)，0.95(m，2H)，0.68(m，2H)。
通過同樣的方法制備6-(1-吡咯烷基)-9-[4-(2-甲硫基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤。
實(shí)施例3 6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-甲基亞硫?；奏せ?]-2-三氟甲基嘌呤和6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-甲磺?；奏せ?]-2-三氟甲基嘌呤將6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-甲硫基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤(183mg，0.5mmol)、間氯過苯甲酸(173mg，1.0mmol)、二氯甲烷(10ml)的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。用50ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并在硅藻土上過濾。用5％碳酸氫鈉水溶液(50ml×3)洗滌濾液。濃縮有機(jī)層并進(jìn)行色譜分離(甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝3∶50∶50)，給出相應(yīng)的亞砜(96mg，50％)和砜(92mg，46％)。砜的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.9.06(s，3H)，6.25(b，1H)，3.42(s，3H)，3.10(b，1H)，0.97(m，2H)，0.69(m，2H)。亞砜的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，9.02(d，J＝7.2Hz，1H)，8.89(d，J＝7.2Hz)，6.32(b，1H)，3.13(b，1H)，3.01(s，3H)，0.95(m，2H)，0.69(m，2H)。
以與實(shí)施例3中所述類似的方式制備以下化合物。
a.6-乙基-9-(3-甲磺?；交?-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(371.3(M+H)+)]b.6-乙基-9-(3-甲基亞硫酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(355.3(M+H)+)]實(shí)施例4 6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-二甲氨基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤用1mmol二甲胺將在10ml二氯甲烷中的6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-甲磺?；奏せ?]-2-三氟甲基嘌呤(38mg，0.1mmol)在室溫下處理12小時(shí)。濃縮所得溶液，并進(jìn)行色譜分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，給出43mg(定量收率)標(biāo)題化合物。
以與實(shí)施例4中所述類似的方式制備以下化合物。
6-N，N-二甲基氨基-9-[2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-三氟甲基嘌呤9-[2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤實(shí)施例5 6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤用1.35g(25mmol)甲醇鈉將在25ml甲醇中的6-氯-2-三氟甲基嘌呤(1.10g，5.0mmol)在80℃下處理60小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃后，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。分離并濃縮有機(jī)層。色譜法給出535mg(49％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6 6-氧代-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤用1ml氫氧化鉀(2M，在90％甲醇/水中)將6-氯-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤(20mg，0.07mmol)在70℃下處理4小時(shí)。將所得溶液冷卻至20℃，并用3％HCl中和。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取后，合并有機(jī)層，濃縮并進(jìn)行色譜分離，給出19mg(定量收率)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7 6-(1-丁基)-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤將6-(1-丁基)-2-三氟甲基嘌呤(35mg，0.14mmol)、溴環(huán)戊烷(89mg，0.60mmol)、碳酸鉀(83mg，0.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物加熱至100℃。8小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至40℃并真空濃縮。用15ml乙酸乙酯處理殘余物，并用5％碳酸氫鈉(2×15ml)洗滌。濃縮有機(jī)層并進(jìn)行色譜純化(在己烷中的20％乙酸乙酯)，給出6-(1-丁基)-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤(26.6mg，收率60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，5.04(m，1H)，3.24(t，J＝7.8Hz，2H)，2.34(m，2H)，1.99(m，4H)，1.85(m，4H)，1.44(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。[ESMS m/z(313.4(M+H)+)以與實(shí)施例7中所述類似的方式制備以下化合物a.9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(257.3(M+H)+)b.9-環(huán)戊基-6-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(299.4(M+H)+)c.9-(2，3-二氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(343.0(M+H)+)d.6-乙基-9-(3-甲基芐基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(321.0(M+H)+)
e.6-乙基-9-(3-甲氧基芐基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(337.0(M+H)+)f.9-(2，4-二氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(343.0(M+H)+)g.9-環(huán)戊基-6-(N，N-二甲基氨基)-2-三氟甲基嘌呤h.6-(N，N-二甲基氨基)-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤i.6-氯-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤j.6-氯-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤k.9-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤l.9-環(huán)戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤m.9-(2-氟芐基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤n.9-環(huán)戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤o.9-(2-氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤p.9-環(huán)戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤q.9-環(huán)戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤r.9-(2-氟芐基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤實(shí)施例8 9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤將6-乙基-2-三氟甲基嘌呤(86mg，0.40mmol)、3-氰基苯基硼酸(103mg，0.70mmol)、醋酸銅(II)(72mg，0.4mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、無水乙腈(5ml)和分子篩(～10小球)的混合物在50～55℃下攪拌18小時(shí)。加入乙酸乙酯(20ml)并過濾除去固體。用20ml 5％碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液，真空濃縮，并用SiO2進(jìn)行色譜純化(乙酸乙酯/己烷1∶3)，給出24mg 9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤(收率19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.11(m，2H)，7.82(m，2H)，3.35(q，J＝7.5Hz，2H)，1.50(t，J＝7.5Hz，3H)。[ESMS m/z(318.4(M+H)+)]以與實(shí)施例8所述類似的方式制備以下化合物
a.9-(2，3-二氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(361.3(M+H)+)]b.9-(4-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(327.4(M+H)+)]c.6-乙基-9-(2-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(311.4(M+H)+)]d.6-乙基-9-(3-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(311.4(M+H)+)]e.9-(4-芐氧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(399.5(M+H)+)]f.6-乙基-9-(3-甲硫基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(339.5(M+H)+)]g.6-乙基-9-(3-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(307.4(M+H)+)]h.6-乙基-9-(4-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(307.1(M+H)+)]i.6-乙基-9-(4-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(311.1(M+H)+)]j.9-(2-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(327.0(M+H)+)]k.6-乙基-9-(4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(294.1(M+H)+)]l.6-乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(323.1(M+H)+)]m.9-(3-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(327.1(M+H)+)]n.9-(3-氯-4-吡啶基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤o.6-乙基-9-(2-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤p.6-乙基-9-(3-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤q.6-乙基-9-(3-甲氧基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤r.6-乙基-9-(3-乙磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(384.9(M+H)+)]s.6-乙基-9-(3-三氟甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(376.9(M+H)+)]t.6-乙基-9-(3-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
u.6-乙基-9-(4-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤v.6-乙基-9-苯基-2-三氟甲基嘌呤w.6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤x.6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤實(shí)施例9 6-乙基-9-(4-羥基苯基)-2-三氟甲基嘌呤將6-乙基-9-(4-芐氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤(0.1mmol)、活性碳載鈀(0.001mmol)、甲醇(50ml)和醋酸(3ml)的混合物在30psi氫氣下振搖。5小時(shí)后，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并真空濃縮濾液。將所得殘余物溶解在30ml乙酸乙酯中，并用5％碳酸氫鈉水溶液(1×30ml)洗滌。濃縮和色譜法(在二氯甲烷中的5％甲醇)給出6-乙基-9-(4-羥基苯基)-2-三氟甲基嘌呤(21mg，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，2H)，3.29(q，J＝7.5Hz，2H)，3.11(s，1H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)。[ESMSm/z(309.4(M+H)+)]。
以類似的方式，使用9-(4-芐氧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤或9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤作為原料制備以下化合物a.9-(3-氨甲基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(322.4(M+H)+)]實(shí)施例10 9-(3-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤用KOH(800mg，14.3mmol)處理在10ml甲醇/THF/H2O(1/2/1)中的6-乙基-9-(4-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤(500mg，1.43mmol)，并在室溫下攪拌14小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，通過加入在二氯甲烷中的30％TFA將殘余物酸化至pH4，并用在二氯甲烷中的10％甲醇萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物(硫酸鈉)，真空濃縮，用甲醇結(jié)晶，得到9-(3-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤(110mg，收率22％)。
以與實(shí)施例10中所述的方式制備以下化合物a.9-(4-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤實(shí)施例11 6-乙基-9-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤將6-乙基-9-(3-羧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤(450mg，1.24mmol)、甲基磺酰胺(238mg，2.48mmol)、N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳二亞胺(238mg，1.24mmol)、4-二甲氨基吡啶(151mg，1.24mmol)和N，N’-二甲基甲酰胺(3ml)在50～60℃下攪拌12小時(shí)。真空濃縮溶劑，并將殘余物溶解在30ml乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉(1×30ml)、鹽水(1×30ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。使用10％至20％甲醇/DCM的梯度洗脫對(duì)殘余進(jìn)行色譜純化，給出305mg(56％收率)6-乙基-9-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.43(b，1H)，8.59(s，1H)，8.30(s，1H)，8.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(t，J＝7.5Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.52(t，J＝7.5Hz，3H)。[ESMS m/z(414.1(M+H)+)]。
實(shí)施例12 6-(N，N-二甲基氨基)-2-三氟甲基嘌呤將6-氯-2-三氟甲基嘌呤(45mg，0.20mmol)、二甲胺(0.2ml于四氫呋喃中的2.0M溶液)、三乙胺(60mg，0.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在85℃下攪拌12小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物溶解在25ml乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉水溶液(25ml)和水(25ml)洗滌。濃縮有機(jī)層并真空干燥，給出6-二甲氨基-2-三氟甲基嘌呤(51mg)，該化合物原樣用于下一步反應(yīng)。
以與實(shí)施例12中所述的方式制備以下化合物6-吡啶-1-基-2-三氟甲基嘌呤相關(guān)化合物的其它合成實(shí)施例參見[Attorney Docket No.Memory-31]和美國(guó)專利申請(qǐng)10/067,996，本文引用該文獻(xiàn)作為參考。
實(shí)施例13 4型磷酸二酯酶抑制活性的體外測(cè)定從表達(dá)重組酶的桿狀病毒感染的Sf9細(xì)胞獲得人PDE4。將編碼hPDE-4D6的cDNA亞克隆至桿狀病毒載體。用該桿狀病毒感染昆蟲細(xì)胞(Sf9)，并培養(yǎng)細(xì)胞直至表達(dá)出蛋白。將桿狀病毒感染的細(xì)胞溶解，并將溶解產(chǎn)物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE離子交換色譜部分純化酶?？梢允褂镁幋a其它PDE-4酶的cDNA重復(fù)此過程。
測(cè)定法4型磷酸二酯酶將環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)轉(zhuǎn)化為5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶將5’-AMP轉(zhuǎn)化為腺苷。因此，PDE4和核苷酸酶的組合活性將cAMP轉(zhuǎn)化為腺苷。通過中性氧化鋁柱容易地分離cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制劑阻斷此測(cè)定法中cAMP至腺苷的轉(zhuǎn)化，因而PDE4抑制劑導(dǎo)致腺苷減少。
將表達(dá)hPDE-4D6的細(xì)胞溶解產(chǎn)物(40μl)與50μl測(cè)定混合物和10μl抑制劑合并，并在室溫下溫育12分鐘。測(cè)定組分的最終濃度為0.4μg酶，10mM Tris-HCl(pH7.5)，10mM MgCl2，3μM cAMP，0.002U5’-核苷酸酶，和3×104cpm[3H]cAMP。通過加入100μl煮沸的5mNHCl終止反應(yīng)。將75μl反應(yīng)混合物的等分試樣從各孔轉(zhuǎn)移到氧化鋁柱(Multiplate；Millipore)上。通過在2000 rpm下旋轉(zhuǎn)2分鐘而將標(biāo)記的腺苷洗脫到OptiPlate中；將150μl/孔的閃爍液體加入該OptiPlate中。將平板密閉，振蕩約30分鐘，并使用Wallac Triflux測(cè)定[3H]腺苷的cpm。
將所有的測(cè)試化合物溶于100％DMSO中，并稀釋至測(cè)定，從而使DMSO的最終濃度為0.1％。此濃度的DMSO不影響酶活性。
腺苷濃度的降低代表PDE活性的抑制。通過篩選6～12個(gè)范圍為0.1nM至10000nM的化合物濃度而測(cè)定pIC50值，然后繪制藥物濃度對(duì)3H-腺苷濃度的圖。使用非線性回歸軟件(Assay Explorer)估算pIC50值。
實(shí)施例14 大鼠的被動(dòng)回避，關(guān)于學(xué)習(xí)和記憶的體內(nèi)測(cè)試如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)進(jìn)行測(cè)試。儀器(Model E10-16SC，Coulbourn Instruments，Allentown，PA)由雙隔區(qū)室組成，其中照亮隔區(qū)通過閘門與黑暗隔區(qū)連接。黑暗隔區(qū)的門由不銹鋼桿組成，通過該桿提供來自恒定電流來源的足電擊。所有的實(shí)驗(yàn)組在開始實(shí)驗(yàn)前的一天首先適應(yīng)該儀器。在訓(xùn)練期間，在提升門1分鐘前，將大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250～350g)放置在與關(guān)閉的閘門相向面對(duì)的照亮隔區(qū)內(nèi)。記錄進(jìn)入黑暗隔區(qū)的等待時(shí)間。在大鼠進(jìn)入黑暗隔區(qū)以后，關(guān)閉門并施用3秒鐘0.5mA電擊。24小時(shí)后，給予大鼠0.1mg/kg MK-801或鹽水，30分鐘，后注射鹽水或測(cè)試化合物(劑量為0.1～2.5mg/kg，i.p.)，30分鐘后開始滯留測(cè)試。再次將大鼠放置在閘門開放的照亮隔區(qū)中。記錄進(jìn)入黑暗隔區(qū)的等待時(shí)間至多180秒，此時(shí)終止試驗(yàn)。
通過方差分析(ANOVA)來分析所有數(shù)據(jù)，使用Kewman-Keuls檢驗(yàn)進(jìn)行個(gè)體比較。裸鼠平均需要少于30秒穿過照亮隔區(qū)進(jìn)入黑暗隔區(qū)。但是，在電擊接觸24小時(shí)后，大部分用賦形劑預(yù)處理的大鼠不再進(jìn)入黑暗隔區(qū)；平均等待時(shí)間增至175秒(＜0.001)。與賦形劑相比，用MK-801(0.1mg/kg)預(yù)處理顯著縮短該等待時(shí)間(P＜0.001)。實(shí)際的測(cè)試化合物以劑量依賴性模式使MK-801的這種遺忘作用發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的逆轉(zhuǎn)。
實(shí)施例15 大鼠的放射臂迷宮任務(wù)，關(guān)于學(xué)習(xí)和記憶的體內(nèi)試驗(yàn)如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)進(jìn)行測(cè)試。在最初籠養(yǎng)5天后，將大鼠(重250～350g的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射狀迷宮中(每臂高60×10×12cm；將迷宮升至地上方70cm)以馴化兩天。然后將大鼠單獨(dú)在迷宮中心放置5分鐘，并將食物團(tuán)放置在接近食物池的地方，隨后在第二天放置在臂末端的池；每天進(jìn)行兩次操作。然后，將隨機(jī)選擇的四個(gè)臂各裝一食物團(tuán)誘餌。將大鼠限制在中心平臺(tái)(直徑26cm)上，持續(xù)15秒，然后使其自由移動(dòng)通過迷宮，直至它收集所有食物團(tuán)或者經(jīng)過10分鐘，哪個(gè)首先發(fā)生則采用哪個(gè)。記錄四個(gè)參數(shù)1)工作記憶錯(cuò)誤，即進(jìn)入在相同的試驗(yàn)期間已被訪問過的誘餌臂；2)參照記憶錯(cuò)誤，即進(jìn)入不放誘餌的臂；3)總臂進(jìn)入；和4)試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間(秒)，即收集迷宮中所有食物團(tuán)所花費(fèi)的時(shí)間。如果在5次連續(xù)試驗(yàn)中，工作記憶錯(cuò)誤均為零，而平均參照記憶錯(cuò)誤小于1，則大鼠開始藥物測(cè)試。注射MK-801或鹽水，15分鐘后注射賦形劑或測(cè)試藥物，45分鐘后開始測(cè)試。在光照室內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，該室含有幾種附加的迷宮可視提示。
通過方差分析(ANOVA)來分析所有的數(shù)據(jù)，使用Kewman-Keuls檢驗(yàn)進(jìn)行個(gè)體比較。與對(duì)照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作和參照記憶錯(cuò)誤的頻率(p＜0.01)。實(shí)際的測(cè)試化合物的給藥以劑量依賴性模式使MK-801對(duì)工作記憶的這種遺忘作用發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的逆轉(zhuǎn)。
可以通過用本發(fā)明的一般或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件代替前述實(shí)施例中所用的反應(yīng)物和/或工作條件來重復(fù)前面的實(shí)施例并取得類似的成功。
雖然例示了本發(fā)明特定化合物和生產(chǎn)，但是顯然可以在不背離本發(fā)明的構(gòu)思或范圍的情況下改變和修改本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽 其中，R1為鹵素，二甲氨基，具有1～6個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基或它們的組合，且其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-O-、-S-或-NCH3-代替，和/或一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-基團(tuán)可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有4～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，甲氧基，或者吡咯烷基；R2為具有1～12個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任選一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～12個(gè)碳原子的烷基醚，具有3～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、鹵素或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，具有7～16個(gè)碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基、芐氧基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～ 4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～ 4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，雜芳基烷基，其中雜芳基部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜芳基部分未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺?；徇⑦哙夯?NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜環(huán)未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合，雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜環(huán)部分為非芳香性的且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～ 4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合，或者碳環(huán)，其為具有5～14個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～ 4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基、-NR3R4、-CO-NH-SO2-R5、-SO2-NH-CO-R5或它們的組合；R3為具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～16個(gè)，優(yōu)選4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷氧基或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～ 4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～ 4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基或它們的組合，C1～4-烷基磺酰基，或C1～4-烷基-CO-O-C1～4-亞烷基；R4為H或具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為直鏈或支鏈，未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合；R5為具有1～12個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任選一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～16個(gè)，優(yōu)選4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷氧基或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基、-NR3R4或它們的組合，具有7～16個(gè)碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基、芐氧基、-NR3R4或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜環(huán)未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合，雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜環(huán)部分是非芳香性的且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～ 4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～ 4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～ 4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基或它們的組合；雜芳基烷基，其中雜芳基部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜芳基部分未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；徇?、哌嗪基、-NR3R4或它們的組合，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或被二烷基氨基(例如二甲氨基)取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或芳基烷基(例如氟取代的芐基)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2不為4-甲氧基-3-環(huán)戊氧基-芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自9-環(huán)戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤，6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-甲磺?；?嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-苯基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲磺?；交?-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基亞硫?；交?-2-三氟甲基嘌呤，6-(1-丁基)-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2，3-二氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基芐基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧基芐基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2，4-二氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2，3-二氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-芐氧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲硫基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氯-4-吡啶基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-乙磺?；交?-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-三氟甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(4-羥基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-氨甲基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(3-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，和它們的藥學(xué)可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為被-CO-NH-SO2-R5取代的芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為被-CO-NH-SO2-R5取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5為烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R5為烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為被-SO2-NH-CO-R5取代的芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為被-SO2-NH-CO-R5取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R5為烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R5為烷基。
12.式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 其中，R1為鹵素，二甲氨基，具有1～6個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基或它們的組合，且其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-O-、-S-或-NCH3-代替，和/或一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-基團(tuán)可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有4～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，甲氧基，或者吡咯烷基；R2為具有1～12個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氰基或它們的組合，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任選一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-基團(tuán)在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～12個(gè)碳原子的烷基醚，具有3～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、鹵素或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；1～4-烷基磺?；?、苯氧基、芐氧基、-NR3R4或它們的組合，具有7～16個(gè)碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～ 4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～ 4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；?、嗎啉基、哌嗪基、-NR3R4或它們的組合，雜芳基烷基，其中雜芳基部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜芳基部分未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基，異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺酰基或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜環(huán)未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合，雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分具有5～10個(gè)環(huán)原子，且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，而烷基部分具有1～3個(gè)碳原子，雜環(huán)部分是非芳香性的且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它們的組合，或碳環(huán)，其為具有5～14個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～ 4烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫?；?、C1～4-烷基磺?；?、苯氧基或它們的組合；R3為具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羥烷基、C1～4-羥基烷氧基、羧基、氰基、異羥肟酸、酰胺、C2～4-?；?、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基、芐氧基或它們的組合，具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，該雜芳基未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～ 4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～ 4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺酰基、嗎啉基、哌嗪基或它們的組合，C1～4-烷基磺?；駽1～4-烷基-CO-O-C1～4-亞烷基；且R4為H或具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為直鏈或支鏈的；附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)烷基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)烷基或芳基烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2不為4-甲氧基-3-環(huán)戊氧基-芐基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述化合物選自9-環(huán)戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-(2-氟芐基)-2-三氟甲基嘌呤，6-氯-9-環(huán)戊基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-甲磺?；?嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-(2-氟芐基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，9-苯基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，9-環(huán)戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，和它們的藥學(xué)可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為具有上達(dá)5個(gè)碳原子的烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為具有1～4個(gè)碳原子的烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為具有1～3個(gè)碳原子的烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基或1-乙基丙基。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、叔丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基或二甲基丁基。
20.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2為具有3～8個(gè)碳原子的烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2為具有3～6個(gè)碳原子的烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中雜芳基為具有1或2個(gè)含有1～3個(gè)選自N、O和S的雜環(huán)原子的環(huán)的芳香性雜環(huán)基團(tuán)，其未被取代或在一個(gè)或多個(gè)位置上被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合。
23.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中雜芳基為選自以下基團(tuán)的芳香性雜環(huán)基團(tuán)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，其在每種情況下未被取代或在一個(gè)或多個(gè)位置上被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中雜芳基為選自以下基團(tuán)的芳香性雜環(huán)基團(tuán)2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，其在每種情況下未被取代或在一個(gè)或多個(gè)位置上被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中雜芳基烷基為吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或異喹啉基甲基，其中雜芳基部分未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、芳基、C1～4-烷基、鹵代C1～4-烷基、羥基、C1～4-烷氧基、鹵代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、異羥肟酸、酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亞硫酰基、C1～4-烷基磺?；蛩鼈兊慕M合。
26.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中雜芳基烷基為吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或異喹啉基甲基。
27.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中雜環(huán)為含有至少一個(gè)選自N、S和O的雜環(huán)原子的非芳香性環(huán)狀基團(tuán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中雜環(huán)為3-四氫呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基或二氫吲哚基。
29.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中雜環(huán)-烷基為哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基。
30.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中碳環(huán)為含有6～10個(gè)碳原子的非芳香性單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
31.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中碳環(huán)為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、四氫萘次甲基或茚滿-2-基。
32.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為Cl、二甲氨基、甲氧基、吡咯烷基或烷基如甲基、乙基或異丙基。
33.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2為環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基。
34.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2為環(huán)戊基、苯基、芐基或嘧啶基。
35.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2為環(huán)戊基、未被取代或被取代的苯基、未被取代或被取代的芐基或者未被取代或被取代的嘧啶基。
36.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2為環(huán)戊基、未被取代或被烷氧基取代的苯基、未被取代或被F取代的芐基、未被取代或被烷基磺?；蚨榛被〈泥奏せ?。
37.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)烷基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)烷基或芳基烷基。
38.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基，
39.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、苯基、芐基或嘧啶基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或者被取代或未被取代的芐基。
40.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、苯基、芐基或嘧啶基，其在每種情況下未被取代或被取代，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基。
41.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被烷氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被F取代的芐基或者未被取代或被烷基磺?；蚨榛被〈泥奏せ?，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或者未被取代或被氟取代的芐基。
42.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被烷氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被F取代的芐基或者未被取代或被烷基磺?；蚨榛被〈泥奏せ?，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被氟取代的芐基。
43.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被甲氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被F取代的芐基或者未被取代或被甲磺?；蚨装被〈泥奏せ?，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或者未被取代或被氟取代的芐基。
44.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為Cl、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且R2為環(huán)戊基、未被取代或被甲氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被F取代的芐基或未被取代或被甲磺酰基或二甲氨基取代的嘧啶基，附帶條件是(a)當(dāng)R1為甲氧基時(shí)，R2為環(huán)戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和(b)當(dāng)R1為吡咯烷基時(shí)，R2為環(huán)戊基或氟取代的芐基。
45.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基或環(huán)丙基甲基。
46.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基或環(huán)丙基甲基，而R2為在每種情況下未被取代或被取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
47.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，其中權(quán)利要求1的化合物以0.1～50mg的單元?jiǎng)┬吞峁?br> 49.在患者中實(shí)現(xiàn)PDE4酶抑制、提高認(rèn)知和/或治療精神病的方法，其包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述化合物的給藥量為0.01～100mg/kg體重/天。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述患者為人。
52.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中該患者患有認(rèn)知障礙或下降。
53.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述患者患有記憶障礙。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述患者患有由阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病、頭部創(chuàng)傷或與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降引起的記憶障礙。
55.根據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述患者患有由癡呆引起的記憶障礙。
56.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述患者患有精神病。
57.權(quán)利要求56的方法，其中該精神病為精神分裂癥、雙相或噪狂性抑郁、重癥抑郁、藥物成癮或嗎啡依賴性。
58.用于治療患有涉及cAMP水平降低的疾病的患者的方法，其包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
59.權(quán)利要求49的化合物，其中治療該患者以實(shí)現(xiàn)PDE4酶抑制。
60.治療患有變應(yīng)性或炎性疾病的患者的方法，其包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
61.權(quán)利要求60的方法，其中該患者患有慢性阻塞性肺病。
62.治療患有由疾病或損傷引起的神經(jīng)變性的患者的方法，其包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
63.權(quán)利要求62的方法，其中該疾病或損傷為中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)發(fā)生、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或多系統(tǒng)性萎縮(MSA)。
64.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述患者患有記憶障礙阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、變老、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、CNS缺氧、大腦衰老、多發(fā)性腦梗死性癡呆、急性神經(jīng)病、HIV或心血管疾病。
65.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求12的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
66.權(quán)利要求65的組合物，其中權(quán)利要求12的化合物以0.1～50mg的單元?jiǎng)┬吞峁?br> 67.在患者中實(shí)現(xiàn)PDE4酶抑制、提高認(rèn)知和/或治療精神病的方法，其包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求12的化合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物的給藥量為0.01～100mg/kg體重/天。
69.根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述患者為人。
70.根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中該患者患有認(rèn)知障礙或下降。
71.根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述患者患有記憶障礙。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中所述患者患有由阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病、頭部創(chuàng)傷或與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降引起的記憶障礙。
73.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中所述患者患有由癡呆引起的記憶障礙。
74.根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述患者患有精神病。
75.權(quán)利要求74的方法，其中該精神病為精神分裂癥、雙相或噪狂性抑郁、重癥抑郁、藥物成癮或嗎啡依賴性。
76.用于治療患有涉及cAMP水平降低的疾病的患者的方法，其包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求12的化合物。
77.權(quán)利要求67的化合物，其中治療該患者以實(shí)現(xiàn)PDE4酶抑制。
78.治療患有變應(yīng)性或炎性疾病的患者的方法，其包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求12的化合物。
79.權(quán)利要求78的方法，其中該患者患有慢性阻塞性肺病。
80.治療患有由疾病或損傷引起的神經(jīng)變性的患者的方法，其包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求12的化合物。
81.權(quán)利要求80的方法，其中該疾病或損傷為中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)發(fā)生、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或多系統(tǒng)性萎縮(MSA)。
82.根據(jù)權(quán)利要求81的方法，其中所述患者記憶障礙阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、變老、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、CNS缺氧、大腦衰老、多發(fā)性腦梗死性癡呆、急性神經(jīng)病、HIV或心血管疾病。
全文摘要
通過式(I)的新化合物實(shí)現(xiàn)PDE4抑制，其中R
文檔編號(hào)A61P17/04GK1688578SQ03823905
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月8日
發(fā)明者艾倫·T.·霍珀, 劉瑞平 申請(qǐng)人:記憶藥物公司