專利名稱：具有一個(gè)內(nèi)核和至少兩個(gè)包衣層的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于給藥至人類和其它哺乳動(dòng)物的組合物。其中當(dāng)組合物包括易受水分影響或換句話講可被環(huán)境因素?fù)p害的組分時(shí)，該組合物尤其有用。組合物包括一個(gè)內(nèi)核和至少兩個(gè)圍繞層，其中圍繞層保護(hù)內(nèi)核，使其避免水分或其它此類因素。
背景技術(shù)：
對那些在穩(wěn)定產(chǎn)物中配制這樣的組分存在的挑戰(zhàn)，易受水分影響或換句話講可被環(huán)境因素?fù)p害的生物活性組分的輸送已成為長期的問題。實(shí)際上，已提出多種機(jī)理，例如吸濕物質(zhì)的膠囊包封或包含試劑如干燥劑。然而，對于使用，這些機(jī)理本身并不總是適用的或有效的。
更進(jìn)一步地講，許多組分對于輸送至哺乳動(dòng)物體系的具體位置(例如空腸、回腸或腸道內(nèi)的其它位置)是可取的。為了有目標(biāo)的腸內(nèi)輸送及防止在酸性環(huán)境(例如胃)內(nèi)的降解，這些組分經(jīng)常被涂敷腸衣。然而，這種腸衣在防止水分影響或接觸易感組分方面可能不是有效的。
例如，最近已有報(bào)導(dǎo)從健康的胃腸道分離出的某些益生菌組分用于治療炎性情況例如炎性腸疾病或過敏性腸綜合癥。實(shí)際上，這些組分成功輸送至胃腸道的發(fā)炎部分(例如腸)可能是治療此類情況的一個(gè)重要的進(jìn)步。然而，由于這些益生菌組分必須通過胃腸道的非本體位置(例如胃的酸性環(huán)境)，在該位置益生菌組分很快降解，所以這些組分的口服已證明具有挑戰(zhàn)性。而且，或許主要由于這些組分易受水分影響，它們的架藏穩(wěn)定性可能對產(chǎn)物制造商不適用或不實(shí)際。
因此，長期需要用于保持易感益生菌組分和其它組分(例如維生素和某些其它敏感的生物活性劑)完整性的組合物。另人驚奇的是，本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)適于一個(gè)或多個(gè)這種易感組分的有效輸送的組合物。本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)包括圍繞著核(該核包含所述組分)的至少兩層的組合物提供令人驚奇的最佳穩(wěn)定性，其中所述層分別為腸衣層和疏水層。這種組合物適用于易感組分例如益生菌，甚至其中延長的儲(chǔ)藏期限對商業(yè)輸送是必需的。本文下面描述了本發(fā)明的這些和其它有益效果。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及包括一個(gè)內(nèi)核和至少兩個(gè)圍繞層的組合物。該組合物適于在人類和其它哺乳動(dòng)物體內(nèi)使用，尤其是其中內(nèi)核的組分易受水分影響時(shí)。具體地講，本發(fā)明涉及包含下列物質(zhì)的組合物(a)包括一個(gè)或多個(gè)組分的內(nèi)核；(b)圍繞內(nèi)核的內(nèi)層，其中內(nèi)層選自在pH為約3或更低時(shí)不溶解的連續(xù)包衣、具有包衣重量為約3mg/cm2至約25mg/cm2的連續(xù)包衣，以及它們的混合物；和(c)圍繞內(nèi)層的外層，其中外層是疏水的。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，內(nèi)核包含細(xì)菌?？捎糜诒疚牡膬?yōu)選細(xì)菌包括那些選自乳桿菌、雙歧桿菌以及它們的混合物的細(xì)菌，和其它易受水分影響或換句話講可被環(huán)境因素?fù)p害的細(xì)菌。
發(fā)明詳述遍及本公開內(nèi)容中列舉了包括，例如出版物和專利的各種文獻(xiàn)。所有這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考。任何所給文獻(xiàn)的引用都不可解釋為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
除非另外指明，所有百分比和比率均按重量計(jì)算。除非另外指明，所有百分比和比率均基于總組合物計(jì)算。
本文引用的是包括本發(fā)明所用各種成分的組分的商品名。本文發(fā)明者不局限于使用某一商品名稱的材料。在本文的描述中與以商品名引用的那些材料等價(jià)的材料(例如以不同的名稱或參考號(hào)從不同來源得到的那些)可以被取代和利用。
在本發(fā)明的說明書中，公開了多種實(shí)施方案或個(gè)別特征。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，這些實(shí)施方案和特征的所有組合都是可能的，并可導(dǎo)致本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施。
本文的組合物可包括、基本上由或由本文所描述的任何特征或?qū)嵤┓桨附M成。
雖然舉例說明和描述了本發(fā)明的多種實(shí)施方案和個(gè)別特征，但在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對其進(jìn)行各種其它變化和修改。還明顯的是，前述公開內(nèi)容中提出的實(shí)施方案和特征的所有組合是可能的，并可導(dǎo)致本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施。
本發(fā)明的組合物本發(fā)明涉及用于給藥至人類和其它哺乳動(dòng)物的組合物。其中當(dāng)組合物的內(nèi)核包括易受水分影響或換句話講可被環(huán)境因素?fù)p害的組分時(shí)，該組合物尤其有用。該組合物包括內(nèi)核和至少兩個(gè)圍繞層，其中圍繞層保護(hù)內(nèi)核避免水分或其它此類因素。
本組合物包括(a)包括一個(gè)或多個(gè)組分的內(nèi)核；(b)與內(nèi)核毗鄰的內(nèi)層，其中內(nèi)層選自在pH為約3或更低時(shí)不溶解的連續(xù)包衣、具有包衣重量為約3mg/cm2至約25mg/cm2的連續(xù)包衣，以及它們的混合物；和(c)圍繞內(nèi)層的外層，其中外層是疏水的。
本文所用內(nèi)層和外層相對彼此為不同的組合物，即內(nèi)層不具有與外層相同的總化學(xué)組成。本文描述本發(fā)明的每個(gè)成分，包括優(yōu)選的實(shí)施方案如下定義本文所述的層每個(gè)都連接到內(nèi)核。本文所用術(shù)語“連接到”、“連接到內(nèi)核”等是指以一種方式圍繞內(nèi)核使得所述層與內(nèi)核本身、前層或后層毗鄰。該層可被“連接到”內(nèi)核、前層或后層，即使其它物質(zhì)(如另一個(gè)前層或后層)介入。因此“連接到”內(nèi)核上的層實(shí)際上不必與內(nèi)核毗鄰。
本文所用術(shù)語“毗鄰”是指通過物理力直接連接，本質(zhì)上沒有介入物質(zhì)。例如，內(nèi)層可與內(nèi)核及后層毗鄰(其中后層為另一個(gè)層或外層)。作為另一個(gè)實(shí)施例，外層可與內(nèi)層或另一個(gè)層毗鄰。外層不與內(nèi)核毗鄰，因?yàn)閮?nèi)層相對外層是前層。
本文所用術(shù)語“前層”是指連接到內(nèi)核上的層，并且相對連接到相同內(nèi)核上的參考層更接近內(nèi)核。例如，內(nèi)層相對外層是前層。
本文所用術(shù)語“后層”是指連接到內(nèi)核上的層，但是相對連接到相同內(nèi)核上的參考層更遠(yuǎn)離內(nèi)核。例如，外層相對內(nèi)層是后層。
本文所用包衣重量用mg/cm2表示，指參考層的每平方厘米(cm2)參考層的毫克數(shù)(mg)。
內(nèi)核內(nèi)核包括一個(gè)或多個(gè)組分。組分可以是任何各種各樣的物質(zhì)。組分可選自例如生物活性組分，包括藥用物質(zhì)、非處方物質(zhì)、保健品、飲食補(bǔ)充劑，以及它們的組合。具體地講，組分可選自例如細(xì)菌、維生素、礦物質(zhì)、纖維和其它生物活性組分。組分還可以為賦形劑，包括那些與生物活性組分結(jié)合在組合物中的物質(zhì)。
優(yōu)選地，至少一個(gè)組分易受水分影響或換句話講通常被環(huán)境因素?fù)p害。例如，可利用一種或多種吸濕物質(zhì)，因?yàn)橐寻l(fā)現(xiàn)本發(fā)明十分適于生成不滲水層。作為本文另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，當(dāng)在約20℃至約25℃的溫度下測量時(shí)，至少一種組分的水分活性為約0.3或更小，可供選擇地約0.2或更小。水分活性的測量在本領(lǐng)域是標(biāo)準(zhǔn)的。例如，用于水分活性的測量的套盒是容易得到的，如購自Csiro，Australia的水分活性套盒。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，至少內(nèi)核的一種組分被制備使得內(nèi)核為低含水體系。例如，至少一種組分被冷凍干燥、凍干或噴霧干燥。
為了輸送至中位胃腸道和低位胃腸道(包括十二指腸、空腸、回腸或結(jié)腸)，該組分也是優(yōu)選地可取的。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)核包括細(xì)菌。優(yōu)選地，細(xì)菌為益生菌微生物。益生菌微生物典型地存在于正常的或健康的人類或其它哺乳動(dòng)物的腸內(nèi)，并且對這些哺乳動(dòng)物紊亂的、患病的和甚至健康的胃腸道顯示具有有益效果。然而，益生菌微生物易受水分或其它環(huán)境因素的影響。因?yàn)樵诖鎯?chǔ)期間或給藥至哺乳動(dòng)物時(shí)本發(fā)明可保護(hù)避免微生物的降解，所以本發(fā)明有助于本組合物內(nèi)這些微生物的輸送和功效。
優(yōu)選地，益生菌微生物選自乳桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌，以及它們的混合物。最優(yōu)選地，益生菌微生物選自乳桿菌、雙歧桿菌以及它們的混合物，例如唾液乳桿菌、干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、兩岐雙岐桿菌、嬰兒雙岐桿菌，以及它們的混合物。這些實(shí)施例中，尤其優(yōu)選唾液乳桿菌、嬰兒雙岐桿菌或它們的混合物。
作為一個(gè)非限制性實(shí)施例，尤其優(yōu)選從切除并洗滌的人類胃腸道分離出的雙岐桿菌的菌株，該菌株的描述在公布于2000年7月20日Collins等人的WO 00/42168中。尤其優(yōu)選被指定為UCC35624的嬰兒雙岐桿菌菌株，該菌株在1999年1月 13日被存放在NationalCollections of Industrial and Marine Bacteria Limited(NCIMB)并給予編號(hào)為NCIMB 41003時(shí)被描述。
作為另一個(gè)非限制性實(shí)施例，尤其優(yōu)選從切除并洗滌的人類胃腸道分離出的唾液乳桿菌的菌株，如在公布于1998年8月13日Collins等人的WO 98/35014中所描述。尤其優(yōu)選每個(gè)被指定為UCC 1和UCC 118的唾液乳桿菌菌株，該菌株在1996年11月27日被存放在NationalCollections of Industrial and Mar ine Bacteria Limited(NCIMB)并分別給予編號(hào)為NCIMB 40830和NCIMB 40829時(shí)被描述。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物(最優(yōu)選為內(nèi)核)包括至少約106cfu，更優(yōu)選為約106cfu至約1015cfu、甚至更優(yōu)選為約107至約1013cfu、且最優(yōu)選為約108至約1012cfu的細(xì)菌，全部以每克內(nèi)核計(jì)。
作為內(nèi)核組分的其它實(shí)施例，可利用一種或多種維生素。維生素穩(wěn)定性除了受其它環(huán)境因素影響之外，還經(jīng)常受水分活性的影響。例如，可使用維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、煙酸、葉酸、生物素、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K，以及它們的混合物。由于脂溶性維生素(例如β-胡蘿卜素和其它維生素A來源)對水分的敏感性，其可尤其用于包含在內(nèi)核中。維生素C、維生素E以及它們的混合物也尤其有用。
作為內(nèi)核組分的另一個(gè)實(shí)施例，可利用一種或多種酶。例如可利用蛋白水解酶(如胰酶)。
用于內(nèi)核的組分的其它非限制性實(shí)施例包括雙氯芬酸、萘普生、阿司匹林、消炎痛、奧美拉唑、強(qiáng)心苷、鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽的電解質(zhì)制劑以及鈣和鐵制劑、比沙可啶制劑、丙戊酸、5-ASA、甾族化合物(例如氫化可的松、布地奈德、輕瀉劑、奧曲肽、西沙必利、抗膽堿、鈣通道阻滯劑、5HT3-拮抗劑(如昂丹司瓊)和肽(如胰島素)。
如所提及的，內(nèi)核的組分可為賦形劑。賦形劑為本領(lǐng)域非常熟知的。賦形劑非限制性實(shí)施例包括甜味劑(如本文下面所述)；風(fēng)味劑和/或著色劑(如本文下面所述)、淀粉(如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉)；纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素)；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑(如硬脂酸和硬脂酸鎂)；硫酸鈣；植物油(如花生油、棉籽油、芝蔴油、橄欖油、玉米油和可可油)；多元醇(如丙二醇、甘油和聚乙二醇)；藻酸；乳化劑(如TWEENS)；潤濕劑(如月桂基硫酸鈉)；片劑(如粘合劑、穩(wěn)定劑)；抗氧化劑和防腐劑。
內(nèi)核可任選地形成片劑或其它壓縮媒介物。另外地或任選地，內(nèi)核可用膠囊包封，其中組合物為膠囊。本文下面進(jìn)一步討論圍繞內(nèi)核的膠囊層，其為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
任選的膠囊層在本發(fā)明一個(gè)任選的但優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物包括圍繞并連接到內(nèi)核上的膠囊層。最優(yōu)選地，膠囊層毗鄰內(nèi)核并相對內(nèi)層和外層是前層。在這個(gè)實(shí)施方案中，組合物以片劑、膠囊等形式提供，優(yōu)選為膠囊。
優(yōu)選地，膠囊層包含的組分選自明膠(包括改性的明膠如鄰苯二甲酸明膠或琥珀酸明膠)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、淀粉、纖維質(zhì)的聚合物、其它類似聚合物，以及它們的混合物。最優(yōu)選地，膠囊層包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在本發(fā)明組合物一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，膠囊層還包含增塑劑。
膠囊層可依照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用內(nèi)核填充或另外可被連接到內(nèi)核。例如，膠囊層可被提供用內(nèi)核填充，如果需要被密封，然后進(jìn)一步用內(nèi)層和外層涂敷。舉例說明，兩件式硬膠囊可被密封，例如通過條帶或LEMS(液體膠囊包封微噴劑，購自位于Greenwood，South Carolina，U.S.A的Capsugel(Warner-Lambert Company的分部))。
內(nèi)層內(nèi)層圍繞內(nèi)核并被連接到內(nèi)核上。內(nèi)層選自在pH為約3或更低時(shí)不溶解的連續(xù)包衣、具有包衣重量為約3mg/cm2至約25mg/cm2的連續(xù)包衣以及它們的組合。本文所用術(shù)語“連續(xù)的”是指該層在任何點(diǎn)不被空白所中斷。
優(yōu)選地，內(nèi)層為在pH為約3或更低，可供選擇地為約4或更低，可供選擇地為約5或更低時(shí)不溶解的連續(xù)包衣。更優(yōu)選地，這種內(nèi)層為在pH約5或更高時(shí)溶解，可供選擇地為約5.2或更高，可供選擇地為約5.5或更高。最優(yōu)選地，內(nèi)層為在pH為約5至約7溶解的連續(xù)包衣，可供選擇地為約5.2至約6.8，可供選擇地為約5.5至約6.5。本文所用術(shù)語“不溶解的”是指在25℃的溫度下，按所述參考層的重量計(jì)，至少約75％的參考層不能溶解于水。本文所用術(shù)語“可溶解的”是指在25℃的溫度下，均按所述參考層的重量計(jì)，至少約50％的參考層，更優(yōu)選地至少約75％的參考層可溶解于水。
內(nèi)層的厚度對于確保內(nèi)層并從而確保內(nèi)核在到達(dá)所需的輸送位置(如中位消化道或低位消化道)之前保持形狀完整可能是重要的。其中內(nèi)層為具有包衣重量為約3mg/cm2至約25mg/cm2的連續(xù)包衣，內(nèi)包衣重量在pH為約3或更低時(shí)可以不溶解或可以溶解。然而，優(yōu)選地，其中內(nèi)層具有這種包衣重量，內(nèi)層還顯示具有本文上述的不溶性或溶解性。另外地或可供選擇地，具有包衣重量為4mg/cm2至約20mg/cm2的內(nèi)層可能是優(yōu)選的。
不受理論的約束，提供內(nèi)核的可控制釋放使得釋放在中位胃腸道或低位胃腸道位置完成的內(nèi)層是優(yōu)選的。內(nèi)層可防止或最低限度地暴露易感內(nèi)核組分于頰面齲齒、咽、食道和胃，以及與這些組織有關(guān)的酶和其它組分。
內(nèi)層包含一種或多種物質(zhì)。優(yōu)選物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括玉米蛋白、紫膠、纖維質(zhì)的聚合物和共聚物(如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基琥珀酸纖維素及羧甲基纖維素鈉)，乙烯基聚合物和共聚物(如聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯、巴豆酸乙酸乙烯酯共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
優(yōu)選地，內(nèi)層包含陰離子聚合物。用于內(nèi)層的最優(yōu)選的物質(zhì)包括甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸或丙烯酸酯的共聚物。這種共聚物的非限制性實(shí)施例包括那些以術(shù)語EUDRAGIT在市場上交易的物質(zhì)，購自RohmPharma(Germany)。這些聚合物和共聚物對有目標(biāo)地輸送至中位胃腸道或低位胃腸道尤其有用。例如，EUDRAGIT L 100-55、EUDRAGIT L 30 D-55(在pH約5.5或更高時(shí)可溶解)、EUDRAGIT L 100(在pH約6或更高時(shí)可溶解)和UDRAGIT S 100(在pH約7或更高時(shí)可溶解)，以及類似的聚合物。EUDRAGIT S本身能被用于有目標(biāo)地輸送至結(jié)腸(即游離于其它EUDRAGITS或其它類似物質(zhì))?？晒┻x擇地，為了提供可遞送內(nèi)核組分至腸道的多個(gè)節(jié)段的延遲釋放的組合物，EUDRAGIT S(其在pH低于約7時(shí)在腸的流體內(nèi)溶解不好)能與例如EUDRAGIT L-30D(其在pH約5.5或更高時(shí)在腸的流體內(nèi)可溶解)聯(lián)合使用。例如，其中使用較多的EUDRAGIT L-30D時(shí)，輸送可在小腸的更近端節(jié)段開始，但其中使用較多的EUDRAGIT S時(shí)，輸送可在小腸的更末梢節(jié)段開始。在這個(gè)實(shí)施例中，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員易于意識(shí)到，可用具有類似溶解度特征圖的其它聚合物或共聚物替換EUDRAGIT L-30D和EUDRAGIT S。
內(nèi)層相對外層是前層(即外層相對內(nèi)層是后層)。內(nèi)層可任選地毗鄰內(nèi)核，盡管一個(gè)或多個(gè)其它層相對內(nèi)層可以為前層。優(yōu)選地，內(nèi)層毗鄰(任選的)膠囊層，其中膠囊層還毗鄰內(nèi)核(即內(nèi)層相對膠囊層是后層)。
內(nèi)層可任選地毗鄰?fù)鈱?，盡管一個(gè)或多個(gè)其它層相對內(nèi)層可以為后層。優(yōu)選地，內(nèi)層毗鄰?fù)鈱印?br> 最優(yōu)選地，內(nèi)層毗鄰膠囊層(并且相對膠囊層為后層)，內(nèi)層還毗鄰?fù)鈱?并且相對外層為前層)。在本文最優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物包括內(nèi)核、膠囊層、內(nèi)層和外層。
外層外層為連續(xù)的疏水包衣。本文所用術(shù)語“連續(xù)的”是指該層在任何點(diǎn)不被空白所中斷。
因此外層包含一種或多種物質(zhì)，從而外層為疏水的。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的但為任選的實(shí)施方案中，關(guān)于外層的術(shù)語疏水的是指當(dāng)用命名為“Sheet Materials-Determination of Water VapourTransmission Rate-Gravimetric(Dish)Method”(參考號(hào)ISO25281995(E))的ISO國際標(biāo)準(zhǔn)測量時(shí)，外層顯示具有小于約200mg/m2/24h的水蒸汽傳遞速率(WVTR)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于外層的術(shù)語疏水的是指使用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)外層具有小于約100mg/m2/24h的水蒸汽傳遞速率(WVTR)。
可被包括在外層的優(yōu)選物質(zhì)的非限制性實(shí)施例包括脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚合物，以及它們的混合物。最優(yōu)選地，這些物質(zhì)是疏水的，從而外層通過包含這種物質(zhì)而變得疏水。例如，外層可包含滑動(dòng)助劑(如本文后面所述)。
脂肪酸衍生物包括脂肪(例如脂肪酸甘油基酯，如氫化的植物油)和蠟(例如動(dòng)物蠟、化石蠟、植物蠟、礦物蠟或合成蠟(如卡盧巴蠟(carnuba)、蜂蠟、角豆蠟、小燭樹蠟、地蠟、聚乙烯蠟、石蠟、它們的混合物)等)。尤其優(yōu)選蠟。聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(如AQUATERIC)、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基乙酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素，它們的混合物等。最優(yōu)選地，外層包含選自脂肪酸、脂肪酸衍生物以及它們的混合物的物質(zhì)。
在本文的一個(gè)任選實(shí)施方案中，外層為具有包衣重量為約3mg/cm2至約25mg/cm2，更優(yōu)選約4mg/cm2至約20mg/cm2的連續(xù)包衣。
外層連接到內(nèi)核和內(nèi)層上。外層相對內(nèi)層是后層(即內(nèi)層相對外層是前層)。外層不毗鄰內(nèi)核。外層毗鄰前層，其中前層優(yōu)選為內(nèi)層。因此，一個(gè)或多個(gè)層可任選地介入外層和內(nèi)層之間。還可任選地，外層相對甚至更遠(yuǎn)離內(nèi)核的層為前層。然而，最優(yōu)選地，外層相對內(nèi)核為最外面的層。
本組合物的任選組分本發(fā)明組合物可獨(dú)立地包含附加任選組分以提高其性能。例如，一種或多種增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑、抗氧化劑、緩沖劑、滑動(dòng)助劑、其它賦形劑等可被任選地包括在本文組合物中。下面給出任選組分的非限制性實(shí)施例增塑劑不受理論的約束，增塑劑使組合物變得更易變形、不易碎和/或不易力學(xué)損害。因此，一種或多種增塑劑可任選地被加到本組合物中，尤其是加到組合物的一個(gè)層中使得該層不易破裂(由空白造成)，破裂會(huì)破壞該層的連續(xù)性質(zhì)。
增塑劑的非限制性實(shí)施例包括鄰苯二甲酸酯(如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯，鄰苯二甲酸二辛酯)、檸檬酸酯(如檸檬酸三乙酯(如CITROFLEX 2)、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸三丁酯和檸檬酸乙?；□?、多元醇(如山梨醇、甘油)、甘油三乙酸酯(三醋酸甘油酯)、聚乙二醇(如CARBOWAX 400)、聚山梨酸酯80、乙?；瘑嗡岣视王?、甘油、丙二醇、脂肪酸酯、表面活性劑聚合物、樟腦、硅油、蓖麻油，以及它們的混合物。
所用增塑劑的量會(huì)改變，例如取決于所使用的增塑劑和末層(如軟明膠層或硬明膠層)所需的特征。例如，在本組合物一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，包含增塑劑的層優(yōu)選地包含約1％至約60％，更優(yōu)選約5％至約40％，且最優(yōu)選約10％至約35％的增塑劑，均按所述包含增塑劑的層的重量計(jì)。
著色劑一種或多種顏料或其它合適的著色劑如染料和色淀可被摻入本組合物。優(yōu)選使用U.S.F D&C染料(如黃#5、藍(lán)#2、紅#40)和/或U.S.F D&C色淀。優(yōu)選的可用于本發(fā)明的色淀包括例如色淀紅#40、黃#6、藍(lán)#1等。此外，可將U.S.F D&C染料和/或U.S.F D&C色淀與其它常規(guī)的食品和食品著色劑聯(lián)合使用。作為進(jìn)一步的實(shí)施例，還可使用核黃素與β-胡蘿卜素。此外，可使用其它天然著色劑，包含例如，水果、蔬菜和/或植物提取物如葡萄、黑醋栗、阿龍尼亞苦果、胡蘿卜、甜菜根、紅卷心菜和木槿。
本文所用著色劑可在內(nèi)核、內(nèi)層、外層和/或本組合物的任何其它層或組分(如膠囊層，如果存在)中獨(dú)立使用。例如，為了賦予成品組合物所需的外觀，一種或多種著色劑可用于離內(nèi)核最遠(yuǎn)的層。
所用著色劑的量將根據(jù)所使用的試劑和成品組合物的特征或所需的強(qiáng)度而變化。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將易于做出此決定。
調(diào)味劑尤其作為離內(nèi)核最遠(yuǎn)的層的組分，一種或多種調(diào)味劑可被摻入本發(fā)明的組合物中以提高它們的適口性。本發(fā)明可使用任何天然或人工合成的風(fēng)味劑。本發(fā)明所使用的這些風(fēng)味劑可為人工合成的或天然的風(fēng)味劑。
例如，一種或多種植物和/或水果風(fēng)味劑可以用于本發(fā)明。尤其優(yōu)選的水果風(fēng)味劑是外酯和內(nèi)酯風(fēng)味劑，例如西番蓮果風(fēng)味劑、芒果風(fēng)味劑、菠蘿風(fēng)味劑、cupuacu風(fēng)味劑、番石榴風(fēng)味劑、可可風(fēng)味劑、番木瓜果風(fēng)味劑、桃風(fēng)味劑和杏風(fēng)味劑。除了這些風(fēng)味劑之外，多種其它水果風(fēng)味劑可以被使用，例如蘋果風(fēng)味劑、柑橘風(fēng)味劑、葡萄風(fēng)味劑、懸鉤子風(fēng)味劑、越橘風(fēng)味劑、櫻桃風(fēng)味劑、柚子風(fēng)味劑等。這些水果風(fēng)味劑可衍生自天然來源如果汁和調(diào)味油，也可是可供選擇性地由人工合成制備。
本文所用調(diào)味劑可在內(nèi)核、內(nèi)層、外層和/或本組合物的任何其它層或組分(如膠囊層，如果存在)中獨(dú)立使用。例如，為了賦予成品組合物所需的風(fēng)味，一種或多種調(diào)味劑可用于離內(nèi)核最遠(yuǎn)的層。
所用調(diào)味劑的量將根據(jù)所使用的試劑和成品組合物的特征或所需的強(qiáng)度而變化。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將易于做出此決定。
甜味劑本文可任選地使用一種或多種甜味劑，包括例如碳水化合物甜味劑和天然的和/或人造的無熱量/低熱量甜味劑。例如，可以使用任何碳水化合物甜味劑，優(yōu)選單糖和/或二糖，使本發(fā)明的組合物變甜。用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選糖甜味劑為蔗糖、果糖、葡萄糖、麥芽糖以及它們的混合物。
可使用一種或多種高強(qiáng)度的甜味劑，尤其作為離內(nèi)核最遠(yuǎn)的層的組分。例如，可使用一種或多種下面的甜味劑糖精、環(huán)磺酸鹽、L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸較低烷基酯甜味劑(如天冬甜素)；公開于美國專利4,411,925的L-天冬氨?；?D-丙氨酸酰胺；公開于美國專利4,399,163的L-天冬氨?；?D-絲氨酸酰胺；公開于美國專利4,338,346的L-天冬氨?；?L-1-羥基甲基鏈烷酰胺甜味劑；公開于美國專利4,423,029的L-天冬氨酰基-1-羥基乙基鏈烷酰胺甜味劑；1986年1月15日公布的公開于歐洲專利申請168，112的L-天冬氨?；?D-苯基甘氨酸酯和酰胺甜味劑；公開于WO 99/30576的N-[N-3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基1-L-苯基丙氨酸1-甲基酯甜味劑；非洲甜果素；二氫查爾酮；環(huán)磺酸鹽；蛇菊苷；甘草素、合成烷氧基芳族；三氯蔗糖；suosan；奇異果素；應(yīng)樂果甜蛋白；山梨醇、木糖醇；甜蛋白；環(huán)己基氨基磺酸鹽；取代的咪唑啉；合成氨基磺酸例如丁磺氨、丁磺氨-K和n-取代的氨基磺酸；肟例如perilartine；肽例如天冬氨酰基丙二酸酯和succanilic酸；二肽；氨基酸基的甜味劑例如同碳-二氨基烷、間-氨基苯甲酸、L-氨基二羧酸烷烴、及某些α-氨基二羧酸和同碳-二胺的酰胺；和3-羥基-4-烷氧基苯基脂肪族羧酸酯或雜環(huán)芳族羧酸酯；赤蘚醇及它們的混合物。尤其優(yōu)選天冬甜素。
本文所用甜味劑可在內(nèi)核、內(nèi)層、外層和/或本組合物的任何其它層或組分(如膠囊層，如果存在)中獨(dú)立使用。例如，為了賦予成品組合物所需的甜味特征，一種或多種甜味劑可用于離內(nèi)核最遠(yuǎn)的層。作為進(jìn)一步的實(shí)施例，甜味劑可作為內(nèi)核的組分(如作為賦形劑)獨(dú)立使用。
所用甜味劑量將根據(jù)所使用的試劑和成品組合物的特征或所需的強(qiáng)度而變化。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將易于做出此決定。
抗氧化劑本發(fā)明組合物可使用一種或多種抗氧化劑。可使用天然存在的及合成的抗氧化劑。天然抗氧化劑的非限制性實(shí)施例包括生育酚(如維生素E)、抗壞血酸(如維生素C)、維生素A(如β-胡蘿卜素)、葡萄籽提取物、硒和輔酶Q10。合成抗氧化劑的非限制性實(shí)施例包括丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)和沒食子酸丙酯。最優(yōu)選地，抗氧化劑與內(nèi)核的組分混合。
緩沖劑一種或多種緩沖劑可用于本發(fā)明的組合物，目的是例如保持環(huán)境內(nèi)的pH值不變。例如，可使用乙酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑和磷酸鹽緩沖劑。非限制性實(shí)施例包括乙酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉。最優(yōu)選地，緩沖劑與內(nèi)核的組分混合。
滑動(dòng)助劑一種或多種滑動(dòng)助劑可任選地包括在本組合物中以改進(jìn)組合物的表面摩擦性、防水性、抗研磨性和/或其它力學(xué)性能。例如，滑動(dòng)助劑可包括在離內(nèi)核最遠(yuǎn)的層中，從而哺乳動(dòng)物口服組合物時(shí)能較容易吞咽。
可使用的滑動(dòng)助劑的非限制性實(shí)施例包括蠟添加劑，其包括如動(dòng)物蠟、化石蠟、植物蠟、礦物蠟或合成蠟。優(yōu)選的蠟添加劑包括卡盧巴蠟(carnuba)、蜂蠟、角豆蠟、小燭樹蠟、地蠟、聚乙烯蠟、石蠟、聚丙烯蠟等。其它非限制性實(shí)施例包括表面活性劑、甘油、油和聚乙二醇。
本文所用滑動(dòng)助劑可在內(nèi)核、內(nèi)層、外層和/或本組合物的任何其它層或組分(如膠囊層，如果存在)中獨(dú)立使用。例如，一種或多種滑動(dòng)助劑優(yōu)選地用于離內(nèi)核最遠(yuǎn)的層。已提到外層優(yōu)選地為最遠(yuǎn)的層，并且滑動(dòng)助劑通常是用于該層的組分以提高用藥的方便性并賦予所需的疏水性。
所用滑動(dòng)助劑的量將根據(jù)所使用的助劑和助劑的具體用途而變化。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將易于做出此決定。
印刷材料本文組合物可任選地包括印刷材料。例如，組合物可包括正文、文字、圖片、符號(hào)和/或其它可視的圖象，該圖象可能會(huì)或可能不會(huì)向制造商和/或消費(fèi)者傳達(dá)有用的信息。舉例說明，膠囊可表示生物活性組分的劑量，或者可表示商標(biāo)或其它類似描述符。典型地，如果使用這種印刷材料，其被印刷在離內(nèi)核最遠(yuǎn)的層的表面?？赏ㄟ^多種熟知的方法將材料印刷在本文組合物的表面，例如讓膠囊通過壓花滾筒，其將材料轉(zhuǎn)移至膠囊上。
使用本組合物的方法使用本組合物的方法包括哺乳動(dòng)物(優(yōu)選為人類)口服(即通過攝取)本發(fā)明的組合物以提供多種健康有益效果。提供的具體健康有益效果將典型地取決于內(nèi)核特征及內(nèi)層特征。給藥的次數(shù)不受限制并取決于組合物的具體特征和所需的健康有益效果。例如，在內(nèi)核包括細(xì)菌處，可產(chǎn)生某些健康有益效果并為優(yōu)選的，例如治療炎癥、不可取的胃腸活性、炎性腸疾病、過敏性腸綜合癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、感染后結(jié)腸炎和貯袋炎，參見例如WO 00/42168和WO 00/41707。
本文所用術(shù)語“口服”是指哺乳動(dòng)物(優(yōu)選為人)攝取或在指導(dǎo)下攝取一種或多種本發(fā)明組合物。其中哺乳動(dòng)物在指導(dǎo)下攝取一種或多種組合物時(shí)，該指導(dǎo)指示和/或告知用戶使用該組合物可以和/或提供一種或多種全面健康有益效果。例如，這種指示可為口頭指示(如通過來自例如醫(yī)生、衛(wèi)生專業(yè)人員、銷售專業(yè)人員或組織和/或無線電或電視媒介(即廣告))或書面指示(如通過來自例如醫(yī)生或其它衛(wèi)生專業(yè)人員的書面指示(如正本)、來自銷售專業(yè)人員或組織的書面指示(如通過例如廣告冊子、小冊子、或其它有指導(dǎo)性的隨身用具)、來自書面媒介的書面指示(如因特網(wǎng)、電子郵件或其它有關(guān)計(jì)算機(jī)的媒介)和/或與組合物有關(guān)的包裝(如存在于包含組合物的包裝上的標(biāo)簽))。本文所用“書面的”是指通過正文、文字、圖片、符號(hào)和/或其它可視的圖象。
制備本組合物的方法如果有公開內(nèi)容的指導(dǎo)，本組合物可依據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法制備。關(guān)于制備涂敷劑型的材料、設(shè)備和方法的詳細(xì)信息存在于Lieberman等人編輯的Pharmaceutical Dosage FormsTablets(New York，MarcelDekker，Inc.，1989)和Ansel等人的Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems，第6版，(Media，PA，Williams &Wilkins，1995)。例如，多種膠囊層和膠囊包衣的制備有充分的資料證明，并且經(jīng)常被分類如下(a)床被覆法(如利用流化床干燥)；(b)盤式涂層法(如利用旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)筒)；和(c)浸漬涂層法(如將膠囊浸入物質(zhì)的溶液或溶融液中)。
本文所描述的層可作為溶液被涂上，其中溶劑容許揮發(fā)，從而留下干燥層，或利用溶融液，其中所述層被溫涂上并容許冷卻。
然而，關(guān)于本發(fā)明多層組合物的制備，應(yīng)小心地給予某些考慮。例如，其中外層毗鄰內(nèi)層，外層的涂敷應(yīng)基本不損害或干擾已確定的內(nèi)層。舉例說明，其中內(nèi)層能被用于涂敷外層的溶劑溶解，那么外層的涂敷應(yīng)使得大多數(shù)溶劑在溶液接觸內(nèi)層前被除去。這可通過噴射外層至連續(xù)內(nèi)層(該層圍繞內(nèi)核和可任選地圍繞膠囊層)上加以實(shí)現(xiàn)。在此噴射期間，溶劑將基本蒸發(fā)。可供選擇地或另外地，例如可確保在外層涂敷期間內(nèi)層沒有被力學(xué)損害。在床被覆法或盤式涂層法期間可發(fā)生這種損害，其中個(gè)別劑型滾動(dòng)在一起和/或接觸涂層裝置壁。在這些情況下，包括一種或多種增塑劑作為內(nèi)層的一部分可能是有利的，因其可降低脆度并使內(nèi)層變得更力學(xué)堅(jiān)固。
可供選擇地或另外地，可確保內(nèi)核在涂敷本組合物的多種層所使用的溫度下將不會(huì)溶融和流動(dòng)。如果可能發(fā)生這種溶融，應(yīng)快速進(jìn)行涂層過程以使內(nèi)核的流動(dòng)最小化。
實(shí)施例下面是使用常規(guī)的方法制備的本發(fā)明組合物的非限制性實(shí)施例。給出下述實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明，而不是以任何方式來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1如下制備依照本發(fā)明的組合物。得到五(5)千克硬的、條帶的兩件式羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊(尺寸3)，每個(gè)包含包括約180mg冷凍干燥的益生菌制劑(包括約1010cfu的嬰兒雙歧桿菌)的內(nèi)核。膠囊在內(nèi)徑約63.5cm(25in)的盤內(nèi)滾動(dòng)。當(dāng)保持膠囊層溫度大約25℃時(shí)，最初的包衣制劑被噴射到膠囊上(該膠囊具有至少約2.5g/min/kg膠囊的在線蒸發(fā)速率)，其噴射形成內(nèi)層。包衣制劑保持溫度約40℃并包含EUDRAGIT L30D55(按所述最初的包衣制劑的重量計(jì)約70％)、檸檬酸三乙酯(按所述最初的包衣制劑的重量計(jì)約5％)、TWEEN 80(按重量計(jì)約30％的水溶液)(按所述最初的包衣制劑的重量計(jì)約1％)和約24％的水。一旦達(dá)到約8mg/cm2的包衣重量，用內(nèi)層涂敷的膠囊就在約40℃下最終干燥約5分鐘。
然后如下涂敷外層。在約35℃至約40℃的溫度下，涂敷的膠囊在內(nèi)徑約63.5cm(25in)的單個(gè)盤內(nèi)滾動(dòng)。細(xì)微粉末的卡盧巴蠟(具有粒徑為約100μm至約150μm)被慢慢加到滾動(dòng)的膠囊上直至得到約10mg/cm2的包衣重量。本實(shí)施例的組合物因此包括內(nèi)核、膠囊層、內(nèi)層和外層。
實(shí)施例2至5除了用于制備內(nèi)層的包衣制劑被如下改性，依照實(shí)施例1制備在視覺上吸引人的膠囊(按所述包衣制劑的重量計(jì)，所有含量用重量百分?jǐn)?shù)表示)
由于在視覺上吸引人的包衣，所得內(nèi)層導(dǎo)致提高消費(fèi)者或患者的可接受性及增加劑量順應(yīng)性的組合物。
實(shí)施例6至9除了用于制備外層的包衣制劑被如下改性這一點(diǎn)不同外，依照實(shí)施例1、2、3、4或5制備在感官上吸引人的膠囊(按用于制備外層的所述包衣制劑的重量計(jì)，所有含量用重量百分?jǐn)?shù)表示)
由于在感官上吸引人的包衣，所得外層導(dǎo)致提高消費(fèi)者或病人的可接受性及增加劑量順應(yīng)性的組合物。
實(shí)施例10在實(shí)施例1提出的方法的修改中，使用浸漬涂層法將外層涂敷至膠囊。包括內(nèi)核、膠囊層和內(nèi)層的膠囊被浸沒在溶融蠟中。蠟一旦移開，其容許固化。重復(fù)該過程直至得到連續(xù)包衣。
實(shí)施例11在依照實(shí)施例10使用的浸漬涂層法的具體實(shí)施例中，內(nèi)核包括乙酰水楊酸并用HPMC(羥丙基甲基纖維素)膠囊層膠囊包封。制備圍繞膠囊層的內(nèi)層并容許干燥。然后在溫度約90℃下將膠囊在蜂蠟中浸漬涂敷，然后容許冷卻。
權(quán)利要求
1.一種組合物，特征在于(a)包含一個(gè)或多個(gè)組分的內(nèi)核；(b)連接到所述內(nèi)核上的內(nèi)層，其中所述內(nèi)層選自在pH為約3或更低時(shí)不溶解的連續(xù)包衣、包衣重量為約3mg/cm2至約25mg/cm2的連續(xù)包衣，以及它們組合；和(c)連接到所述內(nèi)核上的外層，其中所述外層為連續(xù)的疏水包衣；其中所述內(nèi)層相對所述外層為前層。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述內(nèi)層是在pH為約5或更高時(shí)溶解的連續(xù)包衣。
3.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述外層顯示具有小于約200mg/m2/24h的水蒸汽傳遞速率并且包含一種選自脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚合物以及它們的混合物的物質(zhì)。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物還包括膠囊層，其中所述內(nèi)層毗鄰所述膠囊層并且所述膠囊層毗鄰所述內(nèi)核。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述內(nèi)層包含陰離子聚合物。
6.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述陰離子聚合物是甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸或丙烯酸酯的共聚物。
7.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述外層包含一種選自脂肪酸、脂肪酸衍生物以及它們的混合物的物質(zhì)。
8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述內(nèi)層和外層中的至少一個(gè)包含增塑劑。
9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述內(nèi)核包括細(xì)菌。
10.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述內(nèi)核包括細(xì)菌，其中至少大多數(shù)所述細(xì)菌選自乳桿菌、雙歧桿菌以及它們的混合物。
全文摘要
本公開內(nèi)容涉及包括一個(gè)內(nèi)核和至少兩個(gè)圍繞層的組合物。該組合物適于在人類和其它哺乳動(dòng)物體內(nèi)使用，尤其是其中內(nèi)核的組分易受水分影響時(shí)。具體地講，公開的組合物包括(a)包括一個(gè)或多個(gè)組分的內(nèi)核；(b)圍繞內(nèi)核的內(nèi)層，其中內(nèi)層選自在pH為約3或更低時(shí)不溶解的連續(xù)包衣、具有包衣重量為約3mg/cm
文檔編號(hào)A61K9/48GK1684672SQ03823538
公開日2005年10月19日 申請日期2003年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月3日
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