專利名稱：4－氨基哌啶衍生物,它們的制備方法和它們作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-氨基哌啶衍生物，涉及它們的制備方法，涉及它們?cè)谥委熤械挠猛?，以及涉及含有它們的藥物組合物。更具體地，這些化合物用于治療中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。特別令人感興趣的是，這些化合物表現(xiàn)出有效的抗抑郁活性。
因此，這些4-氨基哌啶衍生物特別用于預(yù)防和/或治療抑郁癥、伴有焦慮的嚴(yán)重的抑郁癥、焦慮和情感障礙。
據(jù)報(bào)道抑郁癥影響至多10％的人群，而19％終生受影響并且與顯著的死亡率相聯(lián)系。自從引入特異靶向大腦血清素系統(tǒng)的藥物，即廣泛使用的氟西汀代表的特異血清素再攝入抑制劑(SSRI)后，傳統(tǒng)的使用三環(huán)抗抑郁藥對(duì)抑郁癥的治療方法的普及程度降低。如果SSRI與三環(huán)抗抑郁藥相比具有改善的副作用是事實(shí)，則采集的數(shù)據(jù)表明這類藥物不充分覆蓋抑郁癥固有部分的焦慮和失眠癥癥狀。此外，這些物質(zhì)本身可以誘發(fā)神經(jīng)過敏，失眠癥和焦慮。因此相當(dāng)數(shù)量的患者需要共同施用抗焦慮/催眠藥療法，例如苯并二氮雜或抗組胺藥。后面這些化合物，特別是羥嗪，可能比與SSRI共同施用苯并二氮雜更合適。SSRI的另一個(gè)副作用是似乎由血清素5-HT2受體介導(dǎo)的性功能障礙。
因此，為了避免多重治療，具有SSRI功效并且具有能減輕神經(jīng)過敏、焦慮和性功能障礙的加合性質(zhì)的一個(gè)化學(xué)實(shí)體對(duì)于患者有較大好處。特別地，這樣一種分子應(yīng)該對(duì)血清素再攝入位點(diǎn)(SSRI作用的主要方式)；改善神經(jīng)過敏、焦慮和有利于睡眠的組胺H1受體；以及預(yù)期受到阻斷可防止性副作用的血清素5-HT2受體具有重要的親和性。
我們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域中的研究努力引導(dǎo)我們發(fā)現(xiàn)具有這三種性質(zhì)的分子，即血清素再攝入位點(diǎn)的抑制，組胺能H1受體的阻斷和血清素5-HT2受體的阻斷。
申請(qǐng)人最近進(jìn)行的藥理學(xué)研究揭示了這里提到的新的式(I)的4-氨基哌啶衍生物不為人認(rèn)識(shí)到的有效的藥學(xué)性質(zhì)，提示它們?cè)诶缟厦嫣岬降牡痪窒抻谏厦嫣岬降哪切┎“Y的治療中是有用的。
美國專利5,461,066描述了4-氨基哌啶衍生物作為合成中間體。日本專利申請(qǐng)JP 05148234描述了下列兩個(gè)化合物N-[(4-氯苯基)甲基]-N-苯基-4-哌啶胺，N-苯基-N-(苯基甲基)-4-哌啶胺具有抗組胺和抗變應(yīng)性活性。
因此，根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供式I的4-氨基哌啶衍生物，包括其藥學(xué)可接受的鹽， 其中R1，R2，R3，R4獨(dú)立地選自氫，氟，氯，甲基和三氟甲基，前提是，如果R1，R2和R4是氫，則R3不是氫或鹵原子。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是式I的化合物，其中R2是氫，氟或甲基，R4是氫，氟，氯，或三氟甲基，R1和R3具有如上所述相同的定義，前提是，如果R1，R2和R4是氫，則R3不是氫或鹵原子，或者其藥學(xué)可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，更優(yōu)選的化合物是式I的化合物，其中R1是氫，氟或氯，R2是氫，氟或甲基，R3是氫，氟，氯或甲基，
R4是氫，氟或氯，前提是，如果R1，R2和R4是氫，則R3不是氫或鹵原子，或者其藥學(xué)可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的化合物是式I的化合物，其中R1是氫或氟，R2是氫或氟，R3是氟或甲基，R4是氫，前提是，如果R1，R2和R4是氫，則R3不是氟，或者其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是N-苯基-N-[3-(三氟甲基)芐基]-4-哌啶胺；N-(3-氯芐基)-N-苯基-4-哌啶胺；N-(3，4-二氟芐基)-N-苯基-4-哌啶胺；N-(3，4-二氯芐基)-N-苯基-4-哌啶胺；N-(4-甲基芐基)-N-苯基-4-哌啶胺；N-苯基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-4-哌啶胺；N-(3-氯芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(3，4-二氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氯芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(3，4-二氯芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(3-氟苯基)-N-(4-甲基芐基)-4-哌啶胺；N-(3-氟苯基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]-4-哌啶胺；N-(3-氯芐基)-N-(3-甲基苯基)-4-哌啶胺；N-(3，4-二氟芐基)-N-(3-甲基苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(3-甲基苯基)-4-哌啶胺；
N-(4-氯芐基)-N-(3-甲基苯基)-4-哌啶胺；N-(3，4-二氯芐基)-N-(3-甲基苯基)-4-哌啶胺；N-(3-甲基苯基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]-4-哌啶胺；N-芐基-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟苯基)-N-[3-(三氟甲基)芐基]-4-哌啶胺；N-(3-氯芐基)-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(3，4-二氟芐基)-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氯芐基)-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(3，4-二氯芐基)-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟苯基)-N-[4-甲基芐基]-4-哌啶胺；N-(4-氟苯基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]-4-哌啶胺；N-(4-氯苯基)-N-[4-氟芐基]-4-哌啶胺；N-(3-氯芐基)-N-(4-甲基苯基)-4-哌啶胺；N-(3，4-二氟芐基)-N-(4-甲基苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(4-甲基苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氯芐基)-N-(4-甲基苯基)-4-哌啶胺；N-(3，4-二氯芐基)-N-(4-甲基苯基)-4-哌啶胺；N-(4-甲基苯基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶胺；或者其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是N-(3-氯芐基)-N-苯基-4-哌啶胺；N-(3，4-二氟芐基)-N-苯基-4-哌啶胺；N-(4-甲基芐基)-N-苯基-4-哌啶胺；N-(3-氯芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(3，4-二氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；
N-(4-氯芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(3-氟苯基)-N-(4-甲基芐基)-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(3-甲基苯基)-4-哌啶胺；N-芐基-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(3，4-二氟芐基)-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氯芐基)-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟苯基)-N-[4-甲基芐基]-4-哌啶胺；N-(4-氯苯基)-N-[4-氟芐基]-4-哌啶胺；或者其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是N-(4-甲基芐基)-N-苯基-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(3-氟苯基)-N-(4-甲基芐基)-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟苯基)-N-(4-甲基芐基)-4-哌啶胺或者其藥學(xué)可接受的鹽。
使用N-(4-氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺和N-(3-氟苯基)-N-(4-甲基芐基)-4-哌啶胺或者其藥學(xué)可接受的鹽獲得最佳結(jié)果。
根據(jù)本發(fā)明的″藥學(xué)可接受的鹽″包括式I的化合物能夠形成的治療活性的非毒性酸的鹽形式。通過用合適的酸，如無機(jī)酸，例如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等；或者有機(jī)酸，如乙酸，羥基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，環(huán)己氨磺酸，水楊酸，對(duì)-氨基水楊酸，撲酸等等處理游離堿，能獲得以其游離堿形式出現(xiàn)的式I的化合物的酸加成鹽形式。
相反，通過用合適的堿處理，能將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離形式。
式I的化合物和它們的鹽可以是溶劑化物形式，其包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的溶劑化物包括例如水合物、醇化物等等。
本發(fā)明還涉及式I的化合物的制備方法。
用與有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法相類似的方法，能制備根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物。
下面的方法描述以詳細(xì)說明的方式提出一些合成途徑。其他可替代的和/或類似方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)下面的反應(yīng)式，通過保護(hù)式II化合物可以制備具有通式I的化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，R1，R2，R3和R4具有上述相同的定義。
保護(hù)基團(tuán)P可以是任何合適的胺保護(hù)基團(tuán)，如，例如，氨基甲酸酯，亞磺酰衍生物，磺酰衍生物，烷基和芳基。非限制性例子是甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基(Boc)，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，9-(2-磺基)芴基甲氧羰基，9-(2，7-二溴)芴基甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc)，2-苯基乙氧羰基，2-氯乙氧羰基，芐氧羰基，對(duì)-甲氧基芐氧羰基，苯硫基(benzensulfenyl)，2-硝基苯硫基，甲苯磺?；?，苯磺酰基，甲基，叔丁基，烯丙基，芐基，雙(4-甲氧基苯基)甲基或2，4-二硝基苯基。關(guān)于去保護(hù)方法的更詳細(xì)說明參見″Protective Group sin OrganicChemistry″，第2章，J.F.W.Omie，Plenum Press，London and NewYork，1973和″Protective Groups in Organic Synthesis″，第7章，Th.W.Greene，John Wiley & Sons，1999。
這種轉(zhuǎn)化可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法來進(jìn)行。
根據(jù)下面的反應(yīng)式，通過式III化合物與式IV化合物反應(yīng)，可以制備式II化合物 其中X是鹵原子，優(yōu)選溴，P，R1，R2，R3和R4具有上述相同的定義。
在惰性溶劑、例如乙腈或二甲基甲酰胺中，在有機(jī)或無機(jī)堿例如三乙胺或碳酸鉀的存在下，在50和100℃之間，可以進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化。
式IV的化合物是商業(yè)上可獲得的。
根據(jù)下面的反應(yīng)式，通過式V化合物與式VI酮反應(yīng)，可以制備式III的化合物 在醇性溶劑、例如甲醇中，在1-2當(dāng)量的酸例如乙酸的存在下，在1-2當(dāng)量的還原劑例如氰基硼氫化鈉的存在下，可以進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化。
式V化合物和式VI化合物是商業(yè)上可獲得的。
另一方面，本發(fā)明提供用作藥物的式(I)的4-氨基哌啶衍生物，包括其藥學(xué)可接受的鹽。
最后發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽是特別有效的抗抑郁藥。
因此，這些化合物特別用于預(yù)防和/或治療抑郁癥和伴有焦慮的嚴(yán)重的抑郁癥。
這些化合物還可以用于預(yù)防和/或治療其他神經(jīng)病，包括焦慮癥，特別是一般性焦慮癥(GAD)，恐慌癥(PD)，創(chuàng)傷后緊張癥(PTSD)，社交焦慮癥(SAD)，強(qiáng)迫觀念與行為障礙和廣場恐怖癥，雙極癥，狂躁，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，偏頭痛，大腦局部缺血，心律不齊，肌強(qiáng)直，可卡因和酒精濫用，中風(fēng)，肌陣攣，震顫，新生期腦出血，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，痙攣，帕金森氏病，和其他神經(jīng)變性和運(yùn)動(dòng)病癥。
因此，本發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及如上定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽用于制備用于治療和/或預(yù)防如上文提到的神經(jīng)病的藥物的用途。
特別地，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽用于制備用于治療和/或預(yù)防抑郁癥的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及對(duì)需要這樣治療的哺乳動(dòng)物治療抑郁癥的方法，包括對(duì)患者施用治療劑量的至少一種式(I)的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的方法包括對(duì)患有上述疾病的哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)施用足以減輕病癥量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。以任何合適的單位劑量形式方便地施用化合物，包括但不限于每單位劑量形式含有0.5至500mg，優(yōu)選1至100mg活性成分的那些單位劑量形式。
申請(qǐng)人使用的術(shù)語″治療″意思是治愈性治療和預(yù)防性治療。
所謂″治愈性″意思是式(I)在抑郁階段目前發(fā)作的治療中有效。
所謂″預(yù)防性″或″維持″意思是防止抑郁發(fā)作的復(fù)發(fā)。
為了治療疾病，可以以有效日劑量使用和通過藥物組合物施用式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是包括與藥學(xué)可接受載體混合的有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或衍生物的用于這里描述的任何病癥的藥物組合物。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽中的一種或幾種與根據(jù)常規(guī)制藥技術(shù)的藥學(xué)載體充分混合，所用載體可以是各種各樣的形式，取決于用于給藥的期望的制劑形式，例如，口服，直腸，或腸胃外。
為了治療和/或預(yù)防疾病，本發(fā)明需要施用有效量的化合物。根據(jù)本發(fā)明需要的劑量應(yīng)該高到足以減輕疾病。含有化合物的組合物能例如口服或腸胃外給藥，即靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或皮下，鞘內(nèi)給藥。
能用于口服給藥的藥物組合物可以是固體或液體，并且可以是例如片劑，丸劑，糖錠劑，明膠膠囊，溶液，糖漿等的形式。
為此，化合物能與惰性稀釋劑或非毒性藥學(xué)可接受賦形劑例如淀粉或乳糖混合。任選地，這些藥物組合物還可以含有粘合劑，例如微晶纖維素，黃芪膠或明膠，崩解劑，例如藻酸，潤滑劑，例如硬脂酸鎂，滑移劑，例如膠態(tài)二氧化硅，增甜劑，例如蔗糖或糖精，或染色劑或調(diào)味劑，例如薄荷或水楊酸甲酯。
還包括能以控制方式釋放活性物質(zhì)的組合物。能用于腸胃外給藥的藥物組合物是已知適合這種給藥方式的藥物形式，并且一般是含于安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或輸注容器中的水性或油性溶液或混懸液形式。
除了活性化合物外，這些溶液或混懸液還可以含有無菌稀釋劑，例如注射用水、生理鹽水、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑，抗細(xì)菌劑例如芐基醇，抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉，螯合劑例如乙二胺四乙酸，緩沖劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑例如氯化鈉或葡萄糖。
利用藥劑師通常使用的方法制備這些藥物形式。
藥物組合物中式(I)的化合物的百分比落在寬濃度范圍內(nèi)，并且取決于各種各樣的因素，例如患者性別、年齡、體重和醫(yī)療情況，以及取決于給藥方法。這樣，用于口服給藥的組合物中式(I)的化合物的量至少是組合物的0.5重量％，并且最多可以是組合物的80重量％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式II或III中間體的合成，其中取代基R和保護(hù)基團(tuán)P如上定義。
優(yōu)選的式II的化合物是4-[3-氟(4-氟芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{[3-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3-氯芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；
4-[(3，4-二氟芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氯芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-甲基芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{[4-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氟芐基)-3-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氯芐基)-3-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氯芐基)-3-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[3-氟(4-甲基芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{3-氟[4-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3-氯芐基)-3-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氟芐基)-3-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氟芐基)-3-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氯芐基)-3-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氯芐基)-3-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{3-甲基[4-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-(芐基-4-氟代苯胺基)-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{4-氟[3-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3-氯芐基)-4-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氟芐基)-4-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[4-氟(4-氟芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氯芐基)-4-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氯芐基)-4-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[4-氟(4-甲基芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{4-氟[4-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[4-氯(4-氟代芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3-氯代芐基)-4-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氟芐基)-4-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氟芐基)-4-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氯芐基)-4-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；
4-[(3，4-二氯芐基)-4-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{4-甲基[4-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氟代芐基)-4-(三氟甲基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；和4-[(3-氯代芐基)-3-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯。
優(yōu)選的式III的化合物是4-(3-氟代苯胺基)-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-(3-甲苯氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-(4-甲苯氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯。
提供下面的實(shí)施例只是為了詳細(xì)說明的目的，而不是要也不應(yīng)該認(rèn)為以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解不超出本發(fā)明的精神和范圍的情況下能對(duì)下面的實(shí)施例進(jìn)行常規(guī)改變和修飾。
在實(shí)施例中除非另外具體說明，根據(jù)下面的方法進(jìn)行化合物表征在裝有Aspect 3000計(jì)算機(jī)和5毫米1H/13C雙探頭的BRUKER AC 250Fourier Transform NMR分光計(jì)上或者在裝有SG Indigo2計(jì)算機(jī)和5毫米反向幾何學(xué)1H/13C/15N三探頭的BRUKER DRX 400 FT NMR上記錄NMR譜。在探針溫度313K、濃度范圍2至20mg/ml下，在DMSO-d6(或CDCl3)溶液中研究化合物。儀器鎖定DMSO-d6(或CDCl3)的氘信號(hào)?；瘜W(xué)位移是自作為內(nèi)標(biāo)的TMS的低磁場，單位是ppm。DMSO-d6(氘化二甲亞砜)。
如下進(jìn)行LC/MS模式的質(zhì)譜測定HPLC條件使用安裝有INERTSIL ODS 3-，DP5微米，250×4.6毫米柱子的WATERS Alliance HPLC系統(tǒng)進(jìn)行分析。
7分鐘內(nèi)用100％溶劑A(乙腈，水，TFA(10/90/0.1，v/v/v))至100％溶劑B(乙腈，水，TFA(90/10/0.1，v/v/v))梯度洗脫，并且用100％B保持4分鐘。流速設(shè)置為2.5毫升/分鐘并且僅在API源之前使用1/10分流(split)。在30℃下進(jìn)行色譜分析。
MS條件樣品溶解于乙腈/水，70/30，v/v，濃度大約是250微克/毫升。使用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)LCQ離子阱質(zhì)譜儀進(jìn)行API譜(+或-)。以450℃操作APCI源并且毛細(xì)加熱器是160℃。以3.5kV操作ESI源并且毛細(xì)加熱器是210℃。
如下進(jìn)行EI/DIP模式的質(zhì)譜測定通過在5分鐘內(nèi)將探頭從50℃加熱至250℃將樣品蒸發(fā)。使用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)TSQ700串聯(lián)四極質(zhì)譜儀記錄EI(電子碰撞)譜。光源溫度設(shè)置在150℃。
使用安裝有從J & W Scientific(Folsom，CA，USA)購得的分流/無分流注射器和DB-5MS熔融硅石柱(15m×0.25mm I.D.，1微米)的3400型氣相色譜(Varian，Walnut Greek，CA，USA)進(jìn)行GC/MS模式的在TSQ700串聯(lián)四極質(zhì)譜儀(FINNIGAN MAT，San Jose，CA，USA)上進(jìn)行的質(zhì)譜測定。氦(純度99.999％)用作載體氣體。分別在290和250℃下操作注射器(CTC A200S自動(dòng)進(jìn)樣器)和輸送線。以非均分方式注射樣品(1微升)，并且如下設(shè)定烘箱溫度50℃5分鐘，升高至280℃(23℃/分鐘)并且保持10分鐘。以電子碰撞(EI)或化學(xué)電離(CI/CH4)方式操作TSQ700質(zhì)譜儀(質(zhì)量范圍33-800，掃描時(shí)間1.00秒)。光源溫度設(shè)置在150℃。
使用Metrohm微庫侖Karl Fischer滴定器檢測水含量。
使用實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)的Jobin Yvon-型中軸壓縮柱(80毫米直徑i.d.)，在粒度為15-40微米，參考值1.15111.9025的硅膠60Merck上進(jìn)行制備色譜分離，流速在70和150毫升/分鐘。硅膠和溶劑混合物的量如各個(gè)程序中所述。
在Buchi 535 Totoli-型熔點(diǎn)測定器上測定熔點(diǎn)，并且沒有校正，或者通過在Perkin Elmer DSC 7上設(shè)置起始溫度。
實(shí)施例中除非另有說明，獲得的化合物是中性形式。
實(shí)施例1式I化合物的合成
1.1 4-(3-氟代苯胺基)-1-哌啶羧酸叔丁酯1的合成3-氟代苯胺基(40克)溶解于MeOH并且溶液冷卻至0℃。接著連續(xù)向溶液加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(79克，1.1當(dāng)量)，乙酸(26.8毫升，1.3當(dāng)量)，和氰基硼氫化鈉(29克，1.3當(dāng)量，分部分)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到完全。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并且將NaOH水溶液(20％)倒入混合物(pH～10)中。將沉淀過濾，用水洗滌，干燥并且用iPrOH重結(jié)晶，得到4-(3-氟代苯胺基)-1-哌啶羧酸叔丁酯1(68.5克)。
產(chǎn)率63％。
MS(MH+)295。
用類似方法能合成表1中列出的式III化合物。
表1式III的化合物
1.2 4-[3-氟(4-氟芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯8的合成4-(3-氟代苯胺基)-1-哌啶羧酸叔丁酯1(20克)溶解于乙腈(250毫升)。向溶液中加入碳酸鉀(33.2克)和1-(溴甲基)-4-氟代苯(11毫升)。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜后冷卻，濃縮，殘余物溶解于二氯甲烷和水。用二氯甲烷將含水層洗滌兩次。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮。得到的白色固體用己烷研制并過濾，得到4-[3-氟(4-氟芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯8(25.5克)。
產(chǎn)率89％。
MS(MH+)403。
用類似方法能合成表2中列出的式II化合物。
表2式II化合物
1.3 N-(4-氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺43的合成4-[3-氟(4-氟芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯8(25.5克)溶解于二氯甲烷并且將溶液冷卻至0℃。向溶液中加入TFA(30毫升)并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。1小時(shí)30分鐘之后，加入TFA(20毫升)并且將反應(yīng)混合物又?jǐn)嚢?0分鐘。真空去除溶劑，并且殘余物溶解于二氯甲烷和水。通過加入NaOH將水相堿化并且用二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)，得到N-(4-氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺(18.4克)，為游離堿。
將用HCl飽和的乙醚溶液加至溶解于乙醚中的N-(4-氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺。濾出沉淀，用乙醚洗滌并且在烘箱中真空干燥(50℃)，得到17.51克N-(4-氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺43(2HCl，0.5H2O)，為白色固體。
產(chǎn)率72％。
MS(MH+)303。
用類似方法能合成表3中列出的式I化合物。
表3式I的化合物
實(shí)施例2結(jié)合測試2.1 H1結(jié)合通過[3H]-美吡拉敏結(jié)合測試評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)人組胺H1受體的親合力。根據(jù)Gillard等(GillardM.，Van der Perren C.，MoguilevskyN.，Massingham R，Chatelain P.，Mol.Pharmacol.(2002)，61，391-399)所述進(jìn)行這項(xiàng)結(jié)合。
2.2 5-HT吸收通過[3H]-帕羅西汀結(jié)合測試評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親合力。根據(jù)Marcusson等(Marcusson J.O.，Bergstrom M.，ErikssonK.，Ross S.B.，J.Neurochem.(1988)，50，1783)所述，稍作修改，進(jìn)行這項(xiàng)結(jié)合。將來自大鼠大腦皮層的膜蛋白(100-200微克)在25℃下在含有2mM MgCl2和0.05nM放射性配體的2毫升50mMTris-HCl(pH 7.4)緩沖液中溫育120分鐘。在5μM丙咪嗪存在下測定定義為殘留結(jié)合的非特異性結(jié)合。
2.3 5-HT2結(jié)合通過[3H]-酮色林結(jié)合測試評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)5-HT2受體的親合力。根據(jù)Leysen等(Leysen J.E.，Niemegeers C.J.，Van Nueten J.M.，Laduron P.M.，Mol.Pharmacol.(1982)，21，301-314)所述，稍作修改，進(jìn)行這項(xiàng)結(jié)合。簡要地說，將來自大鼠大腦皮層的250微克膜蛋白在25℃下在含有2mM MgCl2和0.2nM放射性配體的1毫升50mMTris-HCl(pH 7.4)緩沖液中溫育60分鐘。在1μM氯丙嗪存在下測定定義為殘留結(jié)合的非特異性結(jié)合。
權(quán)利要求
1.式I的4-氨基哌啶化合物，包括其藥學(xué)可接受的鹽， 其中R1，R2，R3，R4獨(dú)立地選自氫，氟，氯，甲基和三氟甲基，前提是，如果R1，R2和R4是氫，則R3不是氫或鹵原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的4-氨基哌啶化合物，其中R2是氫，氟或甲基；并且R4是氫，氟，氯或三氟甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的4-氨基哌啶化合物，其中R1是氫，氟或氯；R2是氫，氟或甲基；R3是氫，氟，氯或甲基；并且R4是氫，氟或氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的4-氨基哌啶化合物，其中R1是氫或氟；R2是氫或氟；R3是氟或甲基；并且R4是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的4-氨基哌啶化合物，選自N-(4-甲基芐基)-N-苯基-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(3-氟苯基)-N-(4-甲基芐基)-4-哌啶胺；N-(4-氟芐基)-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺；N-(4-氟苯基)-N-(4-甲基芐基)-4-哌啶胺或者其藥學(xué)可接受的鹽。
6.N-(4-氟芐基)-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺或者其藥學(xué)可接受的鹽。
7.N-(3-氟苯基)-N-(4-甲基芐基)-4-哌啶胺或者其藥學(xué)可接受的鹽。
8.含有治療有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的佐劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物作為藥物的用途。
10.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療神經(jīng)病的藥物中的用途。
12.式II的合成中間體， 其中R1，R2，R3，R4獨(dú)立地選自氫，氟，氯，甲基和三氟甲基，前提是，如果R1，R2和R4是氫，則R3不是氫或鹵原子；并且P是胺保護(hù)基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的合成中間體，選自4-[3-氟(4-氟芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{[3-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3-氯芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氟芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氯芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-甲基芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{[4-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氟芐基)-3-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氯芐基)-3-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氯芐基)-3-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[3-氟(4-甲基芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{3-氟[4-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3-氯芐基)-3-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氟芐基)-3-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氟芐基)-3-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氯芐基)-3-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氯芐基)-3-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{3-甲基[4-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-(芐基-4-氟代苯胺基)-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{4-氟[3-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3-氯芐基)-4-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氟芐基)-4-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[4-氟(4-氟芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氯芐基)-4-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氯芐基)-4-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[4-氟(4-甲基芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{4-氟[4-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[4-氯(4-氟代芐基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3-氯代芐基)-4-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氟芐基)-4-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氟芐基)-4-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氯芐基)-4-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(3，4-二氯芐基)-4-甲基苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-{4-甲基[4-(三氟甲基)芐基]苯胺基}-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-[(4-氟代芐基)-4-(三氟甲基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；和4-[(3-氯代芐基)-3-氟代苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁酯。
14.選自4-(3-氟代苯胺基)-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-(3-甲苯氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯；4-(4-甲苯氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯的合成中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及4－氨基哌啶衍生物，涉及它們的制備方法，涉及它們?cè)谥委熤械挠猛荆约吧婕昂兴鼈兊乃幬锝M合物。更具體地，這些化合物用于治療中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。特別令人感興趣的是，這些化合物表現(xiàn)出有效的抗抑郁活性。
文檔編號(hào)A61K31/4465GK1688307SQ03823730
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月4日
發(fā)明者Y·蘭伯蒂, C·吉尼科特 申請(qǐng)人:Ucb公司