專利名稱：新的香豆素羥基和多羥基衍生物,其制備和其抗病毒作用的制作方法
在發(fā)現(xiàn)具有抵抗引起AIDS疾病的HIV-1和HIV-2病毒作用的新的化合物的領(lǐng)域的研究中，一些4-羥基香豆素的衍生物，例如phenoprocoumon，有顯著療效(H.I.Skulnick等人，J.Med.Chem.40(1997)1149)。本發(fā)明強(qiáng)有力地推動(dòng)進(jìn)一步研究新的羥基香豆素衍生物，導(dǎo)致具有活性IC50=1.5μM的3,3’,3”,3'''-(1,4-(二亞甲基苯基)四[4-羥基香豆素]的合成，H.Zhao等人，(藥物化學(xué)雜志40(1997)242)。
特別應(yīng)該指出的是這些羥基香豆素衍生物可以作為HIV-1蛋白酶和整合酶的口服非肽抑制劑，并且上述一些衍生物已經(jīng)達(dá)到臨床試驗(yàn)的第一和第二階段。
在他們?cè)缦冉?jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明人已經(jīng)制備出一系列新的香豆素的羥基和多羥基衍生物，以便找出具有抗HIV-1和HIV-2病毒特殊作用的更有療效的制劑。
本發(fā)明涉及稠合了二醛或醛酸的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的香豆素的新的羥基和多羥基衍生物
式中R1=R2=4-羥基香豆素；R1=R2=4,7-二羥基香豆素；R1=R2=4,5,7-三羥基香豆素；R1=4-羥基香豆素，R2=-CH(OH)CH3。
本發(fā)明的目的也提供制備稠合了二醛或醛酸的香豆素的羥基和多羥基衍生物的方法，及其抗病毒作用。
本發(fā)明的新的稠合了二醛或醛酸的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的香豆素的羥基和多羥基衍生物由是通式Ⅴ的羥基-和多羥基香豆素起始
式中R1=OH,R2=R3=H；R1=R3=OH,R2=H；R1=R2=R3=OH，通過在乙醇或冰醋酸中與式Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ的二醛或醛酸進(jìn)行縮合反應(yīng)制備的
本發(fā)明的新的香豆素二羥基和多羥基衍生物表現(xiàn)出抗HIV-1病毒的作用。
本發(fā)明通過以下的實(shí)施例具體說明，這些實(shí)施例絕非限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例13,3’,3”,3'''亞乙基四個(gè)[4-羥基香豆素]
將4-羥基香豆素(10.00g；61.7mmol)溶于冰醋酸(70.0ml)中，并往這種溶液里加入30％乙二醛水溶液(2.75ml；17.0mmol)。將反應(yīng)混合物在沸點(diǎn)溫度加熱5小時(shí)。在冷卻時(shí)得到黃色沉淀(7.21g；70％)，將它從冰醋酸中再結(jié)晶。M.p.298～300℃。
分析計(jì)算值(C38H22O12):C=68.06；H=3.31。
實(shí)際值； C=68.33；H=3.12。
FABMS:m/z:671(M+)IR(KBr):v/cm-1:3447(br)；1719；1637；1607；761。實(shí)施例23,4’-二(4-羥基香豆素)-已烷-2,5-二醇
將4-羥基香豆素(10.00g；61.7mmol)溶于96％乙醇(50.0ml)中，并往這種溶液里加入30％乙二醛水溶液(2.75ml；17.0mmol)。將反應(yīng)混合物在沸點(diǎn)溫度加熱15分鐘。得到的白色沉淀真空過濾并用96％熱乙醇(6.05g；58％)洗滌幾次。M.p.309～310℃。
分析計(jì)算值(C24H22O8):C=65.75；H=5.06。
實(shí)際值； C=65.64；H=5.04。
FABMS:m/z:439(M+)IR(KBr):v/cm-1:3389(br)；2981；1721；1669；1640；1236；761。實(shí)施例33,3’,3”,3'''亞乙基四個(gè)[4,7-二羥基香豆素]
將30％乙二醛水溶液(0.65ml；3.85mmol)加入到4,7-二羥基香豆素(2.50g；14.0mmol)在無水乙醇(10.0ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在沸點(diǎn)溫度加熱4小時(shí)，在反應(yīng)期間將乙醇排出，當(dāng)冷卻時(shí)將它在-13℃放置一晚上，真空過濾得到的淺黃色沉淀(1.20g；47％)。將它從N,N-二甲基甲酰胺/冰醋酸混合物(1∶1)中再結(jié)晶。M.p.＞300℃。
分析計(jì)算值(C38H22O16):C=62.13；H=3.02。
實(shí)際值； C=62.39；H=2.65。
FABMS:m/z:735(M+)IR(KBr):v/cm-1:3435(br)；1720；1630；1601；760。
實(shí)施例4
3,3’,3”,3'''亞乙基四個(gè)[4,5,7-三羥基香豆素]
將30％乙二醛水溶液(0.50ml；2.48mmol)加入到4,5,7-三羥基香豆素(2.00g；10.3mmol)在無水乙醇(10.0ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在沸點(diǎn)溫度加熱30分鐘然后蒸發(fā)至體積的三分之一。往燒瓶里的剩余物加入一種低熔點(diǎn)石油醚并在室溫下攪拌1小時(shí)，而膠凝狀的溶液轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N細(xì)的晶狀橙棕色沉淀(1.44g；70％)。將它從96％乙醇/冰醋酸混合物(1∶1)中再結(jié)晶。M.p.＞300℃。
分析計(jì)算值(C38H22O20XH2O):C=55.89；H=2.96。
實(shí)際值；C=55.53；H=3.32。
FABMS:m/z:799(M+)IR(KBr):v/cm-1:3423(br)；2959；1618；1299；1157；761。實(shí)施例53,3’,3”,3'''-(1,4-二亞甲基苯基)四個(gè)[4,5,7-三羥基香豆素]
將對(duì)苯二醛(0.57ml；4.26mmol)加入到4,5,7-三羥基香豆素(3.00g；15.5mmol)在96％乙醇(15.0ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在沸點(diǎn)溫度加熱30分鐘而形成充足的膠凝狀沉淀。真空過濾得到的白色沉淀然后移送至一燒瓶中，在室溫下再往燒瓶里加入二異丙醚(30.0ml)并攪拌1小時(shí)。過濾得到的橙紅色沉淀并干燥(2.92g；86％)。M.p.228～230℃。
分析計(jì)算值(C44H26O20):C=60.42；H=3.00。
實(shí)際值； C=60.37；H=2.76。
FABMS:m/z:875(M+)IR(KBr):v/cm-1:3380(br)；1648；1622；1601；1260；760。實(shí)施例63,3’,3”,3'''-(1,3-二亞甲基苯基)四個(gè)[4,5,7-三羥基香豆素]
將間苯二醛(0.57ml；4.26mmol)加入到4,5,7-三羥基香豆素(3.00g；15.5mmol)在96％乙醇(15.0ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在沸點(diǎn)溫度加熱3.5小時(shí)而形成充足的膠凝狀沉淀。真空過濾得到的沉淀進(jìn)行然后移送至一燒瓶中，在室溫下還再燒瓶里加入二異丙醚(150.0ml)并攪拌30分鐘，然后再回流1小時(shí)。過濾冷卻得到的紅棕色沉淀并干燥(3.33g；98％)。M.p.300＞0℃。
分析計(jì)算值(C44H26O20):C=60.42；H=3.00。
實(shí)際值； C=60.48；H=3.04。
FABMS:m/z:875(M+)IR(KBr):v/cm-1:3374(br)；1640；1610；1597；1249；761。實(shí)施例7
3,3’-(4-羧基苯亞甲基)雙[4,7-二羥基香豆素]
將對(duì)苯二酸(1.86ml；1.24mmol)加入到4,7-二羥基香豆素(4.00g；22.5mmol)在96％乙醇(50.0ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在沸點(diǎn)溫度加熱8小時(shí)。冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至其體積的二分之一，并在-13℃放置一晚上。真空過濾后得到淺黃色沉淀(2.84g；52％)并從20％乙醇中結(jié)晶。M.p.239～242℃。
分析計(jì)算值(C26H16O10xH2O):C=61.66；H=3.58。
實(shí)際值；C=61.32；H=3.56。
FABMS:m/z:489(M+)IR(KBr):v/cm-1:3323(br)；1697；1620；1571；1253；760。實(shí)施例83,3’-(4-羧基苯亞甲基)雙[4,5,7-三羥基香豆素]
將對(duì)苯二酸(0.85ml；5.67mmol)加入到4,5,7-三羥基香豆素(2.00g；10.3mmol)在96％乙醇(10.0ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在沸點(diǎn)溫度加熱12小時(shí)。冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至其體積的二分之一，在-13℃放置一晚上，然后在攪拌下和在由外部用冰冷卻的條件下加入水(20.0ml)。真空過濾得到的沉淀(1.80g；67％)。M.p.278～280℃。
分析計(jì)算值(C26H16O12):C=60.01；H=3.10。
實(shí)際值； C=59.73；H=3.34。
FABMS:m/z:521(M+)IR(KBr):v/cm-1:3420(br)；1697；1662；1609；1285；760。
權(quán)利要求
1.稠合了二醛或醛酸的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的香豆素的新的羥基和多羥基衍生物
式中R1=R2=4-羥基香豆素；R1=R2=4,7-二羥基香豆素；R1=R2=4,5,7-三羥基香豆素；R1=4-羥基香豆素，R2=-CH(OH)CH3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物，其特征在于R1=R2=4-羥基香豆素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物，其特征在于R1=4-羥基香豆素，R2=-CH(OH)CH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物，其特征在于R1=4-羥基香豆素，R2=4,7-二羥基香豆素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物，其特征在于R1=R2=4,5,7-三羥基香豆素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅱ的化合物，其特征在于R1=4,5,7-三羥基香豆素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅲ的化合物，其特征在于R1=4,5,7-三羥基香豆素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅳ的化合物，其特征在于R1=4,7-二羥基香豆素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅳ的化合物，其特征在于R1=4,5,7-三羥基香豆素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ和Ⅳ的化合物的制備方法，其特征在于，它們是用通式Ⅴ的化合物
式中R1=OH,R2=R3=H,R1=R3=OH,R2=H,R1=R2=R3=OH，通過在乙醇或冰醋酸中與式Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ的二醛或醛酸進(jìn)行縮合反應(yīng)制備的。
11.新的稠合了二醛或醛酸的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的香豆素的羥基和多羥基衍生物，其特征在于，它們表現(xiàn)出抗HIV-1病毒的作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及稠合了二醛或醛酸的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的香豆素的新的羥基和多羥基衍生物:式中R
文檔編號(hào)C07D311/48GK1220263SQ9812064
公開日1999年6月23日 申請(qǐng)日期1998年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月2日
發(fā)明者M·特考威尼克, Z·艾維滋克 申請(qǐng)人:普利瓦藥物，化學(xué)，食品，化妝品工業(yè)公司