專利名稱：含有fk506衍生物的藥物組合物及其用于治療過(guò)敏性疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療眼睛過(guò)敏癥的方法。
背景技術(shù)：
在過(guò)去40年中過(guò)敏性結(jié)膜炎的發(fā)病率和流行已經(jīng)顯著增加，今天影響高達(dá)20％的美國(guó)人。如果由于來(lái)自樹(shù)、草或雜草的花粉，該病癥可以是季節(jié)性的，或者是終年的，如果抗原在整年中都大量存在，如動(dòng)物毛屑；兩者之中，季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎更常見(jiàn)。眼科醫(yī)生相信80％-90％所有過(guò)敏性結(jié)膜炎病例是季節(jié)性的，而剩余10％-20％實(shí)際上是常年的。
眼睛過(guò)敏癥，如過(guò)敏性結(jié)膜炎目前有下列種類的產(chǎn)品供應(yīng)抗組胺藥，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，非甾體抗炎藥(“NSAIDS”)和皮質(zhì)甾類。盡管如此多產(chǎn)品的可用性，它們中沒(méi)有一個(gè)能完全令人滿意，仍存在對(duì)有效和使用不同作用機(jī)制起作用的產(chǎn)品的需要。
歷史上，有開(kāi)發(fā)大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制化合物來(lái)治療過(guò)敏性結(jié)膜炎的一些興趣，但是至今還未有產(chǎn)品上市。這些大環(huán)內(nèi)酯化合物之中，值得注意的是他克莫司，aka FK506，其由日本的Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.創(chuàng)立。參見(jiàn)美國(guó)專利No.5,514,686。然而至今還未確定治療人類患者的最佳劑量給藥方案。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供使用大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制化合物治療眼睛過(guò)敏癥狀的有效的改善的組合物和方法。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供包含本發(fā)明的組合物和與其相關(guān)的書(shū)面材料的商業(yè)包裝物，該書(shū)面材料聲明所述組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于眼睛過(guò)敏癥，特別是過(guò)敏性結(jié)膜炎。
按照本發(fā)明的這個(gè)和其它目的，提供治療患有眼睛過(guò)敏癥狀的人患者的方法。按照一個(gè)實(shí)施方案，該方法要求向受試者施用含有約0.01％至約0.1％的大環(huán)內(nèi)酯化合物的眼藥組合物。在其它實(shí)施方案中，該方法包括向患者施用含有約0.03％至約0.06％、但優(yōu)選約0.03％的大環(huán)內(nèi)酯化合物的眼藥組合物。
優(yōu)選的組合物配制成任選地含有聚乙烯醇的滴眼劑，或軟膏。通常，每天約1次至約4次將這些組合物施用于眼睛。
優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯化合物是具有下式(I)的三環(huán)化合物或其藥用鹽 其中相鄰的一對(duì)R1和R2、R3和R4、R5和R6分別獨(dú)立地a)組成為兩個(gè)相鄰的氫原子，其中R2任選為烷基，或者b)在每對(duì)相連的碳原子間形成另一個(gè)鍵；R7為氫原子，羥基，烷氧基，或保護(hù)的羥基，或者可以與R1形成氧代；R8和R9分別獨(dú)立為氫原子或羥基；R10為氫原子，烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基，或者被氧代取代的烷基；X為氧代，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式-CH2O-的基團(tuán)；Y為氧代，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基團(tuán)；R11和R12分別獨(dú)立為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；籖13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨(dú)立為氫原子或烷基；
R24為可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n為1或2。最優(yōu)選他克莫司。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示含有大環(huán)內(nèi)酯的滴眼劑抑制響應(yīng)普通變應(yīng)原攻擊的人眼癢的能力。
發(fā)明詳述本發(fā)明人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)可以在特定濃度范圍內(nèi)使用某些大環(huán)內(nèi)酯化合物治療眼睛過(guò)敏癥狀。特別是，大環(huán)內(nèi)酯化合物如FK506(他克莫司)，子囊霉素，雷帕霉素和它們的衍生物，可以以約0.01％至約0.1％的濃度用于組合物來(lái)治療眼睛過(guò)敏癥狀，特別是過(guò)敏性結(jié)膜炎。
本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯化合物可用于本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯化合物的具體實(shí)例是如下列通式(I)所示的三環(huán)化合物或其藥用鹽， 其中相鄰的一對(duì)R1和R2、R3和R4、R5和R6分別獨(dú)立地a)組成為兩個(gè)相鄰的氫原子，其中R2任選為烷基，或者b)在所述對(duì)相連的碳原子間形成另一個(gè)鍵；R7為氫原子，羥基，烷氧基，或保護(hù)的羥基，或者可以與R1形成氧代；
R8和R9分別獨(dú)立為氫原子或羥基；R10為氫原子，烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基，或者被氧代取代的烷基；X為氧代，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式-CH2O-的基團(tuán)；Y為氧代，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基團(tuán)；R11和R12分別獨(dú)立為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨(dú)立為氫原子或烷基；R24為可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n為1或2。
除了上述定義，Y、R10和R23可以與它們相連的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6-元雜環(huán)，其中雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)的基團(tuán)和被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基的基團(tuán)取代，或它們藥用鹽。
優(yōu)選的R24例如可以是環(huán)(C5-C7)烷基，任選具有適當(dāng)?shù)娜〈?，如下列的取代?a)3，4-二氧代環(huán)己基，(b)3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20為羥基，烷氧基，或-OCH2OCH2CH2OCH3，以及R21為羥基，-OCN，烷氧基，任選具有適當(dāng)取代基的雜芳氧基，-OCH2OCH2CH2OCH3，保護(hù)的羥基，氯，溴，碘，氨基草酰氧基，疊氮化物，對(duì)甲苯氧基硫基羰基氧基，或R25R26CHCOO-(其中R25是當(dāng)需要時(shí)任選被保護(hù)的羥基，或保護(hù)的氨基，R26為氫原子或甲基)，或者R20和R21一起形成環(huán)氧化物環(huán)的氧原子，或(c)被甲氧基甲基、當(dāng)需要時(shí)任選被保護(hù)的羥基甲基、酰氧基甲基(其中?；糠譃槿芜x被季銨化的二甲基氨基，或任選酯化了的羧基)、一個(gè)或多個(gè)任選保護(hù)的氨基和/或羥基、或氨基草酰氧甲基。優(yōu)選的例子包括2-甲酰-環(huán)戊基。
下面詳細(xì)描述式(I)中使用的每個(gè)符號(hào)的定義、它們具體的例子和它們的優(yōu)選實(shí)施方案。
“低級(jí)”指含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，除非另有說(shuō)明。
“烷基”和“烷氧基”中烷基部分的優(yōu)選例子包括直鏈或支鏈脂肪族烴基殘基，如低級(jí)烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，新戊基，己基等)。
“烯基”的優(yōu)選例子包括具有一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴基殘基，如低級(jí)鏈烯基(例如乙烯基，丙烯基(例如烯丙基等)，丁烯基，甲基丙烯基，戊烯基，己烯基等)。
“芳基”的優(yōu)選例子包括苯基，甲苯基，二甲苯基，異丙苯基，2，4，6-三甲苯基，萘基等。
“保護(hù)的羥基”和“保護(hù)的氨基”的保護(hù)基團(tuán)的優(yōu)選例子包括1-(低級(jí)烷硫基)(低級(jí))烷基，如低級(jí)烷硫基甲基(例如甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基，異丙硫基甲基，丁硫基甲基，異丁硫基甲基，己硫基甲基等)，更優(yōu)選C1-C4烷硫基甲基，最優(yōu)選甲硫基甲基；三取代的甲硅烷基，如三(低級(jí))烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三叔丁基甲硅烷基等)，和低級(jí)烷基二芳基甲硅烷基(例如，甲基二苯基甲硅烷基，乙基二苯基甲硅烷基，丙基二苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更優(yōu)選三(C1-C4)烷基甲硅烷基和(C1-C4)烷基二苯基甲硅烷基，最優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基；?；缪苌隰人?、磺酸、和氨基甲酸的脂肪族?；枷阕艴；捅环枷阕寤鶊F(tuán)取代的脂肪族?；?。
脂肪族?；睦邮侨芜x具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基的低級(jí)烷酰基(例如羧基)，如甲酰基，乙?；；□；?，異丁?；祯；愇祯；挛祯；乎；然阴；?，羧基丙酰基，羧基丁?；?，羧基己?；?，等等；任選具有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基(例如低級(jí)烷基)的環(huán)(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷?；?，如環(huán)丙基氧基乙?；?，環(huán)丁基氧基丙?；?，環(huán)庚基氧基丁?；琺entyl氧基乙?；?，mentyl氧基丙?；?，mentyl氧基丁酰基，mentyl氧基戊酰基，mentyl氧基己?；龋聊X磺?；?；具有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基(如羧基或保護(hù)的羧基等)的低級(jí)烷基氨基甲?；?，如羧基(低級(jí))烷基氨基甲?；?例如羧基甲基氨基甲?；?，羧基乙基氨基甲酰基，羧基丙基氨基甲?；?，羧基丁基氨基甲?；然旎被柞；?，羧基己基氨基甲酰基)，和三(低級(jí))烷基甲硅烷基(低級(jí))烷氧基羰基(低級(jí))-烷基氨基甲?；?例如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲?；?，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；?，三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；?，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；?，三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基。
芳香族?；睦邮侨芜x具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基(例如硝基)的芳酰基，如苯甲酰基，甲苯?；?，二甲苯酰基，萘甲?；?，硝基苯甲?；?，二硝基苯甲?；?，硝基萘甲?；?，和任選具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基(例如鹵素)的芳香烴磺?；?，如苯磺?；妆交酋；?，二甲苯磺酰基，萘磺酰基，氟代苯磺酰基，氯代苯磺?；?，溴代苯磺?；?，碘代苯磺?；鹊?。
被芳香族基團(tuán)取代的脂肪族?；缈梢允侨芜x具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基(例如低級(jí)烷氧基，或三鹵代(低級(jí))烷基等)的芳代(低級(jí))烷?；?，其中具體的例子為苯乙酰基，苯丙酰基，苯丁?；?，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙?；?，2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙?；鹊?。
在上述提到的?；?，更優(yōu)選的?；ㄈ芜x具有羧基的C1-C4烷?；?，在環(huán)烷基部分具有兩個(gè)(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷?；?，樟腦磺?；?，羧基(C1-C4)烷基氨甲?；?，三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨甲酰基，任選具有1或2個(gè)硝基基團(tuán)的苯甲酰基，具有鹵素的苯磺酰基，和具有C1-C4烷氧基和三鹵素(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷?；Ｔ谒鼈儺?dāng)中，最優(yōu)選乙?；?，羧基丙酰基，mentyl氧基乙酰基，樟腦磺酰基，苯甲?；趸郊柞；?，二硝基苯甲?；?，碘代苯磺?；?，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基，等等。
“組成為含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6-元環(huán)的雜環(huán)”的優(yōu)選例子為吡咯基(pyrolyl)，四氫呋喃等。
“任選具有適當(dāng)取代基的雜芳氧基”的“任選具有適當(dāng)取代基的雜芳基”部分的例子是EP-A-532,088的式I化合物的R1，優(yōu)選為1-羥基乙基吲哚-5-基。本文引用該發(fā)明公開(kāi)作為參考。
用于本發(fā)明的三環(huán)化合物(I)在出版物EP-A-184162，EP-A-323042，EP-A-423714，EP-A-427680，EP-A-465426，EP-A-480623，EP-A-532088，EP-A-532089，EP-A-569337，EP-A-626385，WO89/05303，WO93/05058，WO96/31514，WO91/13889，WO91/19495，WO93/5059等。本文引用所有這些發(fā)明公開(kāi)作為參考。
具體地，被稱為FR900506(＝FK506)、FR900520(子囊霉素)，F(xiàn)R900523和FR900525的化合物通過(guò)鏈霉菌屬制備，如Streptomyces tsukubaensisNo.9993(保藏National Institute of Advanced Industrial Science andTechnology，International Patent Organism Depositary，Central 6，1-1，Higashi1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，日本(原名國(guó)際商業(yè)和工業(yè)部工業(yè)科學(xué)與技術(shù)代辦處發(fā)酵研究所(Fermentation Research Institute，Agency ofIndustrial Science and Technology，the Ministry of International Trade andIndustry)，保藏日1984年10月5日，保藏號(hào)FERM BP-927)，或者吸水鏈霉菌Yakushimaensis亞種，No.7238(保藏National Institute of AdvancedIndustrial Science and Technology，International Patent Organism Depositary，Central 6，1-1，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，日本(原名國(guó)際商業(yè)和工業(yè)部工業(yè)科學(xué)與技術(shù)代辦處發(fā)酵研究所(Fermentation ResearchInstitute，Agency of Industrial Science and Technology，the Ministry ofInternational Trade and Industry)，保藏日1985年1月12日，保藏號(hào)FERMBP-928(EP-A-0184162))，下式的化合物FK506(通用名他克莫司)是有代表性的化合物。

化學(xué)名17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮在這些三環(huán)化合物中，最優(yōu)選的化合物是其中相鄰的一對(duì)R3和R4、R5和R6分別獨(dú)立在所述對(duì)相連的碳原子間形成另一個(gè)鍵的化合物；R8和R23分別獨(dú)立為氫原子；R9為羥基；R10為甲基，乙基，丙基或烯丙基；X為(氫原子，氫原子)或氧代；Y為氧代；R14、R15、R16、R17、R18、R19、和R22分別獨(dú)立為甲基；R24為3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20為羥基，烷氧基，或-OCH2OCH2CH2OCH3，和R21為羥基，-OCN，烷氧基，任選具有適當(dāng)取代基的雜芳氧基，-OCH2OCH2CH2OCH3，保護(hù)的羥基，氯，溴，碘，氨基草酰氧基，疊氮化物，對(duì)甲苯氧基硫基羰基氧基，或R25R26CHCOO-(其中R25是當(dāng)需要時(shí)任選被保護(hù)的羥基，或保護(hù)的氨基，R26為氫原子或甲基)，或者R20和R21一起形成環(huán)氧化物環(huán)的氧原子；和n為1或2。
特別優(yōu)選的三環(huán)化合物(I)除了FK506還包括子囊霉素衍生物，如EP-A-427,680中實(shí)施例66a中描述的33-表-氯-33-脫氧子囊霉素的鹵化衍生物。
其它優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯化合物包括在默克索引，第12版，第8288號(hào)描述的雷帕霉素及其衍生物。其優(yōu)選的例子包括在WO95/16691第一頁(yè)式A描述的鄰-取代的衍生物，其中第40個(gè)羥基為-OR1(其中R1為羥基烷基，氫化烷氧基烷基，?；被榛桶被榛?，如40-鄰-(2-羥基)乙基雷帕霉素，40-鄰-(3-羥基)丙基雷帕霉素，40-鄰-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基雷帕霉素，和40-鄰-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素。這些鄰位取代的衍生物的制備可以通過(guò)在適當(dāng)條件下雷帕霉素(或者二氫或脫氧雷帕霉素)與結(jié)合有離去基團(tuán)的有機(jī)基(例如RX，其中R為鄰取代所需的有機(jī)基，如烷基，烯丙基，和苯甲基部分，X為離去基團(tuán)，如CCl3C(NH)O和CF3SO3))進(jìn)行反應(yīng)。其條件是當(dāng)X為CCl3C(NH)O時(shí)，為酸性或中性條件，如在三氟甲磺酸、樟腦磺酸、對(duì)甲苯磺酸或其相應(yīng)的吡啶鎓或取代的吡啶鎓鹽中，當(dāng)X為CF3SO3時(shí)，在堿性條件下進(jìn)行，如吡啶，取代的吡啶，二異丙基乙基胺，和五甲基哌啶。最優(yōu)選的雷帕霉素衍生物是WO94/09010中公開(kāi)的40-鄰-(2-羥基)乙基雷帕霉素，上述參考文獻(xiàn)的內(nèi)容在本文引用作為參考。
三環(huán)化合物(I)、雷帕霉素及其衍生物的藥用鹽是非毒性的藥用常規(guī)鹽，例如與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽和胺鹽(例如三乙基胺鹽、N-芐基-N-甲胺鹽等)。
本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯化合物，由于不對(duì)稱碳原子和雙鍵，包含構(gòu)象異構(gòu)體的一對(duì)或多對(duì)立體異構(gòu)體，如光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明還包括這些構(gòu)象異構(gòu)體和異構(gòu)體。另外，大環(huán)內(nèi)酯化合物可以形成溶劑化物，它也包含在本發(fā)明中。優(yōu)選的溶劑化物的例子是水合物和乙醇合物(ethanolate)。
本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯化合物和它們的藥用鹽是非毒性的。常規(guī)的藥用鹽可以含有無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，如堿金屬鹽(例如鈉鹽，鉀鹽等)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽，鎂鹽等)，銨鹽，和胺鹽(例如三乙基胺鹽、N-芐基-N-甲胺鹽等)。
如本文所用，除非另外特別指出，術(shù)語(yǔ)“大環(huán)內(nèi)酯”或?qū)μ囟ù蟓h(huán)內(nèi)酯的參考是指包括其所有藥用鹽。
眼藥組合物盡管本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯化合物可以以任何方式施用，最便利的形式認(rèn)為是滴眼劑和軟膏，其可以按照常規(guī)方法制備。大環(huán)內(nèi)酯的最佳濃度為約0.01％至約0.1％(更嚴(yán)格地，0.01％-0.1％)，但更優(yōu)選約0.03％至約0.06％(更嚴(yán)格地，0.03％-0.06％)，最優(yōu)選0.03％。
例如通過(guò)將活性成分溶解在無(wú)菌水溶液如生理鹽水、緩沖液等中或通過(guò)提供在使用前溶解的粉末狀組合物可以制備滴眼劑。優(yōu)選如在EP-A-0406791(其全文引用作為參考)中描述的滴眼劑?？梢允褂贸Ｒ?guī)滴眼劑添加劑。這些添加劑包括等張劑(例如氯化鈉等)，緩沖劑(例如硼酸，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉等)，防腐劑(例如苯扎氯銨，芐索氯銨，氯代丁醇等)，增稠劑(例如糖，如乳糖，甘露醇，麥芽糖等；透明質(zhì)酸或其鹽如透明質(zhì)酸鈉，透明質(zhì)酸鉀等；例如粘多糖如硫酸軟骨素等；例如聚丙烯酸鈉，羧基乙烯基聚合物，交聯(lián)聚丙烯酸酯等；例如聚乙烯醇，甲基纖維素，甘油等)。
特別地，將作為添加劑的聚乙烯醇優(yōu)選用于本發(fā)明的滴眼劑中。
按照常規(guī)方法通過(guò)將活性成分與基質(zhì)混合可以制備眼藥軟膏。軟膏基質(zhì)的實(shí)例包括但不限于礦脂，硒50，Plastibase和聚乙二醇。為了增加親水性，可以加入表面活性劑，如洗滌劑或其它乳化劑。與用于滴眼劑中相同的添加劑如防腐劑等也可以用于軟膏。
本發(fā)明的制劑可以另外包括其它藥物活性成分，只要它們不抵觸本發(fā)明的目的。例如，制劑可以包括一種或多種大環(huán)內(nèi)酯化合物，并且可以包括一種或多種抗微生物劑作為活性成分以便治療或預(yù)防細(xì)菌感染。在多種活性成分的組合中，考慮到它們的效果和安全性，它們各自的含量可以適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少。
本發(fā)明的試劑可以配制成不含防腐劑的無(wú)菌單位劑量形式。
治療方法本文所用術(shù)語(yǔ)“治療”包括任何方式的控制如預(yù)防、治療、緩解疾病，減輕癥狀和抑制進(jìn)展。
被治療的患者通常具有眼睛過(guò)敏癥狀的歷史。那些癥狀中最明顯的是發(fā)紅和瘙癢?；颊呖赡芑加羞^(guò)敏性結(jié)膜炎。
上述本發(fā)明的含有大環(huán)內(nèi)酯的組合物通常局部施用于眼睛和/或周?chē)つw，如眼瞼。給藥的量和頻率可以根據(jù)人的性別、年齡和重量，被治療的癥狀，期望治療效果，給藥途徑和治療時(shí)期而改變。然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)用于治療眼睛過(guò)敏癥的眼藥組合物(滴眼劑，眼軟膏)中大環(huán)內(nèi)酯化合物的最佳濃度為大約0.01％至大約0.06％?？梢允褂酶哌_(dá)大約0.1％的濃度，但通常那些最好配制成軟膏。當(dāng)考慮所有因素后，0.03％的濃度似乎最適合于治療。優(yōu)選地，將大環(huán)內(nèi)酯化合物配制成滴眼劑和可以每只眼一天施用幾次，優(yōu)選1-6次，更優(yōu)選1-4次，每次幾滴，優(yōu)選1-4滴。
本發(fā)明將參考下列實(shí)施例更詳細(xì)地描述，這些實(shí)施例不意欲限制本發(fā)明。
實(shí)施例將具有過(guò)敏癥歷史的人患者分成5組，并且一只眼用滴眼劑(安慰劑，0.01％FK506，0.03％FK506，0.06％FK506或0.1％FK506)治療，另一只用安慰劑治療。將每種滴眼劑每天施用4次共7天，在最后一次滴注后16小時(shí)，向患者施用含有變應(yīng)原的滴眼劑，其濃度預(yù)定將導(dǎo)致患者反應(yīng)?；?為最嚴(yán)重的0-4的標(biāo)度，評(píng)估100位具有至少3的基線瘙癢分?jǐn)?shù)的患者。從基線瘙癢分?jǐn)?shù)減小的數(shù)據(jù)在圖1中表示。
如圖1所示，當(dāng)所有濃度相對(duì)于安慰劑統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著時(shí)，存在明顯的劑量反應(yīng)，特別是在攻擊后3分鐘。
本申請(qǐng)基于在美國(guó)提交的申請(qǐng)No.60/402,051，其內(nèi)容結(jié)合在本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種治療患有眼睛過(guò)敏癥的人患者的方法，其包含向所述患者施用含有約0.01％至約0.1％的大環(huán)內(nèi)酯化合物的眼藥組合物。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述眼睛過(guò)敏癥是過(guò)敏性結(jié)膜炎。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中所述組合物含有約0.03％至約0.06％的所述大環(huán)內(nèi)酯化合物。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯化合物組合物含有約0.03％的所述大環(huán)內(nèi)酯化合物。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯化合物是FK506。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述眼藥組合物是滴眼劑。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中所述滴眼劑另外含有聚乙烯醇。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中所述滴眼劑含有約0.03％的所述大環(huán)內(nèi)酯化合物。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述滴眼劑每天施用約1次至約4次。
10.按照權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯是具有下式(I)的化合物或其藥用鹽 其中相鄰的一對(duì)R1和R2、R3和R4、R5和R6分別獨(dú)立地a)組成為兩個(gè)相鄰的氫原子，其中R2任選為烷基，或者b)在所述對(duì)相連的碳原子間形成另一個(gè)鍵；R7為氫原子，羥基，烷氧基，或保護(hù)的羥基，或者可以與R1形成氧代；R8和R2分別獨(dú)立為氫原子或羥基；R10為氫原子，烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基，或者被氧代取代的烷基；X為氧代，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式-CH2O-的基團(tuán)；Y為氧代，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基團(tuán)；R11和R12分別獨(dú)立為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；籖13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨(dú)立為氫原子或烷基；R24為可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n為1或2。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯化合物具有下列結(jié)構(gòu)
12.一種用于治療眼睛過(guò)敏癥的眼藥組合物，其含有約0.01％至約0.1％的大環(huán)內(nèi)酯化合物。
13.按照權(quán)利要求12的眼藥組合物，其中所述眼睛過(guò)敏癥是過(guò)敏性結(jié)膜炎。
14.按照權(quán)利要求12或13的眼藥組合物，其含有約0.03％至約0.06％的所述大環(huán)內(nèi)酯化合物。
15.按照權(quán)利要求14的眼藥組合物，其中含有約0.03％的所述大環(huán)內(nèi)酯化合物。
16.按照權(quán)利要求12的眼藥組合物，其中所述大環(huán)內(nèi)酯化合物是FK506。
17.按照權(quán)利要求12的眼藥組合物，其是滴眼劑。
18.按照權(quán)利要求17的眼藥組合物，其中所述滴眼劑另外含有聚乙烯醇。
19.按照權(quán)利要求18的眼藥組合物，其中所述滴眼劑含有約0.03％的所述大環(huán)內(nèi)酯化合物。
20.按照權(quán)利要求19的眼藥組合物，其中所述滴眼劑每天施用約1次至約4次。
21.按照權(quán)利要求12-20中任何一項(xiàng)的眼藥組合物，其中所述大環(huán)內(nèi)酯化合物是具有下式(I)的化合物或其藥用鹽 其中相鄰的一對(duì)R1和R2、R3和R4、R5和R6分別獨(dú)立地a)組成為兩個(gè)相鄰的氫原子，其中R2任選為烷基，或者b)在所述對(duì)相連的碳原子間形成另一個(gè)鍵；R7為氫原子，羥基，烷氧基，或保護(hù)的羥基，或者可以與R1形成氧代；R8和R9分別獨(dú)立為氫原子或羥基；R10為氫原子，烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基，或者被氧代取代的烷基；X為氧代，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式-CH2O-的基團(tuán)；Y為氧代，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基團(tuán)；R11和R12分別獨(dú)立為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨(dú)立為氫原子或烷基；R24為可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n為1或2。
22.按照權(quán)利要求21的眼藥組合物，其中所述大環(huán)內(nèi)酯化合物具有下列結(jié)構(gòu)
23.大環(huán)內(nèi)酯化合物在制備用于治療眼睛過(guò)敏癥的眼藥組合物中的應(yīng)用，其中所述組合物含有約0.01％至約0.1％的所述大環(huán)內(nèi)酯化合物。
24.按照權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述眼睛過(guò)敏癥是過(guò)敏性結(jié)膜炎。
25.按照權(quán)利要求23或24的應(yīng)用，其中所述組合物含有約0.03％至約0.06％的所述大環(huán)內(nèi)酯化合物。
26.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中所述組合物含有約0.03％的所述大環(huán)內(nèi)酯化合物。
27.按照權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述大環(huán)內(nèi)酯化合物是FK506。
28.按照權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述眼藥組合物是滴眼劑。
29.按照權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中所述滴眼劑另外含有聚乙烯醇。
30.按照權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中所述滴眼劑含有約0.03％的所述大環(huán)內(nèi)酯化合物。
31.按照權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中所述滴眼劑每天施用約1次至約4次。
32.按照權(quán)利要求23-31中任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述大環(huán)內(nèi)酯是具有下式(I)的化合物或其藥用鹽 其中相鄰的一對(duì)R1和R2、R3和R4、R5和R6分別獨(dú)立地a)組成為兩個(gè)相鄰的氫原子，其中R2任選為烷基，或者b)在所述對(duì)相連的碳原子間形成另一個(gè)鍵；R7為氫原子，羥基，烷氧基，或保護(hù)的羥基，或者可以與R1形成氧代；R8和R9分別獨(dú)立為氫原子或羥基；R10為氫原子，烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基，或者被氧代取代的烷基；X為氧代，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式-CH2O-的基團(tuán)；Y為氧代，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基團(tuán)；R11和R12分別獨(dú)立為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨(dú)立為氫原子或烷基；R24為可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n為1或2。
33.按照權(quán)利要求32的應(yīng)用，其中所述大環(huán)內(nèi)酯化合物具有下列結(jié)構(gòu)
34.一種商業(yè)包裝物，包含權(quán)利要求12-22中任何一項(xiàng)的眼藥組合物和與其相關(guān)的書(shū)面材料，該書(shū)面材料聲明所述組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于過(guò)敏性結(jié)膜炎。
全文摘要
本發(fā)明提供治療眼睛過(guò)敏癥狀的眼藥組合物和方法。這些組合物和方法中的主要活性成分是大環(huán)內(nèi)酯化合物，如他克莫司、子囊霉素和雷帕霉素和它們的衍生物。還提供了最佳濃度和劑量給藥方案。
文檔編號(hào)A61K31/4745GK1674896SQ0381901
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者上野隆司 申請(qǐng)人:蘇坎波制藥有限公司