專利名稱：4-氨基苯并吡喃衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及對不應期具有延長作用的、用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動物中的心律失常的苯并吡喃衍生物。
背景技術：
已知的苯并吡喃衍生物有4-酰氨基苯并吡喃衍生物，例如Cromakalim(日本專利申請公開昭58-67683號)。已知這些以Cromakalim舉例的4-酰氨基苯并吡喃衍生物可以打開ATP敏感型K+通道并且對高血壓和哮喘的治療有效，但是還沒有任何有關基于其延長不應期作用的治療心律失常的描述。
目前，傳統(tǒng)的、以延長不應期作用作為主要功能的抗心律失常藥物(如根據(jù)Vaughan Williams的抗心律失常藥物分類屬于I類的藥物或?qū)儆贗II類的藥物右旋索他洛爾)，基于其(與延長不應期作用有關的)對心室肌細胞動作電位的延長，而具有非常危險的致心律失常的作用，所述致心律失常作用可能導致猝死如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，因而成為治療的難題。因此，需要具有較少副作用的抗心律失常藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)對具有(對心房肌較對心室肌更具選擇性的)延長不應期作用的化合物進行了廣泛的調(diào)查和研究，并已發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物具有選擇性的對心房肌的延長不應期的作用，而對心室肌的不應期和動作電位沒有任何影響。
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)積極地對苯并吡喃衍生物進行了研究，并驚訝地發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物具有強大的延長不應期的作用，而且它可以作為抗心律失常藥物使用。本發(fā)明就是基于這個發(fā)現(xiàn)而進行的。
本發(fā)明涉及通式(I)的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽， 其中，R1和R2各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基，其中所述烷基可以任選地被鹵素原子、羥基或C1-6烷氧基(其中所述烷氧基可以任選地被氟原子取代)取代，R3表示羥基或C1-6烷基羰基氧基，R4表示氫原子，或R3和R4共同成鍵，R6表示氫原子，R7表示氫原子或C1-6烷基，X可以不存在，或表示C＝O或SO2，R8表示氫原子或C1-6烷基，其中所述烷基可以任選地被羥基或C1-6烷氧基取代，R9表示氫原子或硝基，當R9表示氫原子時，Y表示C3-8亞烷基或-(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-，其中m和n各自獨立地表示0，1，2，3或4，而且m+n等于或大于2；當m表示0時，R11和R12各自獨立地表示C1-6烷基，當m不為0時，R11和R12各自獨立地表示C1-3烷基或羥基，或R11和R12合在一起成為氧原子，R5表示氟原子、三氟甲基、氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基磺?；1-6烷基磺?；Ⅳ然虮郊柞；渲兴霰郊柞；梢匀芜x地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基取代，和當R9表示硝基時，Y表示C4-8亞烷基、-(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-(其中m、n、R11和R12與以上所定義的相同)或-(CH2)o-O-(CH2)p-(其中o和p各自獨立地表示2、3或4)，R5表示氫原子、氟原子、三氟甲基、羥基、甲酰胺基、氨基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被被驶?、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或苯甲?；渲兴霰郊柞；梢匀芜x地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基取代。
本發(fā)明的化合物具有強大的延長不應期的作用并且可以用作治療心律失常的藥物。
以下具體逐一地對本發(fā)明化合物(I)的各個取代基進行了闡明。
在這里，“n”表示“正”，“i”表示“異”，“s”表示“仲”，“t”表示“叔”，“c”表示環(huán)狀，“p”表示對位。
作為C1-3烷基，其可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基和環(huán)丙基等。
作為C1-6烷基，其可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丙基、環(huán)戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-正戊基、1，1，2-三甲基-正丙基、1，2，2-三甲基-正丙基、3，3-二甲基-正丁基和環(huán)己基等。優(yōu)選地，其可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。
作為鹵素原子，其可以是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。優(yōu)選地，其可以是氟原子、氯原子和溴原子。
作為C1-6烷氧基，其可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-甲基-正戊氧基、1，1，2-三甲基-正丙氧基、1，2，2-三甲基-正丙氧基和3，3-二甲基正丁氧基等。優(yōu)選地，其可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。
作為C4-8亞烷基，其可以是亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基和亞辛基等。優(yōu)選地，其可以是亞戊基。
作為C3-8亞烷基，除了前述的C4-8亞烷基外，其可以是亞丙基。優(yōu)選地，其可以是亞戊基。
作為C1-6烷基羰基氧基，其可以是甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、1-戊基羰基氧基、2-戊基羰基氧基、3-戊基羰基氧基、異戊基羰基氧基、新戊基羰基氧基、叔戊基羰基氧基、1-己基羰基氧基、2-己基羰基氧基、3-己基羰基氧基、1-甲基-正戊基羰基氧基、1，1，2-三甲基-正丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-正丙基羰基氧基和3，3-二甲基-正丁基羰基氧基等。優(yōu)選地，其可以是甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
作為C3-8環(huán)烷基，其可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等。優(yōu)選地，其可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。
作為C1-6烷硫基，其可以是甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、環(huán)丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、環(huán)丁基硫基、1-戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、異戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、環(huán)戊基硫基、1-己基硫基、2-己基硫基、3-己基硫基、環(huán)己基硫基、1-甲基正戊基硫基、1，1，2-三甲基正丙基硫基、1，2，2-三甲基正丙基硫基和3，3-二甲基正丁基硫基等。優(yōu)選地，其可以是甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、異丙基硫基和正丁基硫基。
作為C1-6烷基氨基，其可以是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、環(huán)丁基氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、異戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、環(huán)戊基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、環(huán)己基氨基、1-甲基-正戊基氨基、1，1，2-三甲基正丙基氨基、1，2，2-三甲基正丙基氨基和3，3-二甲基正丁基氨基等。優(yōu)選地，其可以是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基和正丁基氨基。
作為二-C1-6烷基氨基，其可以是二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二異丙基氨基、二環(huán)丙基氨基、二正丁基氨基、二異丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二環(huán)丁基氨基、-二-1-戊基氨基、二-2-戊基氨基、二-3-戊基氨基、二異戊基氨基、二新戊基氨基、二叔戊基氨基、二環(huán)戊基氨基、二-1-己基氨基、二-2-己基氨基、二-3-己基氨基、二環(huán)己基氨基、二(1-甲基-正戊基)氨基、二-(1，1，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(1，2，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(3，3-二甲基-正丁基)氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、甲基(異丙基)氨基、甲基(環(huán)丙基)氨基、甲基(正丁基)氨基、甲基(異丁基)氨基、甲基(仲丁基)氨基、甲基(叔丁基)氨基、甲基(環(huán)丁基)氨基、乙基(正丙基)氨基、乙基(異丙基)氨基、乙基(環(huán)丙基)氨基、乙基(正丁基)氨基、乙基(異丁基)氨基、乙基(仲丁基)氨基、乙基(叔丁基)氨基、乙基(環(huán)丁基)氨基、正丙基(異丙基)氨基、正丙基(環(huán)丙基)氨基、正丙基(正丁基)氨基、正丙基(異丁基)氨基、正丙基(仲丁基)氨基、正丙基(叔丁基)氨基、正丙基(環(huán)丁基)氨基、異丙基(環(huán)丙基)氨基、異丙基(正丁基)氨基、異丙基(異丁基)氨基、異丙基(仲丁基)氨基、異丙基(叔丁基)氨基、異丙基(環(huán)丁基)氨基、環(huán)丙基(正丁基)氨基、環(huán)丙基(異丁基)氨基、環(huán)丙基(仲丁基)氨基、環(huán)丙基(叔丁基)氨基、環(huán)丙基(環(huán)丁基)氨基、正丁基(異丁基)氨基、正丁基(仲丁基)氨基、正丁基(叔丁基)氨基、正丁基(環(huán)丁基)氨基、異丁基(仲丁基)氨基、異丁基(叔丁基)氨基、異丁基(環(huán)丁基)氨基、仲丁基(叔丁基)氨基、仲丁基(環(huán)丁基)氨基和叔丁基(環(huán)丁基)氨基等。優(yōu)選地，其可以是二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二異丙基氨基和二正丁基氨基。
作為C1-6烷基羰基氨基，其可以是甲基羰基氨基、乙基氨基羰基、正丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、異丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、1-戊基羰基氨基、2-戊基羰基氨基、3-戊基羰基氨基、異戊基羰基氨基、新戊基羰基氨基、叔戊基羰基氨基、1-己基羰基氨基、2-己基羰基氨基和3-己基羰基氨基等。優(yōu)選地，其可以是甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基和正丁基羰基氨基。
作為C1-6烷基磺?；被?，其可以是甲基磺酰基氨基、乙基磺?；被?、正丙基磺?；被惐酋；被?、正丁基磺酰基氨基、異丁基磺?；被?、仲丁基磺?；被?、叔丁基磺?；被?、1-戊基磺酰基氨基、2-戊基磺?；被?、3-戊基磺?；被?、異戊基磺?；被⑿挛旎酋；被⑹逦旎酋；被?-己基磺?；被?、2-己基磺酰基氨基和3-己基磺?；被?。優(yōu)選地，其可以是甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺?；被惐酋；被驼』酋；被?。
作為C1-6烷基氨基羰基，其可以是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、異丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、1-戊基氨基羰基、2-戊基氨基羰基、3-戊基氨基羰基、異戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、叔戊基氨基羰基、1-己基氨基羰基、2-己基氨基羰基和3-己基氨基羰基等。優(yōu)選地，其可以是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基和正丁基氨基羰基。
作為二-C1-6烷基氨基羰基，其可以是二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二異丙基氨基羰基、二環(huán)丙基氨基羰基、二正丁基氨基羰基、二異丁基氨基羰基、二仲丁基氨基羰基、二叔丁基氨基羰基、二環(huán)丁基氨基羰基、二-1-戊基氨基羰基、二-2-戊基氨基羰基、二-3-戊基氨基羰基、二異戊基氨基羰基、二新戊基氨基羰基、二叔戊基氨基羰基、二環(huán)戊基氨基羰基、二-1-己基氨基羰基、二-2-己基氨基羰基和-3-己基氨基羰基等。優(yōu)選地，其可以是二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二異丙基氨基羰基、二環(huán)丙基氨基羰基和二正丁基氨基羰基。
作為C1-6烷基羰基，其可以是甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、1-戊基羰基、2-戊基羰基、3-戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、1-己基羰基、2-己基羰基和3-己基羰基。優(yōu)選地，其可以是甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基和正丁基羰基。
作為C1-6烷氧基羰基，其可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-戊氧基羰基、2-戊氧基羰基、3-戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、1-己氧基羰基、2-己氧基羰基和3-己氧基羰基等。優(yōu)選地，其可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
作為C1-6烷氧基羰基氨基，其可以是甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、1-戊氧基羰基氨基、2-戊氧基羰基氨基、3-戊氧基羰基氨基、異戊氧基羰基氨基、新戊氧基羰基氨基、叔戊氧基羰基氨基、1-己氧基羰基氨基、2-己氧基羰基氨基和3-己氧基羰基氨基等。優(yōu)選地，其可以是甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
作為C1-6烷基磺?；?，其可以是甲基磺?；鸵一酋；?。
作為本發(fā)明中使用的優(yōu)選的化合物，其可以是以下化合物(1)通式(I)的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R1和R2表示甲基，R3表示羥基，R4表示氫原子。
(2)以上(1)所述的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中X表示C＝O，R7表示氫原子，R8表示甲基。
(3)以上(1)所述的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中X不存在，R7和R8表示氫原子。
(4)以上(2)所述的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R9表示氫原子。
(5)以上(2)所述的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R9表示硝基。
(6)以上(3)所述的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R9表示氫原子。
(7)以上(3)所述的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R9表示硝基。
以下顯示了可用于本發(fā)明的化合物的具體例子，但本發(fā)明并不限于這些化合物。在此，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Pr”表示丙基，“Bu”表示丁基，“Pen”表示戊基，“Hex”表示己基，“Ac”表示乙酰基(COCH3)，“Ph”表示苯基，“n”表示“正”，“i”表示“異”，“t”表示“叔”，“c”表示環(huán)狀。
R1R2Y R5H H (CH2)3NH2Me Me(CH2)5NHMeMe Me(CH2)5CO2HMe Me(CH2)5NMe2Me Me(CH2)6COMeMe Me(CH2)3CONH2Me Me(CH2)3CO2EtMe Me(CH2)4CONHMeMe Me(CH2)5NH2Me Me(CH2)6NH2Me Me(CH2)4COEtMe Me(CH2)4CO2MeMe Me(CH2)5CO2MeMe Me(CH2)4C HOH(CH2)2COMeMe Me(CH2)4NHMeMe Me(CH2)4CHMeCH2NH2Me Me(CH2)2CMe2(CH2)2NH2Me Me(CH2)5CONH2Et Et(CH2)5CONHMeEt Et(CH2)5NHMen-Pr n-Pr (CH2)5NH2i-Pr i-Pr (CH2)5NH2n-Bu n-Bu (CH2)5NH2i-Bu i-Bu (CH2)5CONH2t-Bu t-Bu (CH2)5NHCOMen-Pen n-Pen (CH2)5NHCOMen-Hex n-Hex (CH2)5CONH2CF3CF3(CH2)5NH2CH2OCH3CH2OCH3(CH2)5NH2
R1R2R3R7X R8H H OH H- HMe Me OH H- MeMe Me OH HC＝O HMe Me OH HC＝O MeMe Me OH HC＝O EtMe Me OH HC＝O n-PrMe Me OH HC＝O i-PrMe Me OH HC＝O n-BuMe Me OH HC＝O i-BuMe Me OH HC＝O t-BuMe Me OH HC＝O n-PenMe Me OH HSO2n-HexMe Me OH HSO2MeMe Me OCOMeHSO2c-PenMe Me OCOEtHC＝Oc-PrMe Me OH Me - c-BuMe Me OH Et - CH2OCH3Me Me OH n-Pr - c-HexEt Et OH i-Pr C＝OMeEt Et OH n-Bu C＝OMen-Pr n-Pr OH i-Bu C＝OMei-Pr i-Pr OH t-Bu C＝OMen-Bu n-Bu OH n-PenC＝OMei-Bu i-Bu OH n-HexC＝OMet-Bu t-Bu OH Me C＝OMen-Pen n-Pen OH HC＝OMen-Hex n-Hex OH HC＝OMeCF3CF3OH HC＝OMeCH2OCH3CH2OCH3OH HC＝OMe
R1R2Y R5H H (CH2)3NH2Me Me (CH2)3O(CH2)2NHMeMe Me (CH2)3O(CH2)2CO2HMe Me (CH2)5NMe2Me Me (CH2)6COMeMe Me (CH2)3CONH2Me Me (CH2)3CO2EtMe Me (CH2)4CONHMeMe Me (CH2)5NH2Me Me (CH2)6NH2Me Me (CH2)4COEtMe Me (CH2)4CO2MeMe Me (CH2)5CO2MeMe Me (CH2)4CHOH(CH2)2COMeMe Me (CH2)4NHMeMe Me (CH2)4CHMeCH2NH2Me Me (CH2)2CMe2(CH2)2NH2Me Me (CH2)5CONH2Et Et (CH2)5CONHMeEt Et (CH2)5NHMen-Pr n-Pr (CH2)5NH2i-Pr i-Pr (CH2)5NH2n-Bu n-Bu (CH2)5NH2i-Bu i-Bu (CH2)5CONH2t-Bu t-Bu (CH2)5NHCOMen-Pen n-Pen (CH2)5NHCOMen-Hex n-Hex (CH2)5CONH2CF3CF3(CH2)5NH2CH2OCH3CH2OCH3(CH2)5NH2
Y R5(CH2)4H(CH2)4NH2(CH2)4NHSO2Me(CH2)4NMe2(CH2)4CONH2(CH2)4CO2Et(CH2)4CONMe2(CH2)4NHCOMe(CH2)5H(CH2)5NHSO2Me(CH2)5NHMe(CH2)5CO2Et(CH2)5c-Hex(CH2)5CONHMe(CH2)5CONMe2(CH2)5NHCOMe(CH2)6H(CH2)6COPh(CH2)6NHMe(CH2)6NMe2(CH2)6CONH2(CH2)2O(CH2)2H(CH2)3O(CH2)2H(CH2)4O(CH2)2H(CH2)3OCH2H(CH2)4C＝OCH2HCHOHCH2HCH2CHMeCH2HCH2CMe2CH2H
Y R5(CH2)4H(CH2)4NH2(CH2)4NHMe(CH2)4NMe2(CH2)4CONH2(CH2)4CONHMe(CH2)4CONMe2(CH2)4NHCOMe(CH2)5SMe(CH2)5NH2(CH2)5NHMe(CH2)5NMe2(CH2)5CONH2(CH2)5CONHMe(CH2)5CONMe2(CH2)5NHCOMe(CH2)6H(CH2)6NH2(CH2)6NHMe(CH2)6NMe2(CH2)6CONH2(CH2)2O(CH2)2H(CH2)3O(CH2)2H(CH2)4O(CH2)2H(CH2)3OCH2H(CH2)4C＝OCH2HCHOHCH2HCH2CHMeCH2HCH2CMe2CH2H
本發(fā)明的化合物在3位和4位具有不對稱碳原子，因此存在基于不對稱碳原子的其光學異構體，其可以以類似于外消旋體的形式在本發(fā)明的應用中使用。此外，本發(fā)明化合物也可以包括基于3位和4位的構型變化而產(chǎn)生的順式和反式異構體，但優(yōu)選反式異構體。
此外，當所述化合物能夠成鹽時，其藥學可接受的鹽也可以作為活性成分使用。
作為藥學可接受的鹽，其可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽和水楊酸鹽等。優(yōu)選地，其可以是鹽酸鹽、甲磺酸鹽和馬來酸鹽。
隨后，對本發(fā)明化合物的制備方法進行了闡述。
在通式(I)化合物當中，其中R4表示氫原子并且R3表示羥基的那些化合物，即通式(I-a)化合物，可以通過(如以下反應方案中所示的)使通式(2)化合物和化合物(3)在惰性溶劑中反應而獲得。
通式(2)化合物可以按照已知的方法合成，所述方法如J.M.Evans等在“藥物化學雜志”(J.Med.Chem.，1984，27，1127；J.Med.Chem.1986，29，2194)的文章中、J.T.North等在“有機化學雜志”(J.Org.Chem.1995，60，3397)的文章中以及日本專利申請公開昭56-57785號、昭56-57786號、昭58-188880號、平成2-141號、平成10-87650號和平成11-209366號等中所述的方法。

作為通式(2)化合物和(3)化合物的反應中所使用的溶劑，其可以是以下溶劑。
所述溶劑可以是亞砜類溶劑例如二甲亞砜、酰胺類溶劑例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺、醚類溶劑(例如乙醚、二甲氧基乙烷和四氫呋喃)、鹵代類溶劑(例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷)、腈類溶劑例如乙腈和丙腈、芳香烴類溶劑例如苯和甲苯、烴類溶劑例如己烷和庚烷，和酯類溶劑例如乙酸乙酯。此外，所述反應可以在無溶劑存在的情況下進行。優(yōu)選地，其可以是醚類溶劑和腈類溶劑。
反應溫度通常為-80℃至反應溶劑的回流溫度，優(yōu)選-10℃至100℃。
反應物質(zhì)(化合物(3)/化合物(2))的摩爾比為0.5至20.0、優(yōu)選1.0至10.0。
反應中可以使用酸催化劑。
作為所使用的酸催化劑，其可以是無機酸(例如鹽酸和硫酸)和路易斯酸例如氯化鋁、四氯化鈦、三氟化硼/二乙基醚復合物、高氯酸、高氯酸鋰、溴化鋰和三氟甲磺酸鐿等。優(yōu)選地，其可以是溴化鋰、高氯酸和高氯酸鋰。
在通式(I)化合物當中，除通式(I-a)化合物以外的那些化合物(其中R3和R4合并成鍵的化合物和其中R4表示氫原子，R3表示C1-6烷基羰基氧基的化合物)可以按照類似于日本專利申請公開昭52-91866號和平成10-87650號等中所述的方法制備。
采用旋光拆分法(日本專利申請公開平成3-141286號、美國專利5097037號和歐洲專利409165號)可以完成通式(I)化合物的光學活性化合物的合成。此外，采用不對稱合成法(國際專利申請日本國家公開平成5-507645號、日本專利申請公開平成5-301878號、日本專利申請公開平成7-285983號、歐洲專利申請公開535377號和美國專利5420314號)可以完成通式(2)的光學活性化合物的合成。
如上所述，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物具有強大的延長不應期的作用。對不應期的延長作用是抗心律失常作用的功能之一，并且是推斷其對臨床心律失常的功效的重要指征。基于其(與延長不應期作用有關的)對心室肌細胞動作電位的延長，常規(guī)的、以延長不應期作用作為主要功能的抗心律失常藥物(如根據(jù)Vaughan Williams的抗心律失常藥物分類屬于III類的藥物右旋索他洛爾)具有非常危險的致心律失常的作用，所述致心律失常作用可能導致猝死如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，因而使基于心房的心律失常(如室上性心動過速、心房撲動和心房顫動)的治療成為難題。為了解決所述難題，本發(fā)明的發(fā)明人對具有(對心房肌比對心室肌更具選擇性的)延長不應期作用的化合物進行了廣泛的調(diào)查和研究，并已發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物具有選擇性的對心房肌的延長不應期的作用，而對心室肌的不應期和動作電位沒有任何影響。本發(fā)明的發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)和現(xiàn)有技術之間的差別在于(在以下事實中所顯示的)為這些化合物組提供了選擇性作用于心房肌的延長不應期的作用；對離體(removed)心室肌的動作電位持續(xù)時間沒有影響并且對麻醉動物的心電圖QT無影響。由以上所述，本發(fā)明的化合物在心室肌中沒有誘導心律失常的作用，因此它們能夠提供一種可能性，即可能有助于提供較現(xiàn)有技術更加安全的、治療基于心房肌的心律失常的方法。這種技術可用于治療或預防用途，即作為與突發(fā)性、慢性、術前、術中或術后的房性心律失常有關的抗心房顫動藥物、抗心房撲動藥物和抗房性心動過速藥物；防止基于房性心律失常的栓塞的出現(xiàn)；防止源自房性心律失?；蛐膭舆^速的室性心律失常或心動過速的出現(xiàn)；并且基于其對(可發(fā)展成為室性心律失?；蛐膭舆^速的)房性心律失?；蛐膭舆^速的預防作用而防止生存預后的惡化。
本發(fā)明提供了用于這些治療的、含有有效量的通式(I)化合物的藥物組合物或獸用藥物組合物。
作為本發(fā)明化合物的給藥形式，其可以是使用注射劑(皮下、靜脈、肌內(nèi)和腹膜內(nèi)注射劑)、軟膏劑、栓劑和氣霧劑進行的腸道外給藥形式和使用片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑和混懸劑進行的口服給藥形式等。
以上所述的藥物或獸用藥物組合物含有本發(fā)明化合物的量為組合物總重的約0.01至99.5％，優(yōu)選約0.1至30％。除了本發(fā)明的化合物或含有所述化合物的組分外，本發(fā)明的藥物或獸用藥物組合物也可以含有其它藥用的或獸藥用的活性化合物。此外，這些組合物可以含有多個本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明化合物的臨床給藥量隨患者的年齡、體重和敏感性、病情程度等而變化。成人的有效給藥量通常為每天約0.003至1.5g、優(yōu)選0.01至0.6g。但是如果必要的話，也可以使用超出以上所述范圍的劑量。
按照常規(guī)的制藥方法將本發(fā)明的化合物配制成制劑用于給藥。
也就是說，用于口服給藥的片劑、膠囊、顆粒劑和丸劑是通過使用賦形劑(如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉和甘露醇)、黏合劑(如羥丙基纖維素、糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(如淀粉、羧甲基纖維素或其鈣鹽、微晶纖維素和聚乙二醇)、潤滑劑(lubricants)(如滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和硅石)、潤滑劑(Iubricating agents)(如月桂酸鈉和甘油)等而制備的。
注射劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和氣霧劑是通過使用溶解活性成分的溶劑(如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇)、表面活性劑(如失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氫化蓖麻油的聚氧乙烯醚和卵磷脂)、助懸劑(如羧甲基淀粉鈉鹽、纖維素衍生物如甲基纖維素、黃蓍膠和天然橡膠如阿拉伯膠)和防腐劑(如對羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨和山梨酸鹽)等而制備的。
對于透皮吸收藥物制劑軟膏劑，使用的是例如白凡士林、液體石蠟、高級醇、聚乙二醇軟膏、親水性軟膏和水性凝膠類基質(zhì)等。
栓劑是通過使用例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、甘油三脂肪酸酯、椰子油和聚山梨醇酯等而制備。
本發(fā)明的最佳實施方式通過以下實施例對本發(fā)明進行了更為詳細的闡述，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
在此，在下面的各個通式中，“Boc”表示叔丁氧基羰基。
合成實施例1(3R*，4S*)-6-乙?；被?3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-4-正戊基氨基-2H-1-苯并吡喃-3-醇 在室溫下向1.0g(3.59mmol)的(+)-(3R*，4R*)-6-乙酰胺基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(高于99％ee)和高氯酸鋰(1.53g，14.36mmol)在乙腈(10ml)的溶液中加入正戊胺(0.942ml，7.18mmol)并于65℃下攪拌3小時。在加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯進行萃取后，用飽和氯化鈉水溶液清洗并用無水硫酸鎂干燥。通過硅膠柱色譜法(Hex/AcOEt＝1/2)對產(chǎn)物進行純化以獲得預期的物質(zhì)，產(chǎn)率為60％。
黃色無定形物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(s，3H)，1.30-1.36(m，4H)，1.52(s，3H)，1.48-1.56(m，2H)，2.55-2.71(m，2H)，3.57(d，J＝10.1Hz，1H)，3.70(d，J＝10.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.68(s，1H)，10.02(s，1H).
MS(EI)m/z；365[M]+，308，293(bp).
通過類似的方法可以獲得以下化合物(合成實施例2-7)。
合成實施例號 R2 3 4 5 6 7 合成實施例2產(chǎn)率56％。
黃色無定形物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(s，3H)，1.52(s，3H)，1.70(s，2H)，1.79(quint，J＝6.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.70-2.85(m，2H)，3.36(s，3H)，3.54(t，J＝5.8Hz，2H)，3.58(d，J＝10.3Hz，1H)，3.71(d，J＝10.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.68(s，1H)，10.00(s，1H).
MS(EI)m/z；367[M]+，297(bp).
合成實施例3產(chǎn)率23％。
黃色油狀物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(s，3H)，1.53(s，3H)，1.62(s，2H)，1.83(quint，J＝6.8Hz，2H)，2.10(s，3H)，2.26(s，3H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.68-2.86(m，2H)，3.60(d，J＝10.2Hz，1H)，3.72(d，J＝10.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.70(s，1H)，10.01(s，1H).
MS(EI)m/z；383[M]+，220(bp).
合成實施例4產(chǎn)率93％。
紅色油狀物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(s.3H)，1.33-1.60(m，4H)，1.52(s，3H)，2.27(s，3H)，2.56-2.72(m，2H)，3.56(d，J＝10.2Hz，1H)，3.71(d，J＝10.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.68(s，1H)，10.03(s，1H).
MS(EI)m/z；353[M]+，263，222(bp).
合成實施例5產(chǎn)率96％。
紅色無定形物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(s，9H)，1.21(s，3H)，1.46(t，J＝8.1Hz，2H)，1.53(s，3H)，2.27(s，3H)，2.53-2.72(m，2H)，3.69(d，J＝10.2Hz，1H)，3.71(d，J＝10.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.68(s，1H)，10.02(s，1H).
MS(EI)m/z；379[M]+，260，146(bp).
合成實施例6產(chǎn)率89％。
黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.90(m，13H)，1.18(s，3H)，1.54(s，3H)，2.25(s，3H)，2.76-2.85(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，4.05(d，J＝8.8Hz，1H)，4.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.78(s，1H)，9.77(s，1H).
MS(EI)m/z；405[M]+，335，292(bp).
合成實施例7產(chǎn)率98％。
紅色油狀物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(s，3H)，1.44(s，9H)，1.52(s，3H)，1.52-1.61(m，2H)，1.63-1.74(m，2H)，2.27(s，3H)，2.58-2.71(m，2H)，3.07-3.16(m，2H)，3.60(d，J＝10.1Hz，1H)，3.73(d，J＝10.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.68(s，1H)，10.00(s，1H).
MS(EI)m/z；466[M]+，394，277，70(bp).
合成實施例8 在用冰冷卻的條件下向合成實施例7的化合物(500mg，1.18mmol)加入氯化氫-二噁烷(4mol/L)溶液(1.18ml，4.72mmol)，攪拌30分鐘，然后加熱至室溫并繼續(xù)攪拌30分鐘。向反應混合物中加入氫氧化鈉水溶液(1mol/L)并用氯仿進行萃取，將有機相用飽和氯化鈉水溶液清洗一次并用無水硫酸鎂進行干燥。通過蒸餾除去溶劑以獲得預期的物質(zhì)，產(chǎn)率100％。
黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，3H)，1.50(s，3H)，1.55-1.67(m，4H)，2.26(s，3H)，2.58-2.70(m，2H)，3.14(brs，4H)，3.64(d，J＝10.2Hz，1H)，3.75(d，J＝10.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.65(s，1H)，10.02(s，1H).
MS(EI)m/z；394[M]+，350(bp).
合成實施例9反式-6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-4-正戊基氨基-2H-1-苯并吡喃-3-醇 在室溫下向合成實施例1的化合物(550mg，1.51mmol)的乙醇溶液(11ml)中加入35％的鹽酸(1.1ml)并回流12小時。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進行萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液清洗一次并用無水硫酸鎂進行干燥。通過蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜法(Hex/AcOEt＝1/1)對殘余物進行純化以得到預期的物質(zhì)，產(chǎn)率75％。
紅色無定形物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝8.1Hz，3H)，1.19(s，3H)，1.25-1.35(m，4H)，1.34(s，3H)，1.50-1.80(m，4H)，2.48-2.75(m，2H)，3.58-3.65(m，2H)，5.70(s，2H)，6.81(s，1H)，7.59(s，1H).
MS(EI)m/z；323[M]+，252(bp). 制劑實施例1片劑本發(fā)明的化合物 10g乳糖260g微晶纖維素 600g玉米淀粉350g羥丙基纖維素100gCMC-Ca 150g硬脂酸鎂30g總共1500g用常規(guī)方法將上述成分混合，隨后制得10000片每片含有1mg活性成分的糖衣片。
制劑實施例2膠囊本發(fā)明的化合物 10g乳糖440g微晶纖維素 1000g硬脂酸鎂50g總共1500g用常規(guī)方法將上述成分混合，隨后將混合物填充于明膠膠囊中，制得10000粒膠囊，每粒膠囊含有1mg活性成分。
制劑實施例3軟膠囊
本發(fā)明的化合物 10gPEG 400 479g飽和脂肪酸甘油三酯 1500g薄荷油 1g聚山梨醇酯8010g總共2000g用常規(guī)方法將上述成分混合，隨后將混合物填充于3號軟明膠膠囊中，制得10000粒軟膠囊，每粒軟膠囊含有1mg活性成分。
制劑實施例4軟膏本發(fā)明的化合物 1.0g液體石蠟10.0g十六醇 20.0g白凡士林68.4g對羥基苯甲酸乙酯0.1g1-薄荷醇0.5g總共100.0g用常規(guī)方法將上述成分混合以獲得1％的軟膏。
制劑實施例5栓劑本發(fā)明的化合物 1gWitepsol H15*478gWitepsol W35*520g聚山梨醇酯801g總共1000g(*甘油三酸酯類化合物的商品名)
用常規(guī)方法將上述成分熔融混合，將混合物倒入栓劑容器中并冷卻以使之固化，從而制得1000個栓劑(1g)，每個栓劑含有1mg活性成分。
制劑實施例6注射劑本發(fā)明的化合物1mg注射用蒸餾水 5ml給藥時溶解使用。
對有效不應期的作用方法用苯巴比妥鈉將Beagle狗麻醉，在人工通氧條件下，沿中線實施胸廓切開術，切開心包膜使心臟暴露。使用貼在右心房游離壁、右心房心耳和右心室游離壁上的雙極電極記錄心電圖(ECG)。使用電刺激裝置、經(jīng)由插入頸部雙側迷走神經(jīng)中的鎳鉻線刺激迷走神經(jīng)。設定對迷走神經(jīng)進行電刺激的條件以使ECG上的RR間隙較電刺激開始前延長約100msec。
使用較閾值強兩倍的電流對心臟進行電刺激，在基礎刺激周期給予10個連續(xù)的S1刺激后進行期前刺激S2。為確定有效不應期，將S1-S2間隔減少2msec，并將對期前刺激S2的應答消失的時間點確定為有效不應期。
為了評價藥物的作用，在給藥前測定心房和心室的有效不應期，然后通過靜脈注射施用劑量為0.3mg/kg的各個化合物，并從給藥后5分鐘開始測定心房和心室的有效不應期。
結果以心房和心室的有效不應期的延長時間表示，即[給藥后的有效不應期]-[給藥前的有效不應期](msec)。
表1化合物(合成實施例號) 有效不應期的延長時間(msec)心房 心室1 40 56 23 09 27 3結果本發(fā)明化合物顯示出選擇性的延長心房有效不應期的作用。
本發(fā)明的效果本發(fā)明化合物顯示出對心房的選擇性的延長有效不應期的作用，因此可以用作抗心房顫動藥物和抗室上性心律失常的藥物，并可作為藥品使用。此外，由于本發(fā)明化合物對心室的影響小，所以它們可以對以上所述心律失常病狀的安全治療有所幫助。
權利要求
1.通式(I)的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽， 其中，R1和R2各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基，其中所述烷基可以任選地被鹵素原子、羥基或C1-6烷氧基取代，其中所述烷氧基可以任選地被氟原子取代，R3表示羥基或C1-6烷基羰基氧基，R4表示氫原子，或R3和R4共同成鍵，R6表示氫原子，R7表示氫原子或C1-6烷基，X可以不存在，或表示C＝O或SO2，R8表示氫原子或C1-6烷基，其中所述烷基可以任選地被羥基或C1-6烷氧基取代，R9表示氫原子或硝基，當R9表示氫原子時，Y表示C3-8亞烷基或-(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-，其中m和n各自獨立地表示0，1，2，3或4，并且m+n等于或大于2；當m表示0時，R11和R12各自獨立地表示C1-6烷基，當m不為0時，R11和R12各自獨立地表示C1-3烷基或羥基，或R11和R12合在一起成為氧原子，R5表示氟原子、三氟甲基、氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基磺?；?、C1-6烷基磺酰基、羧基或苯甲酰基，其中所述苯甲?；梢匀芜x地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基取代，和當R9表示硝基時，Y表示C4-8亞烷基；-(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-，其中m、n、R11和R12與以上所定義的相同；或-(CH2)o-O-(CH2)p-，其中o和p各自獨立地表示2、3或4；R5表示氫原子、氟原子、三氟甲基、羥基、甲酰胺基、氨基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基磺?；1-6烷基磺?；Ⅳ然虮郊柞；渲兴霰郊柞；梢匀芜x地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基取代。
2.權利要求1的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R1和R2表示甲基，R3表示羥基并且R4表示氫原子。
3.權利要求2的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中X表示C＝O，R7表示氫原子并且R8表示甲基。
4.權利要求2的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中X不存在，并且R7和R8表示氫原子。
5.權利要求3的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R9表示氫原子。
6.權利要求3的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R9表示硝基。
7.權利要求4的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R9表示氫原子。
8.權利要求4的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R9表示硝基。
9.一種藥物，其特征為所述藥物包含權利要求1的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽作為活性成分。
10.用于治療心律失常的藥物，其特征為所述藥物包含權利要求1的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的苯并吡喃衍生物或其藥學可接受的鹽，如右式其中R
文檔編號A61P9/00GK1529702SQ0280474
公開日2004年9月15日 申請日期2002年2月14日 優(yōu)先權日2001年2月14日
發(fā)明者小原義夫, 生賴一彥, 柳原一史, 繁田幸宏, 塚越透, 山下徹, 史, 宏, 彥 申請人:日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社