專利名稱：含吡唑并[4,3-d]嘧啶和內(nèi)皮素受體拮抗劑或者噻吩并嘧啶和內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含至少一種磷酸二酯酶V抑制劑和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物制劑。
本發(fā)明尤其涉及包含至少一種式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物制劑， 式I中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自彼此獨(dú)立地是H或A，X是R5、R6或R7，它們各自被R8單取代，R5是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可被-CH＝CH-、O、S或SO置換，R6是具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R7是苯基或苯基甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6個碳原子的烷基，并且Hal是F、Cl、Br或I。
本發(fā)明還涉及包含至少一種磷酸二酯酶V抑制劑和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物制劑。
本發(fā)明尤其涉及包含至少一種式I-I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物制劑， 其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH-CH2-、-CH2-O-CH2、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、R5或R6，它們各自被R7單取代，R4是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-置換，R5是具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R6是苯基或苯基甲基，R7是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6個碳原子的烷基，并且Hal是F、Cl、Br或I。
本發(fā)明還涉及包含至少一種磷酸二酯酶V抑制劑和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物制劑。
本發(fā)明尤其涉及包含至少一種式I-II化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物制劑， 式I-II中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A或Hal，其中R1或R2中的一個不是H，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基，R3和R4各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5或R6，它們各自被R7單取代，R5是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-置換，或者是-C6H4-(CH2)m-，R6是具有6-12個碳原子的環(huán)烷基亞烷基，R7是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，并且n是0、1、2或3。
本發(fā)明還涉及制劑用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療心絞痛、高血壓、高肺壓(high pulmonary pressure)、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病、右位心機(jī)能不全(dextrocardiac insufficiency)、動脈粥樣硬化、心血管閉合不全(conditions of reduced patency of the heart vessels)、周圍血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合癥、腫瘤、腎功能不全、肝硬化、勃起障礙并可用于治療女性性功能障礙。
WO00/15639中描述了由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制劑與第二種活性成分組成的藥物制劑。WO99/64004中也描述了例如PDE V抑制劑與內(nèi)皮素受體拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用。
WO94/28902中描述了例如其它PDE V抑制劑的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是提供新的呈藥物制劑形式的藥物，其與用于相同目的的已知藥物相比具有更好的特性。
該目的通過發(fā)現(xiàn)了新的制劑得以實(shí)現(xiàn)。
式I、I-I和I-II的化合物和它們的鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)特性并且很容易被接受。具體而言，它們表現(xiàn)出cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的特異性抑制作用。
具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉記載于，例如J.Med.Chem.36，3765(1993)和(出處同上)37，2106(1994)。
式I、I-I和I-II化合物的生物學(xué)活性可通過例如WO93/06104中描述的方法進(jìn)行測定。本發(fā)明化合物對cGMP和cAMP磷酸二酯酶的親合性通過測定它們的IC50值(達(dá)到酶活性50％抑制作用所需的抑制劑濃度)來確定。
使用通過已知方法分離的酶可以進(jìn)行測定(例如W.J.Thompson等人，Biochem.1971，10，311)。該實(shí)驗(yàn)采用改進(jìn)的W.J.Thompson和M.M.Appleman的批量方法進(jìn)行(Biochem.1979，18，5228)。
因此本發(fā)明化合物適于治療心血管系統(tǒng)的疾病，特別是心機(jī)能不全，以及用于處置和/或治療性交能力障礙(勃起障礙)。
取代的吡唑并嘧啶酮類治療陽痿的應(yīng)用描述于例如WO94/28902中。
本發(fā)明化合物是苯基麻黃堿(phenylephrine)誘發(fā)的兔器官的海綿狀制品收縮的有效抑制劑。這種生物學(xué)作用可通過例如F.Holmquist等人在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中描述的方法進(jìn)行證實(shí)。這種收縮的抑制作用表明本發(fā)明化合物可有效處置和/或治療性交能力障礙。
本發(fā)明的藥物制劑的功效，特別是治療高肺壓的功效可按照E.Braunwald在Heart Disease 5thedition，WB Saunders Company，1997，chapter 6Cardiac catheterisation 177-200中的描述來證實(shí)。
式I、I-I和I-II化合物可以用作人和獸藥的活性成分。它們也可用作制備其它藥物活性成分的中間體。
式I化合物權(quán)利要求1的式I化合物及它們的鹽通過下述方法制備，該方法的特征在于a)將式II化合物與式III化合物反應(yīng)，
式II中，R3、R4和X定義如上，并且L是Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)， 式III中R1和R2定義如上；或者b)將式I化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為另一個基團(tuán)X，例如將酯基水解為COOH基團(tuán)或者將COOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺或氰基，和/或特征在于將式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽。
術(shù)語式I化合物的溶劑化物是指基于它們的相互吸引力形成的式I化合物的惰性溶劑分子加合物。溶劑化物是，例如一或二水合物或者醇化物。
本文中，除非另有說明，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L具有式I、II、III中所示含義。
A是具有1-6個碳原子的烷基。
在上式中，烷基優(yōu)選是直鏈的并且具有1、2、3、4、5或6個碳原子，并且優(yōu)選是甲基、乙基或丙基，還優(yōu)選是異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，也可以是正戊基、新戊基、異戊基或己基。
X是被R8單取代的R5、R6或R7基團(tuán)。
R5是直鏈或支鏈的具有1-10個碳原子的亞烷基，其中亞烷基優(yōu)選是，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞戊基、1-、2-或3-甲基亞丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、亞己基、1-、2-、3-或4-甲基亞戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基、1-或2-乙基亞丁基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亞丙基，直鏈或支鏈的亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。
R5還可以是，例如亞丁-2-烯基或亞己-3-烯基。
R5中的一個CH2基團(tuán)可優(yōu)選被氧置換。
特別優(yōu)選的是亞乙基、亞丙基、亞丁基或CH2-O-CH2。
R6是具有5-12個碳原子的環(huán)烷基亞烷基，優(yōu)選是例如環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基亞乙基、環(huán)己基亞丙基或環(huán)己基亞丁基。
或者R6是環(huán)烷基，其優(yōu)選具有5-7個碳原子。環(huán)烷基是，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，但也可以是I。
基團(tuán)R1和R2可以相同或不同并且優(yōu)選位于苯環(huán)的3-或4-位。它們彼此獨(dú)立的是，例如H、烷基、OH、F、Cl、Br或I，或者二者一起是亞烷基，例如亞丙基、亞丁基或亞戊基，還可以是亞乙氧基、亞甲二氧基或亞乙二氧基。或者它們優(yōu)選各自是烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基團(tuán)R8優(yōu)選是，例如COOH、COOA，如COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN，尤其是COOH或COOA。
整個發(fā)明中，所有存在一次以上的基團(tuán)可以相同或不同，即它們是彼此獨(dú)立的。
本發(fā)明尤其涉及包含內(nèi)皮素受體拮抗劑和至少一種式I化合物的藥物制劑，其中至少一個所述基團(tuán)具有上面所示的優(yōu)選含義中的一個。一些優(yōu)選的化合物組可采用下面與式I符合的式Ia至If表示，并且其中未具體指定的基團(tuán)具有式I中所示含義，但式Ia中，X是R5、苯基或苯基甲基，它們各自可被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Ib中，R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5、苯基或苯基甲基，它們各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Ic中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，
或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5、苯基或苯基甲基，它們各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Id中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5個碳原子的亞烷基、環(huán)己基、苯基或苯基甲基，它們各自被R8單取代，R3是具有1-6個碳原子的烷基，R4是具有1-6個碳原子的烷基，R8是COOH或COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；式le中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3是具有1-6個碳原子的烷基，R4是具有1-6個碳原子的烷基，X是-(CH2)2-5-R8、4-R8-環(huán)己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基；式If中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3是具有1-6個碳原子的烷基，R4是具有1-6個碳原子的烷基，X是-(CH2)2-5-R8、其中一個CH2基團(tuán)可以被O置換，或者是4-R8-環(huán)己基、4-R8-苯基或者4-(R8-甲基)苯基，R8是COOH或COOA。
本發(fā)明優(yōu)選涉及包含[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基-甲氧基]乙酸和其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與內(nèi)皮素受體拮抗劑的制劑。除游離酸外，乙醇胺鹽是優(yōu)選的。
優(yōu)選的內(nèi)皮素受體拮抗劑是波生坦(bosentan)、tezosentan和sitaxentan(TBC-11251；J.Med.Chem.，40，No.11，1690-97，1997)。
此外，優(yōu)選的內(nèi)皮素受體拮抗劑是a)BMS-193884(EP558258)，b)BMS-207940(Pharmaprojeets(13.06.97))，c)BQ-123(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，d)SB-209670(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，e)SB-217242(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，f)SB-209598(Trends in Pharmacol.Sci.，17，177-81，1996)，g)TAK-044(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，h)波生坦(Trends in Pharmacol. Sci.，18，408-12，1997)，i)PD-156707(J.Med.Chem.，40，No.7，1063-74，1997)，j)L-749329(Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，No.3，275-280，1997)，k)L-754142(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，l)ABT-627(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，m)A-127772(J.Med.Chem.，39，No.5，1039-1048，1996)，n)A-206377(213thAmerican Chemical Society National Meeting，SanFrancisco，California，USA，13-17 April 1997，Poster，MEDI193)，o)A-182086(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，p)EMD-93246(211thAmerican Chemical Society National Meeting，New Orleans，USA，1996，Poster，MEDI143)，q)EMD-122801(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，No.1，17-22，1998)，r)ZD-1611(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，s)AC-610612(R & D Focus Drug News(18.05.98))，t)T-0201(70thAnnual Meeting of the Japanese PharmacologicalSociety，Chiba，Japan，22-15 March 1997，Lecture，O-133)，u)J-104132(R & D Focus Drug News(15.12.97))，
特別優(yōu)選的內(nèi)皮素受體拮抗劑是例如a)EP0733626中描述的式I-化合物和它們的鹽，
其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-基團(tuán)，其中的1或2個CH可被N置換，Ar是Ph或萘基，它們各自是未取代的或者被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代H、Hal、A、具有至多6個碳原子的鏈烯基、Ph、OPh、NO2、NR4R5、NHCOR4、CF3、OCF3、CN、OR4、COOR4、(CH2)nCOOR4、(CH2)nNR4R6、-N＝C＝O或NHCONR4R5，R1、R2和R3各自彼此獨(dú)立地不存在、是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4、NHCOR4，R4和R5各自彼此獨(dú)立地是H或A，或者二者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-，A是具有1-6個碳原子的烷基，Ph是苯基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2或3，但不包括4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺；b)EP0733626中描述的式I化合物及其鹽 其中X是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的3-4元的亞烷基鏈，其中1-3個碳原子可被N置換和/或1-2個碳原子可被1-2個O原子和/或1-2個S原子置換，但至多3個碳原子可以被置換；并且此外，亞烷基鏈和/或位于其中的氮原子也可被A、R8和/或NR4R4′單取代、雙取代或三取代；并且此外，亞烷基鏈中的一個CH2也可被C＝O置換，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR4＝CR4′-基團(tuán)置換，并且另外，1-7個H原子可被F置換，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或是被R5、R6或R7單取代、二取代或三取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或是苯基部分被R5或R6單取代或二取代的，R5、R6和R7各自彼此獨(dú)立地是R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR1、NR4R4′或Hal單取代、二取代或三取代的，E是CH2或O，D是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；c)EP0755934中描述的式I化合物及其鹽
其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar、R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COOR6或CN，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基、芐基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者被R9、R10或R11單取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R9或R10單取代的或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯基部分被R9或R10單取代的或二取代的，R9、R10和R11各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，
E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；d)EP0757039中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、(CH2)nCOOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar，R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COR6、COOR6或CN，或者R3和R4可以一起是O(CH2)nO基團(tuán)，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基、芐基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者是被R9、R10或R11單取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R9或R10單取代或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯部分被R9或R10單取代或二取代的，R9、R10和R11各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；e)EP0796250中描述的式I化合物及其鹽 其中Y是-C(R4R4′)-C(R4R4′)-、-CR4＝CR4′-或-C(R4R4′)-S-，R1是Het、Ar、R3或R4，R2是Ar或 該基團(tuán)是未取代的或者苯基部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、
NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代的或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者環(huán)己二烯部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代的或二取代的，R3是CN、COOH、COOA、CONHSO2R5或1H-四唑-5-基，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、A、或者苯基或芐基，它們各自是未取代的或是被烷氧基單取代的，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者被A、OR5、NH2、NHA、NA2、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被基團(tuán)-CR4＝CR4′-置換，并且另外的1-7個H原子可以被F置換，或是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者被A、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的、通過N或C連接的單環(huán)、雙環(huán)、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或者被Hal、A、R3、NH2、NHA、NA2、CN、NO2和/或羰氧基單取代、二取代或三取代的，D是羰基或[C(R4R4′)]n，E是CH2、S或O，Hal是F、Cl、Br或I，
X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；f)WO9719077中描述的式I化合物及其鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；?、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲?；琑2是H或A，R3、R5、R6、R7和R8各自彼此獨(dú)立地是H、Hal、OH、OA、O-亞烷基-R4、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NHSO2R4、NASO2A、NASO2-R4、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NH(CO)NH-苯基、NHCOOA、NA-?；?、NHR4、NHCOOR4、NHCOO-芐基、NHSO2-芐基、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOR2、O(CH2)nOR2、CH2OH或CH2OA，或者R3和R6一起是-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，
R4是苯基，該苯基是未取代的或者被R3和/或R6單取代或多取代，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2；g)WO9730982中描述的式I化合物或環(huán)合的互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；?、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲?；琑2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、SOA、SO2A、SOR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；HSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，或者是 或 其中R2另外可以是A或環(huán)烷基，R5是苯基，該基團(tuán)是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或被-CR6＝CR6′-基團(tuán)置換，和/或1-7個H原子可以被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2，且m是1或2；
h)WO9730996中描述的式I化合物及其鹽 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-，其中的1或2個CH可被N置換，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)是未取代的或被-Z-R6取代的，R1、R2和R3各自彼此獨(dú)立地不存在，或者是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5各自彼此獨(dú)立地是H或A，或者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-、R6是苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，它們各自是未取代的或者是被R7、R8和/或R9單取代、二取代或三取代的，R7、R8和R9各自彼此獨(dú)立地是A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲酰基、-CO-A，并且R7和R8可另外是-O-(CH2)m-O-，A是具有1-6個碳原子的烷基，X是O或S，Z是-CO-、-CONH-、-CO-(CH2)n-、-CH＝CH-、-(CH2)n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，且n是1、2或3；i)DE19609597中公開的式I化合物及其生理可接受的鹽 其中
Ar是被NH2、NHA或NA2單取代的萘基，且A是具有1-6個碳原子的烷基；j)DE19612101中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR4-CO或-N＝CR5-，R1是Ar，R2是H、具有1-6個碳原子的烷基，該烷基是未取代的或者是被OR3或Hal單取代、二取代或三取代的；或者是(CH2)mPh或(CH2)m-環(huán)烷基，它們各自是未取代的或者被R3、OR3或Hal單取代、二取代或三取代的，R3和R3′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，R4是CH2Ar，R5是OCH2Ar，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者是被R6、R7或R8單取代、二取代或三取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R6單取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯部分被R6單取代的，E是CH2或O，
D是羰基或(CH2)n，E和D或者一起是CH＝CR9，R6、R6′各自彼此獨(dú)立地是R3、OR3或Hal，R7是R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR3、NR3R3′、NHCOR3、COOR3、O(CH2)nR3或O(CH2)nOR3，R8是Ph，該基團(tuán)是未取代的或者是被R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR6、NR6R6′、NHCOR3或COOR3單取代、二取代或三取代的，R9是H、OH、CH2OH或COOR3，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是苯基，m是0或1，n是1或2；k)WO9827091中描述的式I化合物及其鹽 其中R是苯基，該苯基是未取代的或者是被R3、R4或R5單取代、二取代或三取代的；或者是2，1，3-苯并噻二唑基，該基團(tuán)是未取代的或者被R2單取代，R1是A，其中1-7個H原子可被F置換；是-S-A、-O-A；是苯基或-亞烷基-苯基，它們各自是未取代的或者被R3單取代；或者是噻吩基，該噻吩基是未取代的或者被R3單取代的，R2是A、F、Cl、Br或-O-A，R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是A、-O-A、-S-A、-O-亞烷基-COOH、-亞烷基-COOH或COOH，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，且A是具有1-7個碳原子的烷基；
l)WO9827077中描述的式I化合物或環(huán)合互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；?、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲?；?，R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者被R7單取代或多取代，其中R2另外是A或環(huán)烷基；或者是 或
條件是基團(tuán)R2、R3或R4中的至少一個是R8基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代的或者被R7單取代或多取代，R5是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NHCOOA、NA-?；?、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-置換，和/或1-7個H原子可以被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，R7是Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；HSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-?；HCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，R8是具有1-4個N、O和/或S原子的5-7元雜環(huán)基，或者是 G和Z各自彼此獨(dú)立地是-CH＝、N、O或S，L是-CH＝、-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且
m是1或2；m)WO9841515中描述的式I化合物及其鹽 其中X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)mR6、SO3H、SO2NR4R4′或甲酰基，R2和R2′各自彼此獨(dú)立地是A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、CH2COAr、CH2COHet或OAr，R2′另外還可以是H，R3是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R5，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，R7和R7′各自彼此獨(dú)立地是H或具有1-6個碳原子的烷基，A和A′各自彼此獨(dú)立地是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR7＝CR7′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換；或者是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO3H、SO2NR4R4′、S(O)mR6或S(O)mR4單取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4個N、O和/或S原子，通過N或C連接的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被Hal、A、R3、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O單取代、二取代或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，m是0、1或2，且n是1或2，其中，如果R2是CH2COAr且R2′是H，則R3不是COOA；n)WO9841521中描述的式I化合物、(Z)-和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中Z是單鍵或雙鍵，R1是 該基團(tuán)是未取代的或者苯基部分被R7單取代；或者是 該基團(tuán)是未取代的或者環(huán)己二烯部分被R7單取代，R2是A、Ar-(CH2)m、環(huán)烷基-(CH2)m、Het-(CH2)m或R1-(CH2)m、R3和R3′各自彼此獨(dú)立地是OR4、NHSO2R5、NH2、NHA或NAA′，或者R3和R3′一起是-O-，形成環(huán)狀酸酐，
R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，R7是A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、Hal、OR4、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)kR4、S(O)kR6、SO2NR4R4′或甲?；?，R8和R8′各自彼此獨(dú)立地是H或具有1-6個碳原子的烷基，E是CH2或O，D是羰基或(CR4R4′)n，或者E和D一起是CR4＝R4′，X是S或O，A和A′各自彼此獨(dú)立地是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或被-CR8＝CR8′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換；或者是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO2NR4R4′、S(O)kR6或S(O)kR4，Het是具有1-4個N、O和/或S原子，通過N或C連接的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)是未取代的、被Hal、A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O單取代的或二取代的或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，k是0、1或2，m是0、1或2，且n是1或2；o)WO9842702中描述的式I化合物及其鹽
其中R是 或 X和Y各自彼此獨(dú)立地是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；?、SO2NH2、SO2-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；HSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-?；HCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，
或 R2另外是A或環(huán)烷基，R5是苯基，該苯基是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；HSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NHCOOA、NA-?；?、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，R7是-O-C(＝Y(jié))-NH-R8，R8是具有1-10個碳原子的烷基，該基團(tuán)是未取代的或者被R8單取代或二取代，并且其中的1-2個碳原子可被O和/或S置換和/或可被＝O取代；或是環(huán)烷基，其中的1-2個碳原子可被N、O和/或S置換，R9是苯基，該苯基是未取代的或者被Hal單取代或二取代；或是萘基、A-O-C(＝O)-或Hal，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；
p)WO9842709中描述的式I化合物及其鹽 其中X是N-R3、O或S，R是2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基或是2，1-苯并異噻唑-5-或6-基，它們各自是未取代的或者被R2和/或R2′單取代或二取代；或是苯基，該苯基是未取代的或者被R2和/或R2′單取代、二取代或三取代的，R1是H或A，R2和R2′各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA、Hal、OCF3、OCHF2、-O-CO-A、-O-亞烷基-COOR1、-O-亞烷基-CH2-OR1；或是OCH2-苯基或-O-CO-苯基，它們各自是未取代的或者苯基部分被R4和/或R4′單取代或二取代，R2和R2′或者一起是-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，R3是H、A、亞烷基-O-A、-CO-OA；或是亞烷基-苯基，該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R4和/或R4′單取代或二取代，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA、Hal、COO1或CH2OR1，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘；q)WO9905132中描述的式I化合物或環(huán)合互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽
其中R是 X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5和R6各自彼此獨(dú)立地是H、Hal、A、OA或R4，R4是-O-(CH2)n-Cy，Cy是具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR5＝CR5-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換，R5和R5′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2。
式I的磷酸二酯酶V抑制劑以及制備它們的原料如文獻(xiàn)中所述通過先前已知的方法，在已知適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下準(zhǔn)確制備(例如在標(biāo)準(zhǔn)的著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。本發(fā)明也可使用先前已知的改進(jìn)方法，但在此不進(jìn)行詳細(xì)描述。
式II或III化合物中，R1、R2、R3、R4和X具有所示含義，尤其是所示的優(yōu)選含義。
如果L是反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，其優(yōu)選是具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋Ｑ趸?，此外還優(yōu)選2-萘磺酰氧基)。
式I化合物可優(yōu)選地通過式II化合物與式III化合物反應(yīng)獲得。
如果合適，原料也可就地形成，而無需將它們從反應(yīng)混合物中分離，取而代之的是立即將它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。另一方面，也可逐步進(jìn)行反應(yīng)。
式II和III的原料化合物通常是已知的。如果它們是未知的，它們可采用先前已知的方法制備。式II化合物可采用文獻(xiàn)已知的方法制備，例如由4-氨基-3-烷氧羰基吡唑，通過使用腈類化合物環(huán)合，然后將環(huán)合產(chǎn)物與磷酰氯反應(yīng)(類似于Houben Weyl E9b/2)。
具體地說，式II化合物與式III化合物的反應(yīng)在有或沒有惰性溶劑的存在下，在約-20至約150°，優(yōu)選20-100°的溫度下進(jìn)行。
有利的是加入酸結(jié)合劑，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者其它堿金屬或堿土金屬的弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉或鈣鹽；或者加入有機(jī)堿，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或者過量的胺組分。
適合的惰性溶劑的實(shí)例是烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán)；甘醇醚類，如乙二醇單甲醚或單乙醚或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物類，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯；或者所述溶劑的混合物。
還可將式I化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)X，例如水解酯或氰基產(chǎn)生COOH基團(tuán)。酯基可被皂化，例如可在0-100°下，在水、水/THF或水/二氧六環(huán)中，使用NaOH或KOH將其皂化。羧酸可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，例如使用亞硫酰氯；并且也可將羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺。由酰胺以已知方式消除水，得到腈類化合物。
可用堿將式I的酸轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如使等量的酸和堿在惰性溶劑，如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的堿優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的那些堿。因此，可用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I的酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。適用于該反應(yīng)的堿還優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的有機(jī)堿，如乙醇胺。
另一方面，可用酸將式I的堿轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如使等量的堿和酸在惰性溶劑，如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的酸優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的那些酸。因此，可使用無機(jī)酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸；還可使用有機(jī)酸，尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一-和二-磺酸或者月桂基硫酸。與生理不可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，可用于分離和/或純化式I化合物。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，該制劑包含至少一種式I的磷酸二酯酶V抑制劑和/或一種其生理可接受的鹽以及至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑并包含一種或多種賦形劑和/或助劑。
藥物制劑尤其可采用非化學(xué)方法制備，其中將活性成分與至少一種固體、液體和/或半固體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適宜的劑型。
這些制劑可作為人用或獸用藥物使用。適合的賦形劑是適于胃腸(如口服)、非胃腸或局部給藥的并且不與本發(fā)明新化合物反應(yīng)的有機(jī)物或無機(jī)物，例如水、植物油、芐醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、糖類(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。具體而言，適于口服給藥的是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒、糖漿、果汁劑或滴劑；適于直腸給藥的是栓劑；適于非胃腸給藥的是溶液，優(yōu)選油基或含水溶液，還可以是混懸液、乳劑或植入劑；適于局部給藥的是軟膏劑、霜劑或散劑。也可將新化合物凍干并用所得的凍干物制備，例如注射劑。所示制劑可以是滅菌的和/或包含助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或多種其它的活性成分，如一種或多種維生素。它們還可以以鼻噴劑形式給藥。
通常，所述物質(zhì)優(yōu)選以每劑量單位約1-500mg，特別是5-100mg的劑量給藥。日劑量優(yōu)選為約0.02-10mg/kg體重。但對于每位患者的特定劑量取決于多種因素，例如使用的特定化合物的效力、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間和方法、排泄率、藥物的聯(lián)用以及所治療的疾病的嚴(yán)重程度?？诜o藥是優(yōu)選的。
因此，本發(fā)明還涉及所述藥物制劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病、右位心機(jī)能不全、動脈粥樣硬化、心血管閉合不全、周圍血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合癥、腫瘤、腎功能不全、肝硬化、勃起障礙和并可用于治療女性性功能障礙。
本發(fā)明尤其涉及本發(fā)明制劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病和/或右位心機(jī)能不全。
新的藥物制劑成分優(yōu)選聯(lián)合給藥。但它們也可以同時(shí)或順序各自給藥。
本發(fā)明還涉及由單獨(dú)包裝的下列成分組成的系列產(chǎn)品(藥盒)(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-l-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物，和(b)有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑。
該系列產(chǎn)品包括適宜的容器，如盒子、單個的瓶子、卡紙、袋或安瓿。該系列產(chǎn)品可包括，例如獨(dú)立的安瓿，每只安瓿包含溶解或凍干形式的有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物以及內(nèi)皮素受體拮抗劑。
上面、下面的所有溫度均以℃給出。在下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”是指根據(jù)終產(chǎn)物的組成，如果需要，加入水；如果需要將pH調(diào)至2-10；該混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，并且產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜和/或結(jié)晶純化。
質(zhì)譜(MS)EI(電子撞擊離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+
實(shí)施例1在碳酸鉀的存在下，于60°下，將3g 3-[7-氯-l-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯和1.9g 3-氯-4-甲氧基芐胺(＂A＂)在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中攪拌12小時(shí)。過濾后，除去溶劑，產(chǎn)物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到4.6g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯的無色油狀物。
＂A＂與2-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸甲酯的類似反應(yīng)得到2-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基芐胺與3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯的類似反應(yīng)得到3-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯。
＂A＂與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯的類似反應(yīng)得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基芐胺與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯的類似反應(yīng)得到4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
＂A＂與5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯的類似反應(yīng)得到5-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基芐胺與5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯的類似反應(yīng)得到5-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
＂A＂與7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯的類似反應(yīng)得到7-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基芐胺與7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯的類似反應(yīng)得到7-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯。
＂A＂與2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-環(huán)己-1-基]乙酸甲酯的類似反應(yīng)獲得2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}乙酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基芐胺與2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-環(huán)己-1-基]乙酸甲酯的類似反應(yīng)獲得2-{4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}乙酸甲酯。
類似的芐胺與3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯；與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯；與5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯的反應(yīng)獲得5-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
類似的＂A＂與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷羧酸甲酯的反應(yīng)得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷羧酸甲酯；及3，4-亞甲二氧基芐胺的反應(yīng)獲得4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷羧酸甲酯。
實(shí)施例24.3g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯溶于30ml四氫呋喃(THF)中，加入10ml 10％NaOH并將該混合物在60°攪拌8小時(shí)。加入10％HCl后，分離沉淀的結(jié)晶并在甲醇中重結(jié)晶，得到3.7g 3-[7-(3-氨-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，m.p.178°。與等量的氫氧化鉀的甲醇溶液一起蒸發(fā)，得到非晶粉末形式的該酸的鉀鹽。
實(shí)施例1中列出的酯的類似反應(yīng)獲得下列化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸，
3-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.152°；4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.172°；5-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.159°；5-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.160°；7-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，7-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，2-{4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，3-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，5-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.185°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷羧酸，4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷羧酸。
類似地獲得下列化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-異丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，環(huán)己胺鹽，m-p.148°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.176°；
4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.187°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.206°；4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-l-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.177°；4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.208°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.250°；4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.225°；4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.201°；5-[7-(4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.160°；5-[7-(3-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.141°；5-[7-(4-氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.148°；5-[7-(3-氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.151°；實(shí)施例3將1.8g 4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基甲酸甲酯(＂B＂)和1.5g 3-氯-4-甲氧基芐胺在20ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物在110°加熱4小時(shí)。冷卻后，該混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到2.2g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯。
類似于實(shí)施例2，1.2g酯得到1.0g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，乙醇胺鹽，m.p.139°。
類似于實(shí)施例1，＂B＂與3，4-亞甲二氧基芐胺得到4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯，該酯水解得到4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸。
類似地獲得下列化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸，葡糖胺鹽，m.p.114°，和4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
實(shí)施例4將1當(dāng)量3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸和1.2當(dāng)量亞硫酰氯在二氯甲烷中攪拌2小時(shí)。除去溶劑，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰氯。將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到氨水中，并將該混合物攪拌1小時(shí)后，進(jìn)行常規(guī)后處理，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺。
實(shí)施例5在0°下，將1當(dāng)量DMF和1當(dāng)量草酰氯溶于乙腈中，然后加入1當(dāng)量3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺。該混合物再攪拌1小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)后處理，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙腈。
實(shí)施例6類似于實(shí)施例1、2和3，相應(yīng)的氯代嘧啶衍生物與3，4-亞乙二氧基芐胺的反應(yīng)得到下列羧酸4-[7-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，4-[7-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷羧酸，4-[7-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
與3，4-二氯芐胺的類似反應(yīng)得到下列化合物4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.209°；3-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷羧酸，4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
與3-氯-4-乙氧基芐胺的類似反應(yīng)得到下列化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-l-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷羧酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
與3-氯-4-異丙氧基芐胺的類似反應(yīng)得到下列化合物4-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷羧酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
實(shí)施例7類似于實(shí)施例1和2，獲得下面的化合物[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺鹽，m.p.138°。
下面的實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A小瓶注射劑用2N鹽酸，將100g式I的活性成分、100g內(nèi)皮素受體拮抗劑和5g磷酸氫二鈉在31再蒸餾水中的溶液調(diào)至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射劑小瓶中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每小瓶注射劑包含各活性成分5mg。
實(shí)施例B栓劑將20g式I的活性成分和20g內(nèi)皮素受體拮抗劑的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融，傾入模具中并使之冷卻。每枚栓劑包含每種活性成分20mg。
實(shí)施例C溶液由1g式I的活性成分、1g內(nèi)皮素受體拮抗劑、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12 H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml再蒸餾水中制備溶液。將pH調(diào)至6.8，將溶液加至11并經(jīng)輻射滅菌。該溶液可以以滴眼液形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑在無菌條件下，將500mg式I的活性成分和500mg內(nèi)皮素受體拮抗劑與99.5g凡士林混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I的活性成分、1g內(nèi)皮素受體拮抗劑、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制成片劑，使每片包含10mg的每種活性成分。
實(shí)施例F包衣片類似于實(shí)施例E壓制片劑，隨后以常規(guī)方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃芪膠和著色劑的包衣料進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊將2kg式I的活性成分和2kg內(nèi)皮素受體拮抗劑以常規(guī)方式引入到硬明膠膠囊中，使每枚膠囊包含20mg的每種活性成分。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I的活性成分和1kg內(nèi)皮素受體拮抗劑在60l再蒸餾水中的溶液滅菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每只安瓿包含10mg的每種活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I的活性成分和14g內(nèi)皮素受體拮抗劑溶于10l等滲氯化鈉溶液中，并將該溶液轉(zhuǎn)移到市售的帶泵的噴霧容器中。可以將該溶液噴霧到口腔或鼻腔中。一噴(約0.1ml)相當(dāng)于每種活性成分約0.14mg的劑量。
式I-I化合物權(quán)利要求1的式I-I化合物和其鹽通過下述的方法制備，該方法的特征在于a)II-I化合物與式III化合物反應(yīng) 其中X定義如上，并且L是Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，
其中R1和R2定義如上，或者b)將式I-I化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為另一個基團(tuán)X，例如將酯基水解為COOH基團(tuán)或者將COOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺或氰基，和/或特征在于將式I-I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽。
術(shù)語式I-I化合物的溶劑化物是指基于它們的相互吸引力形成的式I-II化合物的惰性溶劑分子加合物。溶劑化物是，例如一或二水合物或者或醇化物。
本文中，除非另有說明，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和L具有式I-I、II-I、III中所示含義。
A是具有1-6個碳原子的烷基。
在上式中，烷基優(yōu)選是直鏈的并且具有1、2、3、4、5或6個碳原子，并且優(yōu)選是甲基、乙基或丙基，還優(yōu)選是異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，也可以是正戊基、新戊基、異戊基或己基。
X是被R7單取代的R4、R5或R6基團(tuán)。
R4是直鏈或支鏈的具有1-10個碳原子的亞烷基，其中亞烷基優(yōu)選是，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞戊基、1-、2-或3-甲基亞丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、亞己基、1-、2-、3-或4-甲基亞戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基、1-或2-乙基亞丁基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亞丙基，直鏈或支鏈的亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。
R5還可以是，例如亞丁-2-烯基或亞己-3-烯基。
特別優(yōu)選的是亞乙基、亞丙基或亞丁基。
R5是具有5-12個碳原子的環(huán)烷基亞烷基，優(yōu)選是例如環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基亞乙基、環(huán)己基亞丙基或環(huán)己基亞丁基。
或者R5是環(huán)烷基，其優(yōu)選具有5-7個碳原子。環(huán)烷基是，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，但也可以是I。
基團(tuán)R1和R2可以相同或不同并且優(yōu)選位于苯環(huán)的3-或4-位。它們各自彼此獨(dú)立地是，例如H、羥基、烷基、F、Cl、Br或I，或者二者一起是亞烷基，例如亞丙基、亞丁基或亞戊基，還可以是亞乙氧基、亞甲二氧基或亞乙二氧基。或者它們優(yōu)選各自是烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基團(tuán)R7優(yōu)選是，例如COOH、COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN。
整個發(fā)明中，所有存在一次以上的基團(tuán)可以相同或不同，即它們是彼此獨(dú)立的。
本發(fā)明尤其涉及包含內(nèi)皮素受體拮抗劑和至少一種式I-I化合物的藥物制劑，其中至少一個所述基團(tuán)具有上面所示的優(yōu)選含義。一些優(yōu)選的化合物組可采用下面與式I-II符合的式Ia至Ie表示，并且其中未具體指定的基團(tuán)具有式I-I中所示含義，但式Ia中，X是R4、苯基或苯基甲基，它們各自可被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Ib中，R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、苯基或苯基甲基，它們各自可被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Ic中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、苯基或苯基甲基，它們各自可被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Id中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5個碳原子的亞烷基、環(huán)己基、苯基或苯基甲基，它們各自被R7單取代，
R7是COOH或COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；式le中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5個碳原子的亞烷基、環(huán)己基、苯基或苯基甲基，它們各自可被R7單取代，R7是COOH或COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
本發(fā)明優(yōu)選涉及一種制劑，其包含[4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸及其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑。除游離酸外，乙醇胺鹽是優(yōu)選的。
優(yōu)選的內(nèi)皮素受體拮抗劑是上面列出的式I的PED V抑制劑。
式I-I的磷酸二酯酶V抑制劑以及制備它們的原料如文獻(xiàn)中所述通過先前已知的方法，在已知適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下可以準(zhǔn)確制備(例如在標(biāo)準(zhǔn)的著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。本發(fā)明也可使用先前已知的改進(jìn)方法，但在此不進(jìn)行詳細(xì)描述。
式II-I或III化合物中，R1、R2、R3、R4、X和n具有所示含義，尤其是所示的優(yōu)選含義。
如果L是反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，其優(yōu)選是具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋Ｑ趸?，此外還優(yōu)選2-萘磺酰氧基)。
式I-I化合物可優(yōu)選地通過式II-I化合物與式III化合物反應(yīng)的方法獲得。
如果合適，原料也可就地形成，而無需將它們從反應(yīng)混合物中分離，取而代之的是立即將它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I-I化合物。另一方面，可逐步進(jìn)行反應(yīng)。
式II-I和III的原料化合物通常是已知的。如果它們是未知的，它們可采用先前已知的方法制備。例如式II-I化合物可通過相應(yīng)的羥基嘧啶(由噻吩衍生物和CN-取代的亞烷基羧酸酯制得)與POCl3反應(yīng)制成(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。羥基嘧啶可如下制備氫解相應(yīng)的四氫苯并噻吩并嘧啶化合物或者使用用于制備嘧啶衍生物的醛或腈類化合物環(huán)合2-氨基苯并噻吩-3-羧酸衍生物(例如Houben WeylE9b/2)。
具體地說，式II-I化合物與式III化合物的反應(yīng)在有或沒有惰性溶劑的存在下，在約-20至約150°，優(yōu)選20-100°的溫度下進(jìn)行。
有利的是加入酸結(jié)合劑，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬的弱酸的鹽，優(yōu)選鉀、鈉或鈣鹽；或者加入有機(jī)堿，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或者過量的胺組分。
適合的惰性溶劑的實(shí)例是烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán)；甘醇醚類，如乙二醇單甲醚或單乙醚或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲亞砜(DMSO)；硝基化合物類，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯；或者所述溶劑的混合物。
還可將式I-I化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)X，例如水解酯或氰基產(chǎn)生COOH基團(tuán)。酯基可被皂化，例如可在0-100°下，在水、水/THF或水/二氧六環(huán)中，使用NaOH或KOH將其皂化。羧酸可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，例如使用亞硫酰氯；并且也可將羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺。由酰胺以已知方式消除水，得到腈類化合物。
可用堿將式I-I的酸轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如使等量的酸和堿在惰性溶劑，如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的堿優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的那些堿。因此，可用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I-I的酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。適用于該反應(yīng)的堿還優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的有機(jī)堿，如乙醇胺。
可用堿將式I-I的酸轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如使等量的酸和堿在惰性溶劑，如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的堿優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的那些堿。因此，可用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I-I的酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。適用于該反應(yīng)的堿還優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的有機(jī)堿，如乙醇胺。
另一方面，可用酸將式I-I的堿轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如使等量的堿和酸在惰性溶劑，如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的酸優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的那些酸。因此，可使用無機(jī)酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸；還可使用有機(jī)酸，尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一-和二-磺酸或者月桂基硫酸。與生理不可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，可用于分離和/或純化式I化合物。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，該制劑包含至少一種式I的磷酸二酯酶V抑制劑和/或其生理可接受的鹽以及至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，并包含一種或多種賦形劑和/或助劑。
藥物制劑尤其可采用非化學(xué)方法制備，其中將活性成分與至少一種固體、液體和/或半固體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適宜的劑型。
這些制劑可作為人用或獸用藥物使用。適合的賦形劑是適于胃腸(如口服)、非胃腸或局部給藥的并且不與本發(fā)明新化合物反應(yīng)的有機(jī)物或無機(jī)物，例如水、植物油、芐醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、糖類(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。具體而言，適于口服給藥的是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒、糖漿、果汁劑或滴劑；適于直腸給藥的是栓劑；適于非胃腸給藥的是溶液，優(yōu)選油基或含水溶液，還可以是混懸液、乳劑或植入劑；適于局部給藥的是軟膏劑、霜劑或散劑。也可將新化合物凍干并用所得的凍干物制備，例如注射劑。所示制劑可以是滅菌的和/或包含助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或多種其它的活性成分，如一種或多種維生素。它們還可以以鼻噴劑形式給藥。
通常，所述物質(zhì)優(yōu)選以每劑量單位約1-500mg，特別是5-100mg的劑量給藥。日劑量優(yōu)選為約0.02-10mg/kg體重。但對于每位患者的特定劑量取決于多種因素，例如使用的特定化合物的效力、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間和方法、排泄率、藥物的聯(lián)用以及所治療的疾病的嚴(yán)重程度?？诜o藥是優(yōu)選的。
因此，本發(fā)明還涉及所述藥物制劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病、右位心機(jī)能不全、動脈粥樣硬化、心血管閉合不全、周圍血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合癥、腫瘤、腎功能不全、肝硬化、勃起障礙和用于治療女性性功能障礙。
本發(fā)明尤其涉及本發(fā)明制劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病和/或右位心機(jī)能不全。
新的藥物制劑成分優(yōu)選聯(lián)合給藥。但它們也可以同時(shí)或順序各自給藥。
本發(fā)明還涉及由單獨(dú)包裝的下列成分組成的系列產(chǎn)品(藥盒)(a)有效量的[4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物，和(b)有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑。
該系列產(chǎn)品包括適宜的容器，如盒子、單個的瓶子、卡紙、袋或安瓿。該系列產(chǎn)品可包括，例如獨(dú)立的安瓿，每只安瓿包含溶解或凍干形式的有效量的[4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物以及內(nèi)皮素受體拮抗劑。
上面、下面的所有溫度均以℃給出。在下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”是指根據(jù)終產(chǎn)物的組成，如果需要，加入水；如果需要將pH調(diào)至2-10；該混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，并且產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜和/或結(jié)晶純化。
質(zhì)譜(MS)EI(電子撞擊離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實(shí)施例1將3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[可如下獲得使用3-氰基丙酸甲酯環(huán)合2-氨基-5，6，7，8-四氫苯并噻吩-3-甲酸甲酯，用硫脫氫，然后用磷酰氯/二甲胺氯化]和3-氯-4-甲氧基芐胺(＂A＂)在N-甲基吡咯烷酮中于110°下攪拌5小時(shí)。除去溶劑，并對該混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基-氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯的無色油狀物。
＂A＂與(2-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸甲酯的類似反應(yīng)得到2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基芐胺與3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的類似反應(yīng)獲得3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯。
＂A＂與4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的類似反應(yīng)獲得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基芐胺與4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的類似反應(yīng)獲得4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
＂A＂與5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的類似反應(yīng)得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基芐胺與5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的類似反應(yīng)獲得5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
＂A＂與7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的類似反應(yīng)獲得7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基芐胺與7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的類似反應(yīng)獲得7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
＂A＂與2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-環(huán)己-1-基]乙酸甲酯的類似反應(yīng)得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基芐胺與2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-環(huán)己-1-基]乙酸甲酯的類似反應(yīng)獲得2-{4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸甲酯。
類似的芐胺與3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-(4-芐基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯；與4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-(4-芐基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；與5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)獲得5-(4-芐基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯。
＂A＂與4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸甲酯的類似反應(yīng)獲得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸甲酯；和3，4-亞甲二氧基芐胺的反應(yīng)獲得4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸甲酯。
實(shí)施例2將3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶于乙二醇單甲醚中，加入32％NaOH，并將該混合物在110°攪拌5小時(shí)。加入20％HCl后，用二氯甲烷萃取該混合物。加入石油醚后，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.218°。
將沉淀的結(jié)晶溶于異丙醇中，加入乙醇胺。結(jié)晶得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺鹽。
類似地獲得下列化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，m.p.225°；乙醇胺鹽，m.p.150°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.210°；乙醇胺鹽，m.p.141°；4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，鹽酸鹽，m.p.245°。
實(shí)施例1中列出的酯的類似反應(yīng)獲得下列羧酸2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，2-4-(4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，3-(4-芐基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸，4-(4-芐基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，5-(4-芐基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸，4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，乙醇胺鹽，m.p.167°；4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，乙醇胺鹽，m.p.143°。
實(shí)施例3將1.5g 4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(＂B＂)(用硫?qū)ο鄳?yīng)的5，6，7，8-四氫苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物脫氫，然后用磷酰氯/二甲胺氯化制備)和1.5g 3-氯-4-甲氧基芐胺在20ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物于110°下加熱4小時(shí)。冷卻后，對該混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到2.6g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，m.p.203-204°。
類似于實(shí)施例2，1.2g酯得到1.0g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺鹽，m.p.189-190°。
類似于實(shí)施例1，＂B＂與3，4-亞甲二氧基芐胺得到4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，該酯水解得到4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，鈉鹽，m.p.＞260°。
類似地獲得下列化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸，乙醇胺鹽，m.p.130°；和4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸，乙醇胺鹽，m.p.202°。
實(shí)施例4將1當(dāng)量3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸和1.2當(dāng)量亞硫酰氯在二氯甲烷中攪拌2小時(shí)。除去溶劑，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰氯。將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到氨水中，并將該混合物攪拌1小時(shí)后，進(jìn)行常規(guī)后處理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
實(shí)施例5在0°下，將1當(dāng)量DMF和1當(dāng)量草酰氯溶于乙腈中，然后加入1當(dāng)量3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。將該混合物再攪拌1小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)后處理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
實(shí)施例6類似于實(shí)施例1、2和3，相應(yīng)的氯代嘧啶衍生物與3，4-亞乙二氧基芐胺的反應(yīng)得到下列羧酸4-[4-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-(4-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，4-[4-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，4-[4-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，分解，220-230°；4-[4-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺鹽，m.p.252°；4-[4-(3，4-亞乙二氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
與3，4-二氯芐胺的類似反應(yīng)得到下列化合物4-[4-(3，4-二氯芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3，4-二氯芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-二氯芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-戊酸，乙醇胺鹽，m.p.160°；7-[4-(3，4-二氯芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3，4-二氯芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，4-[4-(3，4-二氯芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)環(huán)己烷羧酸，4-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，4-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
與3-氯-4-乙氧基芐胺的類似反應(yīng)得到下列化合物4-[4-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，4-[4-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，m.p.185-187°；
4-[4-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
與3-氯-4-異丙氧基芐胺的類似反應(yīng)得到下列化合物4-[4-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.130°；7-[4-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，4-[4-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，m.p.240-241°；4-[4-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
下面的實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A小瓶注射劑用2N鹽酸，將100g式I-I的活性成分、100g內(nèi)皮素受體拮抗劑和5g磷酸氫二鈉在31再蒸餾水中的溶液調(diào)至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射劑小瓶中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每小瓶注射劑包含各活性成分5mg。
實(shí)施例B栓劑將20g式I-I的活性成分和20g內(nèi)皮素受體拮抗劑的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融，傾入模具中并使之冷卻。每枚栓劑包含20mg的每種活性成分。
實(shí)施例C溶液由1g式I-I的活性成分、1g內(nèi)皮素受體拮抗劑、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12 H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml再蒸餾水中制備溶液。將pH調(diào)至6.8，將溶液加至11并經(jīng)輻射滅菌。該溶液可以以滴眼液形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑在無菌條件下，將500mg式I-I的活性成分和500mg內(nèi)皮素受體拮抗劑與99.5g凡士林混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I-I的活性成分、1g內(nèi)皮素受體拮抗劑、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制成片劑，使每片包含10mg的每種活性成分。
實(shí)施例F包衣片類似于實(shí)施例E壓制片劑，隨后以常規(guī)方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃芪膠和著色劑的包衣料進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊將2kg式I-I的活性成分和2kg內(nèi)皮素受體拮抗劑以常規(guī)方式引入到硬明膠膠囊中，使每枚膠囊包含20mg的每種活性成分。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I-I的活性成分和1kg內(nèi)皮素受體拮抗劑在60l再蒸餾水中的溶液滅菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每只安瓿包含10mg的每種活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I-I的活性成分和14g內(nèi)皮素受體拮抗劑溶于10l等滲氯化鈉溶液中，并將該溶液轉(zhuǎn)移到市售的帶泵的噴霧容器中?？蓪⒃撊芤簢婌F到口腔或鼻腔中。一噴(約0.1ml)相當(dāng)于每種活性成分約0.14mg的劑量。
式I-II化合物權(quán)利要求1的式I-II化合物和其鹽通過下述方法制備，該方法的特征在于a)式II-II化合物與式III化合物反應(yīng)， 其中R1、R2和X定義如上，且L是Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)， 其中R3、R4和n定義如上，或b)將式I-II化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為另一個基團(tuán)X，例如將酯基水解為COOH基團(tuán)或者將COOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺或氰基，和/或特征在于將式I-II化合物轉(zhuǎn)化為其鹽。
術(shù)語式I-II化合物的溶劑化物是指基于它們的相互吸引力形成的式I-II化合物的惰性溶劑分子加合物。溶劑化物是，例如一或二水合物或者或醇化物。
本文中，除非另有說明，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、L和n具有式I-II、II-II、III中所示含義。
A是具有1-6個碳原子的烷基。
在上式中，烷基優(yōu)選是直鏈的并且具有1、2、3、4、5或6個碳原子，并且優(yōu)選是甲基、乙基或丙基，還優(yōu)選是異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，也可以是正戊基、新戊基、異戊基或己基。
X是被R7單取代的R5或R6基團(tuán)。
R5是直鏈或直鏈的具有1-10個，優(yōu)選1-8個碳原子的亞烷基，其中亞烷基優(yōu)選是，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞戊基、1-、2-或3-甲基亞丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、亞己基、1-、2-、3-或4-甲基亞戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基、1-或2-乙基亞丁基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亞丙基，直鏈或支鏈的亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。
R5還可以是，例如亞丁-2-烯基或亞己-3-烯基。
R6是具有6-12個碳原子的環(huán)烷基亞烷基，優(yōu)選是例如環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基亞乙基、環(huán)己基亞丙基或環(huán)己基亞丁基。
R1和R2中的一個優(yōu)選是H，另一個優(yōu)選是丙基或丁基，但特別優(yōu)選是乙基或甲基?；蛘?，R1和R2一起優(yōu)選是亞丙基、亞丁基或亞戊基。
Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，但也可以是I。
基團(tuán)R3和R4可以相同或不同并且優(yōu)選位于苯環(huán)的3-或4-位。它們彼此獨(dú)立地是，例如H、OH、烷基、F、Cl、Br或I，或者二者一起是亞烷基，例如亞丙基、亞丁基或亞戊基，還可以是亞乙氧基、亞甲二氧基或亞乙二氧基?；蛘咚鼈儍?yōu)選各自是烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基團(tuán)R7優(yōu)選是，例如COOH、COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN。
整個發(fā)明中，所有存在一次以上的基團(tuán)可以相同或不同，即它們是彼此獨(dú)立的。
本發(fā)明尤其涉及包含內(nèi)皮素受體拮抗劑和至少一種式I-II化合物的藥物制劑，其中至少一個所述基團(tuán)具有上面所示的優(yōu)選含義。一些優(yōu)選的化合物組可采用下面與式I-II符合的式Ia至Ie表示，并且其中未具體指定的基團(tuán)具有式I-II中所示含義，但式Ia中，X是R5或R6，它們各自可被COOH或COOA取代；式Ib中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A或Hal，其中R1和R2中的至少一個不是H，R3和R4一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5或R6它們各自可被COOH或COOA取代；式Ic中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A或Hal，其中R1或R2中的至少一個不是H，R3和R4各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA或Hal，或者R3和R4一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5或R6，它們各自可被COOH或COOA取代；n是1或2式Id中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A或Hal，其中R1或R2中的至少一個不是H，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基，R3和R4各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA或Hal，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，X是被R7單取代的R5，R5是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或者-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；m是1，且n是1或2；式le中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A或Hal，其中基團(tuán)R1和R2中的一個不是H，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基，R3和R4各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，R3和R4或者一起是-O-CH2-O-，X是R7單取代的R5，R5是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1，且
n是1或2；本發(fā)明優(yōu)選涉及一種制劑，其包含5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸和其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑。除游離酸外，乙醇胺鹽是優(yōu)選的。
優(yōu)選的內(nèi)皮素受體拮抗劑是上面列出的式I的PED V抑制劑。
式I-II的磷酸二酯酶V抑制劑以及制備它們的原料如文獻(xiàn)中所述通過先前已知的方法，在已知適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下準(zhǔn)確制備(例如在標(biāo)準(zhǔn)的著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。本發(fā)明也可使用先前已知的改進(jìn)方法，但在此不進(jìn)行詳細(xì)描述。
式II-II或III化合物中，R1、R2、R3、R4、X和n具有所示含義，尤其是所示的優(yōu)選含義。
如果L是反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，其優(yōu)選是具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋Ｑ趸?，此外還優(yōu)選2-萘磺酰氧基)。
式I-II化合物可優(yōu)選地通過式H-II化合物與式III化合物反應(yīng)的方法獲得。
如果合適，原料也可就地形成，而無需將它們從反應(yīng)混合物中分離，取而代之的是立即將它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。另一方面，可逐步進(jìn)行反應(yīng)。
式II-II和III的原料化合物通常是已知的。如果它們是未知的，它們可采用先前已知的方法制備。例如式II-II化合物可通過例如由噻吩衍生物和CN-取代的亞烷基羧酸酯形成的化合物與POCl3的反應(yīng)獲得(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。
具體地說，式II-II化合物與式III化合物的反應(yīng)在有或沒有惰性溶劑的存在下，在約-20至約150°，優(yōu)選20-100°的溫度下進(jìn)行。
有利的是加入酸結(jié)合劑，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬的弱酸的鹽，優(yōu)選鉀、鈉或鈣鹽；或者加入有機(jī)堿，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或者過量的胺組分。
適合的惰性溶劑的實(shí)例是烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán)；甘醇醚類，如乙二醇單甲醚或單乙醚或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲亞砜(DMSO)；硝基化合物類，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯；或者所述溶劑的混合物。
還可將式I-II化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)X，例如水解酯或氰基產(chǎn)生COOH基團(tuán)。酯基可被皂化，例如可在0-100°下，在水、水/THF或水/二氧六環(huán)中，使用NaOH或KOH將其皂化。羧酸可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，例如使用亞硫酰氯；并且也可將羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺。由酰胺以已知方式消除水，得到腈類化合物。
可用堿將式I-H的酸轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如使等量的酸和堿在惰性溶劑，如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的堿優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的那些堿。因此，可用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I-II的酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。適用于該反應(yīng)的堿還優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的有機(jī)堿，如乙醇胺。
可用堿將式I-II的酸轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如使等量的酸和堿在惰性溶劑，如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的堿優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的那些堿。因此，可用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I-II的酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。適用于該反應(yīng)的堿還優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的有機(jī)堿，如乙醇胺。
另一方面，可用酸將式I-II的堿轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如使等量的堿和酸在惰性溶劑，如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的酸優(yōu)選是可獲得生理可接受的鹽的那些酸。因此，可使用無機(jī)酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸；還可使用有機(jī)酸，尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一-和二-磺酸或者月桂基硫酸。與生理不可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，可用于分離和/或純化式I化合物。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，該制劑包含至少一種式I-II的磷酸二酯酶V抑制劑和/或其生理可接受的鹽以及至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，并包含一種或多種賦形劑和/或助劑。
藥物制劑尤其可采用非化學(xué)方法制備，其中將活性成分與至少一種固體、液體和/或半固體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適宜的劑型。
這些制劑可作為人用或獸用藥物使用。適合的賦形劑是適于胃腸(如口服)、非胃腸或局部給藥的并且不與本發(fā)明新化合物反應(yīng)的有機(jī)物或無機(jī)物，例如水、植物油、芐醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、糖類(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。具體而言，適于口服給藥的是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒、糖漿、果汁劑或滴劑；適于直腸給藥的是栓劑；適于非胃腸給藥的是溶液，優(yōu)選油基或含水溶液，還可以是混懸液、乳劑或植入劑；適于局部給藥的是軟膏劑、霜劑或散劑。也可將新化合物凍干并用所得的凍干物制備，例如注射劑。所示制劑可以是滅菌的和/或包含助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或多種其它的活性成分，如一種或多種維生素。它們還可以以鼻噴劑形式給藥。
通常，所述物質(zhì)優(yōu)選以每劑量單位約1-500mg，特別是5-100mg的劑量給藥。日劑量優(yōu)選為約0.02-10mg/kg體重。但對于每位患者的特定劑量取決于多種因素，例如使用的特定化合物的效力、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間和方法、排泄率、藥物的聯(lián)用以及所治療的疾病的嚴(yán)重程度?？诜o藥是優(yōu)選的。
因此，本發(fā)明還涉及所述藥物制劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病、右位心機(jī)能不全、動脈粥樣硬化、心血管閉合不全、周圍血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合癥、腫瘤、腎功能不全、肝硬化、勃起障礙和用于治療女性性功能障礙。
本發(fā)明尤其涉及本發(fā)明制劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病和/或右位心機(jī)能不全。
新的藥物制劑成分優(yōu)選聯(lián)合給藥。但它們也可以同時(shí)或順序各自給藥。
本發(fā)明還涉及由單獨(dú)包裝的下列成分組成的系列產(chǎn)品(藥盒)(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸和其生理可接受的鹽和/或溶劑化物，和(b)有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑。
該系列產(chǎn)品包括適宜的容器，如盒子、單個的瓶子、卡紙、袋或安瓿。該系列產(chǎn)品可包括，例如獨(dú)立的安瓿，每只安瓿包含溶解或凍干形式的有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物以及內(nèi)皮素受體拮抗劑。
上面、下面的所有溫度均以℃給出。在下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”是指根據(jù)終產(chǎn)物的組成，如果需要，加入水；如果需要將pH調(diào)至2-10；該混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，并且產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜和/或結(jié)晶純化。
質(zhì)譜(MS)EI(電子撞擊離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實(shí)施例1將1.9g 3-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[可如下制備用3-氰基丙酸甲酯使2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻吩-3-甲酸甲酯環(huán)合，然后使用磷酰氯/二甲胺氯化]和2.3g 3-氯-4-甲氧基芐胺(＂A＂)在20ml N-甲基吡咯烷酮中于110°下攪拌5小時(shí)。除去溶劑并對產(chǎn)物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到2.6g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯的無色油狀物。類似的＂A＂與3-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并-[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與2-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸甲酯的反應(yīng)獲得2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
類似的3，4-亞甲二氧基芐胺與3-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-(4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)得到3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；與3-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯。類似的＂A＂與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并-[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4，6-氯-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
類似的3，4-亞甲二氧基芐胺與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與4-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。類似的＂A＂與5-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)獲得5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并-[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
類似的3，4-亞甲二氧基芐胺與5-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)得到5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)獲得5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)獲得5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)得到5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)得到5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)獲得5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與5-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)得到5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。類似的＂A＂與7-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
與7-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；與7-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；與7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；與7-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；與7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；與7-(4-氯-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
類似的3，4-亞甲二氧基芐胺與7-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；與7-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯-[l]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；與7-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；與7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；與7-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并-[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
與7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；與7-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反應(yīng)得到7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
類似的＂A＂與2-[4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-環(huán)己基-1-基]乙酸甲酯的反應(yīng)得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸甲酯；與2-[4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-環(huán)己基-1-基]乙酸甲酯的反應(yīng)得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸甲酯；3，4-亞甲二氧基芐胺與2-[4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-環(huán)己基-1-基]乙酸甲酯的類似反應(yīng)得到2-{4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸甲酯。
類似的芐胺與3-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反應(yīng)獲得3-(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；與5-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)獲得5-(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯；與4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反應(yīng)獲得4-[4-芐基氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；與5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反應(yīng)得到5-[4-芐基氨基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
實(shí)施例2將2.2g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶于20ml乙二醇單甲醚中，加入10ml 32％NaOH，將該混合物在110°下攪拌5小時(shí)。加入20％HCl后，該混合物用二氯甲烷萃取。加入石油醚，得到2.0g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.229°。將沉淀的結(jié)晶溶于30ml異丙醇中，加入0.5g乙醇胺。進(jìn)行結(jié)晶，得到1.3g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺鹽，m.p.135°。
實(shí)施例1下列出的酯的類似反應(yīng)得到下列羧酸3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，乙醇胺鹽，m.p.126°；3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，m.p.142°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，m.p.170°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，m.p.114°；4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，m.p.170°；4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.165°；乙醇胺鹽，m.p.112°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.156°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.156°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.167°；5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺鹽，m.p.130°；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-3-甲氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺鹽，m.p.137°；7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-環(huán)庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基}乙酸；2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基}乙酸；2-{4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基}乙酸；3-(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸，乙醇胺鹽，m.p.126°；
4-(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，乙醇胺鹽，m.p.133°；5-(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸，乙醇胺鹽，m.p.135°；4-[4-芐基氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，m.p.165°；5-[4-芐基氨基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.162°。
實(shí)施例3將1當(dāng)量3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸和1.2當(dāng)量亞硫酰氯在二氯甲烷中攪拌2小時(shí)。除去溶劑，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰氯。將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到氨水中，該混合物攪拌1小時(shí)后，進(jìn)行常規(guī)后處理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
實(shí)施例4在0°下，將1當(dāng)量DMF和1當(dāng)量草酰氯溶于乙腈中，然后加入1當(dāng)量3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。將該混合物再攪拌1小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)后處理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
實(shí)施例5類似于實(shí)施例1和2，獲得下列化合物6-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]己酸，m.p.165°；2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺鹽，m.p.150°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基丁酸，乙醇胺鹽，m.p.130°；
4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基丁酸，乙醇胺鹽，m.p.126°；5-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.179°；5-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.136°；5-[4-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.118°；2-[4-(4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]乙酸，乙醇胺鹽，m.p.119°；2-[4-(4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]乙酸，m.p.214°。
下面的實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A小瓶注射劑用2N鹽酸，將100g式I-II的活性成分、100g內(nèi)皮素受體拮抗劑和5g磷酸氫二鈉在31再蒸餾水中的溶液調(diào)至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射劑小瓶中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每小瓶注射劑包含5mg的每種活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I-II的活性成分和20g內(nèi)皮素受體拮抗劑的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融，傾入模具中并使之冷卻。每枚栓劑包含20mg的每種活性成分。
實(shí)施例C溶液由1g式I-II的活性成分、1g內(nèi)皮素受體拮抗劑、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12 H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml再蒸餾水中制備溶液。將pH調(diào)至6.8，將溶液加至11并經(jīng)輻射滅菌。該溶液可以以滴眼液形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑在無菌條件下，將500mg式I-II的活性成分和500mg內(nèi)皮素受體拮抗劑與99.5g凡士林混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I-II的活性成分、1g內(nèi)皮素受體拮抗劑、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制成片劑，使每片包含10mg的每種活性成分。
實(shí)施例F包衣片類似于實(shí)施例E壓制片劑，隨后以常規(guī)方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃芪膠和著色劑的包衣料進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊將2kg式I-II的活性成分和2kg內(nèi)皮素受體拮抗劑以常規(guī)方式引入到硬明膠膠囊中，使每枚膠囊包含20mg的每種活性成分。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I-II的活性成分和1kg內(nèi)皮素受體拮抗劑在60l再蒸餾水中的溶液滅菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每只安瓿包含10mg的每種活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I-II的活性成分和14g內(nèi)皮素受體拮抗劑溶于10l等滲氯化鈉溶液中，并將該溶液轉(zhuǎn)移到市售的帶泵的噴霧容器中?？梢詫⒃撊芤簢婌F到口腔或鼻腔中。一噴(約0.1ml)相當(dāng)于每種活性成分約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，其包含至少一種式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑， 其中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自彼此獨(dú)立地是H或A，X是R5、R6或R7，它們各自被R8單取代，R5是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中的一或兩個CH2可被-CH＝CH-、O、S或SO置換，R6是具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R7是苯基或苯基甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6個碳原子的烷基，并且Hal是F、Cl、Br或I。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，其中X是R5、苯基或苯基甲基，它們各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，其中R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5、苯基或苯基甲基，它們各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-OCH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5、苯基或苯基甲基，它們各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
5.權(quán)利要求1的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5個碳原子的亞烷基、環(huán)己基、苯基或苯基甲基，它們各自被R8單取代，R3是具有1-6個碳原子的烷基，R4是具有1-6個碳原子的烷基，R8是COOH或COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
6.權(quán)利要求1的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3是具有1-6個碳原子的烷基，R4是具有1-6個碳原子的烷基，X是-(CH2)2-5-R8，其中的一個CH2基團(tuán)可以被O置換，或者是4-R8-環(huán)己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基，R8是COOH或COOA。
7.權(quán)利要求1的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，所述式I化合物選自(a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸；(b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸；(c)4-[7-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸；(d)5-[7-(芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸；(e)[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸。
8.權(quán)利要求1的藥物制劑，其包含至少的[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑。
9.權(quán)利要求1-8的藥物制劑，其中的內(nèi)皮素受體拮抗劑選自波生坦、tezosentan和sitaxentan。
10.權(quán)利要求1-8的藥物制劑，其中的內(nèi)皮素受體拮抗劑選自a)BMS-193884(EP558258)，b)BMS-207940(Pharmaprojects(13.06.97))，c)BQ-123(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，d)SB-209670(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，e)SB-217242(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，f)SB-209598(Trends in Pharmacol.Sci.，17，177-81，1996)，g)TAK-044(Exp.Opin.lnvest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，h)波生坦(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，i)PD-156707(J.Med.Chem.，40，No.7，1063-74，1997)，j)L-749329(Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，No.3，275-280，1997)，k)L-754142(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，l)ABT-627(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，m)A-127772(J.Med.Chem.，39，No.5，1039-1048，1996)，n)A-206377(213thAmerican Chemical Society National Meeting，SanFrancisco，California，USA，13-17 April 1997，Poster，MEDI 193)，o)A-182086(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，p)EMD-93246(211thAmerican Chemical Society National Meeting，New Orleans，USA，1996，Poster，MEDI143)，q)EMD-122801(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，No.1，17-22，1998)，r)ZD-1611(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，s)AC-610612(R & D Focus Drug News(18.05.98))，t)T-0201(70thAnnual Meeting of the Japanese PharmacologicalSociety，Chiba，Japan，22-15 March 1997，Lecture，O-133)，u)J-104132(R & D Focus Drug News(15.12.97))，
11.權(quán)利要求1-8的藥物制劑，其中的內(nèi)皮素受體拮抗劑選自a)EP0733626中描述的式I化合物和它們的鹽， 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-基團(tuán)，其中的1或2個CH可被N置換，Ar是Ph或萘基，它們各自是未取代的或者被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代H、Hal、A、具有至多6個碳原子的鏈烯基、Ph、OPh、NO2、NR4R5、NHCOR4、CF3、OCF3、CN、OR4、COOR4、(CH2)nCOOR4、(CH2)nNR4R5、-N＝C＝O或NHCONR4R5，R1、R2和R3各自彼此獨(dú)立地不存在、是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4、NHCOR4，R4和R5各自彼此獨(dú)立地是H或A，或者二者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-，A是具有1-6個碳原子的烷基，Ph是苯基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2或3，但不包括4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺；b)EP0733626中描述的式I化合物及其鹽 其中X是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的3-4元的亞烷基鏈，其中1-3個碳原子可被N置換和/或1-2個碳原子可被1-2個O原子和/或1-2個S原子置換，但至多3個碳原子可以被置換；并且此外，亞烷基鏈和/或位于其中的氮原子也可被A、R8和/或NR4R4′單取代、雙取代或三取代；并且此外，亞烷基鏈中的一個CH2基團(tuán)也可被C＝O置換，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR4＝CR4′-基團(tuán)置換，并且另外，1-7個H原子可被F置換，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或是被R5、R6或R7單取代、二取代或三取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或是苯基部分被R5或R6單取代或二取代的，R5、R6和R7各自彼此獨(dú)立地是R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR1、NR4R4′或Hal單取代、二取代或三取代的，E是CH2或O，D是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；c)EP0755934中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar,R2是COOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar、R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COOR6或CN，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基、芐基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者被R9、R10或R11單取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R9或R10單取代的或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯基部分被R9或R10單取代的或二取代的，R9、R10和R11各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；d)EP0757039中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、(CH2)nCOOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar，R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COR6、COOR6或CN，或者R3和R4可以一起是O(CH2)nO，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基、芐基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者是被R9、R10或R11單取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R9或R10單取代或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯部分被R9或R10單取代或二取代的，R9、R10和R11各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；e)EP0796250中描述的式I化合物及其鹽 其中Y是-C(R4R4′)-C(R4R4′)-、-CR4＝CR4′-或-C(R4R4′)-S-，R1是Het、Ar、R3或R4，R2是Ar或 該基團(tuán)是未取代的或者苯基部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代的或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者環(huán)己二烯部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代的或二取代的，R3是CN、COOH、COOA、CONHSO2R5或1H-四唑-5-基，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、A、或者苯基或芐基，它們各自是未取代的或是被烷氧基單取代的，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者被A、OR5、NH2、NHA、NA2、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被基團(tuán)-CR4＝CR4′-置換，并且另外的1-7個H原子可以被F置換，或是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者被A、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的、通過N或C連接的單環(huán)、雙環(huán)、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該雜環(huán)是未取代的或者被Hal、A、R3、NH2、NHA、NA2、CN、NO2和/或羰氧基單取代、二取代或三取代的，D是羰基或[C(R4R4′)]n，E是CH2、S或O，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；f)WO9719077中描述的式I化合物及其鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；?、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2是H或A，R3、R5、R6、R7和R8各自彼此獨(dú)立地是H、Hal、OH、OA、O-亞烷基-R4、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NHSO2R4、NASO2A、NASO2-R4、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；H(CO)NH-苯基、NHCOOA、NA-酰基、NHR4、NHCOOR4、NHCOO-芐基、NHSO2-芐基、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOR2、O(CH2)nOR2、CH2OH或CH2OA，或者R3和R6一起是-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，R4是苯基，該苯基是未取代的或者被R3和/或R6單取代或多取代，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2；g)WO9730982中描述的式I化合物或環(huán)合的互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；O2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、SOA、SO2A、SOR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-?；?、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，或者是 或 其中R2另外可以是A或環(huán)烷基，R5是苯基，該基團(tuán)是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；HCOOA、NA-?；HCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或被-CR6＝CR6′-基團(tuán)置換，和/或1-7個H原子可以被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R5′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2，且m是1或2；h)WO9730996中描述的式I化合物及其鹽 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-，其中的1或2個CH可被N置換，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)是未取代的或被-Z-R6取代，R1、R2和R3各自彼此獨(dú)立地不存在，或者是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5各自彼此獨(dú)立地是H或A，或者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-、R6是苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，它們各自是未取代的或者是被R7、R8和/或R9單取代、二取代或三取代的，R7、R8和R9各自彼此獨(dú)立地是A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲?；?、-CO-A，并且R7和R8可另外是-O-(CH2)m-O-，A是具有1-6個碳原子的烷基，X是O或S，Z是-CO-、-CONH-、-CO-(CH2)n-、-CH＝CH-、-(CH2)n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，且n是1、2或3；i)DE19609597中公開的式I化合物及其生理可接受的鹽 其中Ar是被NH2、NHA或NA2單取代的萘基，且A是具有1-6個碳原子的烷基；j)DE19612101中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR4-CO或-N＝CR5-，R1是Ar，R2是H、具有1-6個碳原子的烷基，該烷基是未取代的或者是被OR3或Hal單取代、二取代或三取代的；或者是(CH2)mPh或(CH2)m-環(huán)烷基，它們各自是未取代的或者被R3、OR3或Hal單取代、二取代或三取代的，R3和R3′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，R4是CH2Ar，R5是OCH2Ar，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者是被R6、R7或R8單取代、二取代或三取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R6單取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯部分被R6單取代的，E是CH2或O，D是羰基或(CH2)n，E和D或者一起是CH＝CR9，R6、R6′各自彼此獨(dú)立地是R3、OR3或Hal，R7是R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR3、NR3R3′、NHCOR3、COOR3、O(CH2)nR3或O(CH2)nOR3，R8是Ph，該基團(tuán)是未取代的或者是被R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR6、NR6R6′、NHCOR3或COOR3單取代、二取代或三取代的，R9是H、OH、CH2OH或COOR3，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是苯基，m是0或1，n是1或2；k)WO9827091中描述的式I化合物及其鹽 其中R是苯基，該苯基是未取代的或者是被R3、R4或R5單取代、二取代或三取代的；或者是2，1，3-苯并噻二唑基，該基團(tuán)是未取代的或者被R2單取代，R1是A，其中1-7個H原子可被F置換；是-S-A、-O-A；是苯基或-亞烷基-苯基，它們各自是未取代的或者被R3單取代；或者是噻吩基，該噻吩基是未取代的或者被R3單取代的，R2是A、F、Cl、Br或-O-A，R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是A、-O-A、-S-A、-O-亞烷基-COOH、-亞烷基-COOH或COOH，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，且A是具有1-7個碳原子的烷基；l)WO9827077中描述的式I化合物或環(huán)合的互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；O2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者被R7單取代或多取代，其中R2另外是A或環(huán)烷基；或者是 或 條件是基團(tuán)R2、R3或R4中的至少一個是R8基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代的或者被R7單取代或多取代，R5是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-?；?、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-置換，和/或1-7個H原子可以被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，R7是Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-?；?、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，R8是具有1-4個N、O和/或S原子的5-7元雜環(huán)基，或者是 G和Z各自彼此獨(dú)立地是-CH＝、N、O或S，L是-CH＝、-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；m)WO9841515中描述的式I化合物及其鹽 其中X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)mR6、SO3H、SO2NR4R4′或甲酰基，R2和R2′各自彼此獨(dú)立地是A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、CH2COAr、CH2COHet或OAr，R2′另外還可以是H，R3是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R5，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，R7和R7′各自彼此獨(dú)立地是H或具有1-6個碳原子的烷基，A和A′各自彼此獨(dú)立地是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR7＝CR7′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換；或者是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSOR6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO3H、SO2NR4R4′、S(O)mR6或S(O)mR4單取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4個N、O和/或S原子，通過N或C連接的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被Hal、A、R3、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O單取代、二取代或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，m是0、1或2，且n是1或2，其中，如果R2是CH2COAr且R2′是H，則R3不是COOA；n)WO9841521中描述的式I化合物、(Z)-和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中Z是單鍵或雙鍵，R1是 該基團(tuán)是未取代的或者苯基部分被R7單取代；或者是 該基團(tuán)是未取代的或者環(huán)己二烯部分被R7單取代，R2是A、Ar-(CH2)m、環(huán)烷基-(CH2)m、Het-(CH2)m或R1-(CH2)m，R3和R3′各自彼此獨(dú)立地是OR4、NHSO2R5、NH2、NHA或NAA′，或者R3和R3′一起是-O-，形成環(huán)狀酸酐，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，R7是A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、Hal、OR4、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)kR4、S(O)kR6、SO2NR4R4′或甲?；?，R8和R8′各自彼此獨(dú)立地是H或具有1-6個碳原子的烷基，E是CH2或O，D是羰基或(CR4R4′)n，或者E和D一起是CR4＝R4′，X是S或O，A和A′各自彼此獨(dú)立地是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或被-CR8＝CR8′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換；或者是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO2NR4R4′、S(O)kR6或S(O)kR4，Het是具有1-4個N、O和/或S原子，通過N或C連接的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)可以是未取代的、被Hal、A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O單取代的或二取代的或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，k是0、1或2，m是0、1或2，且n是1或2；o)WO9842702中描述的式I化合物及其鹽 其中R是 或 X和Y各自彼此獨(dú)立地是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；?、SO2NH2、SO2-A、SO2NHA、CN或甲?；?，R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的， 或 其中R2另外是A或環(huán)烷基，R5是苯基，該苯基是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；HCOOA、NA-?；HCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，R7是-O-C(＝Y(jié))-NH-R8，R8是具有1-10個碳原子的烷基，該基團(tuán)是未取代的或者被R8單取代或二取代，并且其中的1-2個碳原子可被O和/或S置換和/或可被＝O取代；或是環(huán)烷基，其中的1-2個碳原子可被N、O和/或S置換，R9是苯基，該苯基是未取代的或者被Hal單取代或二取代；或是萘基、A-O-C(＝O)-或Hal，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；p)WO9842709中描述的式I化合物及其鹽 其中X是N-R3、O或S，R是2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基或是2，1-苯并異噻唑-5-或6-基，它們各自是未取代的或者被R2和/或R2′單取代或二取代；或是苯基，該苯基是未取代的或者被R2和/或R2′單取代、二取代或三取代的，R1是H或A，R2和R2′各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA、Hal、OCF3、OCHF2、-O-CO-A、-O-亞烷基-COOR1、-O-亞烷基-CH2-OR1；或是OCH2-苯基或-O-CO-苯基，它們各自是未取代的或者苯基部分被R4和/或R4′單取代或二取代，R2和R2′或者一起是-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，R3是H、A、亞烷基-O-A、-CO-OA；或是亞烷基-苯基，該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R4和/或R4′單取代或二取代，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA、Hal、COOR1或CH2OR1，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘；q)WO9905132中描述的式I化合物或環(huán)合的互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5和R6各自彼此獨(dú)立地是H、Hal、A、OA或R4，R4是-O-(CH2)n-Cy，Cy是具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR5＝CR5′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換，R5和R5′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2。
12.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物制劑，其包含一種或多種賦形劑和/或助劑。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的藥物制劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療下列疾病心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病、右位心機(jī)能不全、動脈粥樣硬化、心血管閉合不全、周圍血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合癥、腫瘤、腎功能不全、肝硬化、勃起障礙和用于治療女性性功能障礙。
14.權(quán)利要求13的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病和/或右位心機(jī)能不全。
15.配套產(chǎn)品(藥盒)，其包括獨(dú)立包裝的(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物，和(b)有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑。
16.藥物制劑，其包含至少一種式I-I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑， 其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、R5或R6，它們各自被R7單取代，R4是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-置換，R5是具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R6是苯基或苯基甲基，R7是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6個碳原子的烷基，并且Hal是F、Cl、Br或I。
17.權(quán)利要求16的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求16的式I-II化合物，其中X是R4、苯基或苯基甲基，它們各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
18.權(quán)利要求16的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求16的式I-II化合物，其中R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、苯基或苯基甲基，它們各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
19.權(quán)利要求16的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求16的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA或Hal，R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、苯基或苯基甲基，它們各自是被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代的。
20.權(quán)利要求16的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求16的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5個碳原子的亞烷基、環(huán)己基、苯基或苯基甲基，它們各自被R7單取代，R7是COOH或COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
21.權(quán)利要求16的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求16的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5個碳原子的亞烷基、環(huán)己基、苯基或苯基甲基，它們各自被R7單取代，R7是COOH或COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
22.權(quán)利要求16的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求16的式I-II化合物，所述化合物選自(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(f)2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸；(g)4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸；(h)4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸；(i)4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸；(j)4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸。
23.權(quán)利要求16的藥物制劑，其包含至少的4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，乙醇胺鹽。
24.權(quán)利要求16-23的藥物制劑，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑選自波生坦、tezosentan和sitaxentan。
25.權(quán)利要求16-23的藥物制劑，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑選自a)BMS-193884(EP558258)，b)BMS-207940(Pharmaprojects(13.06.97))，c)BQ-123(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，d)SB-209670(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，e)SB-217242(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，f)SB-209598(Trends in Pharmacol.Sci.，17，177-81，1996)，g)TAK-044(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，h)波生坦(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，i)PD-156707(J.Med.Chem.，40，No.7，1063-74，1997)，j)L-749329(Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，No.3，275-280，1997)，k)L-754142(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，l)ABT-627(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，m)A-127772(J.Med.Chem.，39，No.5，1039-1048，1996)，n)A-206377(213thAmerican Chemical Society National Meeting，SanFrancisco，California，USA，13-17 April 1997，Poster，MEDI193)，o)A-182086(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，p)EMD-93246(211thAmerican Chemical Society National Meeting，New Orleans，USA，1996，Poster，MEDI143)，q)EMD-122801(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，No.1，17-22，1998)，r)ZD-1611(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，s)AC-610612(R & D Focus Drug News(18.05.98))，t)T-0201(70thAnnual Meeting of the Japanese PharmacologicalSociety，Chiba，Japan，22-15 March 1997，Lecture，O-133)，u)J-104132(R & D Focus Drug News(15.12.97))，
26.權(quán)利要求16-23的藥物制劑，其中的內(nèi)皮素受體拮抗劑選自a)EP0733626中描述的式I化合物和它們的鹽， 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-基團(tuán)，其中的1或2個CH可被N置換，Ar是Ph或萘基，它們各自是未取代的或者被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代H、Hal、A、具有至多6個碳原子的鏈烯基、Ph、OPh、NO2、NR4R5、NHCOR4、CF3、OCF3、CN、OR4、COOR4、(CH2)nCOOR4、(CH2)nNR4R5、-N＝C＝O或NHCONR4R5，R1、R2和R3各自彼此獨(dú)立地不存在、是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4、NHCOR4，R4和R5各自彼此獨(dú)立地是H或A，或者二者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-，A是具有1-6個碳原子的烷基，Ph是苯基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2或3，但不包括4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺；b)EP0733626中描述的式I化合物及其鹽 其中X是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的3-4元的亞烷基鏈，其中1-3個碳原子可被N置換和/或1-2個碳原子可被1-2個O原子和/或1-2個S原子置換，但至多3個碳原子可以被置換；并且此外，亞烷基鏈和/或位于其中的氮原子也可被A、R8和/或NR4R4′單取代、雙取代或三取代；并且此外，亞烷基鏈中的一個CH2基團(tuán)也可被C＝O置換，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR4＝CR4′-基團(tuán)置換，并且另外，1-7個H原子可被F置換，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或是被R5、R6或R7單取代、二取代或三取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或是苯基部分被R5或R6單取代或二取代的，R5、R6和R7各自彼此獨(dú)立地是R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR1、NR4R4′或Hal單取代、二取代或三取代的，E是CH2或O，D是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；c)EP0755934中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar、R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COOR6或CN，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基、芐基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者被R9、R10或R11單取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R9或R10單取代的或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯基部分被R9或R10單取代的或二取代的，R9、R10和R11各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；d)EP0757039中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、(CH2)nCOOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar，R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COR6、COOR6或CN，或者R3和R4可以一起是O(CH2)nO，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基、芐基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者是被R9、R10或R11單取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R9或R10單取代或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯部分被R9或R10單取代或二取代的，R9、R10和R11各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；e)EP0796250中描述的式I化合物及其鹽 其中Y是-C(R4R4′)-C(R4R4′)-、-CR4＝CR4′-或-C(R4R4′)-S-，R1是Het、Ar、R3或R4，R2是Ar或 該基團(tuán)是未取代的或者苯基部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代的或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者環(huán)己二烯部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代的或二取代的，R3是CN、COOH、COOA、CONHSO2R5或1H-四唑-5-基，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、A、或者苯基或芐基，它們各自是未取代的或是被烷氧基單取代的，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者被A、OR5、NH2、NHA、NA2、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被基團(tuán)-CR4＝CR4′-置換，并且另外的1-7個H原子可以被F置換，或是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者被A、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的、通過N或C連接的單環(huán)、雙環(huán)、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該雜環(huán)是未取代的或者被Hal、A、R3、NH2、NHA、NA2、CN、NO2和/或羰氧基單取代、二取代或三取代的，D是羰基或[C(R4R4′)]n，E是CH2、S或O，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；f)WO9719077中描述的式I化合物及其鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；O2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2是H或A，R3、R5、R6、R7和R8各自彼此獨(dú)立地是H、Hal、OH、OA、O-亞烷基-R4、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NHSO2R4、NASO2A、NASO2-R4、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NH(CO)NH-苯基、NHCOOA、NA-?；HR4、NHCOOR4、NHCOO-芐基、NHSO2-芐基、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOR2、O(CH2)nOR2、CH2OH或CH2OA，或者R3和R6一起是-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，R4是苯基，該苯基是未取代的或者被R3和/或R6單取代或多取代，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2；g)WO9730982中描述的式I化合物或環(huán)合的互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；?、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲?；?，R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、SOA、SO2A、SOR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；HSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；H(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，或者是 或 其中R2另外可以是A或環(huán)烷基，R5是苯基，該基團(tuán)是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NHCOOA、NA-?；?、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或被-CR6＝CR6′-基團(tuán)置換，和/或1-7個H原子可以被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2，且m是1或2；h)WO9730996中描述的式I化合物及其鹽 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-，其中的1或2個CH可被N置換，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)是未取代的或被-Z-R6取代，R1、R2和R3各自彼此獨(dú)立地不存在，或者是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5各自彼此獨(dú)立地是H或A，或者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-、R6是苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，它們各自是未取代的或者是被R7、R8和/或R9單取代、二取代或三取代的，R7、R8和R9各自彼此獨(dú)立地是A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲?；?、-CO-A，并且R7和R8可另外是-O-(CH2)m-O-，A是具有1-6個碳原子的烷基，X是O或S，Z是-CO-、-CONH-、-CO-(CH2)n-、-CH＝CH-、-(CH2)n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，且n是1、2或3；i)DE19609597中公開的式I化合物及其生理可接受的鹽 其中Ar是被NH2、NHA或NA2單取代的萘基，且A是具有1-6個碳原子的烷基；j)DE19612101中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR4-CO或-N＝CR5-，R1是Ar，R2是H、具有1-6個碳原子的烷基，該烷基是未取代的或者是被OR3或Hal單取代、二取代或三取代的；或者是(CH2)mPh或(CH2)m-環(huán)烷基，它們各自是未取代的或者被R3、OR3或Hal單取代、二取代或三取代的，R3和R3′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，R4是CH2Ar，R5是OCH2Ar，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者是被R6、R7或R8單取代、二取代或三取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R6單取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯部分被R6單取代的，E是CH2或O，D是羰基或(CH2)n，E和D或者一起是CH＝CR9，R6、R6′各自彼此獨(dú)立地是R3、OR3或Hal，R7是R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR3、NR3R3′、NHCOR3、COOR3、O(CH2)nR3或O(CH2)nOR3，R8是Ph，該基團(tuán)是未取代的或者是被R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR6、NR6R6′、NHCOR3或COOR3單取代、二取代或三取代的，R9是H、OH、CH2OH或COOR3，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是苯基，m是0或1，n是1或2；k)WO9827091中描述的式I化合物及其鹽 其中R是苯基，該苯基是未取代的或者是被R3、R4或R5單取代、二取代或三取代的；或者是2，1，3-苯并噻二唑基，該基團(tuán)是未取代的或者被R2單取代，R1是A，其中1-7個H原子可被F置換；是-S-A、-O-A；是苯基或-亞烷基-苯基，它們各自是未取代的或者被R3單取代；或者是噻吩基，該噻吩基是未取代的或者被R3單取代的，R2是A、F、Cl、Br或-O-A，R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是A、-O-A、-S-A、-O-亞烷基-COOH、-亞烷基-COOH或COOH，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，且A是具有1-7個碳原子的烷基；l)WO9827077中描述的式I化合物或環(huán)合的互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；?、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲?；琑2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者被R7單取代或多取代，其中R2另外是A或環(huán)烷基；或者是 或 條件是基團(tuán)R2、R3或R4中的至少一個是R8基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代的或者被R7單取代或多取代，R5是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-?；?、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-置換，和/或1-7個H原子可以被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，R7是Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，R8是具有1-4個N、O和/或S原子的5-7元雜環(huán)基，或者是 G和Z各自彼此獨(dú)立地是-CH＝、N、O或S，L是-CH＝、-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；m)WO9841515中描述的式I化合物及其鹽 其中X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)mR6、SO3H、SO2NR4R4′或甲?；琑2和R2′各自彼此獨(dú)立地是A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、CH2COAr、CH2COHet或OAr，R2′另外還可以是H，R3是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R5，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，R7和R7′各自彼此獨(dú)立地是H或具有1-6個碳原子的烷基，A和A′各自彼此獨(dú)立地是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR7＝CR7′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換；或者是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSOR6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO3H、SO2NR4R4′、S(O)mR6或S(O)mR4單取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4個N、O和/或S原子，通過N或C連接的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被Hal、A、R3、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O單取代、二取代或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，m是0、1或2，且n是1或2，其中，如果R2是CH2COAr且R2′是H，則R3不是COOA；n)WO9841521中描述的式I化合物、(Z)-和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中Z是單鍵或雙鍵，R1是 該基團(tuán)是未取代的或者苯基部分被R7單取代；或者是 該基團(tuán)是未取代的或者環(huán)己二烯部分被R7單取代，R2是A、Ar-(CH2)m、環(huán)烷基-(CH2)m、Het-(CH2)m或R1-(CH2)m，R3和R3′各自彼此獨(dú)立地是OR4、NHSO2R5、NH2、HA或NAA′，或者R3和R3′一起是-O-，形成環(huán)狀酸酐，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，R7是A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、Hal、OR4、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)kR4、S(O)kR6、SO2NR4R4′或甲酰基，R8和R8′各自彼此獨(dú)立地是H或具有1-6個碳原子的烷基，E是CH2或O，D是羰基或(CR4R4′)n，或者E和D一起是CR4＝R4′，X是S或O，A和A′各自彼此獨(dú)立地是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或被-CR8＝CR8′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換；或者是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO2NR4R4′、S(O)kR6或S(O)kR4，Het是具有1-4個N、O和/或S原子，通過N或C連接的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)可以是未取代的、被Hal、A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、NHX、NHA、NAA′、NO2和/或＝O單取代的或二取代的或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，k是0、1或2，m是0、1或2，且n是1或2；o)WO9842702中描述的式I化合物及其鹽 其中R是 或 X和Y各自彼此獨(dú)立地是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；?、SO2NH2、SO2-A、SO2NHA、CN或甲?；琑2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；HSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；H(CO)NHR5、NHCOOA、NA-?；?、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的， 或 其中R2另外是A或環(huán)烷基，R5是苯基，該苯基是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；HCOOA、NA-?；?、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，R7是-O-C(＝Y(jié))-NH-R8，R8是具有1-10個碳原子的烷基，該基團(tuán)是未取代的或者被R8單取代或二取代，并且其中的1-2個碳原子可被O和/或S置換和/或可被＝O取代；或是環(huán)烷基，其中的1-2個碳原子可被N、O和/或S置換，R9是苯基，該苯基是未取代的或者被Hal單取代或二取代；或是萘基、A-O-C(＝O)-或Hal，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；p)WO9842709中描述的式I化合物及其鹽 其中X是N-R3、O或S，R是2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基或是2，1-苯并異噻唑-5-或6-基，它們各自是未取代的或者被R2和/或R2′單取代或二取代；或是苯基，該苯基是未取代的或者被R2和/或R2′單取代、二取代或三取代的，R1是H或A，R2和R2′各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA、Hal、OCF3、OCHF2、-O-CO-A、-O-亞烷基-COOR1、-O-亞烷基-CH2-OR1；或是OCH2-苯基或-O-CO-苯基，它們各自是未取代的或者苯基部分被R4和/或R4′單取代或二取代，R2和R2′或者一起是-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，R3是H、A、亞烷基-O-A、-CO-OA；或是亞烷基-苯基，該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R4和/或R4′單取代或二取代，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA、Hal、COOR1或CH2OR1，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘；q)WO9905132中描述的式I化合物或環(huán)合的互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5和R6各自彼此獨(dú)立地是H、Hal、A、OA或R4，R4是-O-(CH2)n-Cy，Cy是具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR5＝CR5′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換，R5和R5′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2。
27.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物制劑，其包含一種或多種賦形劑和/或助劑。
28.權(quán)利要求16-27任一項(xiàng)的藥物制劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療下列疾病心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病、右位心機(jī)能不全、動脈粥樣硬化、心血管閉合不全、周圍血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合癥、腫瘤、腎功能不全、肝硬化、勃起障礙和用于治療女性性功能障礙。
29.權(quán)利要求28的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病和/或右位心機(jī)能不全。
30.配套產(chǎn)品(藥盒)，其包括獨(dú)立包裝的(a)有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物，和(b)有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑。
31.藥物制劑，其包含至少一種式I-II化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑， 式I-II中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A或Hal，其中R1或R2中的一個不是H，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基，R3和R4各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5或R6，它們各自被R7單取代，R5是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-置換，或者是-C6H4-(CH2)m-，R6是具有6-12個碳原子的環(huán)烷基亞烷基，R7是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，并且n是0、1、2或3。
32.權(quán)利要求31的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求31的式I-II化合物，其中X是R5或R6，它們各自被COOH或COOA取代。
33.權(quán)利要求31的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A或Hal，其中基團(tuán)R1和R2中的至少一個不是H，R3和R4一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5或R6，它們各自被COOH或COOA取代。
34.權(quán)利要求31的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A或Hal，基團(tuán)R1和R2中的至少一個不是H，R3和R4各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA或Hal，R3和R4一起是具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5或R6，它們各自被COOH或COOA取代，n是1或2。
35.權(quán)利要求31的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A或Hal，基團(tuán)R1和R2中的一個不是H，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基，R3和R4各自彼此獨(dú)立地是H、A、OA或Hal，R3和R4或者一起是-O-CH2-O-，X是被R7單取代的R5，R5是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1，且n是1或2。
36.權(quán)利要求31的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A或Hal，其中基團(tuán)R1和R2中的一個不是H，或者R1和R2一起是具有3-5個碳原子的亞烷基，R3和R4各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，X是被R7單取代的R5，R5是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1，且n是1或2。
37.權(quán)利要求31的藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求31的式I-II化合物，所述化合物選自(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(f)5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(g)4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(h)4-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(i)2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基-1-基}乙酸；(k)5-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸。
38.權(quán)利要求31的藥物制劑，其包含5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽。
39.權(quán)利要求31-38的藥物制劑，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑選自波生坦、tezosentan和sitaxentan。
40.權(quán)利要求31-38的藥物制劑，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑選自a)BMS-193884(EP558258)，b)BMS-207940(Pharmaprojects(13.06.97))，c)BQ-123(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，d)SB-209670(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，e)SB-217242(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，f)SB-209598 (Trends in Pharmacol.Sci.，17，177-81，1996)，g)TAK-044(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，h)波生坦(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，i)PD-156707(J.Med.Chem.，40，No.7，1063-74，1997)，j)L-749329(Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，No.3，275-280，1997)，k)L-754142(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，l)ABT-627(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，m)A-127772(J.Med.Chem.，39，No.5，1039-1048，1996)，n)A-206377(213thAmerican Chemical Society National Meeting，SanFrancisco，California，USA，13-17 April 1997，Poster，MEDI193)，o)A-182086(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，p)EMD-93246(211thAmerican Chemical Society National Meeting，New Orleans，USA，1996，Poster，MEDI143)，q)EMD-122801(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，No.1，17-22，1998)，r)ZD-1611(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，s)AC-610612(R & D Focus Drug News(18.05.98))，t)T-0201(70thAnnual Meeting of the Japanese PharmacologicalSociety，Chiba，Japan，22-15 March 1997，Lecture，O-133)，u)J-104132(R & D Focus Drug News(15.12.97))，
41.權(quán)利要求31-38的藥物制劑，其中的內(nèi)皮素受體拮抗劑選自a)EP0733626中描述的式I化合物和它們的鹽， 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-基團(tuán)，其中的1或2個CH可被N置換，Ar是Ph或萘基，它們各自是未取代的或者被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代H、Hal、A、具有至多6個碳原子的鏈烯基、Ph、OPh、NO2、NR4R5、NHCOR4、CF3、OCF3、CN、OR4、COOR4、(CH2)nCOOR4、(CH2)nNR4R5、-N＝C＝O或NHCONR4R5，R1、R2和R3各自彼此獨(dú)立地不存在、是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4、NHCOR4，R4和R5各自彼此獨(dú)立地是H或A，或者二者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-，A是具有1-6個碳原子的烷基，Ph是苯基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2或3，但不包括4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺；b)EP0733626中描述的式I化合物及其鹽 其中X是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的3-4元的亞烷基鏈，其中1-3個碳原子可被N置換和/或1-2個碳原子可被1-2個O原子和/或1-2個S原子置換，但至多3個碳原子可以被置換；并且此外，亞烷基鏈和/或位于其中的氮原子也可被A、R8和/或NR4R4′單取代、雙取代或三取代；并且此外，亞烷基鏈中的一個CH2基團(tuán)也可被C＝O置換，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR4＝CR4′-基團(tuán)置換，并且另外，1-7個H原子可被F置換，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或是被R5、R6或R7單取代、二取代或三取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或是苯基部分被R5或R6單取代或二取代的，R5、R6和R7各自彼此獨(dú)立地是R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR1、NR4R4′或Hal單取代、二取代或三取代的，E是CH2或O，D是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；c)EP0755934中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar、R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COOR6或CN，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基、芐基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者被R9、R10或R11單取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R9或R10單取代的或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯基部分被R9或R10單取代的或二取代的，R9、R10和R11各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；d)EP0757039中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、(CH2)nCOOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar，R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COR6、COOR6或CN，或者R3和R4可以一起是O(CH2)nO，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基、芐基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者是被R9、R10或R11單取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R9或R10單取代或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯部分被R9或R10單取代或二取代的，R9、R10和R11各自彼此獨(dú)立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；e)EP0796250中描述的式I化合物及其鹽 其中Y是-C(R4R4′)-C(R4R4′)-、-CR4＝CR4′-或-C(R4R4′)-S-，R1是Het、Ar、R3或R4，R2是Ar或 該基團(tuán)是未取代的或者苯基部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代的或二取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者環(huán)己二烯部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代的或二取代的，R3是CN、COOH、COOA、CONHSO2R5或1H-四唑-5-基，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、A、或者苯基或芐基，它們各自是未取代的或是被烷氧基單取代的，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者被A、OR5、NH2、NHA、NA2、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被基團(tuán)-CR4＝CR4′-置換，并且另外的1-7個H原子可以被F置換，或是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者被A、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4單取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的、通過N或C連接的單環(huán)、雙環(huán)、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該雜環(huán)是未取代的或者被Hal、A、R3、NH2、NHA、NA2、CN、NO2和/或羰氧基單取代、二取代或三取代的，D是羰基或[C(R4R4′)]n，E是CH2、S或O，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；f)WO9719077中描述的式I化合物及其鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲?；琑2是H或A，R3、R5、R6、R7和R8各自彼此獨(dú)立地是H、Hal、OH、OA、O-亞烷基-R4、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；HSO2A、NHSO2R4、NASO2A、NASO2-R4、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NH(CO)NH-苯基、NHCOOA、NA-?；?、NHR4、NHCOOR4、NHCOO-芐基、NHSO2-芐基、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOR2、O(CH2)nOR2、CH2OH或CH2OA，或者R3和R6一起是-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，R4是苯基，該苯基是未取代的或者被R3和/或R6單取代或多取代，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2；g)WO9730982中描述的式I化合物或環(huán)合的互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲?；琑2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、SOA、SO2A、SOR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，或者是 或 其中R2另外可以是A或環(huán)烷基，R5是苯基，該基團(tuán)是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NHCOOA、NA-?；?、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或被-CR6＝CR6′-基團(tuán)置換，和/或1-7個H原子可以被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2，且m是1或2；h)WO9730996中描述的式I化合物及其鹽 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-，其中的1或2個CH可被N置換，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)是未取代的或被-Z-R6取代，R1、R2和R3各自彼此獨(dú)立地不存在，或者是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5各自彼此獨(dú)立地是H或A，或者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-、R6是苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，它們各自是未取代的或者是被R7、R8和/或R9單取代、二取代或三取代的，R7、R8和R9各自彼此獨(dú)立地是A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲?；?、-CO-A，并且R7和R8可另外是-O-(CH2)m-O-，A是具有1-6個碳原子的烷基，X是O或S，Z是-CO-、-CONH-、-CO-(CH2)n-、-CH＝CH-、-(CH2)n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，且n是1、2或3；i)DE19609597中公開的式I化合物及其生理可接受的鹽 其中Ar是被NH2、NHA或NA2單取代的萘基，且A是具有1-6個碳原子的烷基；j)DE19612101中描述的式I化合物及其鹽 其中-Y-Z-是-NR4-CO或-N＝CR5-，R1是Ar，R2是H、具有1-6個碳原子的烷基，該烷基是未取代的或者是被OR3或Hal單取代、二取代或三取代的；或者是(CH2)mPh或(CH2)m-環(huán)烷基，它們各自是未取代的或者被R3、OR3或Hal單取代、二取代或三取代的，R3和R3′各自彼此獨(dú)立地是H、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，R4是CH2Ar，R5是OCH2Ar，Ar是苯基，該苯基是未取代的或者是被R6、R7或R8單取代、二取代或三取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R6單取代的，或者是 該基團(tuán)是未取代的或者是環(huán)己二烯部分被R6單取代的，E是CH2或O，D是羰基或(CH2)n，E和D或者一起是CH＝CR9，R6、R6′各自彼此獨(dú)立地是R3、OR3或Hal，R7是R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR3、NR3R3′、NHCOR3、COOR3、O(CH2)nR3或O(CH2)nOR3，R8是Ph，該基團(tuán)是未取代的或者是被R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR6、NR6R6′、NHCOR3或COOR3單取代、二取代或三取代的，R9是H、OH、CH2OH或COOR3，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是苯基，m是0或1，n是1或2；k)WO9827091中描述的式I化合物及其鹽 其中R是苯基，該苯基是未取代的或者是被R3、R4或R5單取代、二取代或三取代的；或者是2，1，3-苯并噻二唑基，該基團(tuán)是未取代的或者被R2單取代，R1是A，其中1-7個H原子可被F置換；是-S-A、-O-A；是苯基或-亞烷基-苯基，它們各自是未取代的或者被R3單取代；或者是噻吩基，該噻吩基是未取代的或者被R3單取代的，R2是A、F、Cl、Br或-O-A，R3、R4和R5各自彼此獨(dú)立地是A、-O-A、-S-A、-O-亞烷基-COOH、-亞烷基-COOH或COOH，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，且A是具有1-7個碳原子的烷基；l)WO9827077中描述的式I化合物或環(huán)合的互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲?；琑2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者被R7單取代或多取代，其中R2另外是A或環(huán)烷基；或者是 或 條件是基團(tuán)R2、R3或R4中的至少一個是R8基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代的或者被R7單取代或多取代，R5是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；HCOOA、NA-?；HCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基、其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-置換，和/或1-7個H原子可以被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，R7是Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-?；?、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，R8是具有1-4個N、O和/或S原子的5-7元雜環(huán)基，或者是 G和Z各自彼此獨(dú)立地是-CH＝、N、O或S，L是-CH＝、-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；m)WO9841515中描述的式I化合物及其鹽 其中X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)mR6、SO3H、SO2NR4R4′或甲?；琑2和R2′各自彼此獨(dú)立地是A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、CH2COAr、CH2COHet或OAr，R2′另外還可以是H，R3是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R5，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，R7和R7′各自彼此獨(dú)立地是H或具有1-6個碳原子的烷基，A和A′各自彼此獨(dú)立地是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR7＝CR7′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換；或者是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSOR6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO3H、SO2NR4R4′、S(O)mR6或S(O)mR4單取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4個N、O和/或S原子，通過N或C連接的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被Hal、A、R3、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O單取代、二取代或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，m是0、1或2，且n是1或2，其中，如果R2是CH2COAr且R2′是H，則R3不是COOA；n)WO9841521中描述的式I化合物、(Z)-和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中Z是單鍵或雙鍵，R1是 該基團(tuán)是未取代的或者苯基部分被R7單取代；或者是 該基團(tuán)是未取代的或者環(huán)己二烯部分被R7單取代，R2是A、Ar-(CH2)m、環(huán)烷基-(CH2)m、Het-(CH2)m或R1-(CH2)m，R3和R3′各自彼此獨(dú)立地是OR4、NHSO2R5、NH2、NHA或NAA′，或者R3和R3′一起是-O-，形成環(huán)狀酸酐，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal單取代、二取代或三取代的，R7是A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、Hal、OR4、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)kR4、S(O)kR6、SO2NR4R4′或甲?；?，R8和R8′各自彼此獨(dú)立地是H或具有1-6個碳原子的烷基，E是CH2或O，D是羰基或(CR4R4′)n，或者E和D一起是CR4＝R4′，X是S或O，A和A′各自彼此獨(dú)立地是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或被-CR8＝CR8′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換；或者是芐基，Ar是苯基或萘基，它們各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO2NR4R4′、S(O)kR6或S(O)kR4，Het是具有1-4個N、O和/或S原子，通過N或C連接的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)可以是未取代的、被Hal、A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O單取代的或二取代的或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，k是0、1或2，m是0、1或2，且n是1或2；o)WO9842702中描述的式I化合物及其鹽 其中R是 或 X和Y各自彼此獨(dú)立地是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亞烷基-O-A、NO2、NH2、NH-?；?、SO2NH2、SO2-A、SO2NHA、CN或甲?；?，R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地是苯基，該苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亞烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-?；?、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-?；?、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的， 或 其中R2另外是A或環(huán)烷基，R5是苯基，該苯基是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲?；?、NHCOOA、NA-?；?、NHCOO-亞烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA單取代或多取代的，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，R6和R6′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，R7是-O-C(＝Y(jié))-NH-R8，R8是具有1-10個碳原子的烷基，該基團(tuán)是未取代的或者被R8單取代或二取代，并且其中的1-2個碳原子可被O和/或S置換和/或可被＝O取代；或是環(huán)烷基，其中的1-2個碳原子可被N、O和/或S置換，R9是苯基，該苯基是未取代的或者被Hal單取代或二取代；或是萘基、A-O-C(＝O)-或Hal，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；p)WO9842709中描述的式I化合物及其鹽 其中X是N-R3、O或S，R是2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基或是2，1-苯并異噻唑-5-或6-基，它們各自是未取代的或者被R2和/或R2′單取代或二取代；或是苯基，該苯基是未取代的或者被R2和/或R2′單取代、二取代或三取代的，R1是H或A，R2和R2′各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA、Hal、OCF3、OCHF2、-O-CO-A、-O-亞烷基-COOR1、-O-亞烷基-CH2-OR1；或是OCH2-苯基或-O-CO-苯基，它們各自是未取代的或者苯基部分被R4和/或R4′單取代或二取代，R2和R2′或者一起是-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，R3是H、A、亞烷基-O-A、-CO-OA；或是亞烷基-苯基，該基團(tuán)是未取代的或者是苯基部分被R4和/或R4′單取代或二取代，R4和R4′各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA、Hal、COOR1或CH2OR1，A是具有1-6個碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘；q)WO9905132中描述的式I化合物或環(huán)合的互變異構(gòu)體形式和(E)-異構(gòu)體以及所有異構(gòu)體的鹽 其中R是 X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5和R6各自彼此獨(dú)立地是H、Hal、A、OA或R4，R4是-O-(CH2)n-Cy，Cy是具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，A是具有1-6個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團(tuán)可以被O或S原子或者被-CR5＝CR5′-基團(tuán)置換和/或1-7個H原子可被F置換，R5和R5′各自彼此獨(dú)立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2。
42.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物制劑，其包含一種或多種賦形劑和/或助劑。
43.權(quán)利要求31-42任一項(xiàng)的藥物制劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療下列疾病心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病、右位心機(jī)能不全、動脈粥樣硬化、心血管閉合不全、周圍血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合癥、腫瘤、腎功能不全、肝硬化、勃起障礙和用于治療女性性功能障礙。
44.權(quán)利要求43的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病和/或右位心機(jī)能不全。
45.配套產(chǎn)品(藥盒)，其包括獨(dú)立包裝的(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物，和(b)有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑。
全文摘要
一種藥物制劑，包含至少一種磷酸二酯酶V抑制劑和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，該制劑用于制備治療下列疾病的藥物心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心臟病、右位心機(jī)能不全、動脈粥樣硬化、心血管閉合不全、周圍血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合癥、腫瘤、腎功能不全、肝硬化、勃起障礙和用于治療女性性功能障礙。
文檔編號A61P1/00GK1489467SQ02804413
公開日2004年4月14日 申請日期2002年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月2日
發(fā)明者H·－M·埃根維勒, V·埃爾曼, P·舍林, H -M 埃根維勒 申請人:默克專利股份公司