專利名稱：肉毒桿菌毒素用于治療關節(jié)病變的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及肉毒桿菌毒素在制備用于與肌緊張及攣縮有關的關節(jié)病變，尤其是髖關節(jié)骨關節(jié)病或稱為髖部的關節(jié)病、肘上髁炎或涉及肩關節(jié)周圍結構的旋轉肌肉帶病變的產品中的用途。
背景技術：
在現(xiàn)有技術中，關節(jié)病是指一種慢性退行性關節(jié)病，它主要影響關節(jié)軟骨，其次累及骨、滑膜和關節(jié)囊部分。人口平均年齡的逐步上升以及關節(jié)病的進行性和導致殘疾的特點使得該疾病成為最常見的疾病之一，同時給社會帶來了極大的影響。
更具體地說，由于處于持續(xù)的應力下，關節(jié)常常發(fā)生病變。髖部的關節(jié)病或髖關節(jié)骨關節(jié)病也可能由先天性或獲得性畸形引起。關節(jié)病可引起關節(jié)部位的疼痛，例如在髖部，其特指自腹股溝層面向大腿放射、并在休息后緩解的疼痛。在下文中，我們將就髖部關節(jié)的情況進行描述，但這種闡述同樣適用于根據(jù)本發(fā)明可能適用的其它情況。
有時，髖部關節(jié)病的癥狀可以表現(xiàn)為大腿一些肌肉的疼痛性攣縮。鑒于髖關節(jié)在日常生活的活動中的重要性，所以髖關節(jié)骨關節(jié)病對髖關節(jié)功能的限制是相當重要的。
近20年來，隨著全髖關節(jié)置換術的引入，髖關節(jié)骨關節(jié)病的外科治療取得了迅速的、實質性的進展。和以往的技術(例如Voss’s術或股骨和/或骨盆截骨術)相比，全髖關節(jié)置換術獲得的直接效果已經使髖關節(jié)骨關節(jié)病的治療進入了一個新的、對許多人而言是最終的階段。
實際上，在關節(jié)置換術出現(xiàn)前，臨床最常用的手術方式之一是Voss于1952年提出的手術方法，該方法包括通過手術松解髖關節(jié)骨關節(jié)病病程中攣縮的最重要的髖部關節(jié)周圍肌肉，從而用一種有效且持久的方式達到打斷由疼痛-攣縮和攣縮-疼痛的結合而導致的惡性循環(huán)的目的。
實際上，Voss提出的手術在于離斷構成髖部肌肉漏斗的幾組肌群，這種離斷引起的直接效果為髖部運動恢復，并且當患者清醒后，疼痛或多或少地完全消失了。但是由于這種手術的創(chuàng)傷性和有害性，髖關節(jié)置換術的引入逐漸替代了這種治療手段，并且近年來已被確認為修復受損的或退行性關節(jié)的最有效的方法。
但是，即使采用關節(jié)置換術也不能完全解決與髖關節(jié)骨關節(jié)病有關的問題，尤其是考慮到這樣一個事實目前使用的假體的平均壽命不超過10-15年。這意味著需要經常進行手術取出舊的假體，再置入一個新的假體。這樣的手術通常非常復雜，尤其是臨床狀況已經存在困難時，例如在高齡患者的情況下。因此有必要盡可能長地推遲任何髖部假體的安裝，并且同時還要保證患者在等待手術期間能享受高質量的生活，沒有疼痛且關節(jié)能有效運動。
而上髁炎是一種具有急性或慢性病程的附著肌腱病變，其能夠影響源自上髁的肌肉(肘肌、指總伸肌、小指伸肌、尺側腕伸肌)的近端肌腱附著部位。
這種情況是由于功能性應力和反復外傷而導致的。
癥狀的特征為上髁的肌腱附著部位疼痛。
保守的治療方法包括使用止痛劑或可的松進行局部封閉。當封閉治療不能緩解疼痛癥狀時，通常采取外科治療，即部分離斷上髁肌肉以降低所涉及肌肉的肌腱附著部位的張力。
相反，旋轉肌肉帶病變指的是肩關節(jié)周圍結構的整體病變，為非創(chuàng)傷性疼痛。大多數(shù)的這些癥狀主要涉及肩部外旋肌肉的肌腱炎，尤其是肩峰-鎖骨弓平面以下部位的棘上肌肌腱炎。但是它能累及其它外旋肌(棘下肌、肩胛下肌和小圓肌)。
旋轉肌肉帶病變是一種肌腱病變，其趨向于出現(xiàn)在40歲以上的患者中或從事需要進行上肢劇烈用力的運動的年輕人中。
急性和慢性病變的癥狀是有區(qū)別的。急性癥狀通常為一次用力的結果，且伴有嚴重的肩胛骨-肱骨關節(jié)的功能受限。
慢性型病變以復發(fā)形式的疼痛為特點，外展和內-外旋時(可歸因于所產生的摩擦)都可能使病變有更加加重的趨勢。因此，它也被稱為“沖擊綜合征”。
急性型病變的治療和慢性型病變的初次治療無需進行外科手術，治療包括使用可的松和麻醉劑進行局部封閉，隨后進行高強度的主動和被動運動理療(physio-kinesitherapy)。
在摩擦癥狀的治療中適合于切斷喙突-肩峰韌帶，切除滑囊并進行肩峰整形(acromionplastic)。
所有上述病變都存在肌肉緊張，肌緊張使得一些收縮肌對相應關節(jié)(髖、肘、肩)施加壓力、增強疼痛感并導致關節(jié)自身迅速出現(xiàn)退行性關節(jié)病征象。
目前，正如我們所說，這些病變主要通過手術，即通過離斷肌肉或置入假體或類似物來解除，或者采用我們已提到的其它治療方法。
本申請人設計并實施了本發(fā)明以克服現(xiàn)有技術的缺陷并取得如下所述的進一步的優(yōu)勢。
發(fā)明概述在主權利要求中闡明了本發(fā)明并指出了其特征，而從屬權利要求描述了主要實施方案的其它創(chuàng)新特點。
本發(fā)明的目的是獲得一種適于用非侵入性方法治療關節(jié)病變、尤其是髖關節(jié)骨關節(jié)病、上髁炎和旋轉肌肉帶病變的產品。這種產品能夠避免采用外科手術切斷肌肉，或避免使用有害物質如可的松，并且能夠盡可能長久地推遲進行置換術以避免需要再次進行置換術。本發(fā)明的另一個目的是使用本發(fā)明的產品以免在患者中引起不適或副作用。因此，本產品易于使用，無須住院和使用特殊的裝置，且價格相對低廉。
本發(fā)明用肉毒桿菌毒素(A、B、C、D、E、F或G型均可)作為基本物質，其具有在肌肉水平進行干預的作用，即發(fā)揮解除收縮和逐漸松弛的作用。
更具體的說，申請人已經發(fā)現(xiàn)，當用于肌肉水平時，本發(fā)明的產品能夠作用于伴隨髖關節(jié)骨關節(jié)病而產生的肌肉攣縮或其它由肌肉攣縮引起的病變。
對于髖關節(jié)骨關節(jié)病的具體情況，申請人已經證實，定期在長收肌和/或大收肌、髂腰肌(ileopsoas)或闊筋膜張肌注射本產品使得髖部股骨頭對抗自然坐下時施加的壓力或髖臼施加的壓力顯著下降，這種壓力下降使得髖部的最大行程活動顯著地迅速恢復，在關節(jié)的自主移動性和減輕疼痛方面有相當大的益處。
這種認識是基于這樣一個事實，即髖關節(jié)經受著間斷的靜態(tài)壓力和持續(xù)的肌肉壓力。當主縮肌和拮抗肌(在髖關節(jié)骨關節(jié)病的情況下為骨盆-轉子肌群[pelvi-trochanter]和內收肌群)同時參與運動時，關節(jié)表面的肌肉攣縮在特殊的病理條件下被增強。
因此，在患有髖關節(jié)骨關節(jié)病的患者體內，股骨頭受到來自髖臼的、與其已被削弱的耐力不成比例的重力壓力。因此，當髖部被累及時，關節(jié)病表現(xiàn)為進展迅速、極端疼痛，因而致殘率很高。
因此，使用本發(fā)明的產品，通過在肌肉水平進行注射，可使相關肌肉的作用力減弱、減輕肌肉的過度活動(如果肌肉活動過度將降低其它主縮肌或拮抗肌控制的運動的可能性)，從而使運動在生理上更加正常。同樣，肌肉活動的減少可以使痙攣或疼痛性攣縮情況下的疼痛癥狀減輕或消失。
對上髁炎的情況而言，本發(fā)明產品的應用和外科手術的基礎理論相同，目的是消除附著部位的肌緊張。這種用途能夠使本發(fā)明產品通過一個可能的肌電描記輔助裝置(electromyographic support)滲入到所涉及的上髁肌肉中。
相反，對于旋轉肌肉帶病變的情況，本發(fā)明產品的應用是基于所述毒素通過一個肌電描記輔助裝置對所涉及的回旋肌(大多數(shù)時候為棘上肌)發(fā)揮的解除攣縮作用，旨在消除附著部位的肌緊張。這種用途使得肩峰下間隙增大，能夠更好地恢復。
根據(jù)本發(fā)明，毒素的所有亞型(A、B、C、D、E、F和G)都可以用來制備本發(fā)明的產品。
根據(jù)本發(fā)明的發(fā)明思想制造的產品的用途是全新的并且不能從大量以往的經驗而預見。
它的解除攣縮作用經三個主要步驟顯現(xiàn)和特異性突觸前受體結合，內在化和發(fā)揮毒性作用。
本發(fā)明的產品可阻斷外周的膽堿能傳遞、防止乙酰膽堿被釋放入突觸間隙，從而防止其與突觸后膽堿能受體結合。無論肌肉的大小如何，在許多情況下通過使用肌電描記導管(electromyographic guide)增加注射部位的精確性就可以支持本發(fā)明產品的應用。
根據(jù)本發(fā)明，在髖關節(jié)骨關節(jié)病、上髁炎和旋轉肌肉帶病變的應用中，已經證實有效劑量具有個體性，并且根據(jù)所治療肌群的大小成比例變化。有時，由于病變面積相當大，可以在不同位置進行數(shù)次注射。益處的顯現(xiàn)也是主觀的部分患者于數(shù)小時后好轉，另一些甚至一周后才好轉。同樣重要的是應強調根據(jù)本發(fā)明思想的療效的持續(xù)時間是有限的(平均不超過3個月)。
根據(jù)本發(fā)明，所述產品使用肉毒桿菌毒素作為基本物質，其與人血清蛋白以及其它共存物質協(xié)同發(fā)揮作用。這些共存物質取決于毒素的類型和萃取的方法。這些其它的共存物質可以是含鈉化合物、乳糖和/或其它物質，例如鹽酸。
所有物質用氯化鈉含量(g)為0.45％至1.0％、優(yōu)選為0.9％的生理溶液稀釋。
生理溶液的量取決于肉毒桿菌毒素的類型和共存物質的類型，共存物質的類型取決于所使用的萃取方法的類型。
在以下的敘述中，我們描述了所述產品在髖關節(jié)骨關節(jié)病中的應用。我們指出了為在本產品的應用中獲得所需結果而必須使用的肉毒桿菌毒素的平均量。
在下文中，例如，我們將根據(jù)其商品名使用一種類型的肉毒桿菌毒素，即被稱為Dysport的A型毒素(由IPSEN制藥股份有限公司注冊的商標，都柏林，愛爾蘭)。對稱為BOTOX的A型毒素(由ALLERGAN有限公司注冊的商標，歐文，加利福尼亞，美國)也進行了實驗。使用例如一種已知商品名為MYOBLOC的B型肉毒桿菌毒素(由ELAN制藥有限公司注冊的商標，南舊金山，加利福尼亞，美國)也在本發(fā)明的范疇內。使用各種來源的A、B、C、D、E、F或G型肉毒桿菌毒素也落在本發(fā)明的范疇內。
在10位(6女4男)年齡為49-77歲(平均年齡66.4歲)的等待進行髖置換術的受試者中對本發(fā)明的產品治療髖關節(jié)骨關節(jié)病的用途進行了測試。
所有患者(表1)在大收肌和長收肌層接受本產品局部注射，所使用的注射器與有聚四氟乙烯涂層(Teflon-coated)的導管連接，所述導管以單極方式和一個肌電描記裝置相連。
在以下敘述中，由于Botox毒素的測量單位不同，所以施用于患者的產品中的毒素的量將參考Dysport毒素的測量單位。需要注意的是各種不同來源和類型的肉毒桿菌毒素的作用特點不同，但是由于獲得本產品所需的劑量可通過簡單的比較而得到，所以它們的用途也在本發(fā)明的范疇內。
一般而言，我們能夠確定50MU的Dysport相當于約7.5MU的Botox。
根據(jù)本發(fā)明，為得到本發(fā)明的產品所需的肉毒桿菌毒素的基本劑量為25至100MU的Dysport。我們認為通常的基本劑量為50MU的Dysport型毒素。
使用含有一個或多個基本劑量的產品屬于本發(fā)明的范疇。
使用一個或多個分別含有基本劑量的產品也屬于本發(fā)明的范疇。
實施例表1受試者 年齡 性別 BoNT/A劑量 治療區(qū)域1 49女 400MU Dysport 長收肌200MU Dysport 長收肌2 56女50MU Dysport 大收肌200MU Dysport 長收肌3 61男50MU Dysport 大收肌200MU Dysport 長收肌4 64女50MU Dysport 大收肌200MU Dysport 長收肌5 66男50MU Dysport 大收肌150MU Dysport 長收肌6 69女100MU Dysport 大收肌200MU Dysport 長收肌7 73男50MU Dysport 大收肌200MU Dysport 長收肌8 73男50MU Dysport 大收肌200MU Dysport 長收肌9 76女50MU Dysport 大收肌200MU Dysport 長收肌10 77 女50MU Dysport 大收肌在試驗中，為了同時得到主觀和客觀的數(shù)據(jù)，我們決定進行一項髖部標準客觀檢查(其中沒有評價伸展狀態(tài)，因為伸展受限總是在髖關節(jié)骨關節(jié)病的最早期出現(xiàn))以及一項用Harris量表具體地評價其功能性的實驗(表2)。
在使用本產品前和隨后的2次體檢(分別為使用本產品后1周及3個月)中對患者進行檢查。使用前，我們評價客觀性和功能性，使用本產品1周后的體檢中僅對功能性進行評價，在3個月后的體檢中再次對其客觀性和功能性進行評價。在8位患者(2-5，7-10)的長收肌層注射含有200MUDysport毒素的產品，在大收肌層注射含有50MU Dysport毒素的產品；在1位患者(6)的長收肌注射含有150MU Dysport毒素的產品，在大收肌注射含有100MU Dysport毒素的產品；在1位患者(1)的長收肌注射含有400MU Dysport毒素的產品。
在后兩例患者中使用的產品中的毒素劑量不同是為了嘗試根據(jù)患者的類型經驗性地確定用于解除這種病變的最佳劑量。為了保證盡可能地精確，所有注射通過一個肌電描記導管進行。此外，建議每位患者每天進行內收肌伸展練習(腿部伸展大約10秒，重復5次)，為期1周，并且每天進行20分鐘的自行車練習，以促進毒素在肌肉組織內的擴散。
表2
根據(jù)客觀檢查中所觀察到的改善情況，將結果細分為以下各單項，各包括I)髖部彎曲時正?；顒佣?°至135°使用本產品前的平均值103.3°(范圍85°-120°)使用本產品后的平均值115°(范圍100°-130°)平均值改善11.7°情況不變4例患者
II)髖部外展時正常活動度0°至45-50°使用本產品前的平均值31°(范圍0°-40°)使用本產品后的平均值36.5°(范圍0°-45°)平均值改善5.5°情況不變4例患者III)髖部內收時正?；顒佣?°至20-30°使用本產品前的平均值6°(范圍0°-25°)使用本產品后的平均值14.5°(范圍0°-30°)平均值改善8.5°情況不變3例患者IV)髖部外旋時正?；顒佣?°至45°使用本產品前的平均值31°(范圍0°-45°)使用本產品后的平均值36.2°(范圍5°-45°)平均值改善5.2°情況不變4例患者V)髖部內旋時正常活動度0°至35°使用本產品前的平均值13°(范圍0°-25°)使用本產品后的平均值20°(范圍0°-35°)平均值改善7°情況不變4例患者VI)髖部彎曲-外展時正?；顒佣?°至70°使用本產品前的平均值33.5°(范圍5°-45°)使用本產品后的平均值43°(范圍5°-60°)平均值改善9.5°情況不變2例患者VII)髖部彎曲-內收時正常活動度0°至30°使用本產品前的平均值7°(范圍0°-20°)使用本產品后的平均值11°(范圍0°-20°)
平均值改善4°情況不變5例患者VIII)Harris量表正常值0°至107°使本產品前的平均值55.4°(范圍27°-83°)使用本產品1周后的平均值82.6°(范圍48°-104°)使用本產品3個月后的平均值79.4°(范圍57°-103°)因此，通過試驗有可能顯示使用根據(jù)本發(fā)明的基于肉毒桿菌毒素的產品能夠延緩對髖置換術的需求并提高等待手術的患者的生活質量，盡管在任何情況下髖部手術仍然是髖關節(jié)骨關節(jié)病的治療中的優(yōu)選治療方式。
所提出的應用是一種可逆的、“非侵入性形式”的外科方法，其能夠和目前使用的外科治療方法相結合，減少止痛劑的使用、推遲進行手術的年齡并提高患者在等待手術期間(對大多數(shù)患者而言這是一個很長的時期)的生活質量。
由于為獲得本發(fā)明產品所使用的基本單位劑量的確定是通過對其它毒素(A型毒素和B、C、D、E、F和G型毒素)的特點進行簡單比較而得到的，所以在后面的權利要求書中，我們提及A型Dysport肉毒桿菌毒素在獲得本發(fā)明的產品中的用途。
權利要求
1.肉毒桿菌毒素在制備用于通過肌肉注射給藥的產品中的用途，所述產品在治療關節(jié)病變，尤其是髖關節(jié)骨關節(jié)病或髖部的關節(jié)病、肘上髁炎和肩部旋轉肌肉帶病變的過程中具有肌肉弛緩作用。
2.權利要求1的用途，其特征在于，為獲得所施用的產品，肉毒桿菌毒素選自A、B、C、D、E、F和G亞型。
3.權利要求1或2的用途，其特征在于，所述產品提供一定量的肉毒桿菌毒素作為基本劑量，以采用A型毒素Dysport為例，所述基本劑量為25MU至100MU，優(yōu)選為50MU。
4.上述任何一項權利要求中的用途，其特征在于，所使用的產品可以包括多個基本劑量，或者可以同時使用含有基本劑量的多個產品。
5.上述任何一項權利要求中的用途，其特征在于，所述產品還包含和肉毒桿菌毒素協(xié)同發(fā)揮作用的人血清蛋白。
6.權利要求1至5中任何一項所述的用途，其特征在于，所述產品至少還包含和肉毒桿菌毒素協(xié)同發(fā)揮作用的乳糖。
7.權利要求1至5中任何一項所述的用途，其特征在于，所述產品至少還包含一種和肉毒桿菌毒素協(xié)同發(fā)揮作用的含鈉化合物。
8.上述任何一項權利要求中的用途，其特征在于，所述產品包含氯化鈉含量(g)為0.45％至1.0％、優(yōu)選為0.9％的生理溶液。
9.上述任何一項權利要求中的用途，其特征在于，當用于髖關節(jié)骨關節(jié)病時，所述產品被施用于所涉及的大腿肌肉內，如特別是大收肌、長收肌、髂腰肌或闊筋膜張肌。
10.上述任何一項權利要求中的用途，其特征在于，當用于上髁炎時，所述產品被施用于所涉及的上髁肌肉內，如肘肌、總指伸肌、小指伸肌、尺側腕伸肌，以減輕所述肌肉肌腱附著部位的張力。
11.上述任何一項權利要求中的用途，其特征在于，當用于旋轉肌肉帶病變時，所述產品被施用于所涉及的回旋肌內，如棘上肌、棘下肌、肩胛下肌和小圓肌。
12.上述任何一項權利要求中的用途，其特征在于，所述產品的肌內內施用涉及肌電描記導管的使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了肉毒桿菌毒素在制備用于通過肌肉注射給藥的產品中的用途，所述產品在治療關節(jié)病變，尤其是髖關節(jié)骨關節(jié)病或髖部的關節(jié)病、肘部上髁炎和肩部旋轉肌肉帶病變的過程中具有肌肉弛緩作用。
文檔編號A61K38/16GK1491115SQ02804583
公開日2004年4月21日 申請日期2002年1月4日 優(yōu)先權日2001年1月5日
發(fā)明者科拉多·馬爾基尼, 法比亞諾·皮納, 法比奧·皮納, 費蘭切斯卡·澤基尼, 皮納, 斯卡 澤基尼, 科拉多 馬爾基尼, 諾 皮納 申請人:烏迪內大學