專利名稱：五環(huán)紫杉烷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠口服給藥并且具有抗腫瘤活性的紫杉醇衍生物。
迄今從天然來源但僅以極其少量得到紫杉醇。然而，已報道使用由下式表示的紫杉醇前體10-O-去乙酰基漿果赤霉素(baccatine)III(它可以相對大的量得自紅豆杉屬(Taxus)植物的葉子和其它部分)合成的紫杉醇衍生物。 在它們當(dāng)中，已經(jīng)注意到具有下式結(jié)構(gòu)的化合物(紫杉特爾(taxotere)，在下文中稱作“化合物A”)作為具有與紫杉醇相同或更高的抗腫瘤活性的化合物，并且其作為抗腫瘤藥的開發(fā)正在進行中。 本發(fā)明人已報道通過將還原9-位酮形成的羥基和10位羥基轉(zhuǎn)化為環(huán)狀縮醛形式得到的化合物具有強的抗腫瘤活性(JP-A-9-12578，在此使用的術(shù)語“JP-A”指的是“公開未審查的日本專利申請”)。
紫杉醇、紫杉特爾和JP-A-9-12578中公開的化合物作為抗腫瘤藥是有前途的。然而，對于JP-A-9-12578的實施例中公開的化合物而言，它具有毒性的缺點，經(jīng)口服給予這些化合物的效力并不清楚。例如，從減輕患者在給藥時間和醫(yī)療經(jīng)濟性上的負擔(dān)的角度，需要能夠口服給予的紫杉醇衍生物。
作為得到紫杉醇衍生物的廣泛研究的結(jié)果，該衍生物能夠確保適于口服給藥的高度安全性，同時維持高的抗腫瘤活性和改善毒性問題，本發(fā)明人已進行了廣泛的研究并得到即使例如在使用小鼠的抗腫瘤試驗中口服給藥能夠顯示明顯抗腫瘤活性的下式化合物(在下文中稱作“化合物B”)。 與JP-A-9-12578的實施例中公開的化合物相比較，該化合物的毒性問題得到改善。然而，不能確保其在人口服給藥中的適用性，因為通過使用人肝微粒體的體外代謝試驗揭示，該化合物在人肝微粒體中迅速經(jīng)歷其代謝過程。
因此，本發(fā)明提供下式表示的化合物或其鹽、包含下式化合物或其鹽的藥物和包含下式化合物或其鹽的抗腫瘤藥。 本發(fā)明也提供由下式表示的用于制備紫杉醇衍生物的中間體(在下文中稱作“本發(fā)明中間體”)及其用途。 在下式中，R1為二甲基氨基甲基或嗎啉代甲基且R2為鹵原子或具有1-6個碳原子的烷氧基。R2的優(yōu)選實例包括甲氧基、氟原子和氯原子，更優(yōu)選為氟原子和甲氧基。

特別優(yōu)選的是由下式表示的化合物，即(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亞乙二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉(tax)-11-烯-13-基酯或其鹽。 也在以上提及的本發(fā)明中間體中，R3為二甲基氨基甲基、嗎啉代甲基或乙烯基，R4為其可具有保護基團的羥基和R5為具有1-6個碳原子的烷氧基或鹵原子。另外，由下式表示的本發(fā)明中間體部分結(jié)構(gòu)中，6-位與7-位之間的虛線部分意指該部分的鍵可成為雙鍵。 在本發(fā)明的中間體中，R4的保護基團的實例包括三烷基甲硅烷基、芐基、取代芐基、1-乙氧基乙基、芐氧基羰基和2，2，2-三氯代乙氧基羰基。在它們當(dāng)中優(yōu)選的是三烷基甲硅烷基如三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基和芐基，且特別優(yōu)選的是三異丙基甲硅烷基和芐基。
根據(jù)所研究的最終產(chǎn)物，能夠任意地選擇使用本發(fā)明紫杉醇衍生物的制備中間體。例如，為制備下式的化合物或其鹽 需要使用下式化合物或其鹽 其中R6為三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或芐基，下式化合物或其鹽 其中R7為三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或芐基，或者下式化合物或其鹽 其中R8為三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或芐基。
本發(fā)明化合物可以其游離形式或酸加成鹽形式存在。酸加成鹽的實例包括無機酸鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽和磷酸鹽，或有機酸鹽如乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽和乳酸鹽。其也可以以溶劑合物的形式存在，所述溶劑的實例包括水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、苯、甲苯、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。
按照在JP-A-9-12578中報道的方法，例如下列合成方法，能夠合成本發(fā)明化合物。在這方面，在必要時通過用保護基團保護取代基，可進行所述反應(yīng)，但它們的脫除保護的操作順序并不具體受到限制。合成方法1 通過在堿的存在下使化合物(1)與化合物(2)縮合，得到化合物(3)。然后，將由此得到的化合物(3)羥基上的保護基團除去，得到化合物(4)。在四氧化鋨催化劑的存在下，使用氧化劑例如N-甲基嗎啉-N-氧化物將其末端烯烴轉(zhuǎn)化為二醇，然后使用過碘酸鈉等氧化裂解以形成醛。之后，與相應(yīng)的胺進行還原反應(yīng)得到化合物(5)。合成方法2 以與合成方法1中相同的方法，通過使化合物(6)與化合物(2)縮合，得到化合物(7)。以與合成方法1中相同的方法，通過將其末端烯烴轉(zhuǎn)化，能夠得到化合物(8)。然后，通過氫化還原6-位與7-位之間的烯烴，得到化合物(9)，然后最后除去羥基上的保護基團，從而得到化合物(5)。
按照在JP-A-9-12578中報道的方法，能夠合成以上合成方法1和2中的起始原料(1)和(6)。以文獻報道用于β-內(nèi)酰胺化合物的已知合成方法，也能夠合成化合物(2)(例如參見，J.Am.Chem.Soc.110，1917(1988))。
在以上合成方法中，R1、R2和R6如前文所定義。對于縮寫而言，Boc意指叔丁氧基羰基，Ac意指乙?；虰z意指苯甲酰基。
另外，基于其抗腫瘤作用本發(fā)明藥物能夠用于治療癌癥，打算治療的疾病的實例包括多種癌癥，例如肺癌、胃腸癌、卵巢癌、子宮癌、乳腺癌、肝癌、頭和頸癌、血癌、腎癌和睪丸癌。
能夠以多種注射方式例如靜脈注射、肌內(nèi)注射和皮下注射，或通過多種方法例如口服給藥和經(jīng)皮給藥，給予本發(fā)明化合物。在這些給藥方法中，從達到隨后將要描述的效果的觀點出發(fā)，口服給藥為合乎需要的形式。在口服給藥情況下，它可為任何游離的化合物或鹽。
當(dāng)使用無癌小鼠進行試驗時，本發(fā)明化合物顯示無腎毒性。
經(jīng)使用人肝微粒體的體外試驗?zāi)軌蝾A(yù)測本發(fā)明化合物作為口服制劑的適用性。在口服給藥的情況下，藥物溶于胃腸道，在消化道和肝中經(jīng)歷其代謝過程，然后進入血液循環(huán)系統(tǒng)。因此，應(yīng)考慮藥物在肝中的代謝對藥物效力表達發(fā)揮影響。具體地說，預(yù)測本發(fā)明化合物及其類似物經(jīng)歷其通過CYP3A的代謝，CYP3A為分布在肝微粒體中的酶。因此，預(yù)測經(jīng)使用肝微粒體的體外試驗的代謝在考慮其實際的臨床用途中是重要的。例如在Pharm.Tech.Japan，13，17-39，1997和J.Pharmacol.Exp.Ther，283，46-58，1997中，報道使用肝微粒體經(jīng)體外試驗預(yù)測的代謝值幾乎與人臨床試驗中測量的值一致。例如可從Xenotech LLC得到人肝微粒體，參照以上雜志能夠進行代謝速率的測量。
當(dāng)測量藥物在肝微粒體中的代謝速率時，也能夠作為理論值計算藥物的生物利用度(J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，46-58，1997)。生物利用度被定義為相對于所給予的藥物，藥物達到全身循環(huán)血液的量和速率(Pharmacokinetic Studies on Drug Development，由YuichiSugiyama編輯，第15頁，Yakuji Jiho出版)。在口服給藥的情況下，存在多種障礙直到藥物進入循環(huán)血液中，例如溶于胃腸道中，通過消化道粘膜且在消化道和肝中代謝。因此，應(yīng)考慮與其直接給藥進入到循環(huán)血液中相比較，個體間最終血液濃度的差異范圍即生物利用度變大。Hellriegel等已檢測149篇文獻中多種上市藥物的生物利用度值及其個體差異(CV值)并報道它們之間存在負相關(guān)性(Clin.Pharmacol.Ther.，60，601-607，1996)。即已知當(dāng)生物利用度的值變小時，個體生物利用度的差異范圍變大。
在抗腫瘤藥物的情況下，為增加應(yīng)答比例，它們大多數(shù)在圍繞最大耐受劑量下給藥，以至于治療范圍和毒性范圍彼此非常接近，結(jié)果安全范圍變小。因此，使用具有個體生物利用度差異范圍大的藥物作為抗腫瘤藥物變得困難。
按照本發(fā)明化合物，其在人肝微粒體中的代謝速率降低，且其未變化形式的生物利用度的理論值也得到改善。因此，預(yù)測個體之間未變化化合物的生物利用度值的差異范圍將是小的。由于這種作用，從擴大安全性范圍的安全觀點和有效藥物效力表達的觀點出發(fā)，進行口服給予本發(fā)明化合物是充分可能的。在這方面，未變化化合物的理論生物利用度值優(yōu)選為0.4或更高，更優(yōu)選為0.7或更高。
另外，通過使用猴子的生物利用度(BA)試驗也能夠預(yù)測本發(fā)明化合物作為口服制劑的適用性。化合物(B)經(jīng)小鼠和狗的肝微粒體代謝是慢的，且其口服吸收性質(zhì)實際上是優(yōu)秀的。另一方面，其經(jīng)猴子肝微粒體的代謝與人肝微粒體的代謝相似是快的。在這種情況下，化合物(B)在猴子中的口服吸收性質(zhì)是低的。相反，本發(fā)明化合物經(jīng)猴子肝微粒體的代謝與小鼠和狗的肝微粒體代謝相似是慢的。因此，當(dāng)為證實通過抑制代謝口服吸收改善效果使用猴子測量生物利用度(BA)時，證實與化合物(B)相比較本發(fā)明化合物明顯改善在猴子中的口服吸收。
關(guān)于制備藥物和抗腫瘤藥物的藥用制劑的方法，通過選擇與其給藥方法相應(yīng)的合適藥用制劑并使用常用的制備方法能夠制備它們。在本發(fā)明抗腫瘤藥物的劑型當(dāng)中，片劑、散劑、顆粒劑和膠囊劑能夠作為口服給藥用途的制劑舉例說明。其它劑型的實例包括溶液劑、糖漿劑、酏劑和油或水混懸劑。在它們當(dāng)中，膠囊劑、片劑和溶液劑是合乎需要的。在注射劑的情況下，制劑中能夠使用添加劑例如穩(wěn)定劑、防腐劑和助溶劑。當(dāng)通過凍干等方法將包含這樣的輔助物質(zhì)的溶液制備成固體制劑時，其能夠用作臨用前溶解的藥用制劑。
溶液劑、混懸劑和乳劑能夠作為液體制劑舉例說明，當(dāng)制備這些藥用制劑時能夠使用添加劑例如懸浮劑和乳化劑。
本發(fā)明化合物能夠用于治療哺乳動物尤其是人的癌癥，當(dāng)給予人時，每天給予一次且在合適的間隔重復(fù)是合乎需要的。
關(guān)于其劑量，基于1m2的人體表面積在大約0.5mg-50mg的范圍內(nèi)給予它是合乎要求的，優(yōu)選大約1mg-20mg。
基于以下實施例詳細描述本發(fā)明。在實施例的描述中，將使用以下縮寫。Boc意指叔丁氧基羰基，Ac意指乙?；?，Bz意指苯甲酰基和TIPS意指三異丙基甲硅烷基。
附圖的簡短描述

圖1為顯示各化合物形成的代謝物的量隨時間的變化。
實施本發(fā)明的最好方式(實施例1) 步驟1(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯將一份300mg的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-環(huán)氧-1，13-二羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-11-烯溶于10ml干燥四氫呋喃中，并在-60℃下把該溶液與0.63ml的六甲基二硅疊氮化鋰(1M四氫呋喃溶液)混合且攪拌25分鐘。在相同溫度下，將一份5ml含有280mg的(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮的四氫呋喃溶液加入到反應(yīng)物溶液中，在冰冷卻下攪拌該混合物40分鐘。將飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯加入到反應(yīng)物溶液中以分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠柱層析法(展開溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1(v/v))純化生成的殘余物，得到540mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.89-0.95(21H，m)，1.32(3H，s)，1.33-1.62(3H，m)，1.41(9H，s)，1.52(3H，s)，1.65(3H，s)，1.82(3H，s)，1.92-2.32(3H，m)，2.49(3H，s)，2.98(1H，d，J＝4.9Hz)，3.85(3H，s)，4.20(1H，d，J＝7.4Hz)，4.22(1H，d，J＝6.8Hz)，4.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.95(1H，s)，5.21(1H，d，J＝5.8 Hz)，5.26-5.29(2H，m)，5.39-5.47(3H，m)，5.57(1H，d，J＝17.6Hz)，5.96-6.02(2H，m)，6.11(1H，t-樣，J＝8.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(2H，d，J＝7.8Hz)，8.26(1H，d，J＝3.0Hz)。步驟2(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羥基-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯將一份530mg以上步驟1中得到的化合物溶于10ml干燥四氫呋喃中，在冰冷卻下，向該溶液中加入1.0ml氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液)，然后在相同溫度下把混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)物溶液中加入水和乙酸乙酯以分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌，然后使用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠柱層析法(展開劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v))純化生成的殘余物，得到410mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.26(3H，s)，1.43(9H，s)，1.50(3H，s)，1.60-1.91(3H，m)，1.64(3H，s)，1.74(3H，s)，1.91(1H，s)，2.04-2.16(2H，m)，2.32-2.37(1H，m)，2.34(3H，s)，2.93(1H，d，J＝5.3Hz)，3.85(3H，s)，4.18(1H，d，J＝7.3Hz)，4.22(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.79(1H，br s)，4.85(1H，br s)，4.92(1H，brs)，5.23(1H，d，J＝5.8Hz)，5.29-5.30(2H，m)，5.46(1H，d，J＝10.3Hz)，5.58(1H，d，J＝17.1Hz)，5.90(1H，d，J＝9.7Hz)，5.96-6.03(2H，m)，6.09(1H，t-樣，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)。步驟3(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羥基-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-[(1S)-2-(嗎啉代)亞乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯將一份400mg以上步驟2中得到的化合物溶于5ml四氫呋喃中，并把該溶液與5ml丙酮、5ml水、5.9mg四氧化鋨和270mg的N-甲基嗎啉-N-氧化物混合，在室溫下攪拌4.5小時。向反應(yīng)物溶液中加入乙酸乙酯和10％硫代硫酸鈉水溶液以分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，把生成的殘余物溶于5ml四氫呋喃中，然后把該溶液與5ml甲醇、5ml水和990mg偏高碘酸鈉混合，并在室溫下攪拌1.5小時。向反應(yīng)物溶液中加入乙酸乙酯和水以分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，把生成的殘余物溶于30ml乙醇中，然后把該溶液與0.2ml嗎啉、0.13ml乙酸和140mg氰基硼氫化鈉混合，并在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)物溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯和水以分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠柱層析法(展開劑；氯仿∶甲醇＝50∶1(v/v))純化生成的殘余物，得到220mg標(biāo)題化合物。熔點160-161℃1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.27(3H，s)，1.43(9H，s)，1.48(3H，s)，1.60(3H，s)，1.72(3H，s)，1.78-2.12(6H，m)，2.31-2.38(1H，m)，2.34(3H，s)，2.58-2.68(4H，m)，2.71(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)，2.93(1H，d，J＝5.3Hz)，3.75(4H，t，J＝4.9Hz)，3.86(3H，s)，4.12(1H，d，J＝7.3 Hz)，4.21(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.76(1H，brs)，4.85(1H，brs)，4.92(1H，s)，5.04(1H，t，J＝4.6Hz)，5.23(1H，d，J＝6.9Hz)，5.29(1H，d，J＝8.8Hz)，5.90(1H，d，J＝9.3Hz)，5.98(1H，d，J＝4.9Hz)，6.08(1H，t-樣，J＝8.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.9Hz)。元素分析(對C49H65N3O15)計算值C，62.87；H，7.00；N，4.49
實測值C，62.66；H，7.08；N，4.28(實施例2) 步驟1(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯除使用(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮替代(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮以外，通過重復(fù)實施例1步驟1的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.87-0.94(21H，m)，1.18-1.69(2H，m)，1.31(3H，s)，1.41(9H，s)，1.52(3H，s)，1.65(3H，s)，1.82(3H，s)，1.72-2.05(2H，m)，2.24-2.34(2H，m)，2.48(3H，s)，2.97(1H，d，J＝5.4Hz)，4.19-4.23(2H，m)，4.33(1H，d，J＝7.8Hz)，4.95(1H，s)，5.21(1H，d，J＝5.8Hz)，5.27-5.31(2H，m)，5.42-5.47(3H，m)，5.58(1H，d，J=17.5Hz)，5.96-6.04(2H，m)，6.11(1H，t，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(2H，t，J＝7.3Hz)，7.57(1H，t，J＝7.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.3Hz，2.5Hz)，8.13(2H，d，J＝7.3Hz)，8.53(1H，d，J＝2.5Hz)。步驟2(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯除使用在以上步驟1中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例1步驟2的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.26(3H，s)，1.22-1.65(2H，m)，1.43(9H，s)，1.49(3H，s)，1.64(3H，s)，1.74(3H，s)，1.75-2.09(2H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.33(3H，s)，2.94(1H，d，J＝4.9Hz)，4.18(1H，d，J＝5.3Hz)，4.22(1H，d，J＝8.3Hz)，4.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.61(1H，brs)，4.92(2H，m)，5.24(1H，d，J＝6.3Hz)，5.30(1H，d，J＝6.8Hz)，5.36(1H，d，J＝9.3Hz)，5.46(1H，d，J＝10.5Hz)，5.58(1H，d，J＝17.5Hz)，5.87(1H，d，J＝9.3Hz)，5.96-6.05(2H，m)，6.11(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，t，J＝7.3Hz)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)。步驟3(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-[(1S)-2-(嗎啉代)亞乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯除使用在以上步驟2中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例1的步驟3的相同方法，得到標(biāo)題化合物。熔點146-150℃1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.26(3H，s)，1.20-1.72(2H，m)，1.43(9H，s)，1.48(3H，s)，1.63(3H，s)，1.73(3H，s)，1.75-2.03(2H，m)，2.33(3H，s)，2.30-2.38(2H，m)，2.59-2.69(4H，m)，2.72(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)，2.92(1H，d，J＝4.9Hz)，3.74(4H，t，J＝4.9Hz)，4.12(1H，d，J＝7.9Hz)，4.22(1H，d，J＝8.8Hz)，4.32(1H，d，J＝8.8Hz)，4.59(1H，brs)，4.91(2H，m)，5.05(1H，t，J＝4.4Hz)，5.24(1H，d，J＝6.8Hz)，5.35(1H，d，J＝9.3Hz)，5.87(1H，d，J＝9.8Hz)，5.99(1H，d，J＝4.9Hz)，6.10(1H，t，J＝8.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，t，J＝7.3Hz)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz)，8.50(1H，d，J＝2.5Hz)。元素分析(對C48H62ClN3O14·H2O)計算值C，60.15；H，6.73；N，4.38；Cl，3.70實測值C，60.15；H，6.74；N，4.20；Cl，3.63(實施例3) 步驟1(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯除使用(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮替代(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮以外，通過進行實施例1的步驟1的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.87-0.94(21H，m)，1.20-1.70(2H，m)，1.31(3H，s)，1.41(9H，s)，1.52(3H，s)，1.65(3H，s)，1.82(3H，s)，1.75-2.07(2H，m)，2.26-2.32(2H，m)，2.49(3H，s)，2.97(1H，d，J＝5.4Hz)，4.19-4.23(2H，m)，4.33(1H，d，J＝8Hz)，4.96(1H，s)，5.21(1H，d，J＝5.9Hz)，5.27-5.32(2H，m)，5.43-5.49(3H，m)，5.58(1H，d，J＝17.5Hz)，5.96-6.04(2H，m)，6.12(1H，t，J＝8Hz)，7.36-7.47(4H，m)，7.57(1H，t，J＝7.3Hz)，8.13(2H，d，J＝7.3Hz)，8.43(1H，d，J＝2.4Hz)。步驟2(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯除使用在以上步驟1中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例1的步驟2的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.27(3H，s)，1.20-1.68(2H，m)，1.44(9H，s)，1.49(3H，s)，1.64(3H，s)，1.74(3H，s)，1.75-2.05(2H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.34(3H，s)，2.93(1H，d，J＝4.9Hz)，4.18(1H，d，J＝6.8Hz)，4.23(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.62(1H，d，J＝2.5hHz)，4.90-4.92(2H，m)，5.24(1H，d，J＝5.8Hz)，5.30(1H，d，J＝6.8Hz)，5.37(1H，d，J＝9.3Hz)，5.46(1H，d，J＝10.2Hz)，5.58(1H，d，J＝17Hz)，5.90(1H，d，J＝10.2Hz)，5.96-6.05(2H，m)，6.10(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40-7.49(4H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz)，8.41(1H，s)。步驟3(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-[(1S)-2-(嗎啉代)亞乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯除使用在以上步驟2中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例1的步驟3的相同方法，得到標(biāo)題化合物。熔點148-152℃1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.26(3H，s)，1.20-1.69(2H，m)，1.43(9H，s)，1.48(3H，s)，1.62(3H，s)，1.72(3H，s)，1.75-2.02(2H，m)，2.33(3H，s)，2.30-2.39(2H，m)，2.59-2.69(4H，m)，2.71(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)，2.92(1H，d，J＝4.9Hz)，3.74(4H，t，J＝4.9Hz)，4.12(1H，d，J＝7.3Hz)，4.22(1H，d，J＝8.3Hz)，4.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.60(1H，brs)，4.90-4.92(2H，m)，5.04(1H，t，J＝4.9Hz)，5.24(1H，d，J＝6.8Hz)，5.36(1H，d，J＝9.3Hz)，5.89(1H，d，J＝9.8Hz)，5.99(1H，d，J＝4.9Hz)，6.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7，42-7.49(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，s)。元素分析(對C48H62FN3O14·H2O)計算值C，61.19；H，6.85；N，4.46；F，2.02實測值C，61.16；H，6.85；N，4.36；F，2.05(實施例4) (2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羥基-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亞乙二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉-11-烯-13-基酯除使用在實施例1的步驟2中得到的化合物作為原料以外，且使用二甲胺(2M甲醇溶液)替代嗎啉，通過進行實施例1的步驟3的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.26(3H，s)，1.43(9H，s)，1.48(3H，s)，1.61(3H，s)，1.73(3H，s)，1.83-1.97(3H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.34(3H，s)，2.38(6H，s)，2.64-2.76(2H，m)，2.93(1H，d，J＝4.9Hz)，3.85(3H，s)，4.13(1H，d，J＝7.4Hz)，4.21(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，.J=8.3Hz)，4.84(1H，d，J＝2.4Hz)，4.92(1H，s)，5.01(1H，t，J＝4.9Hz)，5.24(1H，d，J＝6.8Hz)，5.29(1H，d，J＝8.8Hz)，5.91(1H，d，J＝9.3Hz)，5.99(1H，d，J＝5.4Hz)，6.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝3.0，8.3Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，8.12(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，d，J＝3.0Hz)。(實施例5) (2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亞乙二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉-11-烯-13-基酯除使用在實施例3的步驟2中得到的化合物作為原料以外，且使用二甲胺(2M甲醇溶液)替代嗎啉，通過進行實施例1的步驟3的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.26(3H，s)，1.20-1.70(2H，m)，1.43(9H，s)，1.48(3H，s)，1.62(3H，s)，1.73(3H，s)，1.75-2.01(3H，m)，2.33(3H，s)，2.38(6H，s)，2.32-2.39(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝4.0，13.2Hz)，2.93(1H，d，J＝4.9Hz)，4.12(1H，d，J＝7.3Hz)，4.22(1H，d，J＝8.3Hz)，4.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.90-4.92(2H，m)，5.02(1H，t，J＝5.4Hz)，5.25(1H，d，J＝6.8Hz)，5.36(1H，d，J＝6.8Hz)，5.90(1H，d，J＝8.8Hz)，5.99(1H，d，J＝4.9Hz)，6.09(1H，t，J＝8.1Hz)，7.42-7.49(4H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz)，8.41(1H，s)。(實施例6) 步驟1(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯除使用(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮替代(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮以外，通過進行實施例1的步驟1的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.89-0.93(21H，m)，1.28(3H，s)，1.39(9H，s)，1.54(3H，s)，1.66(3H，s)，1.82(3H，s)，1.61-1.64(3H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.33-2.39(2H，m)，2.49(3H，s)，2.98(1H，d，J＝4.8Hz)，4.21-4.23(2H，m)，4.36(1H，d，J＝7.8Hz)，4.96(2H，brs)，5.20(1H，d，J＝5.9Hz)，5.27(1H，d，J＝6.8Hz)，5.46(1H，d，J＝9.8Hz)，5.58(1H，d，J＝17.1Hz)，5.61(1H，d，J＝6.8Hz)，5.96-6.03(2H，m)，6.08-6.12(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.40(1H，t，J＝8.3Hz)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，8.16(2H，d，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝3.4Hz)。步驟2(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯除使用在以上步驟1中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例1的步驟2的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.30(3H，s)，1.41(9H，s)，1.51(3H，s)，1.65(3H，s)，1.81(3H，s)，1.57-1.63(3H，m)，1.89-1.95(2H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.35(3H，s)，2.43-2.49(1H，m)，2.95(1H，d，J＝4.9Hz)，4.20(1H，d，J＝7.4Hz)，4.23(1H，d，J＝8.8Hz)，4.33(1H，d，J=8.3Hz)，4.68(1H，d，J＝2.5Hz)，4.92(1H，s)，5.24(1H，d，J＝6.4Hz)，5.31(1H，d，J＝6.8Hz)，5.46(1H，d，J＝9.8Hz)，5.58(1H，d，J＝17.1Hz)，5.65(1H，d，J＝18.3Hz)，5.97-6.05(2H，m)，6.10(1H，t，J＝8.8Hz)，6.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.32(1H，m)，7.43-7.49(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.14(2H，d，J＝7.3Hz)，8.41(1H，d，J＝4.9Hz)。步驟3(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-[(1S)-2-(嗎啉代)亞乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯除使用在以上步驟2中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例1的步驟3的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.29(3H，s)，1.40(9H，s)，1.49(3H，s)，1.61(3H，s)，1.79(3H，s)，1.70-2.03(5H，m)，2.30-2.44(2H，m)，2.35(3H，s)，2.61-2.65(4H，m)，2.70-2.82(2H，m)，2.94(1H，d，J＝4.8Hz)，3.75(4H，t，J＝4.9Hz)，4.14(1H，d，J＝7.3Hz)，4.23(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝7.8Hz)，4.67(1H，s)，4.92(1H，s)，5.05(1H，t，J＝4.9Hz)，5.25(1H，d，J＝7.3Hz)，5.65(1H，d，J＝7.8Hz)，5.99(1H，d，J＝5.4Hz)，6.09(1H，t，J＝7.8Hz)，6.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.43-7.49(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.13(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，d，J＝4.9Hz)。(實施例7) (2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亞乙二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉-11-烯-13-基酯除使用在實施例6的步驟2中得到的化合物作為原料以外，且使用二甲胺(2M甲醇溶液)替代嗎啉，通過進行實施例1的步驟3的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.29(3H，s)，1.41(9H，s)，1.49(3H，s)，1.63(3H，s)，1.79(3H，s)，1.86-2.08(5H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.34(3H，s)，2.38(6H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.4，13.6Hz)，2.75(1H，dd，J＝3.9，13.6Hz)，2.94(1H，d，J＝4.9Hz)，4.14(1H，d，J＝6.9Hz)，4.23(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.68(1H，d，J＝2.9Hz)，4.92(1H，s)，5.02(1H，t，J＝4.9Hz)，5.25(1H，d，J＝6.8Hz)，5.65(1H，d，J＝8.3Hz)，6.00(1H，d，J＝4.9Hz)，6.09(1H，t，J＝7.8Hz)，6.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.43-7.49(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.14(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。(實施例8) 步驟1(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-6，11-二烯-13-基酯將一份300mg的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1，13-二羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-6，11-二烯溶于10ml的干燥四氫呋喃中，并在-60℃下把該溶液與0.63ml六甲基二硅疊氮化鋰(1M四氫呋喃溶液)混合且攪拌20分鐘。在相同溫度下，將一份5ml含有280mg的(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮的四氫呋喃溶液加入到反應(yīng)物溶液中，并在冰冷卻下攪拌混合物30分鐘。將飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯加入到反應(yīng)物溶液中以分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并經(jīng)硅膠柱層析法(用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1(v/v)洗脫)純化生成的殘余物，得到530mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.87-0.93(21H，m)，1.29(3H，s)，1.41(9H，s)，1.54(3H，s)，1.69(3H，s)，1.75(3H，s)，1.82(1H，s)，2.29(1H，dd，J＝9.8，15.1Hz)，2.40(1H，dd，J＝8.8，15.1Hz)，2.53(3H，s)，3.13(1H，d，J＝5.8Hz)，3.85(3H，s)，4.04(1H，d，J＝7.3Hz)，4.30(2H，brs)，4.90(1H，d，J＝3.9Hz)，5.20-5.23(2H，m)，5.28(1H，d，J＝9.8Hz)，5.38(1H，s)，5.47-5.49(2H，m)，5.60(1H，d，J＝17.0Hz)，5.71(1H，dd，J＝4.4，10.2Hz)，5.96-6.06(2H，m)，6.09-6.14(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.9，8.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，8.14(2H，d，J＝7.8Hz)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz)。步驟2(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-[(1S)-2-(嗎啉代)亞乙二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基酯將一份520mg以上步驟1中得到的化合物溶于5ml四氫呋喃中，并把該溶液與5ml丙酮、5ml水、13mg四氧化鋨和300mg的N-甲基嗎啉-N-氧化物混合并在室溫下攪拌7.5小時。向反應(yīng)物溶液中加入乙酸乙酯和10％硫代硫酸鈉水溶液以分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，把生成的殘余物溶于5ml四氫呋喃中，然后把該溶液與5ml甲醇、5ml水和1.1g偏高碘酸鈉混合，并在室溫下攪拌1.5小時。向反應(yīng)物溶液中加入乙酸乙酯和水以分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，把生成的殘余物溶于30ml乙醇中，然后在冰冷卻下把該溶液與0.22ml嗎啉、0.15ml乙酸和160mg氰基硼氫化鈉混合并在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)物溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯和水以分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠柱層析法(用己烷∶乙酸乙酯＝3∶2(v/v)洗脫)純化生成的殘余物，得到290mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.87-0.93(21H，m)，1.28(3H，s)，1.41(9H，s)，1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，1.73(3H，s)，1.80(1H，s)，2.26(1H，dd，J＝8.8，15.1Hz)，2.39(1H，dd，J＝9.8，15.1Hz)，2.53(3H，s)，2.60-2.68(4H，m)，2.74(1H，dd，J＝4.9，13.7Hz)，2.81(1H，dd，J＝4.9，13.7Hz)，3.12(1H，d，J＝5.4Hz)，3.76(1H，t，J＝4.8Hz)，3.85(3H，s)，3.99(1H，d，J＝7.9Hz)，4.30(2H，s)，4.89(1H，d，J＝3.9 Hz)，5.02(1H，t，J＝3.9 Hz)，5.14(1H，d，J＝7.3Hz)，5.27(1H，d，J＝9.8Hz)，5.37(1H，d，J＝1.5Hz)，5.47(1H，d，J＝9.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝3.9，10.5Hz)，5.94(1H，d，J＝5.3Hz)，6.07-6.13(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.9，6.3Hz)，7.30(1H，d，J＝6.3Hz)，7.47(2H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，8.15(2H，d，J＝7.8Hz)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz)。步驟3(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-[(1S)-2-(嗎啉代)亞乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯將一份235mg以上步驟2中得到的化合物溶于10ml乙醇中，并把該溶液與235mg的5％披鈀碳催化劑(濕)混合，并在氫氣壓(392kPa)下振搖10小時。經(jīng)過濾除去催化劑后，濃縮濾液，得到230mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.88-0.94(21H，m)，1.30(3H，s)，1.42(9H，s)，1.50(3H，s)，1.60(3H，s)，1.79(3H，s)，1.84-2.30(7H，m)，2.50(3H，s)，2.60-2.84(4H，m)，2.85-2.92(2H，m)，2.95(1H，d，J＝4.4Hz)，3.80(4H，t，J＝4.4Hz)，3.85(3H，s)，4.17(1H，d，J＝7.3Hz)，4.19(1H，d，J＝8.7Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.96(1H，s)，5.10(1H，brs)，5.22-5.28(2H，m)，5.40(1H，s)，5.48(1H，d，J＝10.3Hz)，5.96(1H，d，J＝4.9Hz)，6.10(1H，t，J＝8.3Hz)，7.12-7.17(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45(2H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(2H，d，J＝7.8Hz)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz)。步驟4(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羥基-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-[(1S)-2-(嗎啉代)亞乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯將一份230mg以上步驟3中得到的化合物溶于5ml干燥四氫呋喃中，在冰冷卻下，向該溶液中加入0.43ml氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液)，然后在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。向反應(yīng)物溶液中加入飽和鹽水和乙酸乙酯以分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌，然后使用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠柱層析法(用氯仿∶甲醇＝50∶1(v/v)洗脫)純化生成的殘余物，然后從乙醇水溶液中重結(jié)晶，得到110mg標(biāo)題化合物。其儀器分析數(shù)據(jù)與在實施例1步驟3中得到的化合物的數(shù)據(jù)一致。(實施例9) 步驟1(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-6，11-二烯-13-基酯除使用(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮替代(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮以外，通過進行實施例8步驟1的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.88-0.92(21H，m)，1.33(3H，s)，1.38(9H，s)，1.56(3H，s)，1.76(3H，s)，2.41-2.45(2H，m)，2.51(3H，s)，3.14(1H，d，J＝5.8Hz)，4.06(1H，d，J＝7.8Hz)，4.33(2H，s)，4.90(1H，d，J＝4.4Hz)，4.94(1H，d，J＝2.4Hz)，5.19-5.22(2H，m)，5.48(1H，d，J＝10.3Hz)，5.58-5.64(2H，m)，5.70(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，5.96-6.14(5H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.41(1H，t，J＝8.5Hz)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。步驟2(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亞乙二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉-6，11-二烯-13-基酯除使用在以上步驟1中得到的化合物作為原料以外，并且使用二甲胺(2M甲醇溶液)替代嗎啉，通過進行實施例8步驟2的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.87-0.92(21H，m)，1.32(3H，s)，1.38(9H，s)，1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.75(3H，s)，2.39(6H，s)，2.42-2.45(2H，m)，2.51(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.1，13.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝4.2，13.2Hz)，3.14(1H，d，J＝5.8Hz)，4.01(1H，d，J＝7.9Hz)，4.32(2H，s)，4.90-4.94(2H，m)，5.00(1H，t，J＝4.9Hz)，5.15(1H，d，J＝7.9Hz)，5.63(1H，d，J＝9.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，5.95(1H，d，J＝5.8Hz)，6.07-6.13(3H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.41(1H，t，J＝9.2Hz)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。步驟3(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亞乙二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉-11-烯-13-基酯除使用在以上步驟2中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例8步驟3的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.83-0.93(21H，m)，1.35(3H，s)，1.38(9H，s)，1.52(3H，s)，1.56-2.07(5H，m)，1.62(3H，s)，1.81(3H，s)，2.34-2.43(2H，m)，2.38(6H，s)，2.49(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝3.4，13.2Hz)，2.98(1H，d，J＝5.4Hz)，4.17(1H，d，J＝7.3Hz)，4.22(1H，d，J＝7.8Hz)，4.36(1H，d，J＝8.3Hz)，4.96(2H，s)，5.00(1H，t，J＝4.8Hz)，5.22(1H，d，J＝7.3Hz)，5.60(1H，d，J＝8.8Hz)，5.98(1H，d，J＝4.9Hz)，6.08-6.10(2H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.40(1H，t，J＝9.2Hz)，7.48(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.16(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝3.9Hz)。步驟4(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亞乙二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉-11-烯-13-基酯除使用在以上步驟3中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例8步驟4的相同方法，得到標(biāo)題化合物。其儀器分析數(shù)據(jù)與在實施例7步驟3中得到的化合物的數(shù)據(jù)一致。(實施例10) (2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-6，11-二烯-13-基酯除使用在實施例9的步驟1中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例1步驟2的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.29(3H，s)，1.39(9H，s)，1.54(3H，s)，1.60(3H，s)，1.74(3H，s)，1.91(1H，s)，2.35-2.48(2H，m)，2.41(3H，s)，3.11(1H，d，J＝5.4Hz)，3.92(1H，brs)，4.03(1H，d，J＝7.6Hz)，4.27(1H，d，J＝8.1Hz)，4.33(1H，d，J＝8.2Hz)，4.67(1H，brs)，4.87(1H，d，J＝4.1Hz)，5.22-5.25(2H，m)，5.48(1H，d，J＝10.8Hz)，5.60(1H，d，J＝17.3Hz)，5.62-5.64(1H，m)，5.69(1H，dd，J＝4.1，10.3Hz)，5.98-6.13(4H，m)，6.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.43-7.50(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.15(2H，d，J＝7.6Hz)，8.39(1H，d，J＝4.6Hz)。(實施例11) (2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亞乙二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉-6，11-二烯-13-基酯除使用在實施例9的步驟2中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例1步驟2的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.28(3H，s)，1.39(9H，s)，1.52(3H，s)，1.57(3H，s)，1.72(3H，s)，1.86(1H，s)，2.27-2.46(2H，m)，2.39(6H，s)，2.41(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝5.2，13.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝4.2，13.2Hz)，3.11(1H，d，J＝5.9Hz)，3.98(1H，d，J＝7.6Hz)，4.28(1H，d，J＝8.1Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.66(1H，d，J＝2.5Hz)，4.87(1H，d，J＝4.1Hz)，5.02(1H，dd，J＝4.2，4.8Hz)，5.17(1H，d，J＝7.8Hz)，5.62(1H，d，J＝8.5Hz)，5.68(1H，dd，J＝4.1，10.3Hz)，5.96(1H，m)，6.10(2H，m)，6.20(1H，d，J＝6.9Hz)，7.27-7.60(6H，m)，8.15(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，d，J＝4.6Hz)。(實施例12) 步驟1(2R，3S)-2-芐氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲?；趸?5，20-環(huán)氧-1-羥基-9，10-(2-亞丙烯二氧基)紫杉-6，11-二烯-13-基酯除使用(3R，4S)-3-芐氧基-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-2-吖丁啶酮替代(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮以外，通過進行實施例8步驟1的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.32(3H，s)，1.39(9H，s)，1.56(3H，s)，1.59(3H，s)，1.77(3H，s)，1.85(1H，s)，2.31(3H，s)，2.39(2H，m)，3.13(1H，d，J＝6.1Hz)，4.07(1H，d，J＝7.6Hz)，4.18(1H，d，J＝12.0Hz)，4.31(3H，m)，4.68(1H，d，J＝12.2Hz)，4.90(1H，d，J＝4.2Hz)，5.23(2H，t，J＝7.1Hz)，5.48(1H，d，J＝11.0Hz)，5.59(2H，m)，5.70(1H，dd，J＝4.4，10.5Hz)，6.02(1H，m)，6.13(2H，d，J＝10.2Hz)，6.26(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝7.1Hz)，7.19(3H，m)，7.29(2H，t，J＝6.8Hz)，7.49(2H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.16(2H，d，J＝7.3Hz)，8.42(1H，m)。步驟2(2R，3S)-2-芐氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亞乙二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉-6，11-二烯-13-基酯除使用在以上步驟1中得到的化合物作為原料以外，并且使用二甲胺(2M甲醇溶液)替代嗎啉，通過進行實施例8步驟2的相同方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.26(3H，s)，1.39(9H，s)，1.54(3H，s)，1.57(3H，s)，1.75(3H，s)，1.82(1H，s)，2.31(3H，s)，2.36-2.39(2H，m)，2.38(6H，s)，2.71(1H，dd，J＝5.2，13.2Hz)，2.77(1H，dd，J＝4.1，13.2Hz)，3.12(1H，d，J＝5.6Hz)，4.02(1H，d，J＝7.8Hz)，4.19(1H，d，J＝12.2Hz)，4.31(2H，m)，4.36(1H，d，J＝2.9Hz)，4.68(1H，d，J＝12.7Hz)，4.88(1H，d，J＝4.1Hz)，5.01(1H，t，J＝4.7Hz)，5.16(1H，d，J＝7.8Hz)，5.60(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝4.2，10.3Hz)，5.93(1H，d，J＝5.6Hz)，6.11(2H，m)，6.23(1H，d，J＝9.3Hz)，6.88(2H，d，J＝6.6Hz)，7.16-7.31(5H，m)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.3Hz)，8.15(2H，dd，J＝1.5，7.1Hz)，8.41(1H，d，J＝2.9Hz)。步驟3(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亞乙二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉-11-烯-13-基酯除使用在以上步驟2中得到的化合物作為原料以外，通過進行實施例8步驟3的相同方法，得到標(biāo)題化合物。其儀器分析數(shù)據(jù)與在實施例7步驟3中得到的化合物的數(shù)據(jù)一致。(試驗實施例1)將小鼠纖維肉瘤MethA皮下移植到小鼠(品系名稱Balb/c)中，移植后6、8或10天后(或僅在6天后)，經(jīng)靜脈注射給予溶于乙醇、吐溫80和5％葡萄糖(5∶5∶90(v/v))混合溶劑中的每一種化合物。在第17天解剖每只動物以檢測腫瘤重量、血小板數(shù)量和腎毒性。每組使用6只小鼠。
經(jīng)以下公式計算抗腫瘤作用。
{1-(給予化合物組的腫瘤重量/給予溶劑組的腫瘤重量)}×100經(jīng)(給予化合物組的血小板數(shù)/給予溶劑組的血小板數(shù))×100表達血小板數(shù)量。
當(dāng)在解剖時間下經(jīng)顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)變化例如萎縮(fading)時，或當(dāng)經(jīng)組織檢查發(fā)現(xiàn)變化例如腎小管細胞質(zhì)中透明液滴物質(zhì)沉淀時，則將腎毒性結(jié)果表達為“變化”。表1

a)所使用的6只動物中3只死亡(試驗實施例2)將B16黑素瘤BL6皮下移植到小鼠(C57BL/6)中，移植4天后給予每一種化合物。在靜脈給藥情況下，通過將式A化合物溶于乙醇、吐溫80和5％葡萄糖(5∶15∶80(v/v))混合溶劑中給予式A化合物，且通過溶于相同的混合溶劑(5∶5∶90(v/v))中給予實施例7化合物。在口服給藥情況下，經(jīng)將每種化合物懸浮于0.5％羧甲基纖維素鈉水溶液中給予每一種化合物。給藥后每2天或3天測量體重。在移植15天后解剖每只動物以檢測腫瘤重量。經(jīng)以下公式計算抗腫瘤作用。
{1-(給予化合物組的腫瘤重量/給予溶劑組的腫瘤重量)}×100每組使用6只小鼠。表2

(試驗實施例3)在人微粒體P450中的代謝過程將每一種待評價樣品溶于乙腈/水(1∶1v/v)中達到500μM的濃度，并將該溶液與人肝微粒體(Xenotech LLC)和其它的成分例如多種輔酶和緩沖液混合，使其在37℃下發(fā)生代謝反應(yīng)。反應(yīng)溶液由磷酸緩沖液(0.076M；最終濃度，在下文將應(yīng)用相同濃度)、待評價樣品(10μM)、人肝微粒體(1mg/ml)、葡糖6-磷酸(10mM)、葡糖6-磷酸脫氫酶(1單位/ml)、氯化鎂(4mM)和還原型磷酸煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(β-NADPH，1mM)組成，在一個反應(yīng)中使用500μl該溶液。在這種情況中，在37℃下將不含有β-NADPH的反應(yīng)溶液預(yù)先孵育2分鐘，然后經(jīng)加入β-NADPH水溶液(50mM，10μl)啟動反應(yīng)。
反應(yīng)發(fā)生后1、2或5分鐘，經(jīng)加入1ml冰冷卻的乙腈終止反應(yīng)。
在這方面，通過加入水替代β-NADPH水溶液且立即加入1ml乙腈，制備反應(yīng)發(fā)生后0分鐘的樣品。向這些樣品的每一種中加入每份100μl的內(nèi)標(biāo)物。將反應(yīng)溶液離心15分鐘。將生成的上清液注射到高效液相色譜儀(HPLC)中以測量待評價樣品的濃度。使用從反應(yīng)發(fā)生后0分鐘的濃度減少的量作為代謝物形成的量(nmol/mg蛋白)。通過所形成代謝物的量對反應(yīng)時間作圖且經(jīng)最小二乘方法進行線性回歸，從斜率計算每分鐘形成代謝物的量(代謝速率常數(shù)k(nmol/min/mg蛋白))。
從由此得到的代謝速率常數(shù)k(nmol/min/mg蛋白)，經(jīng)以下公式計算肝特異性清除率(CLint)。Clint(ml/min/kg體重)＝kx(g肝重量)/(kg體重)×(45mg微粒體蛋白)/(g肝重量)，其中每kg體重肝重量為20g。
按照Well-stirred模型(J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，46-58，1997)，也可從CLint計算肝清除率(CLh)。CLh(ml/min/kg體重)＝QxCLint/(Q+CLint)，其中Q為在人中肝血流量，定義為20ml/min/kg。
按照以下公式，從CLh計算理論生物利用度(F)值。F＝(1-CLh/Q)另外，通過公式1-F計算未變化化合物的理論生物利用度值。表3化合物(B) 實施例1 實施例3 實施例7代謝速率常數(shù) 0.59 0.15 0.02 0.08(nmol/min/mg蛋白)Clint 53.1 13.5 1.8 7.2(ml/min/kg)未變化化合物的理論 0.27 0.60 0.92 0.74F值結(jié)果顯示在圖1和表1中。本發(fā)明化合物未變化形式的理論F值大于對照組化合物(化合物B)未變化形式的理論F值0.27，意味著生物利用度的差異范圍減小，能夠更準(zhǔn)確地將治療范圍和毒性范圍分開，因此能夠達到口服給藥。(試驗實施例4)經(jīng)單次劑量將式(B)化合物或?qū)嵤├?化合物靜脈或口服給予猴子，測量其血液濃度變化以計算AUC0-∞。AUC0-∞意指從給藥時間(0h)至無窮大時間期間內(nèi)藥物在血液中的濃度的血藥濃度時間曲線下面積，并且按照Kiyoshi Yamaoka和Yusuke Tanigawara，YakubutsuSokudoron Nyumon(A Guide to Pharmacokinetics)，第116-117頁中公開的方法(梯形法則)能夠計算它。另外，口服給藥時間下AUC對靜脈給藥時間下AUC的比率作為口服BA計算。使用不同個體的一只猴子用于靜脈和口服給藥，進行式(B)化合物的試驗，使用相同個體的4只猴子用于靜脈和口服給藥，進行實施例7化合物的試驗以計算平均AUC值。
動物雌性Macacairus，給藥方法(式(B)化合物)[靜脈]乙醇∶吐溫80∶5％葡萄糖＝5∶5∶90，[口服]0.1NHCl溶液，(實施例7化合物)[靜脈]10％β-CyD-SBE7(在生理鹽水中pH＝3.5)，[口服]40mM乙酸鹽緩沖液(pH＝4.0)表4

工業(yè)適用性本發(fā)明化合物在毒性方面得以改善并顯示無腎毒性。通過其口服給予小鼠，本發(fā)明化合物顯示高的抗腫瘤作用。因為本發(fā)明化合物具有其未變化形式的大的理論F值，生物利用度差異范圍縮小且能夠?qū)⒅委煼秶投拘苑秶珠_。本發(fā)明化合物在猴子上顯示優(yōu)秀的口服吸收性質(zhì)。因此，本發(fā)明化合物能夠用作口服給予的抗腫瘤藥物。
權(quán)利要求
1.一種由下式表示的化合物或其鹽 其中R1表示二甲基氨基甲基或嗎啉代甲基且R2表示鹵原子或具有1-6個碳原子的烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2為甲氧基或氟原子。
3.一種由下式表示的化合物或其鹽
4.一種藥物，它包含權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其鹽。
5.一種抗腫瘤藥物，它包含權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其鹽。
6.一種由下式表示的化合物或其鹽 其中R3表示二甲基氨基甲基、嗎啉代甲基或乙烯基，R4表示可具有保護基團的羥基和R5表示鹵原子或具有1-6個碳原子的烷氧基，由下式表示的部分結(jié)構(gòu)中6-位與7-位之間的虛線部分意指所述部分的鍵可成為雙鍵
7.一種由下式表示的化合物或其鹽 其中R6表示三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或芐基。
8.一種由下式表示的化合物或其鹽 其中R7表示三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或芐基。
9.一種由下式表示的化合物或其鹽 其中R8表示三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或芐基。
10.權(quán)利要求6-9中任一項的化合物或其鹽在制備權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其鹽中的用途。
11.由下式表示的一種化合物或其鹽 其中R6表示三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或芐基，在制備由下式表示的一種化合物或其鹽中的用途
12.由下式表示的一種化合物或其鹽 其中R7表示三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或芐基，在制備由下式表示的一種化合物或其鹽中的用途
13.由下式表示的一種化合物或其鹽 其中R8表示三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或芐基，在制備由下式表示的化合物或其鹽中的用途
全文摘要
由通式(I)表示的、具有多個取代基的新的紫杉醇衍生物，它們可以用作能夠口服給藥的抗腫瘤化合物。
文檔編號A61K31/337GK1409714SQ00816978
公開日2003年4月9日 申請日期2000年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月15日
發(fā)明者曾我恒彥, 魚戶浩一, 武田泰幸 申請人:第一制藥株式會社