專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療用吡唑并喹啉脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的吡唑并喹啉脲衍生物作為預(yù)期用于增強(qiáng)認(rèn)知的治療的GABAAc6調(diào)節(jié)劑的用途。相關(guān)^支術(shù)i兌明抑制性神經(jīng)遞質(zhì)7-氨基丁酸(GABA)用作兩種不同類(lèi)型受體GABAA和GABAB的配體。GABAA類(lèi)是配體門(mén)控離子通道，而GABAB是典型的七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體。GABAA受體包含多個(gè)亞基，包括a、/3、7和S。迄今為止，GABAA受體的各個(gè)亞基的克隆已經(jīng)證實(shí)存在六個(gè)a亞基、三個(gè)/3亞基、三個(gè)7亞基和一個(gè)S亞基。受體的整體結(jié)構(gòu)是具有至少一個(gè)ce亞基、一個(gè)/5亞基和一個(gè)7亞基的最低亞基需求的五聚體。由于上述的亞基多樣性，包含GABAA受體的亞基有超過(guò)10,000種可能的組合，雖然其并非全部存在于自然界中。已經(jīng)被確認(rèn)為具有(43%)、o;2)S2/372(18%)、c6/572/3(17%)、c^37l(8%)、c6/3372/3(4%)、(2%)、a6/33(2%)和o;4/5S(3%)(Barnard,E.A.,"a/.(1998)泡r麵co/.細(xì).50:291-313，其整體并入本文》在GABAA受體上存在調(diào)節(jié)受體活性的多個(gè)不同的小分子結(jié)合位點(diǎn)，包括用于苯并二氮雜卓、類(lèi)固醇、巴比妥酸鹽、乙醇和驚厥劑(例如木防己苦毒素)的位點(diǎn)。GABA結(jié)合位點(diǎn)位于c^/5界面。在識(shí)別與位于c^界面的苯并二氮雜卓結(jié)合位點(diǎn)(BZ-位點(diǎn))結(jié)合的化合物方面已經(jīng)進(jìn)行了極大量的藥物研究。GABA的結(jié)合主要通過(guò)藥物與BZ-位點(diǎn)的結(jié)合進(jìn)行調(diào)節(jié)，這能夠引起多種不同藥理學(xué)響應(yīng)。諸如GABAa功能激動(dòng)劑地西泮和唑吡坦(Zolpidem)等的藥物已經(jīng)顯示出作為抗焦慮劑的歷史性成功(Muller,W.E.(1988)Z)n^so/To^j;24:649-663,其整體并入本文)。更近期的研究已經(jīng)表明，這些藥物的鎮(zhèn)靜和催眠效果主要是由于與包含cd亞基的受體的相互作用，因此已經(jīng)將大量努力集中于尋找對(duì)ce2/5272和c6(872具有與對(duì)cd/72相比的優(yōu)先活性以維持抗焦慮活性{旦降{氐鎮(zhèn)靜副作用的藥物(Rudolph,U.F.,"a/.(1999)A^wre401:796-800，其整體并入本文；L6w,K.F.,&a/.(2000)Sc&"ce290:131-134，其整體并入本文；McKernan，R.M,,etal.(2000)AAw,A^wros"'.3:587-592,其整體并入本文)。c6-亞基主要在海馬的對(duì)記憶和空間巡航起作用的部分腦中發(fā)現(xiàn)。因此，已經(jīng)將大量研究集中于確定含的GABA功能與認(rèn)知之間的聯(lián)系。來(lái)自多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果已經(jīng)表明，《5|372/3GABAa受體的逸捧性反向激動(dòng)能夠在多種動(dòng)物模型中顯示出顯著改善記憶功能。在專(zhuān)利和科技文獻(xiàn)中反向激動(dòng)劑的實(shí)例越來(lái)越多(Yokoyama,N.,"a/.(1982)丄MM,CAem.25:337-339,其整體并入本文；Takada,S.，Wa/(1988)/MM.CAew.31:1738-1745，其整體并入本文；Atack,J.R.,"a/.(2006)五wra/eaw。/尸Aar畫(huà)co/ogy548:77-82，其整體并入本文)。認(rèn)知增強(qiáng)劑的優(yōu)選特征是顯示必負(fù)性調(diào)節(jié)，但較少調(diào)節(jié)cd、a2或o:3以使諸如驚厥或鎮(zhèn)靜的副作用最小化。至今還沒(méi)有c6選擇性GABAA負(fù)性調(diào)節(jié)劑上市，只有少數(shù)已經(jīng)進(jìn)入人臨床試驗(yàn)研究。發(fā)明概述本文描述了通式I化合物，其用途被顯示是與GABAA受體的苯并二氮雜卓位點(diǎn)結(jié)合并負(fù)性調(diào)節(jié)GABAa的a5亞型，以及描述了通式I化合物在制造用于治療GABAA受體相關(guān)性病癥的藥物中的用途。發(fā)明的實(shí)施方案、方面和變更本公開(kāi)提供以下實(shí)施方案、方面和變更本實(shí)施方案提供在動(dòng)物中調(diào)節(jié)一種或多種GABAA亞型的方法,其包括向動(dòng)物給予有效量的通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽RpR2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、羥基、面素、氰基、-CONRaRb、-NRaRb、羥基(d-C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、氨基(Q-C6)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(CrC6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(CVC6)烷氧基；每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫、(d-C6)烷基、芳基、(d-C6)烷基OC(O)-或芳基OC(O)-,或者Ra和Rb與它們連接的氮合起來(lái)形成被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的基團(tuán)；每一z是選自0、l和2的整數(shù)；每一Rc獨(dú)立地為氫、(CVC6)烯基、(CVC6)炔基、-CCCOOCCi-Q)烷基、-C(O)O芳基、(d-C6)烷氧基(d-C(0烷基、(CrC(0烷基0(CH2)m-、羥基(CrQ)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基0(C,-C6)烷基、-C(0)NRg(CVC6)烷基、-C(O)NRg芳基、-8(0)2((^-(:6)烷基、-S(0)z芳基、-(:(0)(<:1《6)烷基、芳基c(o)-、被高至5個(gè)氟任選取代的(c廣C6)烷基或被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷氧基；每一m是選自2、3、4、5和6的整凄史；每一Rd獨(dú)立地選自氫、卣素、氧代、羥基、-C(0)NRaRb、-NRaRb、羥基(d-QO烷基、芳基、芳基(CrQO烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的其中(CrQO烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(CVC6)烷氧基；Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫、(C廣C6)烷基、芳基、-8(0)2((^-00烷基、-S(O)z芳基、-(3€^1^((^-0;烷基)、(C廣Q)烷基C(O)-、芳基C(O)-、(d-C6)烷基OC(O)-和芳基OC(O)-;Rg是氫或(CrC。烷基；Rs和R6各自獨(dú)立地選自氫、(C廣C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和芳基，或者Rs和R6與它們連接的氮合起來(lái)形成被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的基團(tuán)；R7是選自氫、羥基、卣素、羥基(CVC6)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(CrC6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷氧基；Ar是芳基或雜芳基，各自被一個(gè)或多個(gè)Rs任選取代；并且每一Rs獨(dú)立地為氫、卣素、CF3、CF2H、羥基、氰基、硝基、(C廣C6)烷基、羥基(d-Q)烷基、(CrQ)烷氧基、-NRaRb、芳基、雜芳基或雜環(huán)。在方法的一實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)能夠是負(fù)性的。在方法的另一實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)能夠是正性的。本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及方法，其中所述GABAA亞型能夠是GABAac6。在方法的一實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)能夠是負(fù)性的。在方法的另一實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)能夠是正性的。本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及治療動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙的方法，其包括在治療認(rèn)知功能障礙的條件下向動(dòng)物給予有效量的通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽。本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在制造用于在動(dòng)物中調(diào)節(jié)一種或多種GABAA亞型的藥物中的用途。在方法的一實(shí)施方案中，GABAA亞型能夠是GABAA必。在方法的一實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)能夠是負(fù)性的。在另一實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)能夠是正性的。本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在制造用于治療動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙的藥物中的用途。在一實(shí)施方案24中，動(dòng)物能夠是健康動(dòng)物。在另一實(shí)施方案中，動(dòng)物是老齡動(dòng)物。在另一實(shí)施方案中，認(rèn)知功能障礙是阿爾茨海默病或另一神經(jīng)退行性疾病。本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在制造用于治療動(dòng)物的精神病癥的藥物中的用途。在一實(shí)施方案中，精神病癥能夠是焦慮癥、睡眠障礙、抑郁或精神分裂癥。本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在制造用于在動(dòng)物中治療通過(guò)調(diào)節(jié)除o;5之外的其它GABAAa亞基而改善的病癥的藥物中的用途。在一實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)能夠是正性的。在另一實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)能夠是負(fù)性的。本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及用于治療由諸如精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森氏病、皮克病、亨廷頓病和克-雅病以及其它形式的癡呆、MCI、AAMI和譫妄的疾病引起的i"v知損傷的方法。一實(shí)施方案提供的非特異性反向激動(dòng)劑化合物用于其它CNS病癥如焦慮的用途。本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及增加動(dòng)物認(rèn)知功能的方法，其包括在使記憶增加的條件下向動(dòng)物給予有效量的通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽。在一實(shí)施方案中，動(dòng)物是健康動(dòng)物。在一實(shí)施方案中，記憶是長(zhǎng)期記憶。在一實(shí)施方案中，記憶是短期記憶。本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在制造用于增加動(dòng)物認(rèn)知功能的藥物中的用途，其中動(dòng)物中的GABAAo:5亞型被負(fù)性調(diào)節(jié)。在一實(shí)施方案中，動(dòng)物是健康動(dòng)物。在一實(shí)施方案中，記憶是長(zhǎng)期記憶。在一實(shí)施方案中，記憶是短期記憶。一實(shí)施方案提供通式I化合物或其藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Ri、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、-CONRaRb、-NRaRb、羥基(d-C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、氨基(Ci-C6)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷氧基；每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫、(C廣C6)烷基、芳基、(C廣C6)烷基OC(O)-或芳基OC(O)-，或者Ra和Rb與它們連接的氮合起來(lái)形成被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的基團(tuán)；每一z是選自0、l和2的整數(shù)；每一Rc獨(dú)立地為氫、(C2-C6)烯基、(C2-Q0炔基、-C(O)O(d-Q)烷基、-C(O)O芳基、(d-C6)烷氧基(d-C6)烷基、(CVC6)烷基0(CH2)m-、羥基(d-Q)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基O(CrQ)烷基、-C(0)NRg(C廣C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-3(0)2((:1-(:6)烷基、-s(o)z芳基、-C(0)(d-C6)烷基、芳基C(O)-、被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷基或被高至5個(gè)氟任選取代的(CrC6)烷氧基；每一m是選自2、3、4、5和6的整數(shù)；每一Rd獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代、羥基、-C(0)NRaRb、-NRaRb、羥基(d-Q)烷基、芳基、芳基(d-Q)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(CrQ)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(CVC6)烷氧基；Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫、(C廣Q)烷基、芳基、-8(0)2(<:1-(:6)烷基、-S(O)z芳基、-CONRg(C廣C6烷基)、(C廣C6)烷基C(O)陽(yáng)、芳基C(O)陽(yáng)、(CrC(s)烷基OC(O)-和芳基OC(O)-;Rg是氫或(CrQO烷基；Rs和R6各自獨(dú)立地選自氫、(d-QO烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和芳基，或者Rs和R6與它們連接的氮合起來(lái)形成被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的基團(tuán)；R7是選自氫、羥基、卣素、羥基(CrQ)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(CrQ)烷氧基；Ar是芳基或雜芳基，各自被一個(gè)或多個(gè)Rs任選取代；并且每一Rs獨(dú)立地為氫、鹵素、CF3、CF2H、羥基、氰基、硝基、(C廣C6)烷基、羥基(d-C6)烷基、(CrQ0烷氧基、-NRaRb、芳基、雜芳基或雜環(huán)。另一實(shí)施方案包括具有通式Ia的通式I化合物及其藥物可接受的鹽在某些實(shí)施方案中，在通式Ia化合物中，例如Rs和R6與它們連接的氮合起來(lái)能夠形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)。另一實(shí)施方案包括具有通式Ib的通式I化合物及其藥物可接受的撲.其中-.X是N(Rc)、O(氧)、C(Rd)2或S(0)z;z是選自0、1和2整數(shù)；每一Ra獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代、羥基、-C(0)NRaRb、-NRaRb、羥基(d-C6)烷基、芳基、芳基(d-C6)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(Q-C6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷氧基；并且n是選自0、1和2的整數(shù)；條件是當(dāng)n=0時(shí)則X是C(Rd)2。另一實(shí)施方案包括具有通式Ic的通式I化合物及其藥物可接受的另一實(shí)施方案包括具有通式Id的通式I化合物及其藥物可接受的撲.JUL.28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中n是0、1或2。在某些實(shí)施方案中，n能夠是0。在另一實(shí)施方案中，n能夠是l。在另一實(shí)施方案，n能夠是2。在某些實(shí)施方案中，R2是曱基。在另一實(shí)施方案中，R2是氟。在另一實(shí)施方案中，R2是OMe。在某些實(shí)施方案中。R3是曱基。在另一實(shí)施方案中，R3是氟。在另一實(shí)施方案中，R3是OMe。在某些實(shí)施方案中，R2和R3是氟。在另一實(shí)施方案中，R2和R3是甲基。另一實(shí)施方案包括具有通式Ie的通式I化合物及其藥物可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>另一實(shí)施方案包括具有通式II的通式I化合物及其藥物可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R5(H)，其中每一Y獨(dú)立地為N或C(R8)。在某些實(shí)施方案中，Rs和R6與它們連接的氮合起來(lái)形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)，其各自被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代。另一實(shí)施方案包括具有通式lib的通式II的化合物及其藥物可接受的鹽在某些實(shí)施方案中，n能夠是0。在另一實(shí)施方案中，n能夠是l。在另一實(shí)施方案中，n能夠是2。在某些實(shí)施方案中，R2能夠是甲基。在另一實(shí)施方案中，R2能夠是氟。在另一實(shí)施方案中，R2能夠是OMe。在某些實(shí)施方案中，R3能夠是甲基。在另一實(shí)施方案中，R3能夠是氟。在另一實(shí)施方案中，R3能夠是OMe。在某些實(shí)施方案中，R2和R3能夠是氟。在另一實(shí)施方案中，R2和R3能夠是曱基。在另一實(shí)施方案中，通式II化合物具有通式Iic，以及其藥物可接受的鹽另一實(shí)施方案包括具有通式IId的通式II化合物及其藥物可接受的鹽另一實(shí)施方案包括具有通式lie的通式II化合物及其藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>另一實(shí)施方案包括具有通式IIf的通式II化合物及其藥物可接受的鹽在另一實(shí)施方案中，化合物選自以下化合物及其藥物可接受的鹽:32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>本發(fā)明的一實(shí)施方案提供藥物組合物，其包含a)本文公開(kāi)的任何實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物；以及b)藥物可接受的載體。發(fā)明詳述定義如本文所使用的，常用有機(jī)縮寫(xiě)定義如下Ac乙?；鵤q.水性Bu正丁基cat.催化的CDIl,l，-羰基二咪唑。C以攝氏度表示的溫度Dowtherm二苯基醚和聯(lián)苯的低共熔混合物DBN1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5畫(huà)烯DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DIEA二異丙基乙胺DMA二曱基乙酰胺DMFN,N，-二曱基曱酰胺DMSO二曱基亞砜Et乙基g克h小時(shí)HPLC高效液相色i普法iPr或isopr異丙基LCMS液相色i普法-質(zhì)譜法Me曱基MeOH甲醇mL毫升Pd/C活性碳上的鈀36ppt沉淀物rt室溫TEA三乙胺Tert,t叔/xL微升本文所用的術(shù)語(yǔ)"卣素"是指氟、氯、溴或碘。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指脂族烴基。烷基部分可以是"飽和烷基"基團(tuán)，這是指其不包含任何烯烴或炔烴部分。"烯烴"部分是指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的基團(tuán)，并且"炔烴"部分是指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵組成的基團(tuán)。烷基部分可以是支鏈、直鏈或環(huán)狀。支鏈烷基的實(shí)例包括但不限于異丙基、仲丁基、叔丁基等等。直鏈烷基的實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等等。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指通過(guò)-0-鍵與母體分子共價(jià)結(jié)合的直鏈或支鏈烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烯基"是指包含碳雙鍵的兩個(gè)至二十個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基_1_丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基等等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"炔基"是指包含碳三鍵的兩個(gè)至二十個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，其包括但不限于l-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基等等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指同素環(huán)芳香族基團(tuán)，無(wú)論其是一個(gè)環(huán)還是多稠環(huán)。此外，術(shù)語(yǔ)"芳基"包括稠環(huán)體系，其中至少兩個(gè)芳基環(huán)，或至少一個(gè)芳基與其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)的具有約九個(gè)至十個(gè)環(huán)原子的單邊稠的二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，共享至少一個(gè)化學(xué)鍵。"芳基"環(huán)的實(shí)例包括但不限于任選取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基、菲基、蒽基、四氫化萘基、芴基、茚基和茚滿(mǎn)基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指環(huán)體系骨架中包含至少一個(gè)雜原子的任選取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系。雜原子獨(dú)立地選自氧、碌u和氮。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"包括多稠環(huán)體系。此外，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"包括可以具有任何飽和度的稠環(huán)體系，只要環(huán)體系中的至少一個(gè)環(huán)不是芳香環(huán)。單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系可以是取代的或未取代的，并能夠經(jīng)由任何可用的價(jià)與其它基團(tuán)連接，優(yōu)選經(jīng)由任何可用的碳或氮與其它基團(tuán)連接。優(yōu)選的單環(huán)體系為4、5、6、7或8元。六元單環(huán)包含高至三個(gè)雜原子，其中每一雜原子單獨(dú)選自氧、硫和氮，并且其中當(dāng)環(huán)為五元時(shí)，其優(yōu)選具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子，其中每一雜原子單獨(dú)選自氧、硫和氮。優(yōu)選的二環(huán)環(huán)體系為8至12元并包括螺環(huán)。任選的取代基的實(shí)例包括但不限于氧代(=0)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指芳香性雜環(huán)基團(tuán)，無(wú)論其是一個(gè)環(huán)還是多稠環(huán)。在稠環(huán)體系中，一個(gè)或多個(gè)雜原子可以?xún)H存在于一個(gè)環(huán)中。雜芳基的實(shí)例包括但不限于苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、噻吩基等等。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"包括與非芳香性環(huán)體系稠合的雜芳基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指例如氧、硫和氮。本文所用的術(shù)語(yǔ)"氨基"是指被氫、烷基、芳基或其組合取代的氮基團(tuán)。氨基的實(shí)例包括但不限于-NH(曱基)、-NH2、-N(曱基;b、-N(苯基)(曱基)、-NH(苯基)、-N(乙基)(曱基)等等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"是指附加至烷基的一個(gè)或多個(gè)芳基。芳基烷基的實(shí)例包括但不限于千基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基，，是指附加至烷基的一個(gè)或多個(gè)雜芳基。雜芳基烷基的實(shí)例包括但不限于吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基氧基"是指通過(guò)--O-鍵與母體分子共價(jià)結(jié)合的芳基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷硫基"是指通過(guò)-S--鍵與母體分子共價(jià)結(jié)合的直鏈或支鏈烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"羰基"是指C二O(即與氧雙鍵結(jié)合的碳)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"氧代"是指=0(即與氧結(jié)合的雙鍵)。例如，被"氧代"取代的環(huán)己烷是環(huán)己酮。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷?；?是指被"烷基"基團(tuán)取代的"羰基"，"烷?；?基團(tuán)通過(guò)"羰基"基團(tuán)的碳與母體分子共價(jià)結(jié)合。烷?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括但不限于曱酰氧基、乙酰基、丙?；鹊取貂Ｑ趸１环Q(chēng)為乙?；Ｈ绫疚乃褂玫?，基團(tuán)表示具有單個(gè)、未成對(duì)電子的基團(tuán)的物質(zhì)，使得包含基團(tuán)的物質(zhì)能夠與另一物質(zhì)共價(jià)結(jié)合。因此，在本文中，基團(tuán)不一定是自由基。相反，基團(tuán)表示較大分子的具體部分。術(shù)語(yǔ)"基團(tuán)(radical)"能夠與術(shù)語(yǔ)"基團(tuán)(group)"互換使用。如本文所使用的，取代的基團(tuán)衍生自未取代的母體結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子與另一原子或基團(tuán)進(jìn)行交換。所描述的化合物中可以存在不對(duì)稱(chēng)碳原子。意圖將所有這樣的異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體及其混合物，包括在所列舉的化合物的范圍內(nèi)。在某些情況下，化合物能夠以互變異構(gòu)形式存在。意圖將所有互變異構(gòu)形式包括在范圍內(nèi)。同樣地，當(dāng)化合物包含烯基或亞烯基時(shí)，存在化合物的順式-和反式-異構(gòu)形式的可能性?？紤]了順式-和反式-異構(gòu)體以及順式-和反式-異構(gòu)體的混合物。因此，除非上下文清楚地指明，本文涉及的化合物包括所有上述異構(gòu)形式。實(shí)施方案中包括多種形式，包括多晶型物、溶劑化物、水合物、構(gòu)象異構(gòu)體(conformer)、鹽和前藥衍生物。多晶型物是具有相同化學(xué)式但具有不同結(jié)構(gòu)的組分。溶劑化物是通過(guò)溶劑化(溶劑分子與溶質(zhì)分子或離子的組合)形成的組分。水合物是通過(guò)合并水形成的化合物。構(gòu)象異構(gòu)體是構(gòu)象異構(gòu)體(conformationalisomer)的結(jié)構(gòu)。構(gòu)象異構(gòu)是分子具有相同結(jié)構(gòu)式但在具有繞旋轉(zhuǎn)鍵不同的原子構(gòu)象(構(gòu)象異構(gòu)體)的現(xiàn)象?；衔锏柠}能夠通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，化合物的鹽能夠通過(guò)使適當(dāng)?shù)膲A或酸與化學(xué)計(jì)量當(dāng)量的化合物反應(yīng)來(lái)制備。本文所用的術(shù)語(yǔ)"動(dòng)物"包括鳥(niǎo)類(lèi)、爬行類(lèi)和哺乳動(dòng)物類(lèi)(例如馴養(yǎng)的哺乳動(dòng)物和人類(lèi))。術(shù)i吾"個(gè)體(individual)""主體，，"個(gè)體(subject)"和"患者"在本文中可互換使用，并且是指哺乳動(dòng)物，包括但不限于鼠類(lèi)、猿類(lèi)、人類(lèi)、哺乳類(lèi)家畜、哺乳類(lèi)運(yùn)動(dòng)動(dòng)物(sportanimals)和哺乳類(lèi)寵物。下文列出的基團(tuán)、取代基和范圍的值僅僅用于例示；它們不排除通式I化合物的基團(tuán)和取代基的其它定義值或在定義范圍內(nèi)的其它值。在某些實(shí)施方案中，Ar能夠是苯基、4-曱氧基苯基、2-氟苯基或2-他咬基。在某些實(shí)施方案中，&能夠是氫。在某些實(shí)施方案中，R2能夠是氫、氟、曱基、嗎啉基或曱氧基。在某些實(shí)施方案中，R3能夠是氫、氟、曱基或曱氧基。在某些實(shí)施方案中，R4能夠是氫。在某些實(shí)施方案中，Rs能夠是曱基。在某些實(shí)施方案中，R6能夠是曱基。在某些實(shí)施方案中，Rs和R6合起來(lái)能夠是哌嗪、哌啶、嗎啉、4-甲基哌啶、2，6-二曱基嗎啉、4-(2-曱氧基乙基)哌嗪、4-異丙基哌嗪、2-曱基吡咯烷、4-苯基哌嗪、3,5-二曱基派喚、4-烯丙基哌嗪、4-羥基哌啶、4-氟哌啶或4-曱基高哌嗪，其各自被一個(gè)或多個(gè)Ra任選取代。制備方法作為本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供制備通式(I)化合物的方法，并通過(guò)以下操作例示，其中除非另外指明，一般基團(tuán)的含義與上文所給出的相同。通式(I)化合物能夠使用以下方案1中例示的一般合成方法制備。例如，能夠通過(guò)使苯胺1與2-(乙氧基亞曱基)丙二酸二乙酯反應(yīng)制備通式2的4-羥基喹啉。通過(guò)使化合物2與草酰氯反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為4-氯喹啉3。通過(guò)3與芳基肼的反應(yīng)形成吡唑并喹啉4。通過(guò)使4與三光氣反應(yīng)然后添加胺來(lái)使其轉(zhuǎn)化為5-取代的脲(l)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，能夠通過(guò)互變異構(gòu)化或經(jīng)由ff遷移重40排以其它異構(gòu)形式存在的所述結(jié)構(gòu)包括所述異構(gòu)形式。方案l:吡唑并喹啉-5-脲，R7-H的一般反應(yīng)方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>a)1當(dāng)量2-(乙氧基亞曱基)丙二酸二乙酯，125°C,3小時(shí)；b)Ph20,回流，30min-3小時(shí)；c)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，氯仿，回流，3小時(shí)；d)2當(dāng)量芳基肼或雜芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時(shí)；e)0.55當(dāng)量三光氣，1.2當(dāng)量DIEA,CH2C12，0。C-25。C，2當(dāng)量HN-RsR6，1,2當(dāng)量DIEA，0。C-25。C。一般反應(yīng)方案l顯示用于合成通式(I)的吡唑并喹啉-5-脲的典型合成方法。在加成消除型反應(yīng)中，能夠使通式1的苯胺在加熱下與2-(乙氧基亞曱基)丙二酸二乙酯反應(yīng)以獲得環(huán)化前體。環(huán)化前體的熱環(huán)化提供通式2的羥基-喹啉。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和類(lèi)似的高沸點(diǎn)穩(wěn)定溶劑。能夠4吏用卣化溶劑中的氯能夠用于步驟(c)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)C13、PC15、亞硫酰氯、光氣、三光氣和類(lèi)似的氯化劑。能夠用于步驟(c)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和類(lèi)似的溶劑。能夠使通式3的氯-壹啉與芳基或雜芳基肼反應(yīng)以形成通式4的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(d)的有機(jī)堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙乙胺(DIEA)、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-曱基哌啶等等。能夠用于步驟(d)的溶劑包括但不限于鄰二曱苯、二曱苯、氯笨、曱笨等等。能夠使通式4化合物的胺與光氣、三光氣、CDI等反應(yīng)，并用HNRsR6處理以提供通式(1)化合物?；蛘撸軌蚴够衔颒NRsR6的胺與光氣、三光氣、CDI等反應(yīng)并與通式4化合物結(jié)合以提供通式(I)化合物。能夠用于步驟(e)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷和類(lèi)似的溶劑。能夠用于步驟(e)的有機(jī)堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-曱基哌咬等等。方案2:4-曱基-吡唑并喹淋-5-脲的反應(yīng)方案，(R廣R4二H,119=曱基或異丙基，117=甲基，Ar二苯基)43和44a)10當(dāng)量乙酰乙酸乙酯，l,l當(dāng)量NaH,DMA,125°C，10min;b)P0C13,0.5小時(shí)；c)2當(dāng)量芳基肼或雜芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二曱苯，回流，12小時(shí)；d)0.55當(dāng)量三光氣，1.2當(dāng)量DIEA,CH2C12,0°C-25°C，2當(dāng)量l-烷基-哌溱，1.2當(dāng)量DIEA,0。C-25°C。反應(yīng)方案2顯示用于合成4-曱基-卩比唑并喹啉-5-脲的典型合成方法。在堿的存在下通式3f的靛紅酸酐與乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)提供羥基-曱基查啉，能夠使用氯化劑將其轉(zhuǎn)化為通式3g的氯-曱基喹啉。能夠用于步驟(b)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)C13、PC15、亞硫酰氯、光氣、三光氣和類(lèi)似的氯化劑。能夠使通式3g的氯-曱基喹啉與芳基肼或雜芳基肼反應(yīng)以形成通式4i的三環(huán)氧代-p比唑。能夠用于步驟(c)的有機(jī)堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(c)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二曱苯、氯苯、曱苯等等。能夠使通式4i化合物的胺與光氣、三光氣、CDI等反應(yīng)并用HNRsR6處理以提供通式(I)化合物。能夠用于步驟(d)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二乙基醚和類(lèi)似的溶劑。能夠用于步驟(d)的有機(jī)堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5陽(yáng)烯(DBN)、N-曱基哌啶等等。應(yīng)當(dāng)理解，如果(I)上的取代基包含手性中心，則通式(I)化合物可以是單組分或非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物。在化合物的堿性或酸性足以形成本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的穩(wěn)定無(wú)毒酸或堿鹽的情況下，作為鹽給予化合物可以是適當(dāng)?shù)摹Ｋ幬锟山邮艿柠}的實(shí)例是與形成生理學(xué)可接受陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、抗壞血酸鹽、a-酮戊二酸鹽和a-甘油磷酸鹽。還可以形成適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)鹽，包括鹽酸鹽、碌u酸鹽、硝酸鹽、碳酸氬鹽和碳酸鹽。藥物可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)操作來(lái)獲得，例如通過(guò)使諸如胺的堿性充分的化合物與獲得生理學(xué)可接受陰離子的適當(dāng)酸反應(yīng)來(lái)獲得。還能夠制成羧酸的堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)或堿土金屬鹽(例如鈣鹽)。通式(I)化合物能夠被配制成藥物組合物并以適于所選給藥途徑的多種形式給予哺乳動(dòng)物主體如人類(lèi)患者，所述給藥途徑即口服或腸胃外，通過(guò)靜脈內(nèi)、月幾內(nèi)、局部或皮下途徑。因此，本化合物與藥物可接受的介質(zhì)如惰性稀釋劑或可吸收的可食用載體組合可以全身給藥，例如口服。它們可以被封裝在硬殼或軟殼明膠膠嚢中，可以被壓成片劑或可以直接與患者飲食的食物合并。對(duì)于口服治療給藥，活性化合物可以與一種或多種賦形劑組合，并以可吸收的片劑、口含片劑、錠劑、膠嚢、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、膜劑等形式使用。這樣的組合物和制劑應(yīng)該包含至少0.1%活性化合物。組合物和制劑的百分凄t當(dāng)然可以變化并可以方^J也為所給單位劑型重量的約2%至約60%。在這樣的治療有效組合物中的活性化合物的量使得獲得有效劑量水平。片劑、錠劑、丸劑、膠嚢等還可以包含以下可以添加粘合劑，例如黃蓍樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；以及甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；或芳香劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃香料。當(dāng)單位劑型是膠嚢時(shí)，其除了上述類(lèi)型的材料以外還可以包含液體載體，例如植物油或聚乙二醇?？梢源嬖诟鞣N其它材料，作為包衣或者改變固體單位劑型的外形。例如，片劑、丸劑或膠嚢可以用明膠、蠟、蟲(chóng)膠或糖等包衣。糖漿劑或酏劑可以包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯曱酸曱酯和對(duì)鞋基苯曱酸丙酯、染料和諸如櫻桃香料或橙香料的香料。當(dāng)然，用于制備任何單位劑型的任何材料應(yīng)該是藥物可接受的且在所用量程度基本無(wú)毒。此外，可以將活性化合物并入緩釋制劑和裝置中?；钚曰衔镞€可以通過(guò)靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)輸注或注射給予?；钚曰衔锘蚱潲}的溶液能夠在水中制備，任選地與無(wú)毒表面活性劑混合。分散體(dispersion)也能夠在甘油、液體聚乙二醇、甘油三醋酸酯及其混合物中和在油中制備。在儲(chǔ)存和使用的通常條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。適于注射或輸注的藥物劑型能夠包括包含活性成分的無(wú)菌水溶液或分散體或無(wú)菌粉末，這些適于臨時(shí)制備無(wú)菌可注射或可輸注的溶液或分散體，任選地被包封在脂質(zhì)體中。在所有情況下，最終劑型在制造和貯存條件下應(yīng)該是無(wú)菌、流體和穩(wěn)定的。液體載體或介質(zhì)能夠是溶劑或液體分散介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等等)、植物油、無(wú)毒甘油酯、及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。例如通過(guò)形成脂質(zhì)體、通過(guò)在分散體的情況下維持需要的粒徑或通過(guò)使用表面活性劑能夠維持適當(dāng)流動(dòng)性。通過(guò)諸如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、44苯酚、山梨酸、硫柳汞等等的多種抗細(xì)菌和抗真菌劑能夠防止微生物的活動(dòng)。在許多情況下，優(yōu)選包含等滲劑，例如糖、緩沖劑或氯化鈉。通過(guò)在組合物中使用延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，能夠延長(zhǎng)吸收可注射組合物。無(wú)菌可注射溶液制備如下根據(jù)需要，將活性化合物以需要的量與上文列舉的多種其它成分并入適當(dāng)溶劑中，然后過(guò)濾滅菌。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空千燥和冷凍干燥技術(shù)，這獲得存在于先前被無(wú)菌-過(guò)濾的溶液中的活性成分加上任何其它期望成分的粉末。對(duì)于局部纟會(huì)藥，本化合物可以以純的形式應(yīng)用，即它們?yōu)橐后w時(shí)。然而，通常期望將它們與皮膚病學(xué)可接受的固體或液體載體組合作為組合物或制劑向皮膚給藥。有用的固體載體包括磨碎的固體，例如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等等。有用的液體載體包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本化合物能夠以有效水平被溶解或分散，任選地借助于無(wú)毒表面活性劑。能夠添加佐劑，例如芳香劑和其它抗微生物劑，以?xún)?yōu)化給定用途的性質(zhì)。所得液體組合物能夠自吸收墊施用，用于浸漬繃帶和其它敷料，或使用泵型或氣霧劑噴霧器噴霧至受感染區(qū)域。還能夠與液體載體一起采用諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和脂肪酸酯、脂肪醇、改性纖維素或改性礦物材料的增稠劑，以形成可涂開(kāi)的糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂等，以直接應(yīng)用于使用者的皮膚。通過(guò)比較通式I化合物在動(dòng)物模型中的體外活性和體內(nèi)活性，能夠測(cè)定其有用劑量。用于將在小鼠和其它動(dòng)物中的有效劑量外推至人類(lèi)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。治療所需的化合物或其活性鹽或衍生物的量不僅隨所選具體鹽而變化，而且隨給藥途徑、待治療的疾病狀態(tài)的性質(zhì)和患者的年齡和狀態(tài)而變化，最終由主治醫(yī)師或臨床醫(yī)師決定。然而，通常適當(dāng)劑量為約0.15mg/kg體重至約100mg/kg體重，例如每天約1mg/kg體重至約75mg/kg體重，例如每天每千克接受者體重為0.75mg至約50mg，優(yōu)選為1mg/kg/天至90mg/kg/天，最優(yōu)選為1mg/kg/天至60mg/kg/天?；衔镆詥挝粍┬头奖愕亟o予；例如每單位劑型包含1mg至1000mg，方<更地10mg至750mg,最方^f更地5mg至500mg活性成分。理想地，應(yīng)該給予活性成分以實(shí)現(xiàn)活性化合物的峰值血漿濃度為約0.5juM至約75jLiM，優(yōu)選為約1]LiM至約50juM,最優(yōu)選為約2/xM至約30^M。這可以通過(guò)例如靜脈內(nèi)注射活性成分的0.05%至5%溶液、任選地在鹽水中的溶液，或作為包含約lmg至100mg活性成分的大丸劑口月良給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)?？梢酝ㄟ^(guò)連續(xù)輸注以提供約0.01mg/kg/hr至5.0mg/kg/hr或通過(guò)間歇性輸注包含約0.4mg/kg至15mg/kg活性成分來(lái)維持期望血漿水平。期望的劑量可以方便地存在于單一劑量中，或作為以適當(dāng)間隔給予的分劑量中，例如作為每天二、三、四或更多亞劑量。亞劑量本身可以進(jìn)一步被劃分為例如多個(gè)不連續(xù)的松散間隔給藥。本發(fā)明化合物能夠任選地單獨(dú)給藥或與一種或多種其它治療劑組合給藥，所述其它治療劑有效地治療CNS病癥，包括但不限于AAMI(與年齡相關(guān)的記憶損傷)、MCI(輕微認(rèn)知損傷)、阿爾茨海默病、精神分裂癥、癡呆(由HIV病、帕金森氏病、頭部創(chuàng)傷、亨廷頓病、皮克病、克-雅病引起)和譫妄。合成實(shí)施例步驟1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>3-凌^乙游卩^^合成.-將苯胺(la)(9.3g,0.1M)和2-(乙氧基亞曱基)丙二酸二乙酯(21.6g,0.1M)的混合物加熱至110。C。三小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻并在真空中蒸發(fā)乙醇以獲得米白色固體，將其用于下一反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。4使2-苯基氨基亞甲基-丙二酸二乙酯在Dowtherm⑧中回流15min至2h。將反應(yīng)混合物冷卻至80°C并通過(guò)過(guò)濾收集固體，用己烷洗滌以獲得粗4-羥基-喹啉-3-羧酸乙酯2a,將其用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。步驟2:ClO^歲-^琳-3-襲凝乙^(^flj的合成將4-羥基-喹啉-3-羧酸乙酯(2a)(2.17g，0.01M)與草酰氯(5.16g，0.04M)和75mL氯仿中的0.4mLDMF—起回流3小時(shí)。通過(guò)在0°C將其添加至150mL2N氫氧化鈉水溶液中使反應(yīng)淬滅。通過(guò)收集氯仿層，用水和鹽水溶液洗滌，用石克酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)溶劑來(lái)獲得粗產(chǎn)物。通過(guò)使用丙酮重結(jié)晶來(lái)獲得產(chǎn)物。步驟3:2-5-二蟲(chóng)-"Ap丑#-~，3-c,3-銜Wfl」^合成.'將20mL鄰二曱苯中的4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯(3a)(2.35g，0.01M)的懸浮液與三乙胺(2.0mL,0.02M)和苯肼(2.89g，0.02M)—起回流過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾然后用冷曱醇洗滌固體來(lái)獲得粗產(chǎn)物。步驟4:實(shí)施例1p5-~—^差^定-凝差」-二產(chǎn)-^^#-「《3-c」^琳-3-銜卩5」的合成將2-苯基陽(yáng)2,5-二氫-p比唑并-(4,3-C)喹啉畫(huà)3-酮(4a)(0.261g，1mM)的2mL二氯曱烷無(wú)水溶液與N,N-二異丙基乙胺(0.145g,1.2mM)和三光氣(0.173g,0.55mM)—起在0°C下攪拌1小時(shí)并在25°C攪拌2小時(shí)。在0°C下添加N,N-二異丙基乙胺(0.145g,1.2mM)和4-曱基哌t定(0.208g,2mM),并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。通過(guò)添加碳酸氫鈉水溶液4吏反應(yīng)淬滅。收集有片幾層，用鹽水溶液洗滌，用辟u(mài)酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。通過(guò)柱色譜法獲得產(chǎn)物。^NMR(CDCl3)S(ppm):1.0(3H,d,J=6.59),1.6(4H,m),1.84(1H,m),3,14(1H,m),3.30(1H,m),4.01(1H,m),4.60(1H,m),7.20(1H，t，J=8.57),7.38(1H,m),7.68-7.42(4H,m),8.18(2H,m),8.28(1H，s)，8.44(1H,d,J=8.81Hz).m/z387.5(MH+).2-P'-處笨差」-2,5-二產(chǎn)-^^并-^U-c尸普琳-3-銜(^>」使用2-氟苯48肼鹽酸鹽代替苯肼鹽酸鹽，按照步驟3中描述的用于合成4a的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)S(ppm):7.13-7.46(3H，m)，7唇7.62(2H,m)，7.67(1H,dd,J=6.87，1.37Hz),7.73(1H,d，J二8.24Hz)，8.11(1H，dd,J=8.24，1.09Hz),8.70(1H，d,J=6.31Hz).m/z280.3(MH+).P—4￡K4'-f真差多差)-2,5-二產(chǎn)-3-銜(^c):使用4-曱氧基苯肼鹽酸鹽代替苯肼鹽酸鹽，按照步驟3中描述的用于合成4a的才喿作制備標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)S(ppm):3.76(3H，s),6.98(1H,q,J=5.50Hz),7.01(1H,d,J=9.33Hz)，7.55(1H，m),7.70(2H,m),8.05(1H，q，J=5.09Hz),8.08(1H,d,J=9.33Hz),8.19(1H，d,J=7.96Hz),8.70(1H,d,J=6.31Hz).m/z292.4(MH+).OHO2fe6-處-^差-##-3-凌^乙游卩^:使用4-氟苯胺代替苯胺，按照步驟1中描述的用于合成2a的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)S(ppm):1.15(3H,t,J=7.080Hz)，4.1(2H，q,J=7.08Hz),7.61(1H，ddJ=8.30，2.93Hz),7.68(1H,dd,J=9.03，4.63Hz),7.80(1H,dd,J=9.27:2,93Hz),8.56(1H,s).m/z236.5(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>^襲—6-處-##-3-豸^乙游0W:使用2b代替2a,按照步驟2中描述的用于合成3a的操作制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S(ppm):1.47(3H,t,J=7.08Hz)，4.51(2H,q,J=7.08Hz)，7.63(1H,m),8.02(1H,dd,J=9.52,2.68Hz)，8.15(1H，dd,J=9.27,5.37Hz),9.15(1H,s).m/z254.6(MH+).處—二5-二盧-~，3-銜f"力使用3b和苯肼，按照步驟3中描述的用于合成4a的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(DMSO-d6)S(ppm):7.16(1H,t,J=13.67Hz)，7.41(2H，t，J=7.56Hz)，7.55(1H,dt,J=8.54,2.93Hz)，7.77(1H,dd,J=9.27,4.88Hz),7.90(1H，dd，J=9.27,2.93Hz)，8.18(2H,dd,J=7.58,1.95Hz),8.73(1H,s).m/z280,5(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>6,7-二威-4-,差-喹琳-3-;^^乙游口c,使用3,4-二氟苯胺代替苯胺，按照步驟1中描述的用于合成2a的操作制備標(biāo)題化合物？HNMR(DMSO-d6)S(ppm):1.15(3H,t,J=7.08Hz),4.1(2H，q，J=7.08Hz),7.61(1H,dd，J=8.30,2.93Hz)，7.68(1H,dd,J=4.63,9.03Hz),7.80(1H,dd,J=9.27,2.93Hz),8.56(1H,s).m/z254.3(MH+).CIO4-襲-6,7-二處-##-3-豸^乙游(^^:使用2c代替2a,按照步驟2中描述的用于合成3a的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)S(ppm):1.47(3H,t,J=7.08Hz),4.56(2H,q,J=7.08Hz),7.72(1H，d,J=8.79Hz),8.39(1H，d,J=8.78Hz)，9.23(1H，s).m/z271.6/273.6(M+/M+2).m/z272.6(MH+).4s7，S-二戚-2,5-二產(chǎn)-^^#-~，3-c」普琳-3-銜f會(huì)」使用3c和苯肼，按照步驟3中描述的用于合成4a的操作制備標(biāo)題化合物。}HNMR(DMSO-d6)S(ppm):7.18(1H,t,J=7.82Hz),7.43(2H,dd，J=8.30,7.33Hz),7.75(1H,dd,J=11.22,7.32Hz),8.18(3H,m)，8.90(1H,s).m/z298.2(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>f褒差—喹琳-3-凌^乙^(^/力使用4-曱氧苯胺代替苯胺，按照步驟1中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)S(ppm):1.24(3H，t,J=6.86Hz),3.81(3H，s),4.19(2H，q,J=6.86Hz)7.30(1H,d，J=9.06,3.02Hz),7.53(2H，m),8.45(1H,s).m/z248J(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>4-喹#-3-襲^乙漲丫^/,使用2d，按照步驟2中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):1.45(3H，t,J=7.14Hz)，3.99(3H,s)，4.50(2H,q，J=7.14Hz),7.48(1H,dd,J=9.33,2.74Hz),7.61(1H,d,J=2.47Hz),8.05(1H,d,J=9.34Hz),9.04(1H,s).m/z265.6/267.6(M+/M+2).m/z266.6(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>^真差-2-衷差-二5-二產(chǎn)-^^#-~,3-c」^^-3-釈~力使用3d和苯肼，按照步驟3中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)5(ppm):3.90(3H，s)，7.17(1H,m)，7.27(1H,dd,J=9.06，2.64Hz),7.40(2H,m),7.57(1H，d,J=3.02Hz)，7.67(1H,d,J=9.06Hz)，8.20(2H,m),8.63(1H,s).m/z292.3(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>4—在差_7-^真差p會(huì)琳—3-凌^乙游p^:使用3-曱氧基苯胺代替苯胺，按照步驟1中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^NMR(DMSO-d6)S(ppm):1.24(3H，t,J=6.86Hz)，3.83(3H,s),4.13(2H,q,J=6.86Hz)，6.96(1H，m)，8.04(1H，d,J=8.06Hz),8.45(1H,s).m/z248.3(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(襲-7-f真差-f琳-3-襲^乙游f^;:使用2e,按照步驟2中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)S(ppm):1.45(3H,t,J=7.14Hz)，3.98(3H,s),4.46(2H，q，J=7.14Hz),7.31(1H，dd，J=9.06,2.74Hz),7.43(1H，d,J=2.47Hz)，8.28(1H，d,J=9.34Hz),9.16(1H，s).m/z265.6/267.6(M+/M+2).m/z265.6(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>7-^真差-二^-^^#-~，3《」喹琳-3-銜fg」使用3e和苯肼，按照步驟3中描述的操作制備標(biāo)題化合物？HNMR(DMSO-d6)S(ppm):3.86(3H,s),7.10(3H，m)，7.38(2H,dd,J=8.24,7.42Hz),8.09(3H,m)，8.65(1H,d,J=6.04Hz).m/z292.3(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>f差—喹琳j-襲^乙癡Y2/):使用4-曱基苯胺代替苯胺，按照步驟1中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^NMR(DMSO-d6)S(ppm):1.24(3H,t,J=6.86Hz),2.39(3H，s)，4.16(2H，q,J=6.86Hz),7.49(2H，br)，7.91(1H,s),8.46(1H,s).m/z232.3(MH+).ClO6-f差-普琳-3-豸^乙游(^/人使用2f,按照步驟2中描述的才喿作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):1.45(3H,t,J=7.14Hz)，2.61(3H，s),4.50(2H,q，J=7.14Hz),7.66(1H，dd,J=8.24,1.92Hz),8.04(1H，d,J=8.79Hz),8.17(1H,br),9.13(1H,s).m/z250.6(MH+).f差-2-眾差-2,5-二羞-^^#-~,3-c)普琳-3-銜~/^:使用3f和苯肼，按照步驟3中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)S(ppm):2.46(3H,s),7.16(1H,t,J=7.41Hz),7.41(2H,dd，J=8.51，7.14Hz),7.46(1H,dd,J=8.52,1.92Hz),7.58(1H,d,J=8.51Hz),8.00(1H,br)，8.21(2H，dd,J=7.69,1.10Hz)，8.66(1H,s).m/z276.3(MH+).aoo54f差-普琳-3-^^乙游卩^:在室溫和攪拌下將靛紅酸酐的N，N-二曱基乙酰胺溶液添加至氫化鈉(l.l當(dāng)量)和乙酰乙酸乙酯(l.l當(dāng)量)的N,N-二甲基乙酰胺溶液中。將混合物在120。C下加熱IO分鐘。在真空中除去溶劑并用水沉淀4-羥基-2-曱基,奎啉-3-羧酸乙酯(2g)，然后過(guò)濾。將4-羥基喹啉2g的懸浮液與磷酰氯一起回流30分鐘。向冷卻的反應(yīng)混合物中添加氨水并通過(guò)用二氯曱烷萃取，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮來(lái)獲得產(chǎn)物。NMR(CDC13)3(ppm):1.45(3H,t,J=7.14Hz),2.72(3H，s),4.50(2H，q，J=7.14Hz),7.62(1H,t,J=7.69Hz)7.74(1H,dt,J=6.87,1.10Hz),8.01(1H,d,J=8.52Hz),8.22(1H,ddd,J=9.06,0.82,0.55Hz).m/z250.7(MH+).各f差—么5-二羞-^^#/《3-c7喹琳-使用3g和苯肼，按照步驟3中描述的操作制備標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)S(ppm):2.77(3H,s),7.13(1H,t，J=7.42Hz),7.45(3H,m),7.62(2H,m),8.20(3H,m).m/z276.4(MH+).f差-f琳-3-豸^乙游卩/i,使用4-三氟曱基苯胺代替苯胺，按照步驟1中描述的用于合成2a的操作制備標(biāo)題化合物。]HNMR(DMSO-d6)S(ppm):1.26(3H,t,J=7.14Hz),4.22(2H,q,J=7.14OHQHz)，7.80(1H,d,J=9.34Hz),8.00(m),8.39(1H,s)，8.64(1H，s).m/z286.5(MH+).CIO三處f差-f琳-3-襲^乙漲T3^):使用2b代替2a,按照步驟2中描述的用于合成3a的操作制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S(ppm):1.46(3H,t,J=7.14Hz),4.51(2H，q,J=7.14Hz)，8.00(1H,dd,J=8.79,1.92Hz),8.26(1H,d，J=8.79Hz),8.78(1H,dd,J=1.92,0.83Hz),9.34(1H,s).m/z304.6(MH+).2-求差-S-三處f差-么5-二產(chǎn)-W，3-c」*#-3-銜~力使用3b和苯肼，按照步驟3中描述的用于合成4a的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)5(ppm):7.21(1H,m),7.42(2H,t,J=7.56Hz),7.97(1H,d,J=2.20Hz),8.00(1H,d,J=2.20Hz),8.20(1H,ddd,J=7.41,1.10，0.83Hz)，8,43(2H，dd,J=1.33,0.83Hz),8.82(1H,s).m/z330,2(MH+).OHO566，7-二處-2-fj-##-3-^^乙游卩(j:在室溫和攪拌下將二氟-靛紅酸酐的N,N-二曱基乙酰胺溶液添加至氫化鈉(l.l當(dāng)量)和乙酰乙酸乙酯(l.l當(dāng)量)的N,N-二曱基乙酰胺溶液中。將混合物在120。C下加熱IO分鐘。在真空中除去溶劑并用水沉淀6,7-二氟-4-羥基-2-甲基—奮啉-3-羧酸乙酯(2i)，然后過(guò)濾。'HNMR(DMSO-d6)S(ppm):1.21(3H,t,J=7.14hz)，2.30(3H,s),4.10(2H,q,J=7.14Hz)，7.43(1H,dd,J=10.71,7.69Hz),7.82(1H,dd,J=10.69,8.24Hz).m/z268.7(MH+).乒襲-6,7-二處-2-f差-^^-3-襲凝乙游f50:將6，7-二氟-4-羥基喹啉2i的懸浮液與磷酰氯一起回流30分鐘。向冷卻的反應(yīng)混合物中添加氨水并通過(guò)用二氯曱烷萃取，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮來(lái)獲得產(chǎn)物。&NMR(CDC13)S(ppm):1.44(3H，t,J=7.14Hz),2.70(3H,s),4.50(2H,q，J=7.14Hz),7.62(1H，t,J=7.69Hz),7.78(1H,dd，J=10.71,7.69Hz),7.95(2H,d，J=10.72,8.24Hz).m/z286.7(MH+).7，S-二處-4-^差-2-多差-2,5-二產(chǎn)-^^并/4J-c尸,^-3-銜(^A:」使用3i和苯肼，按照4a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(DMSO-d6)5(ppm):2.80(3H，s)，6.87(1H,m)，7.19(1H,m),7.34(1H，m)，7.42(1H,m),7.61(1H,m),8.17(1H,m).m/z312.2(MH+).ao<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>7,&二處-2丫^勞、-3-差」-2,5-二蟲(chóng)-^/￥，3-c/普琳-3-銜~/」將I.05當(dāng)量3-肼基噻吩-2-羧酸曱酯添加至3c的乙醇溶液中。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，將溶液在真空中濃縮并將殘余物溶解在氯仿中并用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并在真空中濃縮。將所得固體懸浮于乙醇中并與1N氫氧化鈉溶液一起攪拌30分鐘，用乙酸酸化并在真空中濃縮。將固體過(guò)濾，用水洗滌，干燥并懸浮于乙醇中。添加1N氫氧化鈉并使反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，用乙酸酸化并通過(guò)過(guò)濾收集結(jié)晶。將黃色固體與銅粉和查啉混合并在190。C下攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去銅，將濾液與1N氫氧化鈉溶液混合，然后用乙醚萃取。用活性石友處理分離的水層，用乙酸酸化以獲得黃色固體狀化合物41。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):7.58(1H,dd,J=5.22,3.30Hz),7.69(1H,dd,J=II.26,7.14Hz),7.74(1H，dd,J=5.22,1.38Hz),7.80(1H,m)，8.15(1H,dd，J=10.7,8.2Hz),8.77(1H,d，J=6.2Hz),m/z304.2(MH+).7，S-二瘋-2-f2，-始定差」-二5-二產(chǎn)-^并/"^U-c73-釈(^/w」使用3c和吡啶基-2-肼鹽酸鹽，按照4a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^匿N(xiāo)MR(DMSO-d6)S(ppm):7.31(1H,t，J=7.86Hz),7.73(1H，dd，J=11.26,7.14Hz),8.01(1H,dt,J=8.79,1.65Hz),8.16(1H,t,J=8.24Hz),8.24(1H，d,J=8.24Hz),8.50(1H,d,J=3.85Hz),8,82(1H,s).m/z299.3(MH+).實(shí)施例25-卩,6-二f差嗎琳J(rèn)-遂差」-2-笨差-2,5-二產(chǎn)-^^#-~，3-c)^琳-3扁使用2,6-二甲基嗎啉代替4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S(ppm):1.05(3H，dJ=6.35)，1.38(3H，d,J=6.10),2.76(1H,m),2.95(1H,m)，3.15(1H,m)3.40(1H,m),3.60(1H，m),4.40(1H,m),7.20(1H，m),7.55(5H,m),8.20(2H,m),8.30(1H,s)，8.45(1H，m).m/z403.5(MH+).5-~-P-f真差乙差」-^#-7-羰差」-2-來(lái)^扁二5-二產(chǎn)-^^#-普琳—3—銜",使用N-(2-曱氧基乙基)哌溱代替4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):2.4(4H,m),3.35(2H，m),3.37(3H,s),3.45(4H,m),3.8(2H,m)，7.20(1H，tt,J=7.08,1.22)，7.40-7.65(H,m),8.18(2H，m),8.22(1H,s),8.40(1H，m).m/z432.6(MH+).實(shí)施例實(shí)施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>5_~-;^^差^^-/-建差>2-^:差-2,5-二羞-裙^#-^U-c」普琳-3-銜(^):使用4-異丙基哌。秦代替4-甲基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)S(ppm):1.0(6H,d,5.60),2.40(2H，bm),2.75(3H，bm),3.2(2H,bm)，3.8(bm,2H),7.20(m，1H),7.42(3H,m),7.58(2H,m),8.18(2H,m)，8.25(1H,s),8.42(1H,dd,J=7.57,1.95).m/z416.5(MH+).5-^-^差^咯處-/-^差」-2-苯差-2，5-二產(chǎn)-^^!#-^U-c」喹淋-3-銜^):使用2-曱基吡咯烷代替4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)S(ppm):1.52(3H,bd)，1.75(1H,m)，1.87(1H,m),2.05(1H,m),2.27(1H，m),3.31(1H，br),實(shí)施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>3.48(1H,br),4.37(1H,br),7.20(1H,m),7.45(2H,t,J=8.24Hz),7.58(2H，m),8,21(2H，d,J=8.51Hz),8.27(1H，br)，8.41(1H,d,J=7.97Hz).m/z373.4(MH+).實(shí)施例6(7^:使用1-苯基哌漆代替4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。！HNMR(CDC13)S(ppm):3.0-4.2(8H,bs),6.80(2H,m),7.24(4H,m),7.40(3H,m)，7.61(2H,m)，8.18(2H，m)，8.27(1H,s)，8.42(2H,m).m/z450.5(MH+).實(shí)施例7li釈(7":使用2,6-二曱基哌嗪代替4-甲基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S(ppm):0,65(3H:d),1.1-3.9(4H，bm),7,20(1H,m),7.38-7.62(5H,m)，8.18(2H,m),8.21(1H,m),8.41(1H，m).m/z402.5(MH+).5-定-2-^:差-么5-二產(chǎn)-p乂~,3-c」普琳-1銜(7":使用哌啶代替4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)3(ppm):1.05(6H,bm),3.1-3.9(4H,bm)，7.20(1H,b),8.22(1H，m),8.41(1H,m).m/z387.5(MH+).K嗎琳-4-蔬差」-2-哀差-2,5-二羞-裙^#-~,3-c」普琳-3-銜(7":使用嗎啉代替4-曱基哌咬，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):3.15-4.0(8H,bm),7.20(1H，m),7.38-7.62(5H,m)，8,18(2H，m),8.21(1H，m),8.41(1H,m).m/z375.5(MH+).實(shí)施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>岸丙差^,差」-2-多差-2,5-二產(chǎn)-~J-c」銜(7":使用1-烯丙基哌溱代替4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物？HNMR(CDCl3)5(ppm):1.11(1H，dJ=6.59Hz),2,65(2H,m)，3.00(2H,m),3.48(2H,m),3.82(2H,m)，5.18(1H,s),5.21(1H,m),5.81(1H,m),7.21(1H,t,J=8.54Hz),7.45(2H,m)，7.64(2H,m)，8.19(2H,d,J=8.79Hz),8.21(1H,s)，8.44(1H,dt,J=7.56,1.22Hz).m/z414.6(MH+).實(shí)施例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>5-~-#7-蔬差>2-卩'-處笨差入二5-二產(chǎn)-^^;^-(^,3-c;喹琳-3-銜f/5力使用4b和l-異丙基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):1.05(6H，d,J=5.60),2.35-2.85(5H，bm),3.20(2H，bm),3.82(2H,m)，7.20-7.66(7H,m)，8.32(1H,b),8.36(1H,m).m/z434.5(MH+).實(shí)施例125-~-2-C-處哀差」-2,5-二產(chǎn)-~，3-c」^^-3-銜(76,使用4b和l-曱基哌。秦，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)S(ppm):2.35(3H，s),2.60(4H,br),7.65(7H,m)，8.30(2H,m).m/z406.4(MH+).實(shí)施例13_5一~—#^差^凝差」-2-~'-f我差苯差5-二羞-p乂^#-^U-c)喹啉-3-銜"7):使用4c和4-異丙基哌嗪，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)5(ppm):1.05(6H，d,J=6.5964Hz),2.23(2H，br),2.67(3H,br),3.20(2H，br),3.80(3H，s),3.82(2H,br)7.0(2H,m),7.40-7.65(3H,m)，8.00(2H,m),8.30(1H,br)，8.42(1H,br).m/z446.6(MH+).實(shí)施例145-W-f差^^-7-羰差」-2-~'-f真差笨差」-2,5-二產(chǎn)-吡唑并-~，3-c」使用4c和l-曱基哌口秦，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)S(ppm):2.35(3H,s),2.35-2.68(4H，br),3.25(2H,br)，3.80(3H,s),3.83(2H,br),7.0(2H，m),7.40-7.65(3H,m),8.00(2H,m)，8.30(1H，br),8.42(1H,br).m/z418.5(MH+).實(shí)施例155—0—弄丙差^&處—2-苯差-2,5-二產(chǎn)-"A^并-(^U-c」喹琳-3-銜(7":使用4d和l-異丙基哌。秦，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。!HNMR(CDC13)S(ppm):1.0(6H，d,J=6.60Hz),2.55丫(4H,br),2.80(1H,m),3.24(2h，br),3.80(2H，br)，7,18-7.5(5H,m)，8.05(1H,dd,J=8.31，2.69Hz),8.18(2H,m),8.30(1H，br).m/z434.5(MH+).實(shí)施例16f差^^-求差-2，5-二產(chǎn)-^^#-~，3<」塗琳-3-銜(^力使用4d和l-甲基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)3(ppm):2.25(3H,s),2.46(4H,br),3.25(2H,br),3.80(2H,br),7.20-7.50(5H,m),8.03(1H,dd，J=8.30,2.68Hz),8.15(2H,m),8.26(1H,s).m/z406.5(MH+).實(shí)施例175-(^-^《差^滲-7-盧差」-7，5-二處-2-苯差-2，5-二產(chǎn)-^^#-~,3-c」3-銜p":使用4e和l-異丙基哌。秦，按照步驟4中描述的合成5的操作制備標(biāo)題化合物。!HNMR(CDC13)S(ppm):1.02(6H,d，J=6.55Hz),2.6(4H,br),2.80(1H,m),3.3-4.0(4H,br),7.18(IH,tt,J=7.57,660.89Hz),7.35(1H,dd,J=11.23,6.59Hz),7.45(2H,m)，8.16(3H，m)8.26(1H,s).m/z452.5(MH+).實(shí)施例185-~-f差^滲-凝差」-7,S-二威-2-求差-2,5-二蟲(chóng)-^^#-~，3<」喹琳-3-銜p":使用4e和l-甲基哌嗪，按照步驟4中描述的合成5的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)S(ppm):2.40(3H，s)，2.55(4H,br),2.80(1H,m),3.3-4.0(4H,br),7.18(1H,tt,J=7.57,0.89Hz),7.35(1H,dd,J=11.23，6.59Hz),7.45(2H，m),8.16(3H,m)，8.22(1H，s).m/z424.5(MH+).實(shí)施例19丙差^#-7-盧差>5-2-笨差扁2，5-二產(chǎn)-^^#-WJ-c」塗嚇-3-銜f23力使用4f和l-異丙基哌。秦，按照驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)S(ppm):1.0(6H,d,J=6.60Hz),2.55(4H，br),2.80(1H,m),3.24(2H,br),3.80(2H，br),7.18-7.5(5H，m),8.05(1H,dd,J=8.31,2.69Hz)，8.18(2H,m),8.30(1H,br).m/z446.5(MH+).實(shí)施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>#琳-3-銜f2":使用4g和1-異丙基哌溱，按照步驟4中描述的搡作制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S(ppm):0.98(6H,d，J=6.59Hz),2.44(4H,br),2.80(1H,m),3.24(2H,br)，3.80(2H,br),3.82(3H，s),6.79(1H,d,J=2.20Hz),7.05(1H,dd，J=8.79,2.20Hz),7.10(1H,m)，7.38(2H,m),8.12(2H,m),8.14(1H，s)，8.30(1H,d,J=8.06Hz),m/z446.5(MH+).實(shí)施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>說(shuō)明書(shū)第49/74頁(yè)5_^—弄丙差^^-7-^差>&f差-2-笨差-2，5-二產(chǎn)-^^并-6U-c)#琳-3-#外25力使用4h和1-異丙基哌嗪，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):1.00(6H,d，J=6.60Hz),2.45(2H,br)，2.55(3H,s)，2.75(3H,m),3.24(2H,br),3.84(2H,br),7.22(1Ht,J=7.41Hz),7.33(1H,d,J=8.79Hz)，7.44(3H,m),8.20(3H，m)，8.23(1H,s).m/z430.5(MH+).實(shí)施例225扁~-f差^滲-7-^差」-S-f差-2-來(lái)差-么5-二產(chǎn)-^^#-W,3-c」^銜(26):使用4h和l-曱基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)S(ppm):2.33(3H，s),2.45(2H,br),2.52(3H,s)，2.45(2H，br),3.24(2H,br),3.84(2H,br)，7.22(1H,t,J=7.41Hz),7.33(1H,d,J=8.79Hz),7.44(3H,m),8.20(3H，m),8.23(1H,s).m/z402.4(MH+).實(shí)施例23225—~-在差^^"-^差」-&f差-2-苯差-2，5-二i-^^;^-~，3-c」^琳-J-釈f27力使用4h和4-羥基哌啶，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):1,90(4H,br),2.51(3H,s),3.11(1H，br),3.42(1H,br),3.78(1H，br),4.10(2H,br),7.22(1H，t,J=7.41Hz),7.33(1H,d，J=8.79Hz),7.44(3H,m),8.20(3H,m),8.23(1H，s).m/z403.5(MH+).實(shí)施例245一~-處^^-7-^差」-f差-2-苯差-,5-二產(chǎn)-裙^并-^U-c」^^使用4h和4-氟哌啶，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)S(ppm):1.90(4H，br),2.51(3H，s)，3.58(4H,br):5.00(1H,br),7.22(1H,t,J=7.41Hz)，7.33(1H,d，J=8.79Hz),7.44(3H,m),8.20(3H，m),8.23(1H，s).m/z405.5(MH+).實(shí)施例2570f差全產(chǎn)化〃,4/-二i染卓小蔬差」1f差-2-笨差-2，5-二蟲(chóng)-3-釈卩W:使用4h和l-曱基全氫化[l，4]-二氮雜卓，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):1.90(4H，br),2.51(3H,s)，3.58(4H,br),5.00(1H，br),7.22(1H,t,J=7.41Hz)，7.33(1H,d，J=8.79Hz)，7.44(3H,m)，8.20(3H,m)，8.23(1H,s).m/z416.5(MH+).卩^:使用4-羥基哌啶代替4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)S(ppm):1.0(3H,d,J=6.59),1.6(4H，m)，1.84(1H,m),3.14(1H，m),3.30(1H,m),4.01(1H，m)，4.60(1H,m),7.20(1H，t,J=8.57),7.38(1H，m)，7.68-7.42(4H，m),8.18(2H，m),8.28(1H，s)，8.44(1H,d,J=8.81Hz).m/z387.5(MH+).215-~—#丙差喊滲—處-2-2,5-二產(chǎn)-^^#-~，3-c」*琳—3-銜(3":使用8-氟-2-p比啶基-2,5-二氫-吡唑并-(4,3-c)喹啉-3-酮和l-異丙基哌n秦，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)5(ppm):1.0(6H,d，J=6.59Hz),2.51(4H,br),2.66(1H,m),3.55(2H,m),3.68(1H,br),3.85(1H，br),6.70(1H，m),7.18(2H,m),7.60(2H,m),7.82(2H,m),8.21(1H,dd，J=9.06，5.50Hz)，8.90(1H,s).m/z434.5(MH+).實(shí)施例285Y二f^瘋差^:差-二5-二產(chǎn)-p/6^#-~，3-c)^琳-3-銜P2力使用二曱胺代替4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)3(ppm):2.88(3H，br),3.26(3H,br),7.16(1H,m),7.38(3H,m),7.55(2H，m),8.18(2H，dd,J=7.41,721.10Hz),8.27(1H,s)，8.42(1H，dd,J=7.69,1.37Hz),m/z333.6(MH十).實(shí)施例29經(jīng)5—~—AT，,二f差^差^焚—7-蔬差>2-眾差-2,5-二^-~，3-c」脊琳-3-銜p":使用4-N,N-二曱基氨基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):1.11(2H,m),1.80(2H,m),2.61(3H,s),2.75(3H，s),3.15(2H,br),3.58(2H,br),3.81(1H,br),7,20(1H，m),7.42(3H,m),7.60(2H,m),8.20(2H,m),8.23(1H，s),8.44(1H,dd,J=6,32,1.10Hz).m/z416.5(MH+).實(shí)施例305-~-^^差^^-7-羰差><5-嗎琳/七'-2-笨差-2，5-二蟲(chóng)-^^#-~，3力普諑-3-銜(^":使用8-嗎啉代-2-苯基-2,5-二氫-吡唑并-(4,3《)喹啉-3-酮和1-異丙基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'H73NMR(CDC13)3(ppm):1.02(6H，d，J=6.59Hz),2.40-2,84(6H,br)，3.20(2H,br),3.32(4H,br),3.93(4H,tt),7.24(3H,tt，J=8.77,1.22Hz),7.35(1H,d,J=9.03Hz),7.45(2H,dd，J=8.06,7.32Hz),7.73(1H,d,J=2.73Hz),8.16(1H,s)，8.20(2H).m/z416.5(MH+).實(shí)施例315—&^丙差^^差」-&威-襲笨差」-,5-二羞-p乂#c」喹琳-3-銜卩5」使用8-氟-2-(4-氯苯基)誦2,5陽(yáng)二氫-p比唑并-(4，3-c)會(huì)啉_3-酮和l-異丙基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)5(ppm):1.03(6H,d,J=6.60Hz),2.56(4H，br),2.78(1H,m),3.25(2H,br),3.84(2H,br),7.49(2H,d,J=9.06Hz)，7.60(1H，dt,J=9.06,3.02Hz),7.81(1H,dd，J=9.34,4.67Hz)，7.87(1H,dd，J=8.79,3.02Hz),8.24(2H，d，J=9.06Hz)，8.76(1H,br).m/z468.9(MH+).實(shí)施例325-~-f差^^-7-蔬差上2-笨差-2,5-二產(chǎn)-W^#-~，3-c」^^-14￥P6力使用1-甲基哌嗪代替4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。!HNMR(CDC13)S(ppm):2.39(3H,s),2.42(2H,br),2.60(2H,br)，3.25(2H,br),3.87(2H,br)，7.20(1H,m),7.42(3H,m),7.60(2H,m),8.20(2H,m),8.23(1H,s),8.44(1H,dd,J=6.32,1.10Hz),m/z388.4(MH+).實(shí)施例3322-3-銜卩7力使用4d和l-苯基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):3.20(4H,br),3.38(2H,br),3.87(2H，br),6.92(4H,m),7.28(3H,m)，7.46(3H,m),8.08(1H,dd,J=8.30,2.93Hz),8.18(2H，m),8.26(1H,s).m/z468.5(MH+).實(shí)施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>j—^-^凝差入7，S-二處-^真差笨差」-2,5-二羞-裙^#-~，3-^#琳-3-使用7，8-二氟-2-(4，-曱氧基苯基)-2，5-二氫-吡唑并-(4,3-c)全啉-3-酮和l-異丙基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。!HNMR(CDC13)S(ppm):1.03(6H，d,J=6,60Hz),2.56(4H，br),2.78(1H,m)，3.25(2H，br),3.78(2H,br),3.84(3H,s)，6.98(2H，dd,J=9,07，2.20Hz)，7.28(1H，m)，8,04(2H,m),8.19(2H,m).m/z482.5(;MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>5一~-^f丙差^^-7-凝差」-S-處-f真差來(lái)差」-二5-二產(chǎn)-^^并c」喹琳-l源卩9」使用8-氟-2-(4，-曱氧基苯基)-2，5-二氫-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮和l-異丙基哌嗪，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)S(ppm):1.03(6H,d，J=6.59Hz),2.56(4H，br),2.78(1H,m)，3.25(2H，br),3.78(2H，br),3.84(3H,s),6.98(2H,d,J=9.33Hz),7.28(1H,m),7.47(1H,dd，J=9.34,4.39Hz),8.04(3H,m),8.19(1H,s).m/z464.5(MH+).實(shí)施例36處5—~—丙差^#-/-建差>2-苯差-二5-二產(chǎn)-必^#-c」喹琳-3-^使用l-丙基哌"秦代替4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)S(ppm):1.11(3H,t,J=7.96Hz)，1.45(2H，m),2.38(2H,m),2.65(4H,br),3.25(2H,br),3.82(2H，br)，7.21(1H,brt，J=8.54Hz),7.45(2H,m)，7,64(2H,m),8.19(2H，d,J=8.79Hz),8.21(1H，s),8.44(1H,dt,J=7.56,1.22Hz).m/z416.6(MH+).777-f差-5-^-f差^滲-7-蔬差」-2-哀差-2，5-二產(chǎn)-^^#-~，3力使用8-氟-7-曱基-2-苯基-2,5-二氫-吡唑并-(4,3-c)喹淋—3—酮和l-曱基哌。秦代替4和4-曱基哌啶，按照步驟4中描述的用于合成5的操作制備標(biāo)題化合物。!HNMR(CDC13)S(ppm):2.39(3H,s)，2.36(3H，s),2.62(4H,br),3.25(2H,br)，3.81(3H,br),7.18(2H，m),7.45(2H,m),8.01(1H,d,J=8.96Hz),8.15(2H,m),8.18(1H,s).m/z420.5(MH+).實(shí)施例38趙^歲差-5-~-f差^秦-7-^差」-2-苯差-2,5-二羞-^^#-~，3-c」使用4f和l-曱基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S(ppm):2.33(3H,s),2.45(4H,br)，3.26(2H,br),3.86(2H,br),3.98(3H,s)7.19(2H,m)，7.40(3H,m)，7.78(1H,d，J=3.02Hz)，8.20(3H，m).m/z418.5(MH+).實(shí)施例39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>丙差^滲—4—f_差—2，5-二產(chǎn)-"A^3-c/會(huì)#-3-銜~":使用4i和l-異丙基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)S(ppm):0.94(6H，d，J=6.60Hz),2.25(4H,br),2.65(1H,m),3.05(3H,s),3.56(4H,br),7.51(6H,m),7.80(1H,t，J=7.14Hz)，7.91(1H,d，J=8.24Hz),8.14(1H,d,J=8.51Hz).m/z446.5(MH+).實(shí)施例40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>4-f差-5-f差^滲-7-羰差」-2-二產(chǎn)-裙^并^U-c/^^-3-銜~":使用4i和l-曱基哌溱，按照步驟4中描述的步驟制備標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)S(ppm):2.08(4H,br),2.20(3H,s),3.05(3H，s),3.56(4H,br),7.51(6H,m),7.84(1H,t,J=7.54Hz)，7.93(1H，dJ=8.24Hz),8.15(1H,d,J=8.25Hz).m/z418.5(MH+).實(shí)施例415-〃-f差喊滲-7-羰^^」-2-哀差-S-三處f差-2，5-二蟲(chóng)-c/銜^5力使用4j和l-曱基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)5(ppm):2.35(3H,s),2.48(2H，br),2.52(2H,br),3.27(2H,br)，3.83(2H,br),7.20(1H，m)，7.42(2H,m)，7.57(1H,d,J=9.0Hz),7.82(1H,dd,J=9.0，2.2Hz),8.16(2H,m),8,21(1H,s),8.69(1H,dd，J=1.4,0.8Hz).m/z456.5(MH+).實(shí)施例42^丙差—^7—苯差三處^差-么5-二產(chǎn)-"A#c/4琳-3-銜(^6力使用4j和l-異丙基哌嗪按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。!HNMR(CDC13)S(ppm):1.35(6H,d,J=7.2Hz)，2.52(4H，br),3.53(5H,br),7.20(1H，m)，7.42(2H，m),7.57(1H，d,J=9.0Hz),7.82(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),8.16(2H,m),8.21(1H，s),8.69(1H,dd,J=1.4,0.8Hz).m/z484.3(MH十).實(shí)施例434*7_5-~—f差^^—7-^差」-7,5-二瘋-4-f差-2-苯差-2，5-二羞--c)喹琳-3-釈(^7力使用4k和l-曱基哌嗪，按照步驟4中描述的合成5的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):2.40(3H,s)，2.40(4H,br),2.75(3H，s),3.53(2H，br),3.70(2H,br),7.53(3H,m),7.67(2H,m),7.76(1H,dd,J=11.6,7.4Hz),8.19(1H,dd，J=10.7,8.3Hz).m/z438.5(MH+).實(shí)施例44巡5-~-#《差^滲-7-^差>7，<§-二瘋-4-f差-2-苯差-2，5-二蟲(chóng)-裙^c,##-3-銜^/^:使用4k和l-異丙基哌。秦，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CD3OD)3(ppm):1.41(6H,d，J=7.2Hz),3.13(3H,s),3.63(5H,br),4.21(2H,br)，4.61(2H，br)，7.20(1H,m)7.42(2H,m),7.67(3H,m),7.81(2H,m),7.98(1H,s),8.54(1H，dd,J=811.4,0.8Hz),m/z465.3(MH+).實(shí)施例45趙5—~—^差^^—7-^差」-2Y噻吻、3-差」-7,5-二威-2,5-二^-^;^#/"《3-cy喹琳-3-使用41和l-曱基哌,，按照步驟4中描述的搡作制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S(ppm):2.35(3H,s),2.55(4H,br),3.42(2H，br),3.80(2H,br),7,35(2H,m)，7.80(1H,dd,J=5.2,1.4Hz),7.86(1H，dd,J=3.3,1.3Hz)，8.13(1H,dd，J=9.9,8.2Hz),8.18(1H,s).m/z430.5(MH+).,差^^-7-^差」-2Y噻勞、-3-差入7,S-二處-2，5-二蟲(chóng)-c/f琳-3-4^50,使用41和4-羥基哌啶，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S(ppm):1.7(4H,br)，2.82(1H,br),3.52(1H,br)，3.82(2H，br)，4.15(1H,br),7.35(2H,m),7.80(1H，ddJ=5.2,1.4Hz),7.86(1H，dd，J=3.3,1.3Hz),8.13(1H,dd,J=9.9,8.2Hz),8.18(IH,s).m/z431.3(MH+).實(shí)施例455—~—,差^5tJ—2-,差-7，&二處-2，5-二蟲(chóng)-^^并/"^U-c/普沐-3-銜卩5":使用4e和4-羥基哌啶，按照步驟4中描述的操作合成標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)S(ppm):1.5-2.0(4H，br)，2.85(1H,ddd，J=13.5，10.2,3.3Hz),3.52(1H,br),3.82(2H，br),4.15(1H,br),7.34(2H,m),7.46(2H,dd，J=3.3，1.3Hz),8.14(3H,m),8.21(1H,s).m/z425.3(MH+).實(shí)施例465—~-f差全產(chǎn)化/7，47-二/f盧差>7,&二戚-2-笨差-2，5-二產(chǎn)-裙^并/"4J-c/會(huì)琳-3-銜(^5":使用4e和l-曱基全氫化[l,4]-二氮雜卓，83按照步驟4中描述的操作合成標(biāo)題化合物。！HNMR(CDC13)S(ppm):2.01(2H,br),2.40(3H,s)，2.58(2H,br)，2.76(1H,br),2.82(1H,br),3.37(2H，br),3.82(2H，br)，7.34(2H,m),7.46(2H,dd，J=3.3,1.3Hz),8.14(3H，m)，8.21(1H,s).m/z438.3(MH+).實(shí)施例47經(jīng)-WJ-c/##-3-銜f53力使用4m和1-異丙基哌溱，按照步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。NMR(CD3OD)5(ppm):1.14(6H，d,J=6.6Hz)，2.64(2H,br),2.84(3H,br),3.65(2H,br)，3.86(2H,br),7.35(1H,m),7.90(2H,m)，8.18(1H,d,J=8.24Hz)，8.25(1H,dd,J=10.44,8.24Hz),8.53(1H,m)，9.27(1H,s).m/z453.3(MH+).生物學(xué)實(shí)施例本發(fā)明化合物用作GABAA的苯并二氮雜卓位點(diǎn)的配體的能力能夠使用本領(lǐng)域眾所周知的藥理學(xué)模型采用以下測(cè)定法測(cè)定。苯并二氮雜卓結(jié)合測(cè)定法使用重175±25g的雄性Wistar來(lái)源大鼠的全腦(除了小腦)制備GABAA中樞苯并二氮雜卓受體在pH7.4的Na-K磷酸鹽緩沖液中的溶液。在25。C下用1nM(311)-氟硝西泮孵育5mg等分試樣60分鐘。在存在或不存在30pMGABA下進(jìn)行實(shí)—驗(yàn)。在10pM地西泮的存在下評(píng)估非特異性結(jié)合。將膜過(guò)濾并洗滌，然后對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行計(jì)數(shù)以測(cè)定(3印-氟硝西泮特異性結(jié)合。根據(jù)所需濃度測(cè)試兩份受試化合物(Damm,H.W.，Wa/.(1978)Comm.CAem.i^Ao/.尸/m^7waco/.22:597-560，其整體并入本文；Speth，R.C，Wa/.(1979)Zz>24:351-357,其整體并入本文)。在3-濃度劑量響應(yīng)曲線中，所例示的所有化合物的IC50均為1nM至10/xM?；钚詫?shí)施例其中A表示IC50>1mMB表示IC50<1mMC表示IC5Q<1nM假定表1中公開(kāi)的所有化合物為中性。如果沒(méi)有指出，則假定氮原子上存在氫原子以提供中性化合物。應(yīng)當(dāng)注意，還考慮了鹽，包括酸加成鹽。表1BZ結(jié)BZ結(jié)化合物結(jié)構(gòu)合測(cè)定IC50化合物結(jié)構(gòu)合測(cè)定IC50B30。人nA，6、0B31B85<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>0^N、B23i『NL義。^B240、25曾°B26B47A48o人。A490,B500。1B51o、.A<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>GABAA功能的調(diào)節(jié)通過(guò)電生理學(xué)測(cè)定法中測(cè)定的電流變化來(lái)測(cè)定，詳述如下。電生理學(xué)測(cè)定法RNA的制備由包含編碼特異性GABAA受體亞基的cDNA插入物的凍干質(zhì)粒沉淀制備mRNA。將編碼c^2、c6和73亞基的cDNA亞克隆入pBluescript，SIC中。將編碼a1和a5亞基的cDNA亞克隆入prC中，而將編碼|S2亞基的cDNA亞克隆入pcDNA1中。編碼g2s亞基的cDNA構(gòu)建體在PGH19表達(dá)構(gòu)建體之中。將轉(zhuǎn)化的DH5a細(xì)菌細(xì)胞進(jìn)行過(guò)夜培養(yǎng)以生長(zhǎng)足以大量(maxiprep)分離質(zhì)粒cDNA的量。通過(guò)用適當(dāng)?shù)脑赾DNA插入物的末端[XbaI(cd,j82)、Notl(o3，2s)、SacII(q2)或Apal90(必)]切斷的限制酶消化來(lái)使所得質(zhì)粒cDNA線性化。消化后，用蛋白酶K處理質(zhì)粒cDNA并用苯酚/氯仿/異戊醇提取，然后用乙醇沉淀。通過(guò)瓊脂糖-凝膠電泳(1.5%瓊脂糖凝膠)評(píng)估cDNA質(zhì)量。在-20。C下儲(chǔ)存樣品直到使用。用T7RNA聚合酶進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄。然后將mRNA在-80。C下儲(chǔ)存直到使用。在使用MessageMachine試劑盒(Ambion,Austin,TX)進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄前，用適當(dāng)?shù)南拗泼甘官|(zhì)粒線性化。非洲爪蟾卵母細(xì)胞中的GABAA受體表達(dá)。非洲爪蟾卵母細(xì)胞中的GABAA受體表達(dá)在0.15%三卡因(Tricaine)麻醉45min后，將包含卵泡卵母細(xì)胞的卯巢部分通過(guò)側(cè)剖腹術(shù)從蛙中除去。立即將卵母細(xì)胞放置在無(wú)鈣溶液中(NaCl96mM、MgCl21mM、KC12mM、Hepes50mM、丙酮酸鹽2.5mM、慶大霉素100gg/mL、青霉素-鏈霉素50U/mL，pH7.4)。于室溫在0.2%膠原酶(II型，SigmaChemicalCo"St.Louis,MO)中孵育1.5小時(shí)至2小時(shí)后，將單個(gè)DumontV期和VI期卵母細(xì)胞轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)箱中并在18。C至20。C下在Barth溶液(NaCl84mM、NaHC032.4mM、MgS040.82mM、KC11mM、Ca(N03)20.33mM、CaCl20.41mM、Tris/HCl7.5mM、丙酮酸鹽2.5mM、慶大霉素50/xg/mL、青霉素-《連霉素100單位/mL，pH7.4)中維持過(guò)夜，并用于注射后1天至5天的實(shí)驗(yàn)。使用電子微量注射器(Drummond,Broomall,PA)將具有50nLRNA的溶液注入卵母細(xì)胞，所述RNA溶液以1:1:2的比率包含0.3ng至0.5ng各亞基RNA。在18°C至20。C下在Barth溶液中孵育1天至5天后，將被注射的卵母細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。電生理學(xué)使用Warner二電極電壓箝放大器(WarnerInstruments,Inc.,FosterCity，CA)測(cè)量來(lái)自表達(dá)GABAA受體的卵母細(xì)胞的離子電流(Park-Chung，M.,a/,(1999)5ra/"i^.830:72-87,其整體并入本文)。使用可編程拉針器(SutterInstrumentCo.,CA)，由硼硅酸鹽玻璃毛細(xì)管制造微電極。當(dāng)填充有3MKC1時(shí)，微電極的電阻為1至3MQ。用ND-96溶液連續(xù)灌注卵母細(xì)胞記錄槽。在數(shù)據(jù)采集期間將卵母細(xì)胞在-70mV的保持電位下夾緊。在10Hz下過(guò)濾膜電流并在100Hz下耳又才羊。通過(guò)重力驅(qū)動(dòng)夕卜灌注系統(tǒng)(gravity-drivenexternalperfusionsystem)應(yīng)用化合物。記錄槽的工作容積為30mL,灌注率約為50mL/sec?；衔飸?yīng)用為20-25sec，然后最低洗滌150sec。數(shù)據(jù)采集和外灌注通過(guò)用戶(hù)開(kāi)發(fā)的軟件由計(jì)算機(jī)控制。所有實(shí)驗(yàn)在室溫(22。C至24。C)下進(jìn)行。將每一卯母細(xì)胞的劑量-響應(yīng)數(shù)據(jù)使用以下方程通過(guò)非線性回歸來(lái)擬合至希爾方程Igaba=Emax/(l+(EC50/c)nH)Emax是最大響應(yīng)，ECso是產(chǎn)生50%最大響應(yīng)的濃度，~是希爾系數(shù)，以及c是激動(dòng)劑濃度。基于GABA濃度-響應(yīng)曲線擬合，測(cè)定每一亞基組合的GABA的EC2。，并且將該濃度用于隨后的調(diào)節(jié)劑濃度-響應(yīng)研究。將峰電流測(cè)量值歸一化，并以峰值控制電流測(cè)量值的分?jǐn)?shù)表示。在每2次至4次應(yīng)用調(diào)節(jié)劑后重新測(cè)定對(duì)GABA的EC2。濃度的控制電流響應(yīng)。調(diào)節(jié)百分?jǐn)?shù)通過(guò)以下方程確定%變化=(171-1)x100其中I是在GABAEC加處的控制響應(yīng)，并且I，是在調(diào)節(jié)劑存在下的響應(yīng)(LippaA,"a/.(2005)尸亂胸/.,102(20):7380-7385,其整體并入本文)。在篩選濃度為10^M時(shí)，某些化合物顯示正性調(diào)節(jié)，某些化合物顯示負(fù)性調(diào)節(jié)。物體識(shí)別測(cè)定法對(duì)動(dòng)物行為的影響，特別是認(rèn)知功能的改善(包括但不限于短期/工作記憶和長(zhǎng)期記憶)，能夠-使用多種已確立方案來(lái)測(cè)定。一種方法，新物體識(shí)別，如下所述。物體識(shí)別測(cè)定法物體識(shí)別是嚙齒類(lèi)動(dòng)物的行為學(xué)相關(guān)任務(wù)，這并非起因于消極強(qiáng)化(足部電擊)。該任務(wù)依賴(lài)于嚙齒類(lèi)動(dòng)物的天生的好奇心以在其環(huán)境中更多地:探索除了熟悉物體以外的新物體。顯然，對(duì)于待"熟悉"物體，動(dòng)物應(yīng)該在之前已經(jīng)注意到它并記住該經(jīng)歷。因此，記憶較好的動(dòng)物將更注意并〗笨索除了它們熟悉的物體以外的新物體。在測(cè)試期間，向動(dòng)物出示訓(xùn)練物體和另一個(gè)新物體。訓(xùn)練物體的記憶使動(dòng)物對(duì)其熟悉，然后動(dòng)物花費(fèi)更多時(shí)間探索新物體而不是熟悉物體(Bourtchouladze,R.,da/.(2003)淑/.爿cd園100:10518-10522，其整體并入本文)。最近的人類(lèi)神經(jīng)成像研究證實(shí)，物體識(shí)別中的記憶取決于前額皮質(zhì)(PFC)(Deibert,E.，a/.(1999)iVewo/ogy52:1413-1417，其整體并入本文)。與這些發(fā)現(xiàn)一致，當(dāng)需要辨別熟悉物體和新物體時(shí)，PFC損傷的大鼠顯示出很差的工作記憶(Mitchell,J.B.andLaiacona，J.(1998)5eW.5ra/"to.97:107-113,其整體并入本文)。對(duì)猴類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物的其它研究表明海馬對(duì)新物體識(shí)別很重要(Teng,E."a/.(2000)A^Mms"e"ce20:3853-3863,其整體并入本文；Mumby,D.G.(2001)5eAaWowra/5raz'wi&searcA127:159-181，其整體并入本文)。因此，物體識(shí)別提供優(yōu)異的行為模型以評(píng)估藥物-化合物對(duì)與海馬和皮質(zhì)的功能相關(guān)的認(rèn)知任務(wù)的影響。在大部分情況下，記憶保持的增強(qiáng)取決于訓(xùn)練量(外顯和內(nèi)隱試驗(yàn)的重復(fù))。該"記憶習(xí)得曲線"能夠受多種實(shí)驗(yàn)和物理變量的影響，包括但不限于溫度、濕度、環(huán)境噪聲、照明水平、訓(xùn)練場(chǎng)尺寸、物體的大小和尺寸、訓(xùn)練場(chǎng)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)和顏色以及動(dòng)物的應(yīng)激水平、訓(xùn)練前的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)或經(jīng)歷。為了評(píng)估NOR的記憶增強(qiáng)化合物，實(shí)驗(yàn)者應(yīng)該確定訓(xùn)練持續(xù)時(shí)間的參數(shù)以規(guī)定(i)達(dá)到漸進(jìn)(高)水平記憶保持所需的持續(xù)時(shí)間(訓(xùn)練量)和(ii)記憶保持是次最大時(shí)的較短持續(xù)時(shí)間。在次最大訓(xùn)練時(shí)，記憶增強(qiáng)化合物將產(chǎn)生更高的記憶保持(但是在漸進(jìn)("最大")訓(xùn)練時(shí)的可能不具有可測(cè)量效果)。通常，次最大和漸進(jìn)記憶之間的差異應(yīng)該足夠大以獲得適當(dāng)統(tǒng)計(jì)功效。實(shí)例如下在開(kāi)始訓(xùn)練之前，處理動(dòng)物并使其習(xí)慣于訓(xùn)練場(chǎng)。對(duì)不同物種使用適當(dāng)尺寸的場(chǎng)地(例如，對(duì)于小鼠樹(shù)脂玻璃箱L^48cm;W=38cm93且H=20cm;對(duì)于大鼠樹(shù)脂玻璃箱L=70cm;W二60cm且H=35cm)。在訓(xùn)練前一天，將單個(gè)動(dòng)物放入位于燈光昏暗的房間中的訓(xùn)練設(shè)備中，并使其習(xí)慣環(huán)境15分鐘(還參見(jiàn)Pittenger,C,Ca/.(2002)TVewraw34:447—462，其整體并入本文；Bourtchouladze,R.，Wfl/.(2003)/Voc.7Vw/JcaA100:10518-10522，其整體并入本文)。在適應(yīng)后24小時(shí)開(kāi)始訓(xùn)練。將動(dòng)物放回到訓(xùn)練箱中，該訓(xùn)練箱包含兩個(gè)相同物體(例如小圓錐形物體)，并使其探索這些物體。將物體放入箱的中央?yún)^(qū)域并使物體的空間位置(左-右側(cè))在個(gè)體間平衡。訓(xùn)練動(dòng)物15分鐘。為了測(cè)試記憶保持，在訓(xùn)練后24小時(shí)觀察動(dòng)物10分鐘。向嚙齒類(lèi)動(dòng)物出示兩個(gè)物體，其中一個(gè)在訓(xùn)練期間使用，因此"熟悉"，而另一個(gè)是新的(例如小棱錐形物體)。為了確保分辨目標(biāo)在氣味上無(wú)差別，在每次實(shí)驗(yàn)個(gè)體后將設(shè)備和物體用90%乙醇徹底清潔，干燥并通風(fēng)幾分鐘。經(jīng)由高架攝像機(jī)系統(tǒng)錄像實(shí)驗(yàn)。然后由不知情的觀察者評(píng)論類(lèi)型并確定以下行為參數(shù)探索每一物體的時(shí)間；探索物體的總時(shí)間；接近物體的次數(shù)；以及第一次接近物體的時(shí)間(等待時(shí)間)。如先前所述(Ennaceur,A.andAggleton,J.P.(1997)5eAav,5ra/"88:181-193,其整體并入本文；Bourtchouladze,R.,a/.(2003)P麼.淑/.Jcac.CAM100:10518-10522，其整體并入本文)確定辨別指lt-記憶得分。通過(guò)Student's非配對(duì)14全-瞼，使用軟件包(Statview5.0.1;SASInstitute,Inc)分析該數(shù)據(jù)。正文和附圖中的所有值均以平均值士SEM表示。對(duì)于NOR,1小時(shí)記憶保持表示減退的短期記憶的量度(通常不依賴(lài)于轉(zhuǎn)錄)，這有助于認(rèn)知功能，例如工作記憶(放射臂迷宮、延遲樣本配對(duì)等等)、執(zhí)行功能(任務(wù)切換等等)和注意過(guò)程(啟動(dòng)等等)。24小時(shí)記憶保持表示長(zhǎng)期記憶的量度，通過(guò)記憶鞏固的分子和細(xì)胞過(guò)程將STM轉(zhuǎn)化為所述量度。LTM有助于使諸如參考記憶的認(rèn)知功能持久。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，能夠?qū)ι鲜鰧?shí)施方案進(jìn)行改變而不偏離其寬的發(fā)明概念。因此，應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于所公開(kāi)的具體實(shí)施方案，而旨在覆蓋所附權(quán)利要求書(shū)所定義的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的修改。權(quán)利要求1.通式I化合物或其藥物可接受的鹽其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、-CONRaRb、-NRaRb、羥基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、氨基(C1-C6)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(C1-C6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(C1-C6)烷氧基；每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基OC(O)-或芳基OC(O)-，或者Ra和Rb與它們連接的氮合起來(lái)形成被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的基團(tuán)；每一z是選自0、1和2的整數(shù)；每一Rc獨(dú)立地為氫、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基O(CH2)m-、羥基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基O(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、被高至5個(gè)氟任選取代的(C1-C6)烷基或被高至5個(gè)氟任選取代的(C1-C6)烷氧基；每一m是選自2、3、4、5和6的整數(shù)；每一Rd獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代、羥基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、羥基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(C1-C6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(C1-C6)烷氧基；Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-CONRg(C1-C6烷基)、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、(C1-C6)烷基OC(O)-和芳基OC(O)-；Rg是氫或(C1-C6)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和芳基，或者R5和R6與它們連接的氮合起來(lái)形成被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的基團(tuán)；R7選自氫、羥基、鹵素、羥基(C1-C6)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(C1-C6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(C1-C6)烷氧基；Ar是芳基或雜芳基，其各自被一個(gè)或多個(gè)R8任選取代；并且每一R8獨(dú)立地為氫、鹵素、CF3、CF2H、羥基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、芳基、雜芳基或雜環(huán)。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是選自噻吩基和吡啶基的雜芳基，其各自被一個(gè)或多個(gè)Rs任選取代。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中RpR2、113和R4各自獨(dú)立地為氫、卣素、氰基、被高至5個(gè)氟任選取代的(CrC6)烷基或被高至5個(gè)氟任選取代的(CrC6)烷氧基；Rs和R6與它們連接的氮合起來(lái)形成被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)(氧)和NRc的基團(tuán)；并且R7是氫或被高至5個(gè)氟任選取代的(C,-C6)烷基。4.具有通式Ia的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(la)5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rs和R6與它們連接的氮合起來(lái)形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)。6.具有通式Ib的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X是N(Rc)、O(氧)、C(Rd)2或S(O)"Z是選自0、1和2的整數(shù)；每一Ra獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代、羥基、-C(0)NRaRb、-NRaRb、輕基(CrQ0烷基、芳基、芳基(CVQO烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(C廣QO烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(CrC6)烷氧基；并且n是選自0、l和2的整數(shù)；條件是當(dāng)n=0時(shí)則X是C(Rd)2。7.具有通式IC的權(quán)利要求6所述的化合物或其藥物可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>8.具有通式Id的權(quán)利要求4所述的化合物或其藥物可接受的鹽:腳其中n是選自0、l和2的整數(shù)。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中n是0。10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中n是l。11.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中n是2。12.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是曱基。13.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是三氟曱基。14.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是氟。15.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是OMe。16.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3是曱基。17.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3是氟。18.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3是OMe。19.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R7是甲基。20.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2和R3是氟。21.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2和R3是曱基。22.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是氟且R3是甲基。23.具有通式Ie的權(quán)利要求8所述的化合物或其藥物可接受的鹽:24.具有通式II的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(II)其巾每一Y獨(dú)立地為N或C(R8)。25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中Rs和R6與它們連接的氮合起來(lái)形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)，其各自被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代。26.具有通式lib的權(quán)利要求24所述的化合物或其藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中n是0。28.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中n是l。29.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中n是2。30.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2是曱基。31.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2是三氟曱基。32.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2是氟。33.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2是OMe。34.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R3是曱基。35.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R3是氟。36.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R3是OMe。37.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R7是曱基。38.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2和R3是氟。39.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2和R3是曱基。40.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2是氟且R3是曱基。41.具有通式IIc的權(quán)利要求26所述的化合物或其藥物可接受的,)。42.具有通式IId的權(quán)利要求41所述的化合物或其藥物可接受的鹽43.具有通式lie的權(quán)利要求41所述的化合物或其藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>44.具有通式IIf的權(quán)利要求41所述的化合物或其藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>45.選自以下化合物的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的處<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>46.藥物組合物，其包含a)權(quán)利要求1-45中任一權(quán)利要求所述的化合物；以及b)藥物可接受的載體。47.在動(dòng)物中調(diào)節(jié)一種或多種GABAA亞型的方法，其包括向所述動(dòng)物給予有效量的通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>!^、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、羥基、卣素、氰基、-CONRaRb、NRaRb、羥基(C廣C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、氨基(C廠C6)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(C,-C6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(C廣C6)烷氧基；每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫、(C廣C6)烷基、芳基、(C廣C6)烷基OC(O)-或芳基OC(O)-，或者Ra和Rb與它們連接的氮合起來(lái)形成被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的基團(tuán)；每一z是選自0、l和2的整數(shù)；每一Rc獨(dú)立地為氫、((:2《6)烯基、(C2-C6)炔基、-CCCOOCd-Q)烷基、-C(O)O芳基、(CrC6)烷氧基(CVC6)烷基、(C,-Q)烷基0(CH2)m-、羥基(CrO0烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基0(d-C6)烷基、-C(O)NRg(C廣Q)烷基、-C(O)NRg芳基、-8(0)2((^-(:6)烷基、-S(0)z芳基、《(0)(<:1-(:6)烷基、芳基c(o)-、被高至5個(gè)氟任選取代的(c,-C6)其中:烷基或被高至5個(gè)氟任選取代的(CVC6)烷氧基；每一m是選自2、3、4、5和6的整數(shù)；每一Ra獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代、羥基、-C(0)NRaRb、-NRaRb、羥基(CrQO烷基、芳基、芳基(d-C6)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷氧基；Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫、(C廣C6)烷基、芳基、-SCOMd-C^^基、-S(O)z芳基、-CONRg(d-C6烷基)、(d-Q0烷基C(O)-、芳基C(O)-、(C廣C6)烷基OC(O)-和芳基OC(O)-;Rg是氫或(C廣C6)烷基；Rs和R6各自獨(dú)立地選自氫、(C廣Q)烷基、(c2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和芳基，或者Rs和R6與它們連接的氮合起來(lái)形成被一個(gè)或多個(gè)Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的基團(tuán)；R7選自氫、羥基、鹵素、羥基(C「C6)烷基、被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷基和被高至5個(gè)氟任選取代的(d-C6)烷氧基；Ar是芳基或雜芳基，其各自被一個(gè)或多個(gè)Rs任選取代；并且每一Rs獨(dú)立地為氫、鹵素、CF3、CF2H、羥基、氰基、硝基、(C廣C6)烷基、羥基(d-C6)烷基、(CrQ)烷氧基、-NRaRb、芳基、雜芳基或雜環(huán)。48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)為負(fù)性的。49.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)為正性的。50.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所迷GABAA亞型是GABAAq5。51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)為負(fù)性的。52.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)為正性的。53.如權(quán)利要求47所述的方法，其還包括治療動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙。54.如權(quán)利要求48所述的方法，其還包括治療動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙。55.如權(quán)利要求50所述的方法，其還包括治療動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙。56.增加動(dòng)物認(rèn)知功能的方法，其包括在使記憶增加的條件下向所述動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述動(dòng)物是健康動(dòng)物。58.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述記憶是長(zhǎng)期記憶。59.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述記憶是短期記憶。60.治療動(dòng)物認(rèn)知功能障礙的方法，其包括在治療所述認(rèn)知功能障礙的條件下向所述動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求46所述的組合物。61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述動(dòng)物中的一種或多種GABAA亞型#皮負(fù)性調(diào)節(jié)。62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述GABAA亞型是GABAAc6。63.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。64.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述動(dòng)物是老齡動(dòng)物。65.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述認(rèn)知功能障礙是阿爾茨海默病、癡呆或另一神經(jīng)退行性疾病。66.權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于在動(dòng)物中調(diào)節(jié)一種或多種GABAA亞型的藥物中的用途。67.如權(quán)利要求66所述的用途，其中所述GABAA亞型是GABAAce5。68.如權(quán)利要求66所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)為負(fù)性的。69.如權(quán)利要求66所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)為正性的。70.如權(quán)利要求67所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)為負(fù)性的。71.如權(quán)利要求67所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)為正性的。72.權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于治療動(dòng)物精神病癥的藥物中的用途。73.如權(quán)利要求72所述的用途，其中所述精神病癥是焦慮癥、睡除c6之外的其它GABAA"亞基而改善的病癥的藥物中的用途。74.<image>imageseeoriginaldocumentpage18</image>75.如權(quán)利要求74所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)為正性的。76.如權(quán)利要求74所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)為負(fù)性的。77.權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于在使記憶增加的條件下增加動(dòng)物認(rèn)知功能的藥物中的用途。78.如權(quán)利要求77所述的用途，其中所述動(dòng)物是健康動(dòng)物。79.如權(quán)利要求77所述的用途，其中所述記憶是長(zhǎng)期記憶。80.如權(quán)利要求77所述的用途，其中所述記憶是短期記憶。81.權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于增加動(dòng)物認(rèn)知功能的藥物中的用途，其中所述動(dòng)物中的GABAAa5亞型被負(fù)性調(diào)節(jié)。82.如權(quán)利要求81所述的用途，其中所述動(dòng)物是健康動(dòng)物。83.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療動(dòng)物認(rèn)知功能障礙的藥物中的用途。84.如權(quán)利要求83所述的用途，其中所述動(dòng)物中的一種或多種GABAA亞型被負(fù)性調(diào)節(jié)。85.如權(quán)利要求84所述的用途，其中所述GABAA亞型是GABAAo;5。86.如權(quán)利要求83所述的用途，其中所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。87.如權(quán)利要求83所述的用途，其中所述動(dòng)物是老齡動(dòng)物。88.如權(quán)利要求83所述的用途，其中所述認(rèn)知功能障礙是阿爾茨海默病、癡呆或另一神經(jīng)退^f亍性疾病。全文摘要本發(fā)明提供新穎的通式I系列化合物，以及使用該通式I系列化合物與GABA_A受體的苯并二氮雜卓位點(diǎn)結(jié)合并調(diào)節(jié)GABA_A的方法，以及通式I化合物在制造用于治療GABA_A受體相關(guān)性病癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供在動(dòng)物中調(diào)節(jié)一種或多種GABA_A亞型的方法，其包括向動(dòng)物給予有效量的通式(I)化合物。文檔編號(hào)A01N43/42GK101686682SQ200880023876公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年6月6日優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日發(fā)明者瓦沙·古普塔,艾倫·P·卡普蘭申請(qǐng)人:海利空醫(yī)療公司