劑進(jìn)入患者的血流。根據(jù)血流，藥物被分布在患者的身體內(nèi)并且進(jìn)入患者的其他區(qū)室，例如肺區(qū)室和腦區(qū)室。在該模型中，能夠例如通過表示區(qū)室之間的傳送速率的所謂的傳送速率常數(shù)來描述藥物從一個區(qū)室至另一個區(qū)室的傳送。
[0034]在藥代動力學(xué)-藥效動力學(xué)模型內(nèi)，例如，傳送速率常數(shù)表示血漿區(qū)室與肺區(qū)間之間、腦區(qū)室與其他區(qū)室之間的傳送速率。通過這些傳送速率常數(shù)來限定不同區(qū)室中的濃度的時間推遲。在本文中，血漿區(qū)室代表不同區(qū)室之間的連桿機(jī)構(gòu)，因?yàn)樗幬锝粨Q例如主要發(fā)生在血漿區(qū)室與肺區(qū)室之間以及血漿區(qū)室與腦區(qū)室之間，但是并不直接在肺區(qū)室與腦區(qū)室之間。在該模型中還考慮了區(qū)室的體積。
[0035]在本領(lǐng)域中已知并且例如在WO 2005/084731 A2中或者通過以下描述了這樣的藥代動力學(xué)-藥效動力學(xué)模型:M.Coppens等人，“Study of the time course of theclinical effect of propofol compared with the time course of the predictedeffect-side concentrat1n:performance of three pharmacokinetics-dynamicmodels”，英國麻醉學(xué)雜志，104(4):452-8 (2010)，以及 J.-0.Hahn等人，“A direct dynamicdose-response model of propofol for individualized anaesthesia care，，，生物醫(yī)學(xué)工程的IEEE會報，第59卷，第2號，2012年2月，TO 2005/084731 A2的內(nèi)容通過引用被合并至本文中。
[0036]借助于所提出的方法，對患者的不同區(qū)室的時間相關(guān)的藥物濃度進(jìn)行預(yù)測的預(yù)測模型一一始于基于經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和關(guān)于患者的初始人口統(tǒng)計信息的初始模型一一通過根據(jù)所測量的患者的第二區(qū)室例如肺區(qū)室的藥物濃度值迭代地至少調(diào)整該模型而被個性化。對于模型的迭代個性化，可以貫穿控制過程迭代地重復(fù)步驟(d)至步驟(g)，使得在不同的測量時間處迭代地測量患者的第二區(qū)室例如肺區(qū)室中的藥物濃度，并且基于這樣的測量的藥物濃度值來迭代地修改該模型。借助于測量的藥物濃度值，因此，調(diào)整該模型以反映特定患者內(nèi)的關(guān)于患者的不同區(qū)室之間的藥物的交換和分布的個人條件和行為。因此，通過根據(jù)在配給過程期間為患者特別測量的測量值對模型進(jìn)行個性化，該模型變得更準(zhǔn)確并且允許對關(guān)注的區(qū)室中例如腦區(qū)室中的實(shí)際藥物濃度進(jìn)行更精確的預(yù)測，在所述腦區(qū)室中，麻醉藥如異丙酚導(dǎo)致對患者的麻醉效果。
[0037]可以例如主要通過脂肪和肌肉塊的體積來驅(qū)動用于在方法期間使模型優(yōu)化的擬合變量，同時整個塊應(yīng)是恒定的。最敏感的區(qū)室是對血漿濃度有影響的肌肉塊(新陳代謝使藥物如異丙酚消失)和脂肪塊。異丙酚例如是親脂性的并且因此優(yōu)選地存儲在脂肪塊中。因此，肌肉體積和脂肪體積可以是例如對PK/ro模型進(jìn)行重新校準(zhǔn)的、用于配給異丙酚的第一選擇變量。用于肌肉和脂肪的相關(guān)的傳送系數(shù)由于它們通過生理測量被預(yù)定的事實(shí)可以是用于對該模型進(jìn)行重新校準(zhǔn)的第二選擇變量。腦容積和血漿區(qū)室與腦區(qū)室之間的傳送系數(shù)優(yōu)選地并不認(rèn)為要被用作擬合變量。應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地保持大腦的生理值，因此呈現(xiàn)了使系統(tǒng)中的變異性減少并且使收斂速度增大的邊界。
[0038]如果例如在患者的肺區(qū)室和腦區(qū)室中并行測量表示第二區(qū)室中的藥物濃度的藥物濃度值的情況下，肺的生理值還可以用作擬合變量。對于藥物或者患者關(guān)于其已知的具體的生理行為，可以優(yōu)選其他變量。
[0039]優(yōu)選地，由根據(jù)該方法的步驟來操作的控制裝置來執(zhí)行該方法。本文中的測量值通過與控制裝置連接的測量裝置來獲得，該測量裝置被構(gòu)造成測量患者的呼吸中的藥物濃度或者測量表示患者的大腦中的藥物濃度的信號。
[0040]可以例如通過在預(yù)定數(shù)目的呼吸周期期間連續(xù)測量患者的呼吸中的藥物濃度并且通過對貫穿不同呼吸階段的所測量的藥物濃度進(jìn)行求平均來獲得測量值。因此，對于該測量，沒有在單獨(dú)的呼吸階段之間進(jìn)行區(qū)分，但是在所有呼吸階段期間連續(xù)進(jìn)行測量。
[0041]可替選地，還可以在呼吸階段之間進(jìn)行區(qū)分，并且僅在呼出期間且因此僅在呼氣末的呼出氣中可以測量患者的呼吸中的藥物例如異丙酚的濃度。
[0042]預(yù)定呼吸周期的數(shù)目可以例如是六。然而，還可設(shè)想獲得測量值的呼吸周期的其他數(shù)目，例如兩個呼吸周期、四個呼吸周期或八個呼吸周期。
[0043]可替選地，可以在單次呼吸周期期間以高的時間分辨率連續(xù)進(jìn)行測量以測量時變的藥物濃度(其具有起伏)。
[0044]可替選地，可以例如通過患者的大腦中的EEG指標(biāo)值來獲得測量值。
[0045]控制裝置將表示藥物劑量曲線的控制信號提供給輸注裝置，因此該輸注裝置被命令給患者注射所表示的藥物劑量。輸注裝置是例如計算機(jī)控制的輸注栗如將藥物劑量靜脈注射入患者的血流并且因此注射入患者的血漿區(qū)室的注射栗。
[0046]在本文中，有益地，在給患者的藥物劑量的配給幾乎達(dá)到連續(xù)流量狀態(tài)或完成并且已達(dá)到血流中的藥物的均勻分布之后獲得第一測量值。例如，控制裝置可以命令輸注裝置配給特定時間窗上的藥物劑量曲線。當(dāng)該時間窗上的藥物劑量的配給幾乎達(dá)到連續(xù)流量狀態(tài)或幾乎完成時，獲得另一個測量值，并且根據(jù)所獲得的測量結(jié)果來調(diào)整該模型以獲得與測量結(jié)果的更好擬合。
[0047]在患者的呼吸中有益地測量藥物濃度以獲得肺區(qū)室中的實(shí)際藥物濃度的表示。然而，實(shí)際需要的信息不是呼吸中的藥物濃度，而是肺區(qū)室中的藥物濃度的值。因此，必須執(zhí)行例如表示呼出氣體中的藥物濃度的測量信號至肺區(qū)室的藥物濃度的轉(zhuǎn)換。為此，使用轉(zhuǎn)換函數(shù)，其用于將所測量的信號(從對患者的呼吸的測量來獲得的)轉(zhuǎn)換成表示肺區(qū)室中的實(shí)際藥物濃度的測量值。轉(zhuǎn)換函數(shù)作用于在其中進(jìn)行測量以避免時間推遲的第二區(qū)室中。
[0048]假設(shè)配給的藥物是唯一影響EEG指標(biāo)值的藥物，在測量值是會轉(zhuǎn)換成腦區(qū)室中的藥物濃度值的EEG指標(biāo)值的情況下，還可以使用等效轉(zhuǎn)換。
[0049]最好事先(即在執(zhí)行實(shí)際的方法之前)在對其的前瞻性研究內(nèi)生成轉(zhuǎn)換函數(shù)，在患者的呼吸中生成測量值時執(zhí)行下面的步驟:
[0050]在前瞻性研究中，對藥物進(jìn)行配給使得幾乎實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)條件，即多區(qū)室ρκ/ro模型表示以下平衡:不同區(qū)室中的藥物濃度不再隨時間改變(這樣做是為了使不同區(qū)室之間的時間推遲效應(yīng)最小化)。
[0051]在患者的呼吸中(測量患者的呼吸中的例如異丙酚)獲得測量值，這樣在已達(dá)到穩(wěn)態(tài)條件時生成測量信息。
[0052]同時獲得血液樣本，并且通過實(shí)驗(yàn)室設(shè)備在血液樣本中測量藥物濃度，因此獲得血漿區(qū)室中的藥物濃度的精確值。
[0053]以血漿區(qū)室中所計算的藥物濃度變得與血液樣本中所測量的藥物濃度相同的方法對ρκ/ro模型進(jìn)行校準(zhǔn)。
[0054]在測量時間處使用所校準(zhǔn)的PK/ro模型計算肺區(qū)室中的藥物濃度，因此獲得與肺區(qū)室中的測量時間處的實(shí)際藥物濃度對應(yīng)的測量時間處的測量信號。通過相關(guān)地設(shè)置實(shí)際藥物濃度和測量的信號來獲得無時間推遲的轉(zhuǎn)換函數(shù)，其可以用于將表示例如患者的呼吸中的藥物濃度的測量信號轉(zhuǎn)換成表示肺區(qū)室中的實(shí)際藥物濃度的測量值。
[0055]可以針對不同的穩(wěn)態(tài)條件(不同的連續(xù)劑量率)重復(fù)步驟以完成用于不同的穩(wěn)態(tài)條件的范圍的轉(zhuǎn)換函數(shù)。
[0056]轉(zhuǎn)換函數(shù)在幾乎穩(wěn)態(tài)的條件以前瞻性研究被生成并且存儲于系統(tǒng)中。然后，在實(shí)際的藥物配給過程期間，將轉(zhuǎn)換函數(shù)用于患者，使得在知道藥物劑量率曲線的情況下并且通過使用一般條件下的ρκ/ro模型來將例如在患者的呼吸中所測量的信號轉(zhuǎn)換成肺區(qū)室中的藥物濃度值。
[0057]在測量值是腦區(qū)室中的EEG指標(biāo)值并且配給的藥物是唯一影響EEG指標(biāo)值的藥物的情況下，可以執(zhí)行等效步驟。
[0058]因此，通過前瞻性研究來預(yù)定義轉(zhuǎn)換函數(shù)?？梢詫⑥D(zhuǎn)換函數(shù)存儲在測量裝置或者存儲在控制裝置(還被定義為輸注管理器)中。轉(zhuǎn)換函數(shù)將呼出氣體中的例如異丙酚濃度轉(zhuǎn)換成異丙酚的肺濃度，從而表示測量與ρκ/ro模型之間的聯(lián)系。在本文中，轉(zhuǎn)換函數(shù)將測量信號(例如在呼出氣體中獲得的)與已執(zhí)行測量的相關(guān)聯(lián)的區(qū)室中的相關(guān)濃度聯(lián)系起來。這避免了時間推遲效應(yīng)并且使得能夠在任何時間使用所測量的信號與相關(guān)聯(lián)的區(qū)室(例如肺區(qū)室)中的相關(guān)聯(lián)的藥物濃度之間的簡單的轉(zhuǎn)換函數(shù)。
[0059]此外，該目的還通過控制用于給患者配給藥物的輸注裝置的控制裝置來實(shí)現(xiàn)，控制裝置被構(gòu)造成:
[0060](a)提供對患者的多個區(qū)室中的時間相關(guān)的藥物濃度進(jìn)行預(yù)測的模型；
[0061](b)設(shè)置要在患者的區(qū)室中至少之一中達(dá)到的靶濃度值；
[0062](c)使用模型來確定要給患者的多個區(qū)室中的第一區(qū)室配給的藥物劑量，使得區(qū)室中至少之一中的靶濃度值與預(yù)測的穩(wěn)態(tài)藥物濃度之間的差小于預(yù)定閾值；
[0063](d)將表示藥物劑量的控制信號作為輸出提供給用于給患者配給該藥物劑量的輸注裝置；
[0064](e)在測量時間處獲得表示多個