專利名稱：一種4-芳基-1h-1,2,3-三氮唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-芳基-L7-1，2，3-三 氮唑的制備方法。
背景技術(shù)：
本方法合成的4-芳基-L7-1，2，3_三氮唑，是一類重要的有機藥物中間體。該類 化合物作為藥效基團比咪唑具有更低的毒性，由于其具有芳香環(huán)的穩(wěn)定性，這類化合物不 像其它胺類或偶氮類化合物那樣容易分解。它可以耐強酸和強堿，并能在多種氧化、還原 條件下保持穩(wěn)定，因此被廣泛應(yīng)用于有機化學(xué)，藥物化學(xué)，材料化學(xué)及組合化學(xué)等多個領(lǐng) 域中。\H-l, 2，3-三氮唑已作為商品應(yīng)用于防腐劑[1]、農(nóng)藥[2]、光學(xué)材料[3]和染料[3]等 領(lǐng)域，一些1//-1，2，3-三氮唑基團也是藥物分子結(jié)構(gòu)中的活性部分[4]，可作為HIV-I抑制劑 [5]、抗菌素[6]和選擇性β 3-類腎上腺拮抗劑[7]、抗病毒藥物、抗驚厥劑[8]和IDO抑制劑[9]。 4_芳基-1於1，2，3-三氮唑化合物也可作為人體蛋氨酸基肽酶抑制劑(hMetAP2)等，是一種 潛在的抗癌藥物(Figure 1,1-3) [1°’11]。Figure 1
由于1，2，3-三氮唑化合物很難從天然產(chǎn)物中分離提取出來，所以人工合成此類化合 物就顯得尤為重要。對該類化合物進行合成方法學(xué)的研究具有重要的意義。本合成方法所 用原料為反_2，3- 二溴-3-芳基丙酸，所用催化劑為碘化亞銅，與現(xiàn)有文獻中的鈀催化方法 相比[12]，本方法具有低成本的特點，易于工業(yè)化生產(chǎn)。參考文獻 Morgan, N. H. EP437979, 1991。[2] Fan, W. ComprehensiveHeteracyclicChemistry II, Eds. Pergamon Oxford, U.K., 1996，Vol. 4，ρ 1—126。[3] Willis, R. J. et al. Eur. PatApp 1. 400842，1990。[4] Cai, D. ； Journet, M. ； Larsen, R. US 6051707, 2000。[5] Alvarez, R. , et al. J. Med. Chem. 1994，37, 4185。[6] Genin, Μ. , et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 953。[7] Brockunier, L. , et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2111. [8] Palhagen, S. , et al. EpilepsyRes. , 2001, 43, 115。[9] Rohrig, U. , et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 1172。[10] Kallander, L. , et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 5644。[11] Wang, J. , et al. CancerRes. , 2003，63, 7861。[12] Zhang, W. ； Kuang, C. ； Yang, Q. Synthesis, 2010，283。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種4-芳基-1//-1，2，3-三氮唑的制備方法。本發(fā)明提出的4-芳基-L7-1，2，3_三氮唑的制備方法，以反_3_芳基_2，3_ 二溴 丙酸和疊氮鈉為原料，以碘化亞銅-抗壞血酸鈉為催化體系，以碳酸銫為堿，在二甲亞砜中 加熱到100-120 0C反應(yīng)2-6小時，合成4-芳基-\Η~1, 2，3-三氮唑。具體步驟如下
權(quán)利要求
一種4 芳基 1H 1,2,3 三氮唑的制備方法，其特征在于4 芳基 1H 1,2,3 三氮唑結(jié)構(gòu)式如下其中Ar為芳基；具體步驟如下向封管中依次加入反 2,3 二溴 3 芳基丙酸、NaN3、CuI、抗壞血酸鈉和CsCO3 加入溶劑DMSO后充入氮氣并立即密封，油浴加熱至105 115 oC，溫度恒定后繼續(xù)加熱2 6 h，反應(yīng)體系經(jīng)冷卻后以乙酸乙酯萃取，有機層經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥后減壓除去溶劑即得粗產(chǎn)品，再經(jīng)石油醚/乙酸乙酯柱層析即得產(chǎn)品；其中反 2,3 二溴 3 芳基丙酸與NaN3的摩爾比為1:1.0 13.0；反 2,3 二溴 3 芳基丙酸與CuI摩爾比為1:0.1 10.3；反 2,3 二溴 3 芳基丙酸與抗壞血酸鈉的摩爾比為10.2 10.6；反 2,3 二溴 3 芳基丙酸與碳酸銫的摩爾比為12 14；反 2,3 二溴 3 芳基丙酸的物質(zhì)的量與反應(yīng)溶劑DMSO總體積為1 (mmoL)3 6 (mL)。2010105020836100001dest_path_image002.jpg,2010105020836100001dest_path_image004.jpg
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳基-L7-1，2，3-三氮唑的制備方法，其特征在于石油醚 /乙酸乙酯柱層析中，石油醚與乙酸乙酯的體積比為10:1-2:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳基-1//-1，2，3-三氮唑的制備方法，其特征在于所述芳 基為帶有甲基或異丙基的供電子基團，或為帶有甲氧羰基或鹵素吸電子基團的苯基，或為 芳香雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳基-L7-1，2，3-三氮唑的制備方法，其特征在于所述芳 基取代基團為對位、鄰位或間位中任一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑的制備方法。本發(fā)明以反-3-芳基-2,3-二溴丙酸和疊氮鈉為原料，以碘化亞銅-抗壞血酸鈉為催化體系，以碳酸銫為堿，在二甲亞砜中加熱到100-120℃反應(yīng)2-6小時，合成4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑。本發(fā)明具有原料易得、成本低廉，操作簡便，易于批量生產(chǎn)等優(yōu)點。本方法合成的4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑，作為藥效基團比咪唑具有更低的毒性。三氮唑雜環(huán)有高穩(wěn)定性，可作為HIV-1抑制劑、抗菌素和選擇性β3-類腎上腺拮抗劑、抗驚厥劑、抗病毒藥物，人體蛋氨酸基肽酶抑制劑(hMetAP2)等，特別是可作吲哚按2,3-雙加氧化酶(IDO)抑制劑，可望成為治療癌癥、艾滋病、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內(nèi)障等重大疾病的藥物。
文檔編號B01J31/30GK101967129SQ20101050208
公開日2011年2月9日 申請日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月11日
發(fā)明者匡春香, 江玉波, 魏健 申請人:同濟大學(xué)