專(zhuān)利名稱(chēng)：一種生產(chǎn)抗生素多西環(huán)素的氫化工藝銠催化劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)抗生素多西環(huán)素的中間體a -6-脫氧土霉素 鹽的生產(chǎn)工藝的催化劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
多西環(huán)素(即強(qiáng)力霉素)是半合成廣譜抗生素，廣泛應(yīng)用于人類(lèi)和 動(dòng)物各種感染。由土霉素制備的11a-氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸 鹽經(jīng)催化氫化可產(chǎn)生的a -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽(簡(jiǎn)稱(chēng)a -6鹽)及 P -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體(簡(jiǎn)稱(chēng)e -6鹽)。a -6鹽進(jìn)一步反 應(yīng)生產(chǎn)多西環(huán)素，而e-6鹽的產(chǎn)品臨床上應(yīng)限量并去除的異構(gòu)體，英 國(guó)藥典就規(guī)定多西環(huán)素產(chǎn)品中B -6鹽異構(gòu)體不能超過(guò)2%。
多西環(huán)素的催化氫化最早由Blackwood等在1965年在美國(guó)專(zhuān)利 3,200,149上發(fā)表。該專(zhuān)利敘述了用土霉素衍生物作原料氫化制備多西 環(huán)素，用鈀炭催化a-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽收率為50。/。，內(nèi)有等 摩爾的副產(chǎn)品e-6鹽異構(gòu)體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的銠催化劑及其合成工藝生產(chǎn)半合成
抗生素多西環(huán)素。不僅大幅度提髙了收率，而且大幅減少副產(chǎn)的3-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體，提髙藥效。 本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)方程式如下
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，這種生產(chǎn)抗生素多西環(huán)素的氫化工藝的銠
催化劑具有如下化學(xué)示性結(jié)構(gòu)
RhXaLb 其中Rh為銠，
X是氫、鹵素、乙酰丙酮基、或羰基以及它們的組合物，
L是配位體，
3=0 4之間的一個(gè)整數(shù)， b-l 4之間的一個(gè)整數(shù)，
L配位體包括1,4-二(二苯膦)丁烷、乙酰丙酮基、二醋酸(三 苯膦)、二苯乙基膦、聯(lián)萘二苯基膦、R- ( + ) -1.1，-聯(lián)萘-2.2'-二苯膦、 或鄰苯二甲酸二異辛酯-鄰酞酸二異辛酯。
本發(fā)明催化劑化學(xué)示性結(jié)構(gòu)中的X為氟、氯、溴、碘、氫、乙酰 丙酮基、羰基或它們的組合。
本發(fā)明中的銠催化劑單獨(dú)使用或負(fù)載在載體上使用，載體包括碳
黑、活性炭、硅藻土、氧化鋁、氧化硅。
本發(fā)明銠催化劑用于生產(chǎn)多西環(huán)素氫化反應(yīng)壓力為0.1 3Mpa，反 應(yīng)溫度為20 120'C，反應(yīng)時(shí)間為1. 5 24小時(shí)。
本發(fā)明氫化工藝中氫化反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋 喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、或醋酸中任選一種或幾種。
本發(fā)明氫化工藝中的反應(yīng)原料為Ua-氯-6、 12-半縮酮土霉素、 11ci-氯-6-亞甲基土霉素、甲烯土霉素及其它們的鹽，包括鹽酸鹽、磺 基水楊酸鹽酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、或愈創(chuàng)木酚磺酸鹽。
本發(fā)明中的銠催化劑用于半合成抗生素多西環(huán)素的氫化工藝，姥 催化劑用量占主反應(yīng)物總量的0.01 % 0.18%質(zhì)量百分比。
多西環(huán)素氫化的反應(yīng)速率在酸性條件下可增加。外加反應(yīng)物鹽的 同種酸可得到高純度。外加酸量為1摩爾銠加1摩爾酸。
最后該催化劑也用作llci-氯取代物脫鹵用，收率極好。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)
(-)、本發(fā)明的銠催化劑有很高的催化活性和選擇性，用于多西環(huán) 素的氫化生產(chǎn)工藝。
〇、多西環(huán)素生產(chǎn)工藝如使用鈀催化劑，氫化的收率現(xiàn)為56-60%,
而且含有副產(chǎn)的P -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽差向異構(gòu)體2%以上。 〇、用銠及其化合物作催化劑，氫化的收率可為9 8%，也就是 說(shuō)用同量原料，多西環(huán)素產(chǎn)品收率提髙很多。
(四)、用銠及其化合物作氫化催化劑，反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，
P-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含量?jī)H為0.5-0.02%及更少，多
西環(huán)素產(chǎn)品質(zhì)量顯著提高。
具體實(shí)施例方式
為更好地實(shí)施本發(fā)明，現(xiàn)舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但實(shí) 施例不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例l:制備催化劑Rh(CO)(OCOCH3) [ P(C6H5)312
在50ml園底燒瓶中放入20ml甲苯和醋酸乙烯酯(體積比3:1)混合 物，再放入RhH(CO)(Ph3P)3 0.92g(l毫摩爾)攪拌。得到黃色結(jié)晶產(chǎn) 品，過(guò)濾。加入醋酸(10ml)洗滌三次，常溫真空干燥得產(chǎn)品 Rh(CO)(OCOCH3)(Ph3P)2 0.62g (0.8毫摩爾)，收率80%。 實(shí)施例2:由11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽制備多西環(huán)素
取11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽100g(0.154摩爾)，例1 的催化劑0.02g (0.026毫摩爾)及配位體&(+)-1.1'-聯(lián)萘-2.2，國(guó)二苯膦 0. 48g(0. 8毫摩爾)，溶于乙醇300ml，置于反應(yīng)器中通氫氣。反應(yīng)溫 度30-95'C，反應(yīng)壓力0.3-1.2Mpa，反應(yīng)3.5小時(shí)，用高壓液相色譜分 析顯示反應(yīng)進(jìn)展。加入固體磺基水楊酸成鹽50.85g(0.2摩爾)，攪拌反應(yīng) 結(jié)晶過(guò)濾，用l: l(體積比)的乙醇水液洗滌，在55-60'C下干燥。得ci
畫(huà)6畫(huà)脫氧土霉素磺基水楊酸鹽100.05g(0.151摩爾)收率98.3%, P -6畫(huà)脫 氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含量0.1%。 實(shí)施例3:制備催化劑RhCl(CO)P(C6H5)32
取97.2g(0.25摩爾)[Rh (CO) 2 Cl2溶于0.1升氯仿,取196.7g (0.75 摩爾)三苯膦溶于l升氯仿中，室溫下攪拌把三苯膦溶液滴進(jìn)前面的溶 液。當(dāng)溶液轉(zhuǎn)灰黃和RhCl(CO)[ P(C6H5)32開(kāi)始沉淀，再攪拌30分鐘。 加10升己烷攪拌完成沉淀。過(guò)濾，再用各10升己烷洗滌5次，真空干 燥，就可定量地得到黃色微結(jié)晶產(chǎn)品RhCl(CO)[ P(C6H5)32.
分析
理論量為C，64.30%;H，4.34%;Cl，5.15%;P8.98%;O，2.32% 本實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品分析C,64.15%;H，4.52%;C1，5.34%;P8.51%;0,2.17% 實(shí)施例4:由11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽制備多西環(huán)素
取11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽100g(0.154摩爾)，例3 的催化劑0.045g(0.065毫摩爾)，及議-(+)-1.1'-聯(lián)萘-2.2'-二苯膦0.66g (1.1毫摩爾)，溶于乙醇250ml,置于反應(yīng)器中通氫氣。反應(yīng)溫度30-85 'C,反應(yīng)壓力0.3-l.lMpa，反應(yīng)4小時(shí)，用高壓液相色譜分析顯示反 應(yīng)進(jìn)展。加入固體磺基水楊酸成鹽76.27g(0.3摩爾)，攪拌反應(yīng)并結(jié)晶， 過(guò)濾，用l: l(體積比)的乙醇水液洗滌，在55-60'C下干燥。得(1-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽98.5g(0.148摩爾)收率96.8%, P -6-脫氧土霉
素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含量0.15% 。 實(shí)施例5:制備催化劑RhH(CO)[ P(C6H5)33
把0.263克(l.O毫摩爾)三水三氯化銠溶于10毫升乙醇，把2.62 克(IO毫摩爾)三苯膦溶于100毫升乙醇。室溫下互混并攪拌15—20秒。
把0.8克(14毫摩爾)氫氧化鉀溶于20毫升乙醇中，再把10毫升甲 醛水溶液(甲醛質(zhì)量比水體積為40 %)攪拌加入。煮沸溶液回流10分鐘， 然后冷卻到30'C。結(jié)晶，過(guò)濾，然后依次用乙醇、水、乙醇、正己垸 洗滌。真空干燥得到0.85克(0.925毫摩爾)黃色微結(jié)晶(收率94%)。
分析在空氣中熔點(diǎn)120—122'C，在氮?dú)庵腥埸c(diǎn)為172—174'C。
理論分析量為C,72.1%;H，5.15%; P，9.85%
本實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品分析量為C，71.9%;H，5.05%; P,10.1%
計(jì)算得的分子式為C55H46OP3Rh 實(shí)施例6:由11 cl -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽制備多西環(huán)素
取11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽100g(0.154摩爾)，例5 的催化劑0.092g(0.1毫摩爾)，及配位體議-(+)-1.1，-聯(lián)萘-2.2'-二苯膦 0. 54g(0. 9亳摩爾)，溶于乙醇330ml，置于反應(yīng)器中通氫氣。反應(yīng)溫 度20-90'C，反應(yīng)壓力0.4-1.2Mpa，反應(yīng)6小時(shí)，用高壓液相色譜分 析顯示反應(yīng)進(jìn)展。加入固體磺基水楊酸成鹽50.85g(0.2摩爾)，攪拌反應(yīng) 并冷卻,過(guò)濾，用l: l(體積比)的乙醇:水液洗滌，在55-60'C下干燥。得
a -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽99.34g(0.15摩爾)收率97.6%， e -6-脫氧 土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含量0.13%。
實(shí)施例7:使用載體銠催化劑氫化11 d -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺 酸鹽制備多西環(huán)素
把11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽1344克(2.07摩爾)加到 53升乙醇中。系統(tǒng)中加入理位體二苯乙基膦42克(0.196摩爾)，和鹽酸 1.4摩爾，加熱到50'C維持1.5小時(shí)。取負(fù)載有Rh(CO) (OCOCH3) (Ph3P)2的乙基三乙基硅的催化劑2.1克加入至系統(tǒng)，用氫氣加壓到 0.2-l,2Mpa(表壓)，加熱到80-110。C，保溫24小時(shí)。
反應(yīng)畢，系統(tǒng)冷到50-60'C下加入固體磺基水楊酸成鹽585克(2.3 摩爾)，攪拌反應(yīng)并結(jié)晶，產(chǎn)出a-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽。過(guò)濾可 得到a -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽，再用0.3升醋酸，0.3升醋酸乙酯 洗滌。55-60'C下干燥，可得1333克(2.0U摩爾)產(chǎn)品，收率97.17%。 用高壓液相色譜分析得a -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽產(chǎn)品含量 99.5%,而e -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體為0.09% 。
權(quán)利要求
1、一種生產(chǎn)抗生素多西環(huán)素的工藝的銠催化劑，其特征在于該催化劑具有如下化學(xué)示性結(jié)構(gòu)RhXaLb其中Rh為銠，X是氫、鹵素、乙酰丙酮基-或羰基以及它們組合物，L是配位體a＝0～4之間的一個(gè)整數(shù)b＝1～4之間的一個(gè)整數(shù)L配位體包括1，4-二(二苯膦)丁烷、乙酰丙酮基、二醋酸(三苯膦)、二苯乙基膦、聯(lián)萘二苯基膦、R-(+)-1.1′-聯(lián)萘-2.2′-二苯膦、鄰苯二甲酸二異辛酯-鄰酞酸二異辛酯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的銠催化劑，其特征在于鹵素為氟、氯、 溴、碘。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的銠催化劑，其特征在于銠催化劑單獨(dú) 使用或負(fù)載在載體上使用，載體包括碳黑、活性炭、硅藻土、氧化鋁、 氧化硅。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的銠催化劑的應(yīng)用，其特征在于用于生 產(chǎn)多西環(huán)素的氫化工藝，銠催化劑用量占主反應(yīng)物總量的0.01% 0.18%質(zhì)量百分比。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的銠催化劑的應(yīng)用，其特征在于氫化 反應(yīng)原料為11 d -氯-6、 12-半縮酮土霉素，11 a -氯-6-亞甲基土霉素， 甲烯土霉素及其它們的鹽，包括鹽酸鹽、磺基水楊酸鹽酸鹽、對(duì)甲苯 磺酸鹽或愈創(chuàng)木酚磺酸鹽。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的銠催化劑的應(yīng)用，其特征在于用于生 產(chǎn)多西環(huán)素的氫化工藝，氫化反應(yīng)的壓力為0.1 3Mpa，反應(yīng)溫度為 20 120°C，反應(yīng)時(shí)間為1.5 24小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的銠催化劑的應(yīng)用，其特征在于氫化反 應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙 醇、或醋酸中任選一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)半合成抗生素的氫化工藝的銠催化劑及其應(yīng)用。該催化劑具有如下化學(xué)示性結(jié)構(gòu)RhX_aL_b，其中Rh為銠，X是氫、鹵素、乙酰丙酮基或羰基以及它們的組合物，L是配位體，a＝0～4之間的一個(gè)整數(shù)，b＝0～4之間的一個(gè)整數(shù)。在11α-氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽等中加入本發(fā)明的銠催化劑，溶于乙醇，置于反應(yīng)器中通氫氣反應(yīng)。反應(yīng)的壓力為0.11～2MPa，反應(yīng)溫度為30～90℃，反應(yīng)時(shí)間為2～12小時(shí)。加磺基水楊酸成鹽，結(jié)晶過(guò)濾，濾餅用乙醇與水混合溶液洗滌，干燥。得α-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽，收率93％。相應(yīng)的β-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含量小于0.8％。
文檔編號(hào)B01J31/28GK101357341SQ200710044398
公開(kāi)日2009年2月4日 申請(qǐng)日期2007年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月31日
發(fā)明者顧鳴海 申請(qǐng)人:顧鳴海