一種酰胺化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種酷胺化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 酷胺鍵也稱膚鍵，是形成蛋白質(zhì)分子的基本結(jié)構(gòu)單元，各種蛋白質(zhì)是保持生命體 一切生理功能的重要物質(zhì)。含有酷胺鍵且具有合適分子結(jié)構(gòu)、合適脂溶性的有機小分子，能 對某種或一類蛋白質(zhì)施加影響的有機小分子都具有一定的生理作用。青霉素、頭抱類抗生 素具有酷胺鍵，作為藥物已得到了廣泛的使用；甲草胺、乙草胺、糞丙酷草胺等具有酷胺鍵， 它們作為除草劑在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中得到了普遍的使用；另外有大量的藥物中含有酷胺鍵，如抗 菌藥物嗎P林嗯酬Linezolid、抗病毒藥物硫酸巧地那韋Indinavir Sulfate、奈韋拉平 Nevirapine、憐酸奧司他韋Oseltamivir Phosphate、局部麻醉劑鹽酸羅贓卡因 Ropivacaine Hy化ochloride、易激性胃腸綜合征藥MKC-733、鎮(zhèn)痛藥Tonabersat等（參見： 錢清華，張萍，《藥物合成技術(shù)》，化學(xué)化工出版社，2009年12月）。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，酷胺化合物的制備方法主要有W下幾類： 1、 酸與胺在脫水劑存在下制備酷胺。該方法存在脫水劑價格貴、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率低 等不足。Mu化opa化yay公開了在活性氧化侶催化下，由酸與胺反應(yīng)制備酷胺化合物的方法 (參見：Sabari Ghosh, Asim Bhaumik, John Mondal, Amit Mallik, Sumita Sengupta and 化handa M址hopa化yay Green Chem.，2012，14，3220-3229);該方法存在底物適用 范圍較窄、反應(yīng)溫度較高、催化劑活性難W保持穩(wěn)定等不足;其技術(shù)路線如下：
2、 酷氯與胺反應(yīng)制備酷胺。該方法存在酷氯腐蝕性強、難W保存、反應(yīng)過程和后處理過 程污染大等不足?；疧iKlha巧公開了由加熱分解產(chǎn)生的Ni-Fe共催化劑催化的酷氯與胺反應(yīng) 制備酷胺化合物的方法（參見：V. R. Choudhary D. K. Dumbre Catalysis Communications 12 (2011) 1351-1356);該方法需要使用酷氯運種強腐蝕性的原料、同時 存在催化劑活性難W保持穩(wěn)定等不足;其技術(shù)路線如下：
3、 醋與胺反應(yīng)制備酷胺。化rma公開了微波條件下，由酸與胺反應(yīng)制備酷胺化合物的方 法（參見：Ra jender S. Varma ,and Kannan P. Naicker Tetrahedron Letters 40 (1999) 6177-6180);該方法存在底物適用范圍窄、難W放大的不足;其技術(shù)路線如下：
4、 伯酷胺或仲酷胺的烷基化或芳基化制備酷胺。Wolf公開了銅催化下面代控與酷胺 反應(yīng)制備其他酷胺的方法（參見：化nhui Xu, Qiristian Wolf,化em. Commun., 2009, 1715-1717);該方法存在底物適用范圍窄、底物難W得到、反應(yīng)條件苛刻等不足;其技術(shù)路 線如下：
已公開的制備酷胺的方法中存在底物腐蝕性大、底物適用范圍窄、催化劑活性難W保 持穩(wěn)定、反應(yīng)條件苛刻、污染大、操作不便、反應(yīng)規(guī)模難W放大等不足。因此，尋找一種符合 綠色化學(xué)要求、反應(yīng)條件溫和、普適性好、適合于規(guī)模化生產(chǎn)的方法很重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種酷胺化合物的制備方法。
[0005] 為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:一種酷胺化合物的制備方法，包 括W下步驟:將胺化合物、酷阱化合物、過硫酸鐘和獻菁銅加入溶劑中，于95~100°C反應(yīng)， 獲得酷胺化合物； 所述胺化合物選自間氨基乙酷苯胺、N-乙酷對氨基酪、N-(3-^基苯基）乙酷胺、N-苯基 苯甲酯胺中的一種； 所述酷阱化合物為草氨酷阱、下二酷阱、戊二酷阱、己下二酷阱、卞氧基甲酯阱、下締二 酷阱中的一種； 所述溶劑選自乙酸下醋、異下醇、甲苯中的一種。
[0006] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)在空氣中進行；利用薄層色譜（TLC)跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié) 束。本發(fā)明通過簡單的酷胺化合物的制備方法制備得到結(jié)構(gòu)多樣的酷胺化合物，反應(yīng)條件 簡單，適合工業(yè)化應(yīng)用。
[0007] 上述技術(shù)方案中，按摩爾比，胺化合物：酷阱化合物:過硫酸鐘:獻菁銅為1:1: 9 : 0.12 ~0.15。
[000引上述技術(shù)方案中，反應(yīng)結(jié)束后對產(chǎn)物進行柱層析分離提純處理;洗脫劑為石油酸、 乙酸乙醋混合物。
[0009] 本發(fā)明還公開了根據(jù)上述制備方法制備的酷胺化合物。
[0010] 上述技術(shù)方案的反應(yīng)過程可表示為：
本發(fā)明首次使用胺化合物、酷阱化合物為起始物，在氧化劑、催化劑存在下，進行胺的 酷胺化反應(yīng)，所用原料易得、種類很多，制備的酷胺化合物類型多樣，既可W直接使用、又可 W用于其他進一步的反應(yīng);并且本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)操作和后處理過程簡單，產(chǎn) 物收率高，適合于規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0011] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述： 實施例一 在反應(yīng)瓶中加入間氨基乙酷苯胺（0.5 mmol)、草氨酷阱（0.5 mmol)、獻菁銅（0.06 mmol)、過硫酸鐘(4.5mmol)和8毫升乙酸下醋，95°C反應(yīng);TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束;應(yīng)結(jié) 束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油酸:乙酸乙醋=12:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率68%)。 [00 1^ 實施例二 在反應(yīng)瓶中加入間氨基乙酷苯胺（0.5 mmol)、草氨酷阱（0.5 mmol)、獻菁銅（0.075 mmol)、過硫酸鐘(4.5mmol)和8毫升乙酸下醋，95°C反應(yīng);TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束;應(yīng)結(jié) 束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油酸:乙酸乙醋=12:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率75%)。 [001引實施例S 在反應(yīng)瓶中加入間氨基乙酷苯胺（0.5 mmol)、草氨酷阱（0.5 mmol)、獻菁銅（0.06 mmol)、過硫酸鐘(4.5mmol)和8毫升乙酸下醋，100°C反應(yīng);TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束;應(yīng)結(jié) 束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油酸:乙酸乙醋=12:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率72%)。 [0014]實施例四 在反應(yīng)瓶中加入N-乙酷對氨基酪（0.5 mmol)、草氨酷阱（0.5 mmol)、獻菁銅（0.06 mmol)、過硫酸鐘(4.5mmol)和8毫升乙酸下醋，100°C反應(yīng);TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束;反應(yīng) 結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油酸:乙酸乙醋=15:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率74%)。 [00 1引