得到淡黃色的液體，冷卻析出晶體，20°C后離心干燥得到R-硫辛酸氨 基丁三醇鹽。R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的熔點為115.7-117.7 °C，旋光度為73.4°，ee值為 99.36%，含量為99.33%。
[0046] 實施例9:
[0047] A)制備R-硫辛酸:按實施例3或4的制備方法得到R-硫辛酸；
[0048] B)制備成品：先向由步驟A)得到的R-硫辛酸中加入無水乙醇，R-硫辛酸和無水乙 醇的重量比為1:6攪拌溶解，加入三羥甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羥甲基氨基甲烷的摩爾 比為1:1升溫到52°C攪拌溶解，保溫3.5h，加入作為第二助濾劑的活性炭，R-硫辛酸與活性 炭的重量比為1:0.03,過濾，得到淡黃色的液體，冷卻析出晶體，25°C后離心干燥得到R-硫 辛酸氨基丁三醇鹽。R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的熔點為116-118Γ，旋光度為74.8°，ee值為 99.32%，含量為99.49%。
[0049] 實施例10:
[0050] A)制備R-硫辛酸:按實施例5或6的制備方法得到R-硫辛酸；
[0051] B)制備成品：先向由步驟A)得到的R-硫辛酸中加入丙酮，R-硫辛酸和丙酮的重量 比為1:10攪拌溶解，加入三羥甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羥甲基氨基甲烷的摩爾比為1: 01升溫到40°C攪拌溶解，保溫4h，加入作為第二助濾劑的活性炭，R-硫辛酸與活性炭的重量 比為1:0.03,過濾，得到淡黃色的液體，冷卻析出晶體，25°C后離心干燥得到R-硫辛酸氨基 丁三醇鹽。R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的熔點為115.4-117.4°C，旋光度為73.9°，ee值為 99.31%，含量為99.14%。
[0052] 實施例11:
[0053] A)制備R-硫辛酸:按實施例7的制備方法得到R-硫辛酸；
[0054] B)制備成品：先向由步驟A)得到的R-硫辛酸中加入質(zhì)量百分比濃度為95 %的乙醇 溶解，R-硫辛酸和質(zhì)量百分比濃度為95 %的乙醇的重量比為1:2攪拌溶解，加入三羥甲基氨 基甲烷，R-硫辛酸和三羥甲基氨基甲烷的摩爾比為1:1.01升溫到70°C攪拌溶解，保溫lh，加 入作為第二助濾劑的活性炭，R-硫辛酸和活性炭的重量比為1: 〇. 02，過濾，得到淡黃色的液 體，冷卻析出晶體，15°C后離心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇鹽。R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的 熔點為115.1-117.2°C，旋光度為74.1°，ee值為99.52%，含量為99.36%。
【主權項】
1. 一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟： A) 制備R-硫辛酸：先向配有攪拌裝置的反應容器中投入（S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫 磺，升溫，滴加硫化鈉水溶液進行環(huán)合反應，環(huán)合反應結束后保溫，接著采用第一有機溶劑 萃取并濃縮，得到環(huán)合液，再將環(huán)合液投入到配有攪拌裝置的反應容器中并加入堿溶液進 行水解反應，水解反應結束后，冷卻，得到水解液，而后將第二有機溶劑加入到水解液中并 用酸調(diào)pH值，經(jīng)萃取，將萃取得到的有機層水洗至中性，接著減壓去除第二有機溶劑，得到 初品，最后將混合液劑加入到初品中，升溫溶解，加入第一助濾劑，攪拌吸附，過濾，得到淡 黃色的液體，經(jīng)冷卻析出晶體，得到R-硫辛酸； B) 制備成品，先向由步驟A)得到的R-硫辛酸中加入溶劑攪拌溶解，再加入三羥甲基氨 基甲烷，升溫，攪拌溶解，而后加入第二助濾劑過濾，得到淡黃色的液體，冷卻析出晶體，最 后經(jīng)離心干燥，得到R-硫辛酸氨基丁三醇鹽。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A) 中所述的第一有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷、二氯甲烷或氯仿;所述的（S)-6,8-二氯 辛酸乙酯、硫磺和硫化鈉水溶液的mol比為1:1-2:1-2。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A) 中所述的升溫是將溫度升至70_100°C;所述滴加硫化鈉水溶液的滴加時間為0.5-5h;所述 保溫的時間為0.5-2h;所述硫化鈉水溶液的質(zhì)量百分比濃度為8-20%。4. 根據(jù)權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A) 中所述的環(huán)合液和堿溶液的mol比為1:1-2,所述的堿溶液為質(zhì)量百分比濃度為3-10 %的氫 氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液或碳酸鉀溶液;所述的水解反應的溫度為70-95°C， 水解反應的時間為3-20h。5. 根據(jù)權利要求1所述的一種R_硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A) 中所述的水解液與所述第二有機溶劑的體積比為1:0.1-1;所述的用酸調(diào)節(jié)pH值是將pH值 調(diào)節(jié)至pH=l;所述萃取的萃取次數(shù)為兩次；所述的第二有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己 烷、二氯甲烷或氯仿;所述的酸的摩爾濃度為〇.5-2mol/L的鹽酸、硫酸或磷酸溶液。6. 根據(jù)權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A) 中所述的升溫溶解的溫度為20-50°C。7. 根據(jù)權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A) 中所述的混合溶劑為乙酸乙酯與環(huán)己烷相混合而構成的混合溶劑，所述的初品、乙酸乙酯 和環(huán)己烷的重量比為1:5-10: 50-100;所述的第一助濾劑為活性炭、硅膠或硅藻土，所述的 粗品與助濾劑的重量比為1:0.02-0.05。8. 根據(jù)權利要求1或2所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于所述 的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯是由生物酶法制備得到的。9. 根據(jù)權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟B) 中所述的溶劑為乙酸乙酯、丙酮、THF、DMF、無水乙醇、95乙醇或甲醇;所述的R-硫辛酸和溶 劑的重量比為1:1-1:10;所述的R-硫辛酸和三羥甲基氨基甲烷的摩爾比為1:1.0-1:1.1。10. 根據(jù)權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟B) 中所述的第二助濾劑為活性炭、氧化鋁、硅膠或硅藻土，所述的R-硫辛酸與第二助濾劑的重 量比為1:0.02-0.05所述的升溫的溫度為40-70°C，時間為l_4h;所述冷卻的冷卻溫度為-
【專利摘要】一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，屬于有機藥物化學領域。向反應容器中投入？(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升溫，進行環(huán)合反應，保溫，采用第一有機溶劑萃取并濃縮，得到環(huán)合液，后進行水解反應，冷卻，得到水解液，將第二有機溶劑加入到水解液中并調(diào)pH值，經(jīng)萃取，將得到的有機層水洗至中性，減壓去除第二有機溶劑，得到初品，將混合液劑加入到初品中，升溫，加入第一助濾劑,攪拌吸附，過濾，得到淡黃色的液體，經(jīng)冷卻析出晶體，得到R-硫辛酸；將R-硫辛酸溶解，再加入三羥甲基氨基甲烷，升溫，溶解，加入第二助濾劑過濾，得到淡黃色的液體，冷卻析出晶體，離心干燥，得到成品<b>。</b>步驟少，效率高且節(jié)省能耗；減少廢物排放。
【IPC分類】C07D339/04
【公開號】CN105622571
【申請?zhí)枴緾N201610130266
【發(fā)明人】丁建飛
【申請人】蘇州富士萊醫(yī)藥股份有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2016年3月8日