鹽酸溴己新的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及鹽酸溴己新的新用途，具體涉及鹽酸溴己新的藥 物組合物及其保肝的醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸溴己新為白色或類白色的結(jié)晶性粉末;無臭，無味。在甲酸中易溶，在甲醇中 微溶，在乙醇和水中極微溶解。本品的熔點為約239 °C，熔融時同時分解。
[0003] 鹽酸溴己新可直接作用于支氣管腺體，促使粘液分泌細胞的溶酶體釋出，使痰中 的粘的糖纖維分化裂解;還可抑制粘液腺和杯狀細胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滯 性較低的小分子糖蛋白，從而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，鹽酸溴己新還可刺激 胃粘膜反射性地引起呼吸道腺體分泌增加，使痰液稀釋。支氣管炎、哮喘、肺氣腫等粘痰不 易咳出。
[0004] 在臨床上，鹽酸溴己新用于急性及慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫，尤適 用于白色粘痰咳出困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的危重急癥等。
[0005] 目前，尚未見鹽酸溴己新及其藥物組合物有保肝的作用報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸溴己新的藥物組合物，該藥物組合物中含有鹽酸 溴己新和一種從草本中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，鹽酸溴己新和該天然產(chǎn)物可以協(xié) 同保肝。
[0007] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：
[0008] 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0009]
[0010] -種鹽酸溴己新的藥物組合物，包括鹽酸溴己新、如上所述的化合物（I)和藥學上 可以接受的載體。
[0011] 如上所述的化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將茵陳的干燥地上部 分粉碎，用85~95%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯 和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步 驟(a)中正丁醇取物用大孔樹脂除雜，先用30%乙醇洗脫9個柱體積，再用90%乙醇洗脫12 個柱體積，收集90%洗脫液，減壓濃縮得90%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中90%乙醇洗脫 濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為125:1、65:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗 脫得到4個組分；（d)步驟(c)中組分3用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為40:1、30:1和 10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用反相硅膠分離，用體積 百分濃度為85%的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~17個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得 到化合物(I)。
[0012] 進一步地，步驟(a)用90%乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0013] 進一步地，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0014] 進一步地，所述反相硅膠為十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠。
[0015] 如上所述的化合物(I)在制備保肝的藥物中的應用。
[0016] 如上所述的鹽酸溴己新的藥物組合物在制備保肝的藥物中的應用。
[0017]本發(fā)明的優(yōu)點：
[0018] 本發(fā)明提供的鹽酸溴己新的藥物組合物中含有鹽酸溴己新和一種從茵陳的干燥 地上部分中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，鹽酸溴己新和該天然產(chǎn)物單獨作用時，具有 保肝作用;二者聯(lián)合作用時，保肝效果進一步提高，可以開發(fā)成保肝的藥物。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應當理解，可以對 本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
[0020] 實施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0021] 分離方法：（a)將茵陳的干燥地上部分(2kg)粉碎，用90 %乙醇熱回流提?。?5L X 3 次），合并提取液，濃縮至無醇味(3L)，依次用石油醚(3LX3次）、乙酸乙酯(3LX3次)和水飽 和的正丁醇(3LX3次)萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b) 步驟(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用30%乙醇洗脫9個柱體積，再用 90%乙醇洗脫12個柱體積，收集90%洗脫液，減壓濃縮得90%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b) 中90%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為125:1 (11個柱體積）、65:1 (9個柱 體積）、30:1(9個柱體積)和15:1(8個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d) 步驟(c)中組分3用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為40:1(6個柱體積）、30:1(8個柱體 積)和10:1(6個柱體積）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十 八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為85 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13 ~17個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(I) (521mg，HPLC歸一化純度大于98% )。 [0022] 結(jié)構(gòu)確證:冊431-]\^顯示[]\?1]+為111/2 419.1821，結(jié)合核磁特征可得分子式為 C26H26〇5，不飽和度為 14。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ρρπι，CD30D，500MHz): H-6 (6 · 58，s)，H-7 (7.92，d，J=16.2Hz)，H-8(6.86，d，J=16.2Hz)，H-10(7.52，d，J = 7.5Hz)，H-ll(7.33，t，J = 7.5Hz)，H-12(7.24，t，J = 7.2Hz)，H-13(7.33，t，J = 7.5Hz)，H-14(7.52，d，J = 7.5Hz)，H- Γ (6.72，d，J=10.2Hz)，H-2'（5.62，d，J=10.2Hz)，H-4'（1.42，s)，H-5'（2.06，m，2H)，H-6， (2.87，m，2H)，H-9'（1.80，s)，H-10'（5.76，d，J = 4.1Hz)，H-10'（5.98，d，J = 4.1Hz)，3-0Me (3.81，8);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)知(？?1!1，〇)300，1251他）：143.5((：，1-〇，102.5((：，2-〇，160.9 (C，3-C)，110.3(C，4-C)，158.6(C，5-C)，108.4(CH，6-C)，130.5(CH，7-C)，131.4(CH，8-C)， 138.9(C，9-C)，127.4(CH，10-C)，129.5(CH，11-C)，128.2(CH，12-C)，129.5(CH，13-C)， 127.4(CH，14-C)，174.8(C，15-C)，117.4(CH，1'-C)，128.9(CH，2'-C)，80.7(C，3'-C)，27.2 (CH 3,4'-C)，37.1(CH2,5'-C)，32.3(CH2,6'-C)，204.1(C，7'-C)，145.5(C，8'-C)，17.2(CH 3， 9'-C)，125.4(CH2，10'-C)，62.3(CH3,3-0Me)。紅外波譜表明該化合物含有羰基（1765cm-4， 芳香環(huán)（1615cm- 1,1563m-1,1451cm-1)基團。13C-NMR、DEPT和HSQC譜中顯示有26個碳信號，包 括三個甲基（一個甲氧基），三個亞甲基（一個烯烴碳），十個次甲基（四個烯烴碳，六個芳烴 碳），以及十個季碳(六個芳烴碳，一個烯烴碳，兩個羰基）；以上功能結(jié)構(gòu)再結(jié)合不飽和數(shù)表 明該化合物為三環(huán)結(jié)構(gòu)。 1H-NMR譜存在一組無取代苯環(huán)質(zhì)子信號SH7.52(2H，d，J = 7.5Hz)、 7.33(2!1，^ = 7.5抱）與7.24(1!1，^ = 7.2抱）與一組反式烯烴質(zhì)子信號6117.92(1!1，(1，了 = 16.2Hz)與6.86(lH，d，J= 16.2Hz)暗示結(jié)構(gòu)中有反式二苯乙烯片段，一組順式雙鍵質(zhì)子信 號3116.72(1!1，(1，1=10.2泡）與5.62(1!1，(1，1=10.2泡），一對同碳烯烴質(zhì)子信號51 15.76(1!1， (1，了 = 4.1他）與5.98(1!1，(1，了 = 4.1泡），兩個亞甲基質(zhì)子信號5112.06(2!1，111)及2.87(2!1，111)， 兩個甲基質(zhì)子信號δ Η1.42(3H，s)與1.80(3H，s)，一個甲氧基質(zhì)子信號5h3.81 (3H，s)。由13C_ NMR譜中C-3與C-5的化學位移δ。-3160.9與δ。-5158.6可知C-3、C-5皆為連氧碳，另HMBC譜中， 甲氧基質(zhì)子與C-3的相關(guān)信號證明了C-3位連有一個甲氧基，而Η-Γ、H-2'、H 3-4'、H2-5'與C-3 '存在相關(guān)信號，C-3 '的化學位移為δ。-3,80.7提示C-3 '也為連氧碳。HMBC譜中存在Η-Γ與 C-3 '，Η3-4 ' 與C-2 ' 和C-5 '，Η2-5 ' 與C-2 '、C-4 ' 和C-7 '，Η3-9 ' 與C-7 '、C-8 ' 和C-10 ' 相關(guān)信號， 結(jié)合1H-1!