一種苯并咪唑衍生物二肽銅配合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗癌藥物領(lǐng)域，特別涉及一種苯并咪唑衍生物二肽銅配合物及其制備 方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是威脅人類健康的一大殺手，近年來，癌癥的發(fā)病率和死亡率呈逐步上升趨 勢，成為繼心臟病之后，第二高致死率的疾病，因此癌癥的預(yù)防和治療引發(fā)了全世界的高度 關(guān)注。自從上世紀70年代順鉑作為抗癌藥物應(yīng)用于臨床以來，以鉑金屬為基礎(chǔ)的抗癌藥物 吸引了廣泛的關(guān)注。但是，鉑類抗癌藥物作為化療試劑在使用中具有嚴重的腎毒性、耳毒性 和神經(jīng)毒性等副作用，長期用藥易產(chǎn)生耐藥性，這極大地限制了它們的使用，因而促使藥物 學(xué)家去研發(fā)更為高效低毒的新型抗癌藥物。
[0003] 銅作為人體所必需的一種微量元素，在生命活動過程中扮演著十分重要的角色。 其中包括參與氧的電子傳遞和氧化還原反應(yīng)的催化，幫助調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵的吸收，以及在血紅 素形成過程中扮演催化的重要角色。此外，銅在正常肝臟中絕大部分是以超氧物歧化酶的 形式存在，以保護細胞免受超氧自由基的損害。銅配合物以其獨特的光譜和氧化還原性質(zhì) 使得它們在抗腫瘤領(lǐng)域有著極大的應(yīng)用潛力，因而也被認為是最有可能成為取代順鉑的抗 癌藥物之一。另外，苯并咪唑作為重要的生物醫(yī)藥中間體，本身就具備很強的抗腫瘤活性， 它特殊的含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)與生物體內(nèi)組氨酸的結(jié)構(gòu)類似，也與核糖核酸和脫氧核糖核酸中嘌 呤的組分相仿，因而具有良好的生物識別活性，享有"生命配體"之美譽。另外，肽類物質(zhì)是 生命體內(nèi)蛋白質(zhì)的主要組成部分，與生命活動有緊密的聯(lián)系，使用二肽作為輔助配體能極 大地提高銅配合物的生物兼容性。因此，選擇苯并咪唑衍生物二肽銅配合物作為抗腫瘤藥 物具有十分廣闊的前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種苯并咪唑 衍生物二肽銅配合物。
[0005] 本發(fā)明另一目的在于提供上述苯并咪唑衍生物二肽銅配合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明再一目的在于提供上述苯并咪唑衍生物二肽銅配合物在制備抗癌藥物的 應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的目的通過下述方案實現(xiàn)：
[0008] -種苯并咪唑衍生物二肽銅配合物，其具有如下的結(jié)構(gòu)式：
[0009]
[0010] 其化學(xué)式為[Cu(Gly-L-leu)(HPBM)(H20)] · Cl〇4,其中Gly-L-leu為甘亮二肽， HPBM為5-甲基-2-( 2 ' -吡啶基)苯并咪唑。
[0011] -種上述苯并咪唑衍生物二肽銅配合物的制備方法，包括如下步驟：
[0012] 將甘亮二肽溶解于水中，加入高氯酸銅或高氯酸銅水溶液、溶解在甲醇或乙醇中 的5-甲基-2-(2 吡啶基)苯并咪唑(HPBM)，混合，再加高氯酸調(diào)節(jié)pH值，反應(yīng)，得苯并咪唑 衍生物二肽銅配合物。
[0013] 所述的HPBM可通過以下方法制備得到：稱取4-甲基鄰苯二胺和2-吡啶甲酸，再加 入多聚磷酸(PPA)，于170~190°C反應(yīng)2~4小時，水洗，過濾，乙醇重結(jié)晶得HPBM。
[0014] 所用的4-甲基鄰苯二胺、2-吡啶甲酸和多聚磷酸的摩爾比為1:1:3~5。
[0015] 所述的高氯酸銅水溶液的濃度優(yōu)選為0.5mol/L。
[0016] 所用的甘亮二肽、HPBM和高氯酸銅的摩爾比可為(0.9~1.1) :(0.9~1.1) :(0.9~ 1.1)〇
[0017] 優(yōu)選的，所用的甘亮二肽、HPBM和高氯酸銅的摩爾比可為1:1:1。
[0018] 所述的pH值優(yōu)選為3.5~5.5。
[0019] 所述的反應(yīng)優(yōu)選在50~70°C攪拌反應(yīng)2~3h。
[0020] 為進一步實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)效果，在反應(yīng)結(jié)束后，對所得的溶液進行冷卻、過濾， 將所得的濾液靜置，數(shù)天后對析出的固體產(chǎn)物用甲醇和冰水洗滌，可得進一步純化的苯并 咪唑衍生物二肽銅配合物。
[0021] 所述的苯并咪唑衍生物二肽銅配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0022] 所述的抗癌藥物可為抗肺癌藥物、抗前列腺癌藥物或抗宮頸癌藥物。
[0023]本發(fā)明的機理為：
[0024]本發(fā)明以甘亮二肽、高氯酸銅以及HPBM為原料，通過水熱合成法制備了配合物[Cu (Gly-L-leu) (HPBM) (H20) ]· Cl〇4,通過在苯并咪唑上增加一個烷基以及增加二肽鏈的長 度，增強了配合物的親脂性和生物兼容性，從而更有利于配合物通過細胞膜進入細胞，增加 抗腫瘤活性，降低抗癌藥物的毒副作用，更有利于抗癌藥物在臨床應(yīng)用。
[0025] 本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下的優(yōu)點及有益效果：
[0026] (1)本發(fā)明提供了一種全新的苯并咪唑衍生物二肽銅配合物的制備方法，該制備 方法的原料易得，成本低，且操作簡單。
[0027] (2)本發(fā)明制備的苯并咪唑衍生物二肽銅配合物具有十分優(yōu)秀的抗腫瘤效果，與 現(xiàn)在公認的抗腫瘤藥物順鉑相比，其對肺癌A549細胞、前列腺癌PC-3細胞和宮頸癌HeLa細 胞的抑制作用增大了 1~2倍。
【附圖說明】
[0028]圖1為苯并咪唑衍生物二肽銅配合物的合成線路圖。
【具體實施方式】
[0029]下面結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限 于此。
[0030] 實施例中所用試劑均可從市場獲得。
[0031] 其中，肺癌A549細胞、前列腺癌PC-3細胞和宮頸癌HeLa細胞均從中山大學(xué)動物實 驗中心購得。
[0032] 實施例1:配合物[&1(617-1^-1611)(即810(!1 20)].(：1〇4的制備和結(jié)構(gòu)鑒定
[0033]配合物[01(617-1^-1611)(冊810(!120)].(：1〇4的制備 ：
[0034] (1)合成HPBM配體:稱取20mmol 4-甲基鄰苯二胺（阿拉丁試劑(上海)有限公司）和 20mmol 2-吡啶甲酸(阿拉丁試劑(上海)有限公司），再加入20g多聚磷酸(PPA)(阿拉丁試劑 (上海)有限公司），于180°C加熱反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后倒入冷水中，調(diào)pH值為9,過濾，然后 用乙醇重結(jié)晶，得紅色固體，即為目標產(chǎn)物HPBM，其產(chǎn)率為46 %。
[0035] (2)合成配合物[01(617-1^-1611)(!^10(!120)].(：1〇4 :將0.5111111〇1的甘亮二肽溶解 于5mL去離子水中，再加入到lmL 0.5mol/L的高氯酸銅溶液中；將溶解在20mL甲醇中的 0.5mmol 5-甲基-2-(2'-R比啶基）苯并咪唑加入到上述混合溶液中，用高氯酸調(diào)節(jié)pH值為 3.5~5.5,同時加熱攪拌，反應(yīng)結(jié)束后，待溫度冷卻至室溫，過濾，數(shù)天后濾液中析出藍綠色 產(chǎn)物，用冰甲醇和冰水洗滌藍綠色產(chǎn)物，得到目標產(chǎn)物配合物[Cu (Gly-L-1 eu) (HPBM) (Η20)] ·α〇4。其中產(chǎn)率為45%。
[0036]該配合物的合成路線圖如圖1所示。
[0037]配合物[Cu(Gly-L-leu)(HPBM)(Η20)] · Cl〇4的結(jié)構(gòu)鑒定：
[0038] 對得到的配合物進行元素分析，數(shù)值如下：理論值（％ ) : C，43.67 ; Η，4.88 ; N， 12.13;實測值（％ ): C，43.48; Η，4.59; N，11.95;配合物的元素分析實驗值與它的分子式計 算值一致，說明成功合成了配合物[&1(617-1^-1即）（即810(!1 20)].(：1〇4。
[0039]以KBr為背景對產(chǎn)物進行紅外光譜分析，其中在3082CHT1處出現(xiàn)了-NH2的不對稱伸 縮振動峰，在2960cnf1處出現(xiàn)了 -NH2的對稱伸縮振動峰，在1615cnf1處出現(xiàn)了 -C00的不對稱 伸縮振動峰，1381cnf1處出現(xiàn)了-C00的對稱伸縮振動峰，1450CHT 1處出現(xiàn)了C = C的振動峰， 1116 cn