施例26中所得式A化合 物的半乙醇合物的晶型II樣品一致。
[0341] 實(shí)施例29式A化合物的半乙醇合物的晶型II的制備
[0342] 將1. 3g式A化合物混懸于450ml乙醇/四氫呋喃（體積比2/1)混合溶劑中，加 熱至回流使溶解，隨后慢慢冷卻溶液至20-30°C，并繼續(xù)在20-30°C下攪拌16小時(shí)，過濾析 出的固體，室溫干燥24小時(shí)后，繼續(xù)55°C真空條件下干燥5小時(shí)，得樣品。此方法所得樣品 的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例26中所得式A化合物的半乙醇合物的晶型II樣品一致。
[0343] 實(shí)施例30式A化合物的半乙醇合物的晶型II的制備
[0344] 將1. 0g式A化合物混懸于306ml乙醇/四氫呋喃（體積比5/1)混合溶劑中，加 熱至回流使溶解，隨后慢慢冷卻溶液至20-30°C，并繼續(xù)在20-30°C下攪拌16小時(shí)，過濾析 出的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例26中所得式A化合物的 半乙醇合物的晶型II樣品一致。
[0345] 實(shí)施例31式A化合物的半乙醇合物的晶型II的制備
[0346] 將86mg晶型IV式A化合物混懸于2ml乙醇中，并在40°C下攪拌3天，過濾其中的 固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例26中所得式A化合物的半乙 醇合物的晶型II樣品一致。
[0347] 實(shí)施例32式A化合物的半乙醇合物的晶型II的制備
[0348] 將由25mg晶型I和25mg晶型II組成的混合晶型式A化合物樣品混懸于由2ml正 庚烷和0.5ml乙醇組成的混合溶劑中，并在室溫下攪拌3天，過濾其中的固體，得樣品。此 方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例26中所得式A化合物的半乙醇合物的晶型II 樣品一致。
[0349] 實(shí)施例33式A化合物的半乙醇合物的晶型II的制備
[0350] 將由50mg晶型I、50mg晶型II和50mg晶型III組成的混合晶型式A化合物樣品 混懸于由2ml乙醇和0. 5ml水組成的混合溶劑中，加熱至60°C，并在60°C下攪拌24小時(shí)， 過濾其中的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例26中所得式A化 合物的半乙醇合物的晶型II樣品一致。
[0351] 實(shí)施例34式A化合物的晶型III的制備
[0352] 將1.2g式A化合物混懸于適量混合溶劑四氫呋喃和水（體積比為1:1)中，攪拌 下加熱至回流使式A化合物溶解；隨后將溶液冷卻至室溫，并繼續(xù)攪拌20小時(shí)，過濾析出的 固體，得式A化合物的晶型III樣品。熔點(diǎn)（DSC) :248. 04-249. 00°C。
[0353] 所得粉末樣品為式A化合物的晶型III，其粉末X-射線衍射圖譜如圖7所示，其 中的主要數(shù)據(jù)如下表3所示。從中擇出的峰有以下值：4. 872、7. 199、8. 619、9. 756、10. 586、 12. 028、14· 415、15· 163、16· 189、20· 426、22· 357、24· 253、24· 882、25· 411 和 26. 082,每個(gè) 不同的角度誤差±0. 2度（2θ)，其中特征峰為7. 199、8. 619、14. 415和15. 163。差示掃描 量熱曲線如圖8所示，顯示式Α化合物的晶型III的烙點(diǎn)范圍為248. 04-249. 00°C。
[0354]表 3
[0356] 實(shí)施例35式A化合物的晶型III的制備
[0357] 將1. 7g式A化合物混懸于70ml四氫呋喃和水（體積比3:1)混合溶劑中，攪拌下 加熱至回流使式A化合物溶解；隨后慢慢將溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，得樣品。此 方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例34中所得式A化合物的晶型III樣品一致。
[0358] 實(shí)施例36式A化合物的晶型III的制備
[0359] 將1. 25g式A化合物混懸于500ml四氫呋喃和水（體積比1:2. 57)混合溶劑中， 攪拌下加熱至回流使式A化合物溶解；隨后慢慢將溶液冷卻至室溫，并繼續(xù)在20-30°C下攪 拌16小時(shí)，過濾析出的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例34中 所得式A化合物的晶型III樣品一致。
[0360] 實(shí)施例37式A化合物的晶型III的制備
[0361] 將40mg式A化合物混懸于13ml乙睛和水（體積比1:1)混合溶劑中，攪拌下加熱 至72°C使式A化合物溶解；隨后慢慢將溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，得樣品。此方法 所得樣品的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例34中所得式A化合物的晶型III樣品一致。
[0362] 實(shí)施例38式A化合物的晶型III的制備
[0363] 將53mg式A化合物混懸于5. 2ml乙睛和水（體積比7:1)混合溶劑中，攪拌下加 熱至72°C使式A化合物溶解；隨后慢慢將溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，得樣品。此方 法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例34中所得式A化合物的晶型III樣品一致。
[0364] 實(shí)施例39式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的制備
[0365] 將3. 0g式A化合物混懸于60ml二氯甲烷中，攪拌下加熱至回流，并向其中加入 12ml乙酸，混合物溶解成澄清溶液；隨后回流溫度下向其中滴加120ml正庚烷；加完后將所 得溶液在回流溫度下攪拌1小時(shí)，隨后慢慢將溶液冷卻至20-30°C，并繼續(xù)在20-30°C下攪 拌16小時(shí)，過濾析出的固體，室溫干燥1天得式A化合物的一乙酸合物的晶型IV樣品。熔 點(diǎn)（DSC) :245. 1-247. 4°C。
[0366] 所得粉末樣品為式A化合物的一乙酸合物的晶型IV，其粉末X-射線衍射圖譜如 圖10所示，其中的主要數(shù)據(jù)如下表4所示。從中擇出的峰有以下值：5. 724、7. 601U0. 071、 10. 501、11· 488、13· 322、15· 358、16· 305、17· 331、18· 098、20· 152、21· 202、22· 720、26· 373 和26. 865,每個(gè)不同的角度誤差±0. 2度（2Θ)，其中特征峰為5. 724、7. 601U0. 501和 11. 488。差示掃描量熱曲線如圖11所示，顯示式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的熔點(diǎn) 范圍為245. 1-247. 4°C。熱重分析曲線如圖12所示，圖中曲線顯示該晶型IV為一乙酸合 物。
[0367] NMR(400MHz,CDC1 3) 58.60(s,lH),7.70(d,J= 8. 5Hz, 1H) , 7. 57 (s, 1H) , 7. 39 (d,J= 2. 0Hz, 1H) , 7. 37 (s, 1H) , 7. 20 (dd,J= 8. 5, 2. 1Hz, 1H)，4. 07 (d,J= 2. 1Hz, 7H)，3. 06 (d,J= 4. 9Hz, 3H)，2. 73 (s, 3H)，2. 08 (s, 3H)。
[0368] 表 4

[0370]
[0371] 實(shí)施例40式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的制備
[0372] 將0. 5g式A化合物混懸于10ml二氯甲烷和2ml乙酸組成的混合溶劑中，攪拌下 加熱至回流使溶解，隨后回流溫度下向其中加入20ml正庚烷，并繼續(xù)回流5小時(shí)，大量固體 析出；隨后慢慢將體系冷卻至20-30°C，并繼續(xù)攪拌18小時(shí)，過濾析出的固體，得樣品。此 方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例39中所得式A化合物的一乙酸合物的晶型IV 樣品一致。
[0373] 實(shí)施例41式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的制備
[0374] 將0. 5g式A化合物混懸于10ml乙酸中，攪拌下加熱至90°C使溶解，隨后向其中加 入20ml正庚燒，并在90°C下繼續(xù)攪拌1小時(shí)；隨后慢慢將體系冷卻至20-30°C，析出大量固 體，再加熱到90°C并攪拌2小時(shí)；然后再次將體系冷卻至20-30°C并繼續(xù)攪拌18小時(shí)，過濾 析出的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實(shí)施例39中所得式A化合物 的一乙酸合物的晶型IV樣品一致。
[0375] 實(shí)施例42式A化合物的晶型VII的制備
[0376] 將2. 0g式A化合物混懸于180ml四氫呋喃和水（體積比1:1)混合溶劑中，攪拌下 加熱使其溶解；隨后慢慢將溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，室溫干燥3天后，繼續(xù)55°C 真空干燥16小時(shí)，得式A化合物的晶型VII樣品。熔點(diǎn)（DSC) :245. 4-247. 8°C。
[0377] 所得粉末樣品為式A化合物的晶型VII，其粉末X-射線衍射圖譜如圖13所示，其 中的主要數(shù)據(jù)如下表5所示。從中擇出的峰有以下值：5. 883、6. 751、7. 145、8. 981U1. 784、 13. 620、14· 942、18· 160、21· 356、23· 687、27· 476、28· 129 和 29. 077,每個(gè)不同的角度誤差 ±0.2度（2Θ)，其中特征峰為8. 981U1. 784和13. 620。差示掃描量熱曲線如圖14所示， 其顯示式A化合物的晶型VII的熔點(diǎn)范圍為245. 4-247. 8°C。
[0378] 表 5
[0379]

[0380] 實(shí)施例43式A化合物的一二氧六環(huán)合物的晶型VIII的制備
[0381] 將1. 2g式A化合物混懸于100ml二氧六環(huán)中，攪拌下加熱使其溶解；隨后慢慢將 溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，室溫干燥2天后，得式A化合物的一二氧六環(huán)合物的晶 型VIII樣品。熔點(diǎn)（DSC) :245. 6-248. 3°C。
[0382] 所得粉末樣品為式A化合物的一二氧六環(huán)合物的晶型VIII，其粉末X-射線衍射 圖譜如圖16所示，其中的主要數(shù)據(jù)如下表6所示。從中擇出的峰有以下值：5. 723、8. 151、 9. 040、14. 507、16. 304、16. 797、17. 923、21. 894、22. 859、23. 744、24. 535、25. 897、29. 154 和29. 846,每個(gè)不同的角度誤差±0. 2度（2Θ)，其中特征峰為9. 040、14. 507U6. 304和 16. 797。差示掃描量熱曲線如圖17所示，其顯示式A化合物的一二氧六環(huán)合物的晶型VIII 的熔點(diǎn)范圍為245. 6-248. 3°C。熱重分析曲線如圖18所示，其顯示該晶型VIII是一二氧六 環(huán)合物。
[0383] 4匪尺（40010^，0)(：13)3 8.60(8，1!1)，7.70((1，了 = 8.5抱，1!1)，7.57(8，1!1)，7· 39 (s, 1H), 7. 32 (s, 1H), 7. 20 (d,J= 8. 5Hz, 1H), 4. 06 (s, 7H), 3. 69 (s, 6H), 3. 06 (d,J= 4. 9Hz, 3H)，2. 73 (s, 3H)。
[0384] 表 6
[0385]
[0386]
[0387] 實(shí)施例44晶型I在高溫、高濕、光照條件下的穩(wěn)定性：
[0388] 測定方法：取以上實(shí)施例1中制備的晶型I的供試品置培養(yǎng)皿中，開口裸露 放置于密封潔凈容器中，分別在60°C溫度、25°C且相對濕度為92. 5 % ±5 %、和照度為 45001x±5001x的條件下放置10天，取樣，對樣品的純度和晶型進(jìn)行考察，并比較考察結(jié) 果，結(jié)果見下表。
[0389] 晶型I的影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果（10天）
[0390]
[0391] 結(jié)論：表中數(shù)據(jù)說明，晶型I在高溫、高濕和光照條件下放置10天，其化學(xué)純度和 晶型均沒有發(fā)生改變，晶型I是穩(wěn)定的。
[0392] 應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅用于解釋說明目的，有鑒于此的 各種改進(jìn)或變化會提示給本領(lǐng)域技術(shù)人員，它們包括在本申請的主旨和范圍以及所附權(quán)利 要求的范圍內(nèi)。通過引用的方式將本文所引用的所有出版物、專利和專利申請合并入本文 并用于所有目的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的 晶型I，其特征在于，所述晶體在粉末X射線衍射圖譜中的下述2Θ角有特征峰：5. 3、10. 7、 13. 9和14. 6,每個(gè)2Θ值約有±0.2°的誤差。2. 化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶 型III，其特征在于，所述晶體在粉末X射線衍射圖譜中的下述2Θ角有特征峰：7. 2、8. 6、 14. 4和15. 2,每個(gè)2Θ值約有±0.2°的誤差。3. 化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶 型VII，其特征在于，所述晶體在粉末X射線衍射圖譜中的下述2Θ角有特征峰：9. 0、11. 8 和13. 6,每個(gè)2Θ值約有±0. 2°的誤差。4. 化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的 溶劑合物，所述溶劑合物為乙醇合物、乙酸合物或二氧六環(huán)合物。5. 如權(quán)利要求4所述的溶劑合物，其特征在于，所述乙醇合物為半乙醇合物，為晶型 II，其在粉末X射線衍射圖譜中的下述2Θ角有特征峰：8. 2、10. 3、12. 1和13. 2,每個(gè)2Θ 值約有±0.2°的誤差。6. 如權(quán)利要求4所述的溶劑合物，其特征在于，所述乙酸合物為一乙酸合物，為晶型 1￥，其在粉末乂射線衍射圖譜中的下述2 0角有特征峰：5.7、7.6、1〇.5和11.5，每個(gè)2 0值 約有±0.2°的誤差。7. 如權(quán)利要求4所述的溶劑合物，其特征在于，所述二氧六環(huán)合物為一二氧六環(huán)合物， 為晶型VIII，其在粉末X射線衍射圖譜中的下述2Θ角有特征峰：9. 0、14. 5、16. 3和16. 8， 每個(gè)2Θ值約有±0. 2°的誤差。8. 藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng) 所述的晶型或溶劑合物中的一種或多種，以及藥學(xué)上可接受的載體。9. 權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的晶型或溶劑合物在制備藥物中的用途，所述藥物用 于治療血管生成異常有關(guān)的疾病。10. 如權(quán)利要求9所述的用途，其血管生成異常有關(guān)的疾病選自癌癥、年齡相關(guān)性黃斑 變性和慢性炎性疾病。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，提供了化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型、溶劑合物及其晶型、其藥物組合物，及其制備方法和應(yīng)用。
【IPC分類】A61P35/00, A61P19/02, C07D405/12, A61K31/517, A61P27/02, A61P35/02, A61P29/00
【公開號】CN105461702
【申請?zhí)枴緾N201410456350
【發(fā)明人】吳振平, 李文姬, 儲玉平
【申請人】和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2014年9月10日
【公告號】WO2016037550A1