專利名稱：(s)－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氫異喹啉－3－羧酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸及其衍生物的制備方法，具體說涉及光學(xué)純的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的制備方法。
背景技術(shù)：
(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，此類化合物為非天然氨基酸1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的衍生物，被廣泛用于醫(yī)藥產(chǎn)品及中間體的合成。如US4,344,949中所述，(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸經(jīng)酯化、縮合和氫化等反應(yīng)可得到血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑鹽酸莫昔普利，后者為新型抗高血壓藥物，已在多個(gè)國(guó)家上市。
所述及的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸具有如下結(jié)構(gòu) 其中R＝H、甲基、乙基、芐基、叔丁基或苯基中的一種。
文獻(xiàn)報(bào)道(US4,912,221和J.Med.Chem.1977，996262)(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的制備方法為先定向催化氫化α-苯甲酰氨基-3，4-二甲氧基肉桂酸甲酯得到(S)-N-苯甲酰-3，4-二甲氧基苯丙氨酸甲酯，再在鹽酸中脫去保護(hù)基，然后通過Pictet-Spengler環(huán)合反應(yīng)得到光學(xué)純的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。由于脫保護(hù)基與Pictet-Spengler環(huán)合反應(yīng)都會(huì)對(duì)已形成的不對(duì)稱碳原子產(chǎn)生消旋，光學(xué)純度較低，最終產(chǎn)物的ee值為94％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種光學(xué)純的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的最終產(chǎn)物的ee值較低的缺陷。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的本發(fā)明以外消旋6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸-3-羧酸或其衍生物為原料，以(1R)-10-樟腦磺酸、(1S)-10-樟腦磺酸、(S)-扁桃酸或(R)-扁桃酸等中的一種為拆分劑，利用(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸或其衍生物與其(R)構(gòu)型光學(xué)對(duì)映體與上述拆分劑所成鹽的溶解度在溶劑中的差異，將兩者分離，得到純的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸及其衍生物與拆分劑的鹽。
本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)將酸加入含有(±)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸-3-羧酸或其衍生物的堿性物質(zhì)水溶液，使溶液的pH＝4～6.5，獲得白色結(jié)晶性固體；所說的酸包括鹽酸、硫酸或乙酸中的一種或其混合物，最好采用質(zhì)量百分比濃度為1％～50％的水溶液；所說的堿性物質(zhì)包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣中的一種或其混合物；所說的外消旋6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸-3-羧酸或其衍生物可參照Indian Journal of Chemistry 1975，13(March)220中所述的方法，以藜蘆醛和馬尿酸為原料進(jìn)行制備，其結(jié)構(gòu)通式為
其中R＝H、甲基、乙基、芐基、叔丁基或苯基中的一種。
(2)室溫下將懸浮于有機(jī)溶液中的步驟(1)的白色結(jié)晶性固體與溶解于有機(jī)溶劑中的拆分劑進(jìn)行反應(yīng)，收集固體析出物；所說的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一種；其中(±)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸及其衍生物與拆分劑的物質(zhì)的量之比為1∶0.5～1∶1.5。
所說的拆分劑包括(1R)-10-樟腦磺酸、(1S)-10-樟腦磺酸、(S)-扁桃酸或(R)-扁桃酸等中的一種；所說的(1R)-10-樟腦磺酸的結(jié)構(gòu)通式為 所說的(1S)-10-樟腦磺酸的結(jié)構(gòu)通式為
(3)在溫度為-20℃～100℃的條件下，將堿性物質(zhì)滴入含有步驟(2)的反應(yīng)產(chǎn)物的有機(jī)溶劑，收集白色固體析出物，即為目標(biāo)產(chǎn)物(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸。
所說的有機(jī)溶劑包括C1～C4的單元醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇中的一種或其混合物；所說的堿性物質(zhì)包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣以及其他堿金屬與堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物中的一種。
本發(fā)明用拆分法制備光學(xué)純的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸。此法對(duì)設(shè)備及反應(yīng)條件的要求相對(duì)較低，適合大規(guī)模的生產(chǎn)。由于本發(fā)明所用的方法僅涉及常用的原材料及試劑，所得產(chǎn)品的成本相對(duì)較低。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1外消旋6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸的制備在氫氧化鈉25g和水1000ml所成的溶液中加入1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-3-異喹啉酸鹽酸鹽56.2g，攪拌溶解。向溶液中滴入2mol/L鹽酸，有白色固體析出，繼續(xù)滴加2mol/L鹽酸至pH＝6.0，過濾，得白色結(jié)晶性固體。干燥得(±)-6，7-二甲氧基--1，2，3，4-四氫異喹啉酸64.9g。
實(shí)施例2(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸(1R)-10-樟腦磺酸鹽的制備在室溫下將1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-3-異喹啉酸11.8g(0.05mol)懸浮于乙醇70ml中，攪拌，將(1R)-10-樟腦磺酸11.6g(0.05mol)和乙醇30ml所成溶液倒入，固體溶清。繼續(xù)于室溫下攪拌，有白色固體析出，30分鐘后過濾，烘干得白色結(jié)晶性固體11.0g。用異丙醇精制(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸(1R)-10-樟腦磺酸鹽[α]D20＝-84°(c＝1，甲醇)。
實(shí)施例3(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸的制備將(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸(1R)-10-樟腦磺酸鹽17.8g(0.038mol)溶于甲醇270ml中，攪拌，在100℃下滴加三乙胺3.87g(0.038mol)，有白色固體析出，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，固體烘干得(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸8.4g，[α]D20＝-110°(c＝1，1mol/L HCl)。
實(shí)施例4(R)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸的制備采用與實(shí)施例1，2和3相同的工藝條件，但以(1S)-10-樟腦磺酸替代(1R)-10-樟腦磺酸，得(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸7.2g，[α]D20＝+108°(c＝1，1mol/L HCl)。
實(shí)施例5采用與實(shí)施例1，2和3相同的工藝條件，但以7.6克(S)-扁桃酸替代(1R)-10-樟腦磺酸，以40ml異丙醇替代乙醇成鹽，并在0℃下滴加質(zhì)量濃度為25％的氨水10克，得(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸7.2g，[α]D20＝-110°(c＝1，1mol/L HCl)。
權(quán)利要求
1.一種(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將酸加入含有(±)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸-3-羧酸或其衍生物的堿性物質(zhì)水溶液，使溶液的pH＝4～6.5，獲得白色結(jié)晶性固體；(2)將懸浮于有機(jī)溶液中的步驟(1)的白色結(jié)晶性固體與溶解于有機(jī)溶劑中的拆分劑進(jìn)行反應(yīng)，收集固體析出物；所說的拆分劑包括(1R)-10-樟腦磺酸、(1S)-10-樟腦磺酸、(S)-扁桃酸或(R)-扁桃酸等中的一種；(3)在溫度為-20℃～100℃的條件下，將堿性物質(zhì)滴入含有步驟(2)的反應(yīng)產(chǎn)物的有機(jī)溶劑，收集白色固體析出物，即為目標(biāo)產(chǎn)物(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)所說的酸包括鹽酸、硫酸或乙酸中的一種或其混合物，所說的堿性物質(zhì)包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣中的一種或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所說的酸采用質(zhì)量百分比濃度為1％～100％的水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)所說的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，(±)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸及其衍生物與拆分劑的物質(zhì)的量之比為1∶0.5～1∶1.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)所說的有機(jī)溶劑包括C1～C4的單元醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇中的一種或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(3)所說的堿性物質(zhì)包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣以及其他堿金屬與堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(S)－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氫異喹啉－3－羧酸的制備方法。本發(fā)明以外消旋6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氫異喹啉酸－3－羧酸或其衍生物為原料，以(1R)－10－樟腦磺酸、(1S)－10－樟腦磺酸、(S)－扁桃酸或(R)－扁桃酸為拆分劑，利用(S)－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氫異喹啉－3－羧酸或其衍生物與其(R)構(gòu)型光學(xué)對(duì)映體與上述拆分劑所成鹽的溶解度在溶劑中的差異，得到純的(S)－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氫異喹啉－3－羧酸及其衍生物與拆分劑的鹽。本發(fā)明對(duì)設(shè)備及反應(yīng)條件的要求相對(duì)較低，適合大規(guī)模的生產(chǎn)。所用的方法僅涉及常用的原材料及試劑，所得產(chǎn)品的成本相對(duì)較低。
文檔編號(hào)C07D217/00GK1690049SQ20041001783
公開日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2004年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月22日
發(fā)明者郭曄堃, 鐘靜芬, 時(shí)惠麟 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院