專利名稱：S－(+)－2,2－二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法。
背景技術(shù)：
分子式如S-1所示的S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺，是合成西司他丁(一種腎脫氫二肽酶抑制劑)的關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有技術(shù)中一般采取以下兩種方法制作Graham等(J.Med Chem.1987，30，1074)報(bào)道了以2，2-二甲基-1，3-丙二醇為原料，經(jīng)過(guò)六步合成得到。此法不但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，而且涉及到用劇毒的氰化鉀為反應(yīng)物和用價(jià)格昂貴的奎寧為拆分試劑，故對(duì)人體或環(huán)境的危險(xiǎn)大，成本高。
用分子式如S-2所示的S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸的手性原料，經(jīng)過(guò)酰氯化、氨解制得S-1。但手性原料S-2的合成過(guò)程較困難。首先，Qinwei Wang等(Tetrahedron，1998，9，3971)用異丁烯為原料，手性銅試劑為催化劑不對(duì)稱合成S-2，此法雖收率較高，但手性催化劑十分昂貴，反應(yīng)條件苛刻。然后，以2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸外消旋體，用各種生物拆分或化學(xué)拆分的方法，得到S-2，再制成S-1。如專利CH682485，采用L-肉堿鹽酸鹽為手性拆分試劑，經(jīng)酰化、成鹽酸鹽、離子交換、成草酸鹽、水解五步操作才得到S-2；EP93511用(+)-1，2-二苯乙胺為拆分試劑，雖然產(chǎn)物的收率與手性純度較高，但(+)-1，2-二苯乙胺價(jià)格昂貴，成本高；此外，還有JP60056942用l-N-甲基麻黃堿，US4487956用l-薄荷醇，EP474200用R-1-(3-甲氧基苯基)-乙胺，EP461541用S-扁桃酸甲酯，US5427934用基因重組后的生物酶拆分2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺等，這些方法目前存在著拆分試劑昂貴或制備困難、單次拆分收率低、操作繁瑣、成本高等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種環(huán)境友好、工藝簡(jiǎn)單、成本低的S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法。
本發(fā)明為達(dá)到以上目的，是通過(guò)這樣的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的提供一種S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于以異戊烯酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成S-1(1)酯化異戊烯酸與醇在催化劑的作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為3h～10h，然后依次經(jīng)中和、洗滌、精餾等操作，得到異戊烯酸酯；(2)環(huán)丙烷化上述得到的異戊烯酸酯在催化劑作用下，在溶劑中與二鹵甲烷進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間為2h～8h，再將反應(yīng)所得液體依次進(jìn)行除鹽、過(guò)濾、洗滌、濃縮，得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物；(3)水解將上述得到的環(huán)丙烷化產(chǎn)物，在5％～15％的堿液中于50℃～100℃的溫度下水解1h～4h，進(jìn)行反應(yīng)，再依次進(jìn)行酸化、萃取、洗滌、干燥、濃縮、精餾，得到水解產(chǎn)物；(4)?；瘜⑸鲜龅玫降乃猱a(chǎn)物，與氯化亞砜在N，N-二甲基甲酰胺催化下于溶劑中反應(yīng)1h～5h，得到?；a(chǎn)物；
(5)成鹽將上述得到的?；a(chǎn)物，與手性拆分試劑在溶劑中在20℃～50℃下反應(yīng)2h～6h，然后脫除溶劑；(6)部分結(jié)晶將所述成鹽反應(yīng)后所得的產(chǎn)物，在溶劑中部分結(jié)晶得到光學(xué)活性的草酸鹽；(7)氨解將所述部分結(jié)晶反應(yīng)后所得的產(chǎn)物草酸鹽，與氨水在溶劑中與20℃～60℃下反應(yīng)10h～15h，再依次進(jìn)行濃縮、萃取、脫除溶劑。
本發(fā)明的合成方法，其合成路線如下 本發(fā)明的合成方法，步驟(1)中即酯化反應(yīng)中所用的醇是碳數(shù)為1～6的脂肪醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等，催化劑為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，如硫酸、對(duì)甲苯磺酸、三氯氧磷等。異戊烯酸與醇的摩爾比是1∶1～1∶4，最佳值是1∶3；催化劑與醇的摩爾比為0.1∶3～1∶3，最佳值為1∶1～1∶2；反應(yīng)溫度控制在20℃～100℃，以60℃～80℃最合適；反應(yīng)時(shí)間為3h～10h，最好是4h～6h。
步驟(2)中即環(huán)丙烷化反應(yīng)所用的二鹵甲烷為二碘甲烷或二溴甲烷，催化劑為鋅/銅(I)-乙酰氯體系。異戊烯酸酯與二鹵甲烷的摩爾比為1∶1～1∶5；異戊烯酸酯與鋅粉的摩爾比為1∶1～1∶5，銅(I)用量為鋅粉的摩爾量的1％～2％，乙酰氯用量為鋅粉用量的1‰～5‰；溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等；反應(yīng)溫度為20℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間為2h～8h。
步驟(3)中水解用堿性溶液，可用氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿液濃度為5％～15％；水解溫度為50℃～100℃；水解時(shí)間為1h～4h。
步驟(4)中水解產(chǎn)物與氯化亞砜的摩爾比為1∶1～1∶1.5；N，N-二甲基甲酰胺的用量是水解產(chǎn)物的0.5％～1％；溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、環(huán)己烷等；反應(yīng)溫度為回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為1h～5h。
步驟(5)中即成鹽反應(yīng)中所用的拆分試劑為L(zhǎng)-肉堿草酸鹽。酰化產(chǎn)物與L-肉堿草酸鹽的摩爾比為1∶1～1∶1.5；所用溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷等；反應(yīng)溫度為20℃～50℃；反應(yīng)時(shí)間為2h～6h。
步驟(6)中即部分結(jié)晶反應(yīng)中所用的溶劑為酮類，或醚類，或腈類，如乙腈、乙醚、四氫呋喃等。
步驟(7)中即氨解反應(yīng)中，草酸鹽與氨的摩爾比為1∶10～1∶50，溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。反應(yīng)溫度為20℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間10h～15h。
用本發(fā)明的合成方法，是先將異戊烯酸在催化劑作用下酯化，然后與二溴甲烷進(jìn)行環(huán)丙烷化，水解得到2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和，總收率44.1％。然后將2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸用L-肉堿草酸鹽作為拆分試劑進(jìn)行手性拆分(不同于專利CH682485采用L-肉堿鹽酸鹽為手性拆分試劑，本發(fā)明省去了離子交換、成草酸鹽兩步)，所形成的非對(duì)映體鹽直接氨解制得S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺，簡(jiǎn)化了拆分步驟，總收率＞15％，ee＞95.6％。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1一種S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于以異戊烯酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)酯化，即異戊烯酸甲酯的制備異戊烯酸(10.0g，0.1mol)溶于甲醇(9.6g，0.3mol)中，在60℃～80℃的回流溫度下滴加三氯氧磷(4.0mL)，30分鐘滴完。保持回流溫度至無(wú)氯化氫氣體逸出為止，需4～5小時(shí)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液加入飽和氯化鈉溶液鹽析，分出上層有機(jī)層，用飽和碳酸鈉溶液中和，再用飽和氯化鈉溶液洗至中性。得粗品10.5g，含量85％左右。減壓精餾，230mmHg下收集99℃～100℃餾分，可得純品的異戊烯酸甲酯，常壓下沸點(diǎn)135℃～136℃。
(2)環(huán)丙烷化，即2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸甲酯的制備在反應(yīng)瓶(帶冷凝管)中依次加入鋅粉(26.2g，0.4mol)、氯化亞銅(3.96g，0.04mol)、二溴甲烷(17.4g，，0.1mol)、乙醚20ml，在攪拌下慢慢滴加乙酰氯(0.63g，0.008mol)。滴加完畢，升溫至45℃～50℃，反應(yīng)液顏色加深后，快速滴加異戊烯酸甲酯(11.4g，0.1mol)-乙醚(15ml)溶液，接著滴加二溴甲烷(35.0g，，0.2mol)-乙醚(15ml)溶液，30min滴完。反應(yīng)3h。反應(yīng)液冷卻后加入飽和氯化銨溶液除去鋅鹽，過(guò)濾，分出有機(jī)層。有機(jī)層用10％堿液與飽和氯化鈉溶液洗至中性，干燥，蒸出溶劑，得到粗品，不需提純，直接用于下一步合成。
(3)水解，即2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸的制備將環(huán)丙烷化反應(yīng)得到的粗品加入10％的氫氧化鈉水溶液(50mL)，在80℃反應(yīng)2h。反應(yīng)液用濃鹽酸酸化至PH＝1，乙醚萃取，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，減壓精餾，收集81.5℃～82.5℃/5mmHg的餾分，得到無(wú)色液體，即2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸6.1g。
(4)、酰化，即2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯的制備將2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸(11.4g，0.1mol)溶于50ml二氯甲烷中，滴入0.08g的N，N-二甲基甲酰胺，加熱回流，緩慢滴加氯化亞砜(13.1g，0.11mol)。滴加完畢，繼續(xù)回流反應(yīng)2h。反應(yīng)液直接用于下一步合成。
(5)成鹽將L-肉堿草酸鹽(27.6g，0.11mol)溶于50mL二氯甲烷，50℃下緩慢滴入上一步，即步驟(4)所得的反應(yīng)液中。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)3h，減壓脫除溶劑，得到油狀物。
(6)部分結(jié)晶，即(R)-3-〔(S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧基〕-4-三甲基銨基丁酸-草酸鹽的制備在上述油狀物中加入30mL乙腈進(jìn)行溶解，7.7g無(wú)色晶體析出(熔點(diǎn)130～133℃)。用乙腈重結(jié)晶(30mL×2)，晶體40℃下真空干燥。得到5.9g無(wú)色晶體的(R)-3-〔(S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧基〕-4-三甲基銨基丁酸-草酸鹽，熔點(diǎn)134.5～136.5℃，[α]58920＝+37.9°(c＝1，H2O)。
(7)氨解，即S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的制備將上述5.9g的(R)-3-〔(S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧基〕-4-三甲基銨基丁酸-草酸鹽，與55g氨水(濃度為25％)在30mL二氯甲烷中反應(yīng)15h，反應(yīng)溫度50℃。反應(yīng)液分出有機(jī)層后，水層減壓濃縮，二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有機(jī)相，脫除溶劑，得到1.6g白色片狀晶體的S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺。測(cè)定熔點(diǎn)135～137℃，[α]58920＝+96.6°(c＝1，CHCl3)，結(jié)構(gòu)式如S-1所示。
以上所述僅為本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，還可以做出許多變型和改進(jìn)，例如改變草酸鹽與氨的摩爾比等，所有的變型或改進(jìn)均應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于，以異戊烯酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)酯化異戊烯酸與醇在催化劑的作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為3h～10h，然后依次經(jīng)中和、洗滌、精餾，得到異戊烯酸酯；(2)環(huán)丙烷化將二鹵甲烷與步驟(1)所得的產(chǎn)物異戊烯酸酯，在催化劑作用下，在溶劑中進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間為2h～8h，再將反應(yīng)所得液體依次進(jìn)行除鹽、過(guò)濾、洗滌、濃縮；(3)水解將步驟(2)所得的產(chǎn)物，在5％～15％的堿液中于50℃～100℃的溫度下水解1h～4h，再依次進(jìn)行酸化、萃取、洗滌、干燥、濃縮、精餾；(4)?；瘜⒉襟E(3)得到的產(chǎn)物，與氯化亞砜在N，N-二甲基甲酰胺的催化下于溶劑中反應(yīng)1h～5h；(5)成鹽將步驟(4)所得的產(chǎn)物，與手性拆分試劑在溶劑中于20℃～50℃下反應(yīng)2h～6h，然后脫除溶劑；(6)部分結(jié)晶將步驟(5)所得的產(chǎn)物，在溶劑中部分結(jié)晶得到光學(xué)活性的草酸鹽；(7)氨解將步驟(6)所得的產(chǎn)物草酸鹽，與氨水在溶劑中于20℃～60℃下反應(yīng)10h～15h，再依次進(jìn)行濃縮、萃取、脫除溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(1)即酯化反應(yīng)中所用的醇為碳數(shù)為1～6的脂肪醇，催化劑為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，反應(yīng)溫度為60℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間為4h～6h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述脂肪醇為甲醇、或乙醇、或丙醇、或異丙醇，所述無(wú)機(jī)酸為硫酸，所述有機(jī)酸為對(duì)甲苯磺酸、或三氯氧磷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(2)即環(huán)丙烷化反應(yīng)中所用的二鹵甲烷為二碘甲烷或二溴甲烷，催化劑為鋅/銅(I)-乙酰氯體系。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(4)即?；磻?yīng)中所用的溶劑為二氯甲烷、或三氯甲烷、或環(huán)己烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(5)即成鹽反應(yīng)中所用的手性拆分試劑為L(zhǎng)-肉堿草酸鹽，所用溶劑為二氯甲烷、或三氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(6)即部分結(jié)晶反應(yīng)中所用的溶劑為酮類、或醚類、或腈類。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于所述腈類為乙腈，所述醚類為乙醚，所述酮類為四氫呋喃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(7)即氨解反應(yīng)中，草酸鹽與氨水的摩爾比為1∶10～1∶50，所述溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種S－(+)－2，2－二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法，以異戊烯酸為主要起始原料，依次經(jīng)酯化、環(huán)丙烷化、水解、酰化、成鹽、部分結(jié)晶、氨解反應(yīng)制成。用本發(fā)明的合成方法，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，總收率＞15％，ee＞95.6％。
文檔編號(hào)C07C231/10GK1562962SQ200410017680
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月12日
發(fā)明者陳新志, 石曉華, 金放鳴, 李成明 申請(qǐng)人:浙江大學(xué), 臺(tái)州市東東醫(yī)藥化工有限公司