專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備硫鳥(niǎo)嘌呤的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備硫鳥(niǎo)嘌呤的方法。
背景技術(shù)：
硫鳥(niǎo)嘌呤(THIOGUANINE)是Burroughs Walcome公司于1954年開(kāi)發(fā)的抗腫瘤藥物，主要用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病。
硫鳥(niǎo)嘌呤(I)的結(jié)構(gòu)式如式一所示 化合物(I)最早在US2697709/1954中公開(kāi)，其制備方法是以鳥(niǎo)嘌呤為起始原料在吡啶溶液中以五硫化二磷巰基化得到的產(chǎn)物。該方法的不足之處是反應(yīng)溫度高、吡啶和五硫化二磷用量大、收率較低，粗品收率只有約52％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種更簡(jiǎn)便的硫鳥(niǎo)嘌呤(I)的合成方法，克服背景技術(shù)中反應(yīng)溫度高，總收率低的不足。采用2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤或2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤為起始原料，在吡啶溶液中以五硫化二磷加少量催化劑巰化得到硫鳥(niǎo)嘌呤。本方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，采用催化劑后使五硫化二磷用量大大減少，收得率可達(dá)75％以上。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下1.以2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)為起始原料，在吡啶溶液中以五硫化二磷加少量催化劑巰化得到硫鳥(niǎo)嘌呤。
2.以2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)為起始原料，在吡啶溶液中以五硫化二磷加少量催化劑巰化得到硫鳥(niǎo)嘌呤。
本發(fā)明的方法1是以2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)為原料，在吡啶溶液中以五硫化二磷加少量有機(jī)胺鹽催化劑巰化制備硫鳥(niǎo)嘌呤(I)；有機(jī)胺鹽有吡啶鹽酸鹽、三乙胺鹽酸鹽、哌啶鹽酸鹽，優(yōu)選吡啶鹽酸鹽為催化劑，用量為2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)重量的0.1～1.5倍；2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)與五硫化二磷的摩爾比為1∶2～1∶5；2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)與溶劑吡啶的重量比為1∶3～1∶6；反應(yīng)溫度范圍80～120℃；反應(yīng)時(shí)間2～10小時(shí)。見(jiàn)下式 本發(fā)明的方法2是以2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)為原料，在吡啶溶液中以五硫化二磷加少量有機(jī)胺鹽催化劑巰化制備硫鳥(niǎo)嘌呤(I)；有機(jī)胺鹽有吡啶鹽酸鹽、三乙胺鹽酸鹽、哌啶鹽酸鹽，優(yōu)選吡啶鹽酸鹽為催化劑，用量為2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)重量的0.1～1.5倍；2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)與五硫化二磷的摩爾比為1∶2～1∶5；2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)與溶劑吡啶的重量比為1∶3～1∶6；反應(yīng)溫度范圍80～120℃；反應(yīng)時(shí)間2～10小時(shí)。見(jiàn)下式 本發(fā)明與背景技術(shù)相比，具有的有益的效果是根據(jù)本發(fā)明的合成硫鳥(niǎo)嘌呤的方法，所用原料2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)為生產(chǎn)抗病毒藥物阿昔洛韋的中間體，來(lái)源易得；反應(yīng)條件溫和，收率達(dá)到75％。本發(fā)明是一簡(jiǎn)便、有效的制備硫鳥(niǎo)嘌呤的方法。本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不會(huì)對(duì)其發(fā)明范圍造成限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一在冷卻水冷卻下，將500g吡啶投入反應(yīng)器后，控制內(nèi)溫不超過(guò)50℃分批投入440g(2mol)五硫化二磷，投完攪拌10分鐘，投入117.5g(0.5mol)2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)和58g吡啶鹽酸鹽，加完后升溫至110℃保溫4小時(shí)，減壓回收吡啶。在冷卻下，慢慢加入1800ml水分解未反應(yīng)完的五硫化二磷，加熱反應(yīng)液到80～90℃保溫30分鐘，用濃鹽酸調(diào)PH至4，冷卻析晶，過(guò)濾得粗品約150g。
將粗品以稀氨水精制、脫色，用醋酸調(diào)節(jié)PH至4，冷卻析晶，得(I)約63g；收率75％。
實(shí)施例二在冷卻水冷卻下，將400g吡啶投入反應(yīng)器后，控制內(nèi)溫不超過(guò)50℃分批投入330g(1.5mol)五硫化二磷，投完攪拌10分鐘，投入96.5g(0.5mol)2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)和68g三乙胺鹽酸鹽，加完后升溫至118℃保溫4小時(shí)，減壓回收吡啶。在冷卻下，慢慢加入1800ml水分解未反應(yīng)完的五硫化二磷，加熱反應(yīng)液到80～90℃保溫30分鐘，用濃鹽酸調(diào)PH至4，冷卻析晶，過(guò)濾得粗品約106g。
將粗品以稀氨水精制、脫色，用醋酸調(diào)節(jié)PH至4，冷卻析晶，得(I)約33g。收率40％。
實(shí)施例三在冷卻水冷卻下，將500g吡啶投入反應(yīng)器后，控制內(nèi)溫不超過(guò)50℃分批投入550g(2mol)五硫化二磷，投完攪拌10分鐘，投入117.5g(0.5mol)2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)和68g三乙胺鹽酸鹽，加完后升溫至118℃保溫4小時(shí)，減壓回收吡啶。在冷卻下，慢慢加入1800ml水分解未反應(yīng)完的五硫化二磷，加熱反應(yīng)液到80～90℃保溫30分鐘，用濃鹽酸調(diào)PH至4，冷卻析晶，過(guò)濾得粗品約135g。
將粗品以稀氨水精制、脫色，用醋酸調(diào)節(jié)PH至4，冷卻析晶，得(I)約47g。收率56％。
實(shí)施例四在冷卻水冷卻下，將500g吡啶投入反應(yīng)器后，控制內(nèi)溫不超過(guò)50℃分批投入550g(2mol)五硫化二磷，投完攪拌10分鐘，投入117.5g(0.5mol)2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)和60g哌啶鹽酸鹽，加完后升溫至118℃保溫4小時(shí)，減壓回收吡啶。在冷卻下，慢慢加入1800ml水分解未反應(yīng)完的五硫化二磷，加熱反應(yīng)液到80～90℃保溫30分鐘，用濃鹽酸調(diào)PH至4，冷卻析晶，過(guò)濾得粗品約98g。
將粗品以稀氨水精制、脫色，用醋酸調(diào)節(jié)PH至4，冷卻析晶，得(I)約38g。收率45％。
權(quán)利要求
1.一種制備硫鳥(niǎo)嘌呤的方法，其特征在于 它包括(1)、以2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)為起始原料，在吡啶溶液中以五硫化二磷加少量催化劑巰化得到硫鳥(niǎo)嘌呤(I)；或(2)、以2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)為起始原料，在吡啶溶液中以五硫化二磷加少量催化劑巰化得到硫鳥(niǎo)嘌呤(I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備硫鳥(niǎo)嘌呤的方法(1)中，其特征在于以2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)為原料，在吡啶溶液中以五硫化二磷加少量有機(jī)胺鹽催化劑巰化制備硫鳥(niǎo)嘌呤(I)；有機(jī)胺鹽有吡啶鹽酸鹽、三乙胺鹽酸鹽、哌啶鹽酸鹽，優(yōu)選吡啶鹽酸鹽為催化劑，用量為2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)重量的0.1～1.5倍；2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)與五硫化二磷的摩爾比為1∶2～1∶5；2，9-二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)與溶劑吡啶的重量比為1∶3～1∶6；反應(yīng)溫度范圍80～120℃；反應(yīng)時(shí)間2～10小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備硫鳥(niǎo)嘌呤的方法(2)中，其特征在于以2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)為原料，在吡啶溶液中以五硫化二磷加少量有機(jī)胺鹽催化劑巰化制備硫鳥(niǎo)嘌呤(I)；有機(jī)胺鹽有吡啶鹽酸鹽、三乙胺鹽酸鹽、哌啶鹽酸鹽，優(yōu)選吡啶鹽酸鹽為催化劑，用量為2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)重量的0.1～1.5倍；2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)與五硫化二磷的摩爾比為1∶2～1∶5；2-乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)與溶劑吡啶的重量比為1∶3～1∶6；反應(yīng)溫度范圍80～120℃；反應(yīng)時(shí)間2～10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供制備以右式(I)化合物——硫鳥(niǎo)嘌呤的方法，所述方法包括以2，9－二乙酰鳥(niǎo)嘌呤(II)或2－乙酰鳥(niǎo)嘌呤(III)為起始原料，在吡啶溶液中以五硫化二磷加少量催化劑巰化得到硫鳥(niǎo)嘌呤(I)。本發(fā)明方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、收率高達(dá)75％。
文檔編號(hào)C07D473/00GK1690058SQ200410017839
公開(kāi)日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2004年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月19日
發(fā)明者馬啟明 申請(qǐng)人:蔡文革