30%。
[0148] 在一些實(shí)施方案中，所述由乙醇和弱有機(jī)酸組成的溶解溶劑體系的體積（毫升） 與步驟（1)中化合物A的重量（克）的比例是60到300毫升/克（體積質(zhì)量比）。
[0149]方法C
[0150] 本專利涉及式A化合物的半乙醇合物的晶型II的另一種制備方法，包括：
[0151] (1)混懸化合物6-(6,7_二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）_N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺固體于適量的溶劑中；其中，所述溶劑選自乙醇，或者乙醇與C5 s支鏈或直鏈 烷烴（如正庚烷）組成的混合溶劑，或者乙醇與水組成的混合溶劑，其中，乙醇占乙醇與水 組成的混合溶劑的體積百分?jǐn)?shù)不少于約80% ;
[0152] (2)在一定的溫度范圍內(nèi)，攪拌步驟⑴得到的混懸液一段時(shí)間；
[0153] (3)分離得到6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲 酰胺的晶型II。
[0154] 在一些實(shí)施方案中，所述步驟（1)所用化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基）-N, 2-二甲基苯并呋喃-3-甲醜胺固體可以是一種單一晶型，如晶型I，晶型II，晶型 III或晶型IV，也可以是兩種或更多種這些晶型的混合物。
[0155] 在一些實(shí)施方案中，所述混合溶劑中，乙醇與C5s支鏈或直鏈烷烴（如正庚烷）的 體積比為約1:4。在一些實(shí)施方案中，所述乙醇和水的合適比例為約4:1。
[0156] 如文中所述，攪拌時(shí)的溫度應(yīng)低于溶劑體系沸點(diǎn)溫度，例如，室溫、約40度和約60 度；
[0157]晶型III
[0158] 本發(fā)明還提供了式A化合物的晶型III。
[0159] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型III可以通過X-射線粉末衍射進(jìn)行鑒別。
[0160] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射特征衍射角（2Θ) 是7. 2度、8. 6度、14. 4度和15. 2度，測(cè)得的2Θ值有約±0. 2 2Θ的誤差。
[0161] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射特征衍射角（2Θ) 是4. 9度、7. 2度、8. 6度、12. 0度、14. 4度、15. 2度、25. 4度和26. 1度，測(cè)得的2Θ值有約 ±0. 2 2Θ的誤差。
[0162] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射特征衍射角（2θ) 是 4. 9 度、7. 2 度、8. 6 度、12. 0 度、14. 4 度、15. 2 度、25. 4 度、26. 1 度和 29. 1 度，測(cè)得的 2Θ 值有約±0. 2 2Θ的誤差。
[0163] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射特征衍射角（2Θ) 是 4. 9 度、7. 2 度、8. 6 度、12. 0 度、14. 4 度、15. 2 度、16. 2 度、20. 4 度、22. 4 度、25. 4 度、26. 1 度、29. 1度和32. 7度，測(cè)得的2Θ值有約±0. 22Θ的誤差。
[0164] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射特征衍射角（2Θ) 是 4. 9 度、7. 2 度、8. 6 度、12. 0 度、14. 4 度、15. 2 度、16. 2 度、17. 3 度、19. 9 度、20. 4 度、22. 4 度、24.0度、24. 3度、24. 9度、25. 4度、26. 1度、29. 1度和32. 7度，測(cè)得的2Θ值有約±0.2 2Θ的誤差。
[0165] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型III具有如圖7所示的衍射譜圖。盡管存 在試驗(yàn)誤差、儀器誤差和取向優(yōu)先等，本領(lǐng)域技術(shù)人員還是可以從本專利提供的XRH)數(shù)據(jù) 獲取足夠的鑒別晶型III和其他各晶型的信息。
[0166] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型III可用差示掃描量熱分析進(jìn)行鑒定。在 一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型III具有如圖8所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC 譜圖中，式A化合物的晶型III的吸熱峰在約248. 0-249. 0°C。
[0167] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型III可用熱重分析進(jìn)行鑒定。在一些實(shí)施 方案中，式A化合物的晶型III具有如圖9所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型III是無(wú)水 物或純晶。
[0168] 在一些實(shí)施方案中，所述式A化合物的晶型III基本不含有本文中所述的其他晶 型。例如晶型ΠΙ重量含量至少達(dá)到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者， 晶型III重量含量至少達(dá)到70%,或至少60%?；蚋M(jìn)一步，晶型III重量含量至少達(dá)到 50%〇
[0169] 晶型III的制備方法
[0170] 本專利涉及式A化合物的晶型III的制備方法，包括：
[0171] (1)將化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲 酰胺混合于由非質(zhì)子溶劑和水組成的混合溶劑中，其中所述混合溶劑中非質(zhì)子溶劑和水的 體積比不少于約1:2. 5,加熱混合物至得到溶液；
[0172] (2)慢慢冷卻步驟⑴得到的溶液到室溫；然后
[0173] (3)分離得到6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲 酰胺的晶型III。
[0174] 在一些實(shí)施方案中，所述非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃和乙腈。
[0175] 在一些實(shí)施方案中，所述非質(zhì)子溶劑和水按適當(dāng)?shù)捏w積比組成溶解溶劑。例如， 所述非質(zhì)子溶劑和水的體積比為約1:1到約7:1，例如四氫呋喃/水（體積比約1:1到約 3:1)，乙腈/水（體積比約1:1到約7:1)。
[0176] 在一些實(shí)施方案中，在所述步驟（1)中加熱混合物至回流或例如約72°C。
[0177] 如文中所述，冷卻溶液到室溫，可以在攪拌下慢慢冷卻，例如在中速攪拌下冷卻， 例如攪拌速度為50轉(zhuǎn)/分鐘到200轉(zhuǎn)/分鐘。
[0178] 乙酸合物
[0179] 本發(fā)明還提供了式A化合物的乙酸合物。
[0180] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的乙酸合物是一乙酸合物。
[0181] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物是晶型IV。
[0182] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV可以通過粉末X-射線衍 射進(jìn)行鑒別。
[0183] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特征 衍射角（2Θ)是5. 7度、7. 6度、10. 5度和11. 5度，測(cè)得的2Θ值有約±0. 2 2Θ的誤差。
[0184] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特征 衍射角（2Θ)是5. 7度、7. 6度、10. 1度、10. 5度、11. 5度、13. 3度、15. 4度和17. 3度，測(cè)得 的2Θ值有約±0. 2 2Θ的誤差。
[0185] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特征 衍射角（2Θ)是 5. 7 度、7. 6 度、10. 1 度、10. 5 度、11. 5 度、13. 3 度、15. 4、17. 3 度和 20. 2 度， 測(cè)得的2Θ值有約±0. 2 2Θ的誤差。
[0186] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特征 衍射角（2Θ)是 5. 7 度、7. 6 度、10. 1 度、10. 5 度、11. 5 度、13. 3 度、15. 4、17· 3 度、20. 2 度、 21. 2度、22. 7度、26. 4度、26. 9度、31. 0度和32. 9度，測(cè)得的2Θ值有約±〇· 2 2Θ的誤 差。
[0187] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特征 衍射角（2Θ)是 5. 7 度、7. 6 度、10. 1 度、10. 5 度、11. 5 度、13. 3 度、15. 4、16. 3 度、17. 3 度、 18. 1 度、20. 2 度、21. 2 度、22. 1 度、22. 7 度、26. 4 度、26. 9 度、29. 7 度、31. 0 度、32. 0 度和 32. 9度，測(cè)得的2Θ值有約±0. 2 2Θ的誤差。
[0188] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV具有如圖10所示的衍射 譜圖。盡管存在試驗(yàn)誤差、儀器誤差，和取向優(yōu)先等，本領(lǐng)域技術(shù)人員還是可以從本專利提 供的XRH)數(shù)據(jù)獲取足夠的鑒別式A化合物的一乙酸合物的晶型IV和其他各晶型的信息。
[0189] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV可用差示掃描量熱分析 進(jìn)行鑒定。在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV具有如圖11所示的差 示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的吸熱峰在約 245. 1-247. 4°C。
[0190] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV可用熱重分析進(jìn)行鑒定。 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV具有如圖12所示的熱重分析曲線， 圖中曲線顯示該晶型IV為一乙酸合物。
[0191] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV基本不含有本文中所述的 其他晶型。例如式A化合物的一乙酸合物的晶型IV重量含量至少達(dá)到99%，至少95%， 至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV重量含量至少達(dá) 到70%，或至少60%?；蚋M(jìn)一步，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV重量含量至少達(dá)到 50%〇
[0192] 晶型IV的制備方法
[0193] 本專利涉及式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的制備方法，包括：
[0194] (1)將化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲 酰胺混合于含有乙酸的溶劑體系中，加熱混合物至回流得第1溶液；
[0195] (2)向第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑，得到第2溶液；
[0196] (3)將第2溶液慢慢自然冷卻至室溫；然后
[0197] (4)分離得到6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲 酰胺的晶型IV。
[0198] 在一些實(shí)施方案中，所述溶劑體系選自乙酸和少于三個(gè)碳原子的鹵代烷烴（例如 二氯甲烷）組成的混合溶劑，或者單獨(dú)使用乙酸作為溶劑體系。在一些更具體的實(shí)施方案 中，乙酸占所述溶劑體系的百分?jǐn)?shù)不低于5%。在一些更具體的實(shí)施方案中，乙酸和二氯甲 烷的體積比為約5:1。
[0199] 在一些實(shí)施方案中，所述反溶解溶劑選自C5s支鏈或直鏈烷烴，例如正庚烷。
[0200] 在一些實(shí)施方案中，所述反溶解溶劑所占溶劑體系的比例不少于約1:1。
[0201] 在一些實(shí)施方案中，所述方法中步驟（1)用到的溶劑體積（毫升）與化合物A的 重量（克）之比為約20到30毫升/克（體積質(zhì)量比）。
[0202] 晶型VII
[0203] 本發(fā)明還提供了式A化合物的晶型VII。
[0204] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII可以通過X-射線粉末衍射進(jìn)行鑒別。
[0205] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射特征衍射角（2Θ) 是9.0度、11. 8度和13. 6度，測(cè)得的2Θ值有約±0.2 2Θ的誤差。
[0206] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射特征衍射角（2Θ) 是6. 8度、9.0度、11. 8度、13. 6度、14. 9度和18. 2度，測(cè)得的2Θ值有約±0.2 2Θ的誤 差。
[0207] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射特征衍射角（2Θ) 是5. 9度、6. 8度、7. 1度、9. 0度、11. 8度、13. 6度、14. 9度和18. 2度，測(cè)得的2Θ值有約 ±0. 2 2Θ的誤差。
[0208] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射特征衍射角（2Θ) 是 5. 9 度、6. 8 度、7. 1 度、9. 0 度、1L8 度、13. 6 度、14. 9 度、18. 2 度、2L4 度、23. 7 度和 26. 0 度，測(cè)得的2Θ值有約±0. 2 2Θ的誤差。
[0209] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射特征衍射角（2Θ) 是 5. 9 度、6. 8 度、7. 1 度、9. 0 度、11. 8 度、13. 6 度、14. 9 度、18. 2 度、19. 1 度、19. 7 度、21. 4 度、23. 7度、26.0度、27. 5度、28. 1度、29. 1度和30.0度，測(cè)得的2Θ值有約±0.2度2Θ 的誤差。
[0210] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII具有如圖13所示的衍射譜圖。盡管存 在試驗(yàn)誤差、儀器誤差和取向優(yōu)先等，本領(lǐng)域技術(shù)人員還是可以從本專利提供的XRH)數(shù)據(jù) 獲取足夠的鑒別式A化合物的晶型VII和其他各晶型的信息。
[0211] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII可用差示掃描量熱分析進(jìn)行鑒定。在一 些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII具有如圖14所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC 譜圖中，式A化合物的晶型VII的吸熱峰在約245. 4-247. 8°C。
[0212] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII可用熱重分析進(jìn)行鑒定。在一些實(shí)施 方案中，式A化合物的晶型VII具有如圖15所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型VII是無(wú) 水物或純晶。
[0213] 在一些實(shí)施方案中，式A化合物的晶型VII基本不含有本文中所述的其他晶型。 例如式A化合物的晶型VII重量含量至少達(dá)到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。 又或者，式A化合物的晶型VII重量含量至少達(dá)到70%,或至少60%?；蚋M(jìn)一步，式A化 合物的晶型VII重量含量至少達(dá)到50%。
[0214] 晶型VII的制備方法
[0215] 本專利涉及式A化合物的晶型VII的的制備方法，包括：
[0216] (1)將化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲 酰胺混合于由非質(zhì)子溶劑和水組成的混合溶劑中，非質(zhì)子溶劑所占溶劑體系的體積比為約 1:1，加熱混合物至回流得溶液；
[0217] (2)慢慢冷卻步驟⑴得到的溶液到室溫；然后
[0218] (3)分離從步驟（2)得到的固體沉淀；
[0219] (4)干燥得到6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲 酰胺的晶型VII。
[0220] 在一些實(shí)施方案中，所述非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃。
[0221] 在一些實(shí)施方案中，冷卻溶液到室溫，可以在攪拌下慢慢冷卻，例如在中速攪拌下 冷卻，例如攪拌速度為50轉(zhuǎn)/分鐘到200轉(zhuǎn)/分鐘。
[0222] 在一些實(shí)施方案中，步驟（4)中干