）調(diào)味 的乳劑，以及酏劑和類似的藥物載體。用于水性混懸劑的合適的分散劑或助懸劑包括合成 的和天然的樹膠例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
[0159] 用于胃腸外給予的合適的制劑包括呈水溶性形式的活性化合物的水性溶液，例如 水溶性鹽和堿性溶液。此外，可給予作為合適油性注射混懸劑的活性化合物的混懸液。合適 的親脂溶劑或溶媒包括脂肪油例如芝麻油、或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或三甘油酯、 或聚乙二醇-400 (所述化合物在PEG-400中是可溶的）。
[0160] 水性注射混懸劑可含有增加混懸劑的粘度的物質(zhì)，包括例如羧甲基纖維素鈉、山 梨糖醇和/或葡聚糖，任選所述混懸劑還可包含穩(wěn)定劑。
[0161] 對(duì)于作為吸入噴霧劑給予，有可能使用這樣的噴霧劑，其中活性成分溶于或懸浮 于拋射劑氣體或拋射劑氣體混合物（例如CO 2或含氯氟烴）中?；钚猿煞衷诖颂幱欣匾?微?；问绞褂?，在該情況下可存在一種或多種另外的生理上可接受的溶劑，例如乙醇。可 在常規(guī)吸入器的幫助下給予吸入溶液劑。
[0162] 可經(jīng)直腸使用的可能的藥物制劑包括例如栓劑，其由一種或多種活性化合物與栓 劑基質(zhì)的組合組成。合適的栓劑基質(zhì)是例如天然或合成的三甘油酯，或石蠟烴。此外，還有 可能使用明膠直腸膠囊，其由活性化合物與基質(zhì)的組合組成?？赡艿幕|(zhì)材料包括例如液 體三甘油酯、聚乙二醇、或石蠟烴。
[0163] 對(duì)于醫(yī)學(xué)用途，本發(fā)明的化合物呈藥學(xué)上可接受的鹽形式。然而，其它鹽可用于制 備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包 括酸加成鹽，其可例如通過混合本發(fā)明的化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液形成， 所述酸例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石 酸、碳酸或磷酸。此外，在本發(fā)明的化合物帶有酸性部分的情況下，其合適的藥學(xué)上可接受 的鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；和與合適的有機(jī)堿形成 的鹽，例如季銨鹽。
[0164] 藥物制劑可作為人類和獸醫(yī)醫(yī)學(xué)中的藥物使用。如本文所用，術(shù)語(yǔ)〃有效量〃意 指將引發(fā)由例如研宄人員或臨床醫(yī)生正在尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反 應(yīng)的藥品或藥劑的量。此外，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"意指與未接受所述量的相應(yīng)受試者相比， 使疾病、病癥或副作用的治療、愈合、預(yù)防或改善得到改進(jìn)，或使疾病或病癥的發(fā)展速度得 到降低的任何量。該術(shù)語(yǔ)還在其范圍內(nèi)包括有效提高正常生理功能的量。一種或多種本發(fā) 明的化合物的所述治療有效量是技術(shù)人員已知的，或可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法容易地 確定。
[0165] 本發(fā)明的化合物和另外的活性物質(zhì)通常類似于市售制劑給予。通常，治療上有效 的合適劑量為每劑量單位在〇. 0005 mg和1000 mg之間的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0. 005 mg和500 mg之間和特別是在0.5 mg和100 mg之間。每日劑量?jī)?yōu)選在約0.001 mg/kg和10 mg/kg 體重之間。
[0166] 技術(shù)人員將容易理解，劑量水平可隨特定的化合物、癥狀的嚴(yán)重性和受試者對(duì)副 作用的易感性而改變。一些特定的化合物比其它化合物更有效。給定化合物的優(yōu)選劑量由 本領(lǐng)域技術(shù)人員通過多種方式容易地確定。優(yōu)選的方式是測(cè)量給定化合物的生理學(xué)效力。
[0167] 為本發(fā)明的目的，認(rèn)為包括所有哺乳動(dòng)物物種。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，這樣 的哺乳動(dòng)物選自"靈長(zhǎng)類動(dòng)物、人、嚙齒動(dòng)物、馬科動(dòng)物、牛科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物、馴 養(yǎng)動(dòng)物、牛、家畜、寵物、奶牛、綿羊、豬、山羊、馬、矮種馬、驢、驢騾（hinny)、馬騾（mule)、野 兔、家兔、貓、狗、豚鼠、倉(cāng)鼠、大鼠、小鼠"。更優(yōu)選地，所述哺乳動(dòng)物是人。動(dòng)物模型具有實(shí) 驗(yàn)研宄的價(jià)值，提供了治療人類疾病的模型。
[0168] 然而，對(duì)于個(gè)體患者的特定劑量取決于許多因素，例如所用的特定化合物的功效、 年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食種類、給藥次數(shù)和途徑、排泄速率、給藥種類和待給予 的劑型、藥物組合和療法涉及的具體病癥的嚴(yán)重性。個(gè)體患者的特定治療有效劑量可通過 常規(guī)實(shí)驗(yàn)容易地確定，例如由建議或參與治療性治療的醫(yī)生或醫(yī)師確定。
[0169] 在許多病癥的情況下，特定細(xì)胞對(duì)用主題化合物治療的易感性可通過體外試驗(yàn)確 定。通常，將細(xì)胞培養(yǎng)物與各種濃度的主題化合物合并足以允許活性劑顯示相關(guān)反應(yīng)的一 段時(shí)間，通常在約1小時(shí)和1周之間。對(duì)于體外試驗(yàn)，可使用來(lái)自活檢樣品的培養(yǎng)的細(xì)胞。
[0170] 即使沒有進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，推測(cè)本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠在最廣范圍內(nèi)利用以上描 述。因此，優(yōu)選的實(shí)施方案應(yīng)僅被視為描述性的公開，其絕對(duì)不以任何方式進(jìn)行限制。
[0171] 上文和下文中，所有溫度以°C表示。在以下實(shí)施例中，"常規(guī)的后處理"意指如果需 要的話除去溶劑，如果需要的話添加水，如果需要的話調(diào)節(jié)pH至2-10,這取決于終產(chǎn)物的 構(gòu)成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機(jī)相用飽和NaHC0 3溶液洗滌，如果 需要的話用水和飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)，和產(chǎn)物通過硅膠色譜、通 過制備型HPLC和/或通過結(jié)晶純化。如果需要的話，將純化的化合物凍干。
[0172] NMR譜在Varian unityInova 400 MHz、Varian VNMRS 500 MHz或Bruker AVIII 400 MHz NMR光譜儀上使用氘化溶劑的殘留信號(hào)作為內(nèi)參獲得?；瘜W(xué)位移（δ)以相對(duì)于四甲基 硅烷的ppm報(bào)告。1H NMR數(shù)據(jù)如下報(bào)告：化學(xué)位移（多重性、偶合常數(shù)和氫的數(shù)量）。多重 性簡(jiǎn)寫如下：s (單峰）、d (雙重峰）、t (三重峰）、q (四重峰）、m (多重峰）、br (峰 寬）。
[0173] 在來(lái)自Biotage的單一模式微波反應(yīng)器Initiator 8上進(jìn)行微波化學(xué)法。
[0174] 在實(shí)施例中提供的分析LC/MS數(shù)據(jù)以保留時(shí)間、純度和/或m/z質(zhì)量給出。使用 以下4種方法之一進(jìn)行分析型LC/MS : 方法A (快速LC):在50°C的溫度和1.5 mL/min的流速下使用Shimadzu Shim-pack XR-0DS，3. 0 X 30 mm，2. 2 μ m，2 μ L注射，流動(dòng)相：(A)含0. 1%甲酸和1%乙腈的水，流 動(dòng)相（B):含0. 1%甲酸的甲醇；保留時(shí)間以分鐘給出。方法詳情：（I)在帶有UV/Vis二極 管陣列檢測(cè)器G1315C和Agilent 6130質(zhì)譜儀的Binary Pump G1312B上運(yùn)行，以陽(yáng)離子和 陰離子電噴射模式，在220和254 nm進(jìn)行UV檢測(cè)，梯度為在2. 2分鐘線性梯度內(nèi)15-95% (B) ; (II)在95%⑶保持0. 8分鐘；（III)在0. 1分鐘線性梯度內(nèi)從95%⑶降低至15% ; (IV)在15%⑶保持0· 29分鐘。
[0175] 方法 B (Polar Stop-Gap):在 50°C 的溫度和 0· 8 mL/min 的流速下使用 Agilent Zorbax Bonus RP, 2.1 X 50mm, 3.5 μ m，2 μ L 注射，流動(dòng)相：（A)含 0.1% 甲酸和 1% 乙腈 的水，流動(dòng)相（B):含0. 1%甲酸的甲醇；保留時(shí)間以分鐘給出。方法詳情：（1)在帶有UV/ Vis二極管陣列檢測(cè)器G1315C和Agilent 6130質(zhì)譜儀的Binary Pump G1312B上運(yùn)行，以 正離子和負(fù)離子電噴射模式，在220和254 nm進(jìn)行UV檢測(cè)，梯度為在2. 5分鐘線性梯度內(nèi) 5-95% (B) ; (II)在95% (B)保持0· 5分鐘；（III)在0· 1分鐘線性梯度內(nèi)從95% (B)降低 至5% ; (IV)在5%⑶保持0. 29分鐘。
[0176] 方法 C :使用 Waters Sunfire C18, 3· 5 μ m, 3· 0 x 50 mm 柱，流速為 I ml ,/mi η, 2 yL注射，流動(dòng)相（A):含0. 1%三氟乙酸的水，流動(dòng)相（B):含0. 1%三氟乙酸的乙腈；保留 時(shí)間以分鐘給出。方法詳情：（1)在帶有UV/Vis二極管陣列檢測(cè)器G1315B (Agilent)和 Agilent G1956B (SL)質(zhì)譜儀的Binary Pump G1312A (Agilent)上運(yùn)行，以正ESI 模式，在 215和254 nm進(jìn)行UV檢測(cè)，梯度為在4. 5分鐘線性梯度內(nèi)5-95% (B) ; (II)在95%⑶保 持1分鐘；（ΙΠ )在0. 1分鐘線性梯度內(nèi)從95%⑶降低至5% ; (IV)在5%⑶保持0. 9分 鐘。
[0177] 方法 D :使用 Xbridge C8, 3. 5 μ m, 4. 5 X 50 mm 柱，流速為 2 mL/min，5 μ L 注 射，流動(dòng)相（A):含0. 1%三氟乙酸的水，流動(dòng)相（B):含0. 1%三氟乙酸的乙腈；保留時(shí)間以 分鐘給出。方法詳情：（I)在帶有UV/Vis二極管陣列檢測(cè)器G1315B (Agilent)的Binary Pump G1312A (Agilent)上運(yùn)行，在215和254 nm進(jìn)行UV檢測(cè)，梯度為在8分鐘線性梯度 內(nèi)5-100% (B) ; (II)在100%⑶保持0. 1分鐘；（III)在0. 4分鐘線性梯度內(nèi)從100% (B) 降低至5% ; (IV)在5%⑶保持1. 5分鐘。
[0178] 使用通過 Chromeleon 軟件控制和由兩個(gè) Varian PrepStar Model 218 Pump、 Varian ProStar Model 320 UV/Vis 檢測(cè)器、SEDEX 55 ELSD 檢測(cè)器和 Gilson 215 液體處 理器組成的系統(tǒng)進(jìn)行制備型HPLC。典型的HPLC流動(dòng)相由水和甲醇組成。標(biāo)準(zhǔn)柱是Varian Dynamax 21.4 mm 直徑 Microsorb Guard-8 C18 柱。
[0179] 所有引用的參考資料的內(nèi)容通過引用以其整體結(jié)合到本文中。本發(fā)明借助于以下 實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)地解釋，然而本發(fā)明并不受限于此。 實(shí)施例
[0180] I .本發(fā)明的所選化合物的合成 合成和表征以下化合物。然而，不同地制備和表征這些化合物在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知 識(shí)范圍內(nèi)。
[0181] 實(shí)施例1 -合成化合物1 (4-苯基乙炔基-喹啉）
步驟1:10 min內(nèi)，向喹啉-4-醇（4.00 g, 27. 6 mmol)在無(wú)水DMF (30 mL)中的攪拌 溶液滴加三溴化磷（7.61 g, 28. 2 mmol)。在氮?dú)夥障拢瑢⒌t色混懸液攪拌30 min。在 原料完全消耗后，將反應(yīng)混合物用冰淬滅，攪拌另外30 min，然后用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL)堿化至pH ~10。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯（2 X 100 mL)萃取，和合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú) 水硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)。使用二氯甲烷/甲醇（〇%_1〇%)作為洗脫液將殘余物在 硅膠柱上純化，得到4-溴-喹啉（5.04 g; 88%)，為黃色固體；LCMS (ESI) 208 (M+H); 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm: 8.69 (d，歲4. 69 Hz, 1H)，8.20 (dd，歲8. 39，0.88 Hz, 1H), 8.08-8.16 (m, 1H), 7.78 (ddd, ^8.39, 6.98, I. 37 Hz, 1H), 7.71 (d, 歲4.69 Hz, 1H), 7.66 (ddd，歲8.31，7.04，I. 15 Hz, 1H)。
[0182] 步驟2:向裝備有攪拌棒的密封管中填裝4-溴-喹啉（50 mg，0. 24 mmol)、雙（三 苯基磷雜環(huán)戊二?。┞然o（II) (10 mg, 0.01 mmol)、碘化銅（1.8 mg, 0.01 mmol)和無(wú) 水1，4-二噁烷（2 mL)。將在無(wú)水1，4-二噁烷（I mL)和三乙胺（168 μL，I. 20 mmol)中 的1-乙炔基-苯（49 mg, 0.48 mmol)同時(shí)添加至反應(yīng)混合物中。將氮?dú)夤呐莸椒磻?yīng)混合 物中3 min，然后將管密封和將反應(yīng)混合物在90°C加熱2h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用乙 酸乙酯稀釋和過濾通過硅藻土墊。將濾液在減壓下濃縮和得到的殘余物使用二氯甲烷/甲 醇/氨水（95:4. 5:0. 5)作為洗脫液通過色譜純化。將純產(chǎn)物溶于乙醚并向乙醚中添加2M HCl溶液。將沉淀物過濾，用乙醚洗滌，和真空下干燥，得到標(biāo)題化合物4-苯基乙炔基-喹 啉的鹽酸鹽（38 mg, 56%) ;LCMS (ESI) 230 (M+H); HPLC 96.6%, RT: 4.69 min; 1H NMR (400 MHz,甲醇-?/4) δ ppm: 9.18 (d,歲5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, #8.5 Hz, 1H), 8.19 -8.31 (m, 3H), 8.07 - 8.16 (m, 1H), 7.81 - 7.91 (m, 2H), 7.49 - 7.66 (m, 3H)〇
[0183] 以下化合物以類似方式合成： 化合物 2 (4-(3-氟-苯基乙炔基）-喹啉）；LCMS (ESI) 248 (M+H); HPLC 98. 8%, RT: 4.93 min; 1H NMR (400 MHz,甲醇-i/4) S ppm: 9.19 (d,歲5.8 Hz, 1H), 8.74 (d, ^8.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.32 (m, 3H), 8.11 (ddd, ^8.4, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.52 -7.74 (m, 3H), 7.37 (tdd, ^8.6, 2.6, 1.0 Hz, 1H) ; 19FNMR (376 MHz, DMS〇-i/6) δ ppm: -114.05 (s, IF) 化合物 3 (4-噻吩-3-基乙炔基-喹啉）；LCMS (ESI) 236 (M+H); HPLC 97. 4%, RT: 4.60 min; 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm: 8.91 (d,歲4.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, ^8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.14 (d, ^8.3 Hz, 1H), 7.77 (ddd, ^8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, ^3.0, LI Hz, 1H), 7.65 (ddd, ^8.2, 7.0, LI Hz, 1H), 7.56 (d, ^4.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, ^5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, ^5.0, I. I Hz, 1H) 化合物 4 (4-(4-氟-苯基乙炔基）-喹啉）；LCMS (ESI) 248 (M+H); HPLC 100%, RT: 4.72 min; 1H NMR (400 MHz,甲醇-i/4) S ppm: 9.18 (d,歲5.8 Hz, 1H), 8.74 (d, ^8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.30 (m, 3H), 8.06 - 8.15 (m, 1H), 7.86 - 7.97 (m, 2H), 7. 26 - 7. 38 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-4) δ ppm: -108. 17 (s, IF) 化合物 5 (4-(3, 4-二氟-苯基乙炔基）-喹啉）；LCMS (ESI) 266 (M+H); HPLC 98.5%，RT: 4.81 min; 1H NMR (400 MHz,甲醇-i/4) S ppm: 9.19 (d，歲5.8 Hz, 1H)， 8.73 (d, ^8.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.31 (m, 3H), 8.10 (ddd, ^8.4, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (ddd, ^10.7, 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.76 (m, ^6.3, 4.2, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dt, ^10.4, 8.4 Hz, 1H) 化合物 6 (4-噻吩-2-基乙炔基-喹啉）；LCMS (ESI) 236 (M+H); HPLC 100%, RT: 4.72 min; 1H NMR (400 MHz,甲醇-i/4) S ppm: 9.13 (d,歲5.8 Hz, 1H), 8.65 (d, ^8. 4 Hz, 1H), 8. 19 - 8. 29 (m, 2H), 8. 16 (d, ^5. 8 Hz, 1H), 8. 09 (ddd, ^8. 4, 6.1, 2.1Hz, 1H), 7.86 (dd, ^5.1, I. I Hz, 1H), 7.81 (dd, ^3.7, I. I Hz, 1H), 7. 27 (dd, ^5. I, 3. 8 Hz, 1H) 化合物 9 (4-(3-氯-苯基乙炔基）-喹啉）；LCMS (ESI) 264 (M+H); HPLC 100%, RT: 5.26 min; 1H NMR (400 MHz,甲醇-i/4) S ppm: 9.20 (d,歲5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, ^8.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.33 (m, 3H), 8.12 (ddd, ^8.4, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (t, ^1.6 Hz, 1H), 7.80 (dt, ^7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.51 -7. 59 (m, 1H) 〇
[0184] 實(shí)施例2 -合成化合物7 (4-(2-氟-苯基乙炔基）_喹啉）
在微波管中放置4-氯喹啉（150 mg，0.92 mmol)、雙（乙腈）二氯鈀（II) (12 mg， 0.05 mmol)、2_ 二環(huán)己基勝-2'，4'，6'-三異丙基聯(lián)苯（66 mg, 0.14 mmol)、碳酸銫（896 mg, 2. 75 mmol)和無(wú)水乙腈（2 mL)。將管密封和將氮?dú)夤呐莸椒磻?yīng)混合物中10 min，然后 添加1-乙炔基-2-氟苯（135 μL，1. 19 mmol)。將反應(yīng)混合物在90°C微波處理lh。將反 應(yīng)混合物真空濃縮和將殘余物在硅膠柱上使用己烷/乙酸乙酯（2%-20%)作為洗脫液純化。 將純產(chǎn)物溶于乙醚（2 mL)和向乙醚中添加2M HCl溶液。將沉淀物過濾，用乙醚洗滌和真空 下干燥，得到標(biāo)題化合物4-(2-氟-苯基乙炔基）-喹啉的鹽酸鹽（160 mg; 62%)，為淺黃色 固體；LCMS (ESI) 248 (M+H) ; HPLC 100%，RT: 4. 27 min :? NMR(500 MHz, DMS0-4) δ ppm: 9.15 (s, 1H), 8.4